Randomize, kontrollü, prospektif olarak tasarlanan bu klinik çalıĢmaya ġubat 2009 ve Aralık 2010 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi (TÜTF) Ġç Hastalıkları Anabilim Dalı (AD) polikliniklerine baĢvuran toplam 87 kiĢi [BAG tanısı alan 27 (14 kadın, 13 erkek), BGT tanısı konulan 36 (26 kadın, 10 erkek) vaka ile normal glukoz metabolizması saptanan 24 (16 kadın, 8 erkek) sağlıklı gönüllü kontrol vakası] dahil edildi. ÇalıĢmaya glukoz metabolizmasını etkileyen baĢka kronik sistemik hastalıklara sahip olanlar (tiroid fonksiyon bozukluğu, Cushing sendromu, karaciğer fonksiyon bozukluğu, renal parankim hastalığı vb), aĢikar diyabeti olanlar, glukoz metabolizmasını etkileyen ilaç kullananlar (metformin, oral kontraseptif, beta-bloker ajanlar, glukokortikoidler vb), gebeler, bilinen bir malignitesi olanlar dahil edilmedi.
Bu çalıĢma için 12.02.2009 tarihli 2009/39 numaralı Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Yerel Etik Kurulu onamı alındı. Tüm hastalardan ve gönüllü kontrol grubundan bilgilendirilmiĢ onam yazısı alındı. Etik Kurul onay yazısı ve bilgilendirme formu ekte sunulmuĢtur (Ek 1 ve ek 2). ÇalıĢma TÜTF Bilimsel AraĢtırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiĢtir (2009/65) (Ek 3). Vakalara ait veriler ek 4‘te sunulmuĢtur.
Endokrinoloji Polikliniğimizde anamnezleri alınıp fizik muayeneleri yapılan vakaların boy, kilo ve bel çevresi ölçümleri kaydedildi. Bel ölçümleri mezura ile ekspiryum sonrası dönemde, sağ iliak krestin hemen üzerinden, yere paralel olarak karnın çevresinden ölçüldü. Ayaktan ayağa biyoelektrik impedans yöntemini kullanan TBF-300 modeli TANITA (Almanya) cihazı ile vücut yağ kütlesi, yağsız vücut kütlesi (YVK) ve total yağ yüzdesi ölçüldü. Vücut kitle indeksi (kg/m2) hesaplandı.
29
Vakalar ve gönüllü kontroller polikliniğe baĢvuru sıralarına göre çalıĢmaya dahil edildi. Tüm olgulara bir gece açlık sonrası sabah saat 08.00‘de 75 gr glukoz 300 ml suda çözündürülerek içirildi. OGTT‘nin 0. ve 2. saat venöz serum glukoz değerleri TÜTF Merkez Laboratuvarı Biyokimya Laboratuvarı‘nda ―Advia 1800 Clinical Chemistry System, Siemens, USA‖ otoanalizöründe spektrofotometri yöntemi ile çalıĢıldı. Açlık serum total kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol, trigliserid düzeyleri de yine aynı cihaz ve yöntemle TÜTF Merkez laboratuvarına bağlı Biyokimya laboratuvarında ölçüldü. Açlık serum insülin düzeyi TÜTF Merkez laboratuvarına bağlı Hormon Laboratuvarı‘nda ―Beckman-Coulter Inc., USA, Unicel Dx I 800 Immunoassay System‖ cihazı ile kemiluminesans yöntemi ile çalıĢıldı.
Glukoz metabolizması değerlendirmesi için uygulanan standart 75 gram oral glukoz tolerans testi sonuçları ADA 2011 tanı kriterleri göz önüne alınarak değerlendirildi (8). Venöz açlık serum glukoz düzeyi≥100 mg/dl ve 2. saat tokluk serum glukozu<140 mg/dl olan vakalar bozulmuĢ açlık glukozu, açlık serum glukoz düzeyi<100 mg/dl ve 2. saat serum glukozu değeri 140-199 mg/dl arası olan vakalar bozulmuĢ glukoz toleransı olarak değerlendirildi. ADA 2011 kriterlerinde yer alan A1C düzeyleri, ölçüm yöntemlerindeki standardizasyon problemi nedeniyle tanı kriteri olarak kullanılmadı. Kontrol vakaları, açlık serum glukoz düzeyi<100 mg/dl ve 2. saat serum glukozu değeri<140 mg/dl olan vakalardan oluĢturuldu. Ġnsülin direnci göstergesi olan HOMA-IR düzeyleri (insülin (µIU/ml) x glukoz (mg/dl)/405) hesaplandı (42).
Tüm vakalardan bir gecelik açlık sonrası, venöz yoldan 3 EDTA‘lı plazma ve 3 serum tüpüne kan alındı. Tam kanın 5000 devirde 5 dakika santrifüj edilmesi yöntemiyle elde edilen supernatanttan alınan serum ve plazma örnekleri –85 °C‘de saklandı. Alınan örneklerden adipokin düzeyleri [adiponektin (AssayMax, katalog no: EA 2550-1, Assaypro, ABD), RBP4 (AssayMax, katalog no:ER3005-1, Assaypro, ABD), TNF-α (AssayMax, katalog no: ET2010-1, Assaypro, ABD), leptin (AssayMax, katalog no: EL2001-1, Assaypro, ABD), resistin (AssayMax, katalog no: ER1001-1, Assaypro, ABD), vaspin (RayBio, katalog no: EIA-VAP-1, RayBiotech Inc, ABD), visfatin (RayBio, katalog no: EIA-VIS-1, RayBiotech Inc, ABD) kitleri kullanılarak] TÜTF Merkez Laboratuvarı‘na bağlı olan Hematoloji Laboratuvarı‘nda, Biotek firmasının µQuant marka ELISA (Enzim Bağlı Ġmmünosorbant yöntemi) okuyucusu (Biotek- Instrument Inc-ABD) ile değerlendirildi.
Klinik bulgulardan habersiz, aynı radyolog tarafından TÜTF Radyoloji AD‘de vakaların Esaote S.P.A-Italia MyLab 60 USG cihazının 13 MegaHertz‘lik lineer yüzeysel
30
probu yardımıyla subkutan yağ ve 5 MHz‘lik derin doku probu ile viseral ve preperitoneal yağ kalınlıkları ölçüldü.
ĠSTATĠSTĠKSEL ANALĠZLER
Olguların istatistiki değerlendirmesi Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı Bilgi ĠĢlem Merkezi‘nde bulunan S0064 Minitab Release 13 (Lisans no: wcp1331.00197) adlı program kullanılarak yapıldı. Vaka verileri Kolmogorov – Smirnov analizi ile değerlendirildi. Grupların cinsiyet dağılımı için ki-kare testi kullanıldı. Gruplar arasındaki parametrik veriler student-t test ve ANOVA ile, non-parametrik veriler ise Mann-Whitney U testi ve Kruskal- Wallis ile kıyaslandı. Korelasyon analizinde Pearson ve Spearman korelasyon analizleri kullanıldı. Ġnsülin direnci üzerine etkili parametrelerin saptanmasında lineer regresyon analizi yapıldı. ÇalıĢmada sayısal değerler ortalama ± standart sapma olarak sunuldu. p<0,05 değeri istatistiksel açıdan anlamlı kabul edildi.
31
BULGULAR
ÇalıĢmaya 19-72 yaĢ arası toplam 27 bozulmuĢ açlık glukozu vakası (14 kadın, 13 erkek), 29-78 yaĢ arası toplam 36 bozulmuĢ glukoz toleransı vakası (26 kadın, 10 erkek) ve normal glukoz metabolizması 75 gr OGTT testi ile kanıtlanmıĢ 23-59 yaĢ arası toplam 24 kontrol vakası (16 kadın, 8 erkek) alınmıĢtır. Grupların demografik özellikleri ve laboratuvar değerlerinin ortalamaları tablo 2‘de, adipokin değerlerinin ve ultrasonografik ölçümlerinin ortalamaları tablo 3‘te gösterilmiĢtir. Grupların yaĢ ortalamaları sırasıyla, 49,0 ± 12,7, 51,7 ± 13,1 ve 44,4 ± 10,3 olup gruplar arasında yaĢ (p>0,05) ve cinsiyet (p>0,05) açısından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu. Ortalama VKĠ değerleri açısından her üç grup arasında anlamlı fark yoktu (p>0,05).
Üç grubun karĢılaĢtırılmasında açlık insülini, total kolesterol, HDL-kolesterol, LDL- kolesterol, trigliserid, RBP4, leptin, resistin, TNF-α düzeyleri arasında fark bulunmadı (p>0,05). Oldukça geniĢ bir aralıkta dağılan vaspin düzeylerinin istatistiki değerlendirmesi, dağılımın düzenlenebilmesi amacıyla, logaritmik düzeyler üzerinden yapıldı ve gruplar arasında istatistiki açıdan fark olmadığı görüldü (p>0,05). Benzer Ģekilde total yağ kütlesi, total yağ yüzdesi, yağsız vücut kütlesi, USG ile ölçülen subkutan, viseral, preperitoneal yağ kalınlıkları açısından 3 grup arasında istatistiki açıdan anlamlı fark yoktu (p>0,05). Ancak bel çevresi, OGTT 0. ve 2. saatindeki glukoz düzeyleri, HOMA-IR, adiponektin ve visfatin açısından 3 grup arasında istatistiki açıdan anlamlı fark saptandı (p<0,05). Bel çevresi açısından normal grup ile BGT arasında anlamlı fark bulundu (p<0,05) . OGTT 0. Saat glukoz değerleri açısından bakıldığında normal grup ile BAG ve BGT grupları arasında anlamlı fark varken (p<0,001), BAG ile BGT grupları arasında istatistiki açıdan anlamlı fark yoktu (p>
32
0,05). OGTT 2. saat glukoz değerleri açısından bakıldığında, normal grup ile BAG grubu arasında istatistiki açıdan anlamlı fark yokken (p>0,05), BGT grubu ile normal grup arasında ve BAG ile BGT grupları arasında istatistiki açıdan oldukça anlamlı fark mevcuttu (p< 0,001). HOMA-IR açısından ise normal grup ile BGT grubu arasında anlamlı fark varken (p< 0,05), normal ile BAG ve BAG ile BGT grupları arasında istatistiki açıdan anlamlı fark yoktu (p>0,05) (Tablo 2, Tablo 3).
Tablo 2. Tüm grupların demografik özellikleri ve ortalama laboratuvar değerleri
BAG grubu (n: 27) BGT grubu (n: 36) Kontrol grubu (n: 24) Cinsiyet (Kadın/Erkek) 14/13 26/10 16/8 YaĢ (yıl) 49 ± 12,73 51,7 ± 13,1 44,4 ± 10,3 VKĠ (kg/m2 ) 27,7 ± 4,1 29,7 ± 3,5 27,4 ± 5 Bel çevresi (cm) 100,8 ± 9,5 104,3 ± 8,1 a 97,8 ± 12 OGTT 0. Saat (mg/dl) 108,3 ± 6,5b 104,8 ± 10,5c 89,9 ± 5,5 OGTT 2. Saat (mg/dl) 112,8 ± 22,2d 159,7± 14,75c 99,6 ± 25,1
Açlık serum insülini (µU/ml) 8,6 ± 3,8 11,1 ± 5,9 8,3 ± 6,3
HOMA-IR 2,33 ± 1,1 2,85 ± 1,4a 1,85 ± 1,4
Total kolesterol (mg/dl) 196 ± 31 204 ± 34 209 ± 47
HDL- kolesterol (mg/dl) 46 ± 12 45 ± 10 51 ± 12
LDL- kolesterol (mg/dl) 125 ± 28 132 ± 31 141 ± 45
Trigliserid (mg/dl) 131 ± 71 161 ± 141 130 ± 60
BAG: BozulmuĢ açlık glukozu, BGT: BozulmuĢ glukoz toleransı, OGTT: Oral Glukoz Tolerans Testi, VKĠ: Vücut kitle indeksi, HOMA-IR: Homeostasis model assessment of insülin resistance, , HDL: Yüksek yoğunluklu lipoprotein, LDL: DüĢük yoğunluklu lipoprotein.
aBGT grubu ile normal glukoz metabolizması grubu karĢılaĢtırmasında p<0,05 b BAG grubu ile normal glukoz metabolizması grubu karĢılaĢtırmasında p<0,001 c
BGT grubu ile normal glukoz metabolizması grubu karĢılaĢtırmasında p<0,001 d BAG grubu ile BGT grubu karĢılaĢtırmasında p<0,001
33
Tablo 3. Tüm grupların adipokin değerlerinin ve vücut yağ dağılımlarının ortalamaları
BAG grubu (n: 27) BGT grubu (n: 36) Kontrol grubu (n: 24) Adiponektin (µg/ml) 8,5 ± 5,8a 12,1 ± 8,8b 25,7 ± 22,4 Vaspin (ng/ml) 154,3 ± 640,5 33,3 ± 115,8 61,7 ± 176,3 Visfatin (ng/ml) 886 ± 95c 847 ± 96d 946 ± 68 RBP4 (ng/ml) 37,03 ± 6,8 34,3 ± 7,04 39,01 ± 7,97 Leptin (ng/ml) 2,5 ± 1,6 3,2 ± 2,9 5,8 ± 9,7 Resistin (ng/ml) 2,4 ± 0,9 2,8 ± 1,6 3,2 ± 1,5 Tümör nekroz faktör-α (ng/ml) 0,028 ± 0,017 0,024 ± 0,016 0,023±0,004
Total yağ yüzdesi (%) 29,3 ± 7,9 34 ± 6,6 29,4 ± 9,5
Total yağ kütlesi (kg) 22 ± 7,6 26,3 ± 6,7 22,3 ± 9,2
Yağsız vücut kütlesi (kg) 52,4 ± 11 50,7 ± 8,6 51,4 ± 10,1
Subkutan yağ kalınlığı (mm) 17,3 ± 5,5 18,4 ± 6,2 17,7 ± 5,8
Viseral yağ kalınlığı (mm) 47,6 ± 18,3 57,6 ± 24,9 46,1 ± 21,2
Preperitoneal yağ kalınlığı (mm) 14 ± 9,2 14,5 ± 8,3 12,7 ± 5,7
BAG: BozulmuĢ açlık glukozu, BGT:BozulmuĢ glukoz toleransı, OGTT: Oral Glukoz Tolerans Testi, RBP4: Retinol bağlayıcı protein-4.
a BAG grubu ile normal glukoz metabolizması grubu karĢılaĢtırmasında p<0,001 b BGT grubu ile normal glukoz metabolizması grubu karĢılaĢtırmasında p<0,01 c BAG grubu ile normal glukoz metabolizması grubu karĢılaĢtırmasında p<0,05 d
BGT grubu ile normal glukoz metabolizması grubu karĢılaĢtırmasında p<0,001
Adiponektin düzeyleri açısından BAG ile BGT grupları arasında istatistiki olarak anlamlı fark yokken, normal grup ile hem BAG (p<0,001) hem de BGT (p<0,01) grupları arasında ciddi düzeyde anlamlı fark mevcuttu (ġekil 2).
Visfatin düzeyleri BAG ile BGT grupları arasında istatistiki açıdan farklılık göstermezken, normal grup ile hem BAG (p< 0,05) hem de BGT grubu (p< 0,001) arasında visfatin düzeyleri açısından anlamlı fark mevcuttu (ġekil 3).
34
OGTT: Oral glukoz tolerans testi, BAG: BozulmıĢ açlık glukozu, BGT: BozulmuĢ glukoz toleransı.
ġekil 2. Grupların adiponektin düzeyleri arasındaki fark
OGTT: Oral glukoz tolerans testi, BAG: BozulmıĢ açlık glukozu, BGT: BozulmuĢ glukoz toleransı.
ġekil 3. Grupların visfatin düzeyleri arasındaki fark
Normal OGTT BAG BGT
p< 0,01 p< 0,001
Normal OGTT BAG BGT
P< 0,05
35
Tüm BAG ve BGT vakaları tek bir baĢlık altında ―prediyabetik grup‖ olarak değerlendirildi ve normal grup ile karĢılaĢtırıldı. 63 prediyabetik (40 kadın, 23 erkek) ve 24 normal glukoz metabolizmalı kontrol vakasının 2 ayrı grup halinde değerlendirmesinde gruplar arasında yaĢ, cinsiyet, vücut kitle indeksi, bel çevresi, açlık insülini, total kolesterol, HDL- kolesterol, LDL- kolesterol, trigliserid, RBP4, leptin, resistin, TNF-α, total yağ kütlesi, total yağ yüzdesi, YVK, USG ile ölçülen subkutan, viseral, preperitoneal yağ kalınlıkları açısından istatistiki açıdan anlamlı fark yoktu (p>0,05). Oldukça geniĢ bir aralıkta dağıldığından, vaspin düzeylerinin istatistiki değerlendirmesi logaritmik düzeyler üzerinden yapıldı ve prediyabet grubu ile normal glukoz metabolizması grubu arasında istatistiki açıdan fark olmadığı görüldü (p>0,05). OGTT 0 ve 2. saat glukoz değerleri (p<0,001), HOMA-IR (p<0,05), adiponektin (p< 0,001) ve visfatin (p<0,001) açısından gruplar arasında anlamlı fark mevcuttu (Tablo 4, Tablo 5).
Tablo 4. Prediyabet grubu ile normal glukoz metabolizmalı kontrol grubunun demografik özellikleri ve ortalama laboratuvar değerleri
Prediyabet grubu (n: 63) Kontrol grubu (n:24) P Cinsiyet (Kadın/Erkek) 40/23 16/8 Ns* YaĢ (yıl) 50,6 ± 12,9 44,4 ± 10,3 Ns VKĠ (kg/m2 ) 28,8 ± 3,9 27,4 ± 5 Ns Bel çevresi (cm) 102,8 ± 8,8 97,8 ± 12,5 Ns OGTT 0. Saat (mg/dl) 106,3 ± 9,1 89,9 ± 5,5 < 0,001 OGTT 2. Saat (mg/dl) 139,6 ± 29,6 99,6 ± 25,1 < 0,001
Açlık serum insülini (µU/ml) 10,1 ± 5,2 8,3 ± 6,3 Ns
HOMA-IR 2,63 ± 1,35 1,85 ± 1,41 < 0,05
Total kolesterol (mg/dl) 201 ± 33 209 ± 47 Ns
HDL- kolesterol (mg/dl) 45 ± 11 51 ± 12 Ns
LDL- kolesterol (mg/dl) 129 ± 30 141 ± 45 Ns
Trigliserid (mg/dl) 149 ± 118 130 ± 60 Ns
VKĠ: Vücut kitle indeksi, OGTT: Oral Glukoz Tolerans Testi, HOMA-IR: Homeostasis model assessment of insülin resistance, , HDL: Yüksek yoğunluklu lipoprotein, LDL: DüĢük yoğunluklu lipoprotein.
36
Tablo 5. Prediyabet grubu ile normal glukoz metabolizmalı kontrol grubunun adipokin değerlerinin ve vücut yağ dağılımlarının ortalamaları
Prediyabet (n: 63) Kontrol grubu (n: 24) P Adiponektin (µg/ml) 10,6 ± 7,8 25,7 ± 22,4 < 0,001 Vaspin (ng/ml) 86,6 ± 433,5 61,7 ± 176,3 Ns Visfatin (ng/ml) 864 ± 96 946 ± 68 <0,001 RBP4 (ng/ml) 35,57 ± 7,0 39,01 ± 7,97 Ns Leptin (ng/ml) 2,97 ± 2,52 5,8 ± 9,7 Ns Resistin (ng/ml) 2,6 ± 1,3 3,2 ± 1,5 Ns Tümör nekroz faktör-α (ng/ml) 0,026 ±0,016 0,023±0,004 Ns
Total yağ yüzdesi (%) 32 ± 7,5 29,4 ± 9,5 Ns
Total yağ kütlesi (kg) 24,5 ± 7,4 22,3 ± 9,2 Ns
Yağsız vücut kütlesi (kg) 51,4 ± 9,6 51,4 ± 10,1 Ns
Subkutan yağ kalınlığı (mm) 17,9 ± 5,9 17,7 ± 5,8 Ns
Viseral yağ kalınlığı (mm) 53,3± 22,7 46,1 ± 21,2 Ns
Preperitoneal yağ kalınlığı (mm) 14,3 ± 8,6 12,7 ± 5,7 Ns
RBP4: Retinol bağlayıcı protein-4.
*Ns (Non-significant)= Ġstatistiki olarak anlamlı değil.
Prediyabetik vakalarda insülin direnç göstergesi olan HOMA-IR‘a etki eden faktörleri saptayabilmek amacıyla yapılan korelasyon analizinde, vücut kitle indeksi, bel çevresi, OGTT 2. saat glukoz değeri, total yağ yüzdesi, total yağ kütlesi, viseral yağ kalınlığı, adiponektin düzeyinin HOMA-IR ile istatistiki olarak anlamlı düzeyde korele olduğu saptandı. Resistin düzeylerinin ise HOMA-IR ile istatistiki olarak sınırlı korelasyon gösterdiği tespit edildi (Tablo 6).
Tablo 6. Prediyabetik vakalarda insülin direnci göstergesini etkileyen faktörler
r p
Vücut kitle indeksi (kg/m2
) 0,367 < 0,01
Bel çevresi (cm) 0,361 < 0,05
OGTT 2. Saat glukozu (mg/dl) 0,282 < 0,05
Total yağ yüzdesi (%) 0,308 < 0,05
Total yağ kütlesi (kg) 0,411 < 0,01
Viseral yağ kalınlığı (cm) 0,395 0,01
Adiponektin (µg/ml) -0,322 < 0,05
Resistin (ng/ml) 0,245 0,05
37
ÇalıĢmada ölçülen adipokinlerin, USG ile incelenen yağ kalınlıklarının (subkutan, viseral, preperitoneal yağ kalınlığı) ve TANĠTA ölçümlerinin (total yağ yüzdesi, total yağ kütlesi, yağsız vücut kütlesi) insülin direnci ile iliĢkisi lineer regresyon analizi ile değerlendirildi. Bu analiz sonucunda viseral yağ kalınlığı ile insülin direnci göstergesi (HOMA-IR) arasında pozitif iliĢki olduğu saptandı (ġekil 4). Ultrasonografik olarak ölçülen yağ dağılımı ve serum adipokinleri ile istatistiki anlamlı korelasyona rastlanmadı. Bu sonuç üzerine viseral yağ kalınlığının insülin direnci geliĢiminde bağımsız bir risk faktörü olduğu sonucuna varıldı (p<0,001; β= 0,438; % 95 güvenilirlik analizi: 0,01-0,039).
HOMA-IR: Ġnsülin direncinin homeostatik model değerlendirmesi ile elde edilen değeri
ġekil 4. Viseral yağ kalınlığı ile insülin direnci göstergesi arasındaki iliĢki
Viseral yağ kalınlığı (mm)
HOM
A
38
TARTIġMA
Adipokinlerin insülin sinyalizasyonunu değiĢtirdiği ortaya çıktığında, bu sitokinlerin düzeylerinin düzenlenmesi ile insülin direnci, obezite, metabolik sendrom ve Diabetes Mellitus gibi gün geçtikçe prevalansları artan epidemiklerin hızlarının önüne geçilebileceği hayali belirmiĢtir. Bu amaçla özellikle son yıllarda adipokinlerin anlamını kavrayabilmeye yönelik çalıĢmalar yoğunluk kazanmıĢ ve bunların sonucunda yepyeni adipokinlerin varlığı ortaya çıkmıĢtır. Bu adipokinlerden bazılarının insülin direnci ile iliĢkisi kesinlik kazanmıĢ olup bu adipokinlere etki edebilecek faktörlerin araĢtırılması yoluna gidilmiĢtir. Bazı adipokinlerin ise insülin direncine etkisi konusunda yapılan çalıĢmalarda çeliĢkili sonuçlar alınmıĢ, bu çeliĢkili sonuçlara neden olan faktörler ve adipokinin insan fizyolojisinde oynadığı roller konusunda çalıĢmalar geniĢletilmiĢtir.
Artan bazı adipokinlerin hipertansiyona, bozulmuĢ fibrinolize ve insülin direncine yol açtığı fark edilmiĢtir. Aksine, leptinin ve adiponektinin, AMP ile aktifleĢen protein kinazın aktivasyonu yolu ile doku yağ asidi oksidasyonunu arttırdığı ve bu yolla insülin- duyarlılaĢtırıcı etki gösterdiği fark edilince adipokinler üzerinde yapılan çalıĢmalar ağırlık kazanmıĢtır.
Beyaz yağ dokusunun biyolojisi 1994‘te ―leptin‖in keĢfinden sonra dikkatleri daha da çekmeye baĢlamıĢtır. Yağ dokusundan kaynaklanan sitokinlerin, obezite ile iliĢkili metabolik sendrom, inflamasyon ve kardiyovasküler hastalıklara yol açan moleküler olaylara aracılık ettiği artık bilinmektedir. Yağ dokusu insülin direncini etkileyen leptin, TNF-α, RBP4, resistin, adiponektin, IL-6, serbest yağ asitleri, vaspin, visfatin, omentin, perilipin ve sayıları her geçen gün artan birçok adipokin salgılamaktadır. Bunlardan adiponektin, omentin ve vaspin insüline doku duyarlılığını arttırdığından yararlı olarak nitelendirilirlerken, TNF-α, IL-
39
6, RBP4 ve resistin insülin direncine yol açarlar. Bu adipokinlerden omentin, vaspin ve visfatin viseral abdominal yağ göstergeleri olarak kabul edilmektedir.
Tip 2 DM, BAG, BGT ve NGT olan toplam 124 vakanın adiponektin, kimerin, fetuin- A, leptin, IL-6, RBP4, MCP-1, vaspin, progranulin ve çözünebilir leptin reseptör (sOBR) serum konsantrasyonlarının karĢılaĢtırıldığı 2010 yılında yayınlanan bir çalıĢmada, kimerin, progranulin, fetuin-A, leptin, IL-6 ve RBP4 HOMA-IR ile doğru orantılı, ancak adiponektinin ters orantılı olduğu görülmüĢtür. Yine aynı çalıĢmada, dört glukoz metabolizma grubu arasında RBP4, leptin ve adiponektin seviyeleri açısından anlamlı fark olduğu, ancak vaspin seviyelerinin bu gruplar arasında ciddi değiĢim göstermediği saptanmıĢtır (103).
Prediyabetik vakalarda vücut yağ dağılımının ve çeĢitli adipokinlerin insülin direncine katkısını ortaya koymak amacıyla planladığımız bu çalıĢmada, bazıları literatürle birebir örtüĢen ancak bazıları da farklı sonuçların sunulduğu literatür bilgisine bir yenisini ekleyecek sonuçlar aldık.
Bizim çalıĢmamızda yaĢ, cinsiyet ve vücut kitle indeksi açısından benzer olan gruplarımızın OGTT 0. ve 2. saatindeki glukoz düzeyleri arasında ileri düzeyde anlamlı fark olması zaten bu 3 grubun farklı glukoz metabolizma durumuna sahip vakalardan oluĢturulmasından kaynaklanmaktadır. Bu nedenle de insülin direncinin güvenilir ve kolay uygulanabilir bir göstergesi olan HOMA-IR değerleri, vakalarımızın glukoz metabolizmaları bozuldukça artmakta idi. Bu açıdan bakıldığında HOMA-IR açısından 3 grup arasında istatistiki açıdan anlamlı fark saptanması, varılması gereken bir sonuçtu.
Tanko ve ark. (16)‘nın 2003 yılında ―Circulation‖ dergisinde yayınladıkları çalıĢma ve daha birçok çalıĢma da göstermiĢtir ki abdominal obezite ile insülin direnci arasında doğru orantı bulunmaktadır. Bizim vakalarımızın da bel çevreleri normal glukoz metabolizmasından BAG ve BGT‘ye ilerleme oldukça yani insülin direnci ağırlaĢtıkça artıyordu. Bu bulgu literatür bilgisi ile uyuĢmakta olduğundan her 3 grubun bel çevreleri arasındaki fark beklenen bir sonuçtu.
Fagerberg ve ark. (104), 341 kadının 5,5 yıllık izlemi süresince diyabet geliĢenlerde bazal adiponektin seviyelerinin, diyabet geliĢmeyen gruba göre daha düĢük olduğunu saptamıĢlardır. Aynı çalıĢmada, bazal serum adiponektin seviyesi 11,54 µg/ml‘nin altında olan kadınlarda ileride diyabet geliĢimi için hesaplanan odds oranı 3,6 (Güvenilirlik aralığı=1,4-8,6) bulunmuĢtur. Bizim çalıĢmamızda da adiponektin seviyelerinin, glukoz
40
tespit edildi. Ġnsülin duyarlılaĢtırıcı olarak kabul gören adiponektinin glukoz metabolizması bozuldukça azalması literatür bilgisi ile de uyumludur.
Ġlk bulunduğunda insülinomimetik etkileri ön plana çıkan, ancak özellikle son yıllarda yapılan çalıĢmalarla pro-inflamatuvar özellikleri ortaya konan visfatinin sistemik insülin direncine ve dislipidemiye yol açtığına dair sonuçlara varılmıĢtır (105). Daha önce insülin direnci üzerine tamamen pozitif etkileri olduğu sanılan visfatinin böyle bir kontr-insüliner etkisinin ortaya çıkması, baĢlangıçta ĢaĢkınlık yaratmıĢ olup daha sonra gerçek etkisi konusundaki çeliĢkileri gidermeye yönelik çalıĢmalar hız kazanmıĢtır.
Laudes ve ark. (106)‘nın 2010‘da yayınlanan bir çalıĢmasında visfatinin obeziteden ziyade diyabette arttığı öne sürülmüĢtür. Son 10 yıl içinde visfatinin etkileri üzerine yapılan birçok çalıĢma birbiri ile tutarsız sonuçlar vermiĢ olup insanlardaki patofizyolojik rolü aydınlatılmayı beklemektedir (107). Bizim çalıĢmamızda da, visfatin düzeylerinin prediyabetik grupta normal glukoz metabolizması grubuna göre düĢük olduğu bulunmuĢ olup insülin direnci ile ters orantılı olduğu tespit edilmiĢtir. Bizim sonuçlarımıza göre visfatin düzeyinin azalmasının glukoz metabolizmasında bozulmaya yol açtığı ve bu açıdan
bakıldığında visfatinin insülin direncini azaltıcı yönde etki ettiği ileri sürülebilir.
Ġlk hayvan çalıĢmalarında insülin direnci ile doğrusal iliĢkisi olduğu öne sürülen resistinin insan fizyolojisindeki yerini ortaya koymak üzere Sheng ve ark. (108)‘nca 2008 yılında yayınlanan bir çalıĢmada insan karaciğerinde resistinin fazla ekspresyonunun, hepatik hücrelerde insüline bağımlı glukoz alımında ve glikojen sentezinde bozulmaya neden olduğu ortaya çıkmıĢtır. Resistinin hepatositlerde neden olduğu bu insülin direncine, insülin sinyal iletimindeki iki yolağı bloke ederek yol açtığı öne sürülmüĢtür. Ancak resistin-insülin direnci iliĢkisi konusunda klinikte farklı görüĢler bildiren çalıĢmalar da mevcuttur. Utzschneider ve ark. (109)‘nın yayınladıkları bir çalıĢmada, zayıf- insülin duyarlı, zayıf- insülin dirençli ve obez- insülin dirençli vakaların plazma resistin düzeyleri arasında fark olmadığı saptanmıĢ ve resistinin insülin duyarlılığı ve karın içi yağ dokusu ile anlamlı bir korelasyonunun olmadığı sonucuna varılmıĢtır. Bizim de NGT ve prediyabetik grup arasında resistin açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farka ulaĢamamıĢ olmamız, literatürdeki farklı yönde sonuçlanan çalıĢmalara bir yenisini eklemektedir.
Ġnsanlarda serum RBP4 seviyelerinin insülin direnci ile iliĢkisine dair çeliĢkili sonuçlar bulunmaktadır. Cho ve ark. (110)‘nın 2006 yayınladıkları ve retinol bağlayıcı protein 4‘ün normal glukoz toleranslı, bozulmuĢ glukoz toleranslı ve tip 2 diyabetli toplam 154 vakadaki plazma konsantrasyonlarının karĢılaĢtırıldığı bir çalıĢmada, normal glukoz toleranslı
41
vakaların RBP4 seviyelerinin BGT ve tip 2 diyabetik vakaların RBP4 seviyelerinden anlamlı düzeyde daha düĢük olduğu ortaya çıkmıĢ ve sonuçta RBP4‘ün insülin direnci ile bağlantılı çeĢitli klinik parametrelerle iliĢkili olduğu öne sürülmüĢtür. Daha sonra yapılan birçok çalıĢmada da RBP4‘ün insülin direncindeki rolü araĢtırılmaya devam edilmiĢ ve daha önceki bulgularla örtüĢmeyen sonuçlara da ulaĢılmıĢtır. Ulgen ve ark. (111)‘nın 2010 yılında yayınladıkları bir çalıĢmada, 70 obez NGT vakasında RBP4 seviyelerinin insülin direnci ile iliĢkisi araĢtırılmıĢ ve sonuçta erkek vakaların RBP4 seviyelerinin kadınlarınkinden çok daha yüksek olduğu, yaĢ ve cinsiyetle düzeltildiğinde RBP4 seviyelerinin insülin direnci ile anlamlı bir iliĢkisinin olmadığı ortaya konmuĢtur. Benzer Ģekilde bizim çalıĢmamızda da insülin direnci düzeyleri farklı üç grubun, RBP4 seviyeleri arasında anlamlı bir farka rastlanmadı. Böyle bir sonuca ulaĢmamızda bazı faktörler etkili olabilir. Örneğin serum RBP4