Nonradyoaktif izotopların gastroenterolojide kullanımı

Güncel Gastroenteroloji Güncel Gastroenteroloji

Nonradyoaktif izotoplar›n

gastroenterolojide

kullan›m›

Dr. fiebnem TU⁄CU1_{, Dr. Ali ÖZDEN}2

Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Nükleer T›p Anabilim Dal›1_{, Gastroenteroloji Bilim Dal›}2_{, Ankara}

N

onradyoaktif izotoplar son dekatlarda

yoùun bakım infeksiyon hastalıkları kanser

aterosklerotik, nörodejeneratif hastalıklar gibi gastroenterolojide de kullanılmaktadır.

•

Basit

•

Noninvaziv

•

Erken sonuç kolaylıùı

•

Kolay uygulanabilir

•

Sık tekrar edilebilir

•

Göreceli ucuz olmaları (tartıümalıdır) gibi avantajları vardır.

Stabil izotop nefes testlerinin bazıları altın standart olarak kabul edilirken, bazılarının ise geçerliliùinin kanıtı veya kitlerinin ticari olarak üretilebilmesi için daha ileri çalıümalara ihtiyaç duyulmaktadır. Testler ölçümlerinde kullanılan IRMS(Isotop Ratio

Mass Sectrometer ) yönteminin pahalı ve özel ekip

gerektirmesi nedeniyle alternatif yöntemlerin

geliütiùi son dönemlere kadar sadece birkaç

merkezde sınırlı kullanım olanaùı bulmuütur.

Gastroenterolojide nonradyoaktif izotop nefes test-leri denince akla 3C nefes testtest-leri gelmektedir testler gastroenterolojide çeüitli amaçlar için kul-lanılır ki bunlar :

•

H. pylori enfekisyon tayini ve eradikasyon takibi

•

Karaciùer fonksiyonlarının deùerlendirilmesi

•

Gastrik boüalma zamanı tayini (solid/likid faz)

•

Pankreas fonksiyonları ve yaù malabsorsyonu

•

únce barsaktaki aüırı bakteri kolonizasyonunun

belirlenmesi (kör lup sendromu)

13

_{C NEFES TESTLER‹}

3_{C Nefes testlerinde son ürün olarak CO2’ e}

metabolize olabilen 3_{C ile iüaretli substratlar}

kul-lanılır. úüaretli karbondioksitin nefeste atılım hız ve

miktarı testteki en önemli basamaktır. Organ ve

enzim fonksyonlarındaki bozuklukları yansıtır.

Testler iki katogoriye ayrılır: 1. ENDOLúTúK

Normalde sindirim sisteminde bulunan enzimlerin etkileri göz önüne alınarak dizayn edilen testlerdir. Sindirim sisteminde bulunan endojen orijinli

hidrolitik, oksidatif enzimleri içerir ve onların

fonksiyonel kapasitesini deùerlendirir.

2. XENOLúTúK

Yabancı enzim varlıùını ortaya koyar(genellikle bakteriyel orijinli) H. pylori üreaz enzimi örnek ver-ilebilir.

on üeklinde görülen H. pylori enfeksyonununda. alınan biyopsi yerine göre yanlıü negatif sonuclar elde edilebilmesidir. Diùer yandan serolojik testler tedavinin izlenmesinde yardımcı deùildir çünkü eredikasyon sonu antikor pozitifliùi devam etmek-tedir (6-2 ay).

3_{C-ÜRE nefes testi ökaryotik canlılarda olmayan,}

bakterinin sahip olduùu zengin üreaz

aktivitesin-den faydalanarak 3_{C ile zenginleütirilmiü ürenin}

midede karbondioksit ve amonyaùa dönüümesi

ve akciùerlerle atılan iüaretli 3_{C ün ekspiryum}

havasında ölçülmesi esasına dayanır.

TEST PROSEDÜRÜ

•

Test öncesi en az 6 saat aç olunmalıdır

•

Proton pompa inhibitörleri, H2reseptör blökörleri

2 hafta önceden kesilmelidir.

•

Antiasitler, bizmut türevleri ve antibiyotikler 2

hafta önceden kesilmelidir.

•

H. pylori eredikasyon tedavisindenen en az 4

hafta sonra uygulanmalıdır.

•

Ülser tanısıyla gastrik cerrahi veya vagotomi

öyküsü olmamalıdır.

TESTúN UYGULANMASI

Bazal nefes örneùi alınan hastaya test yemeùi

ver-ildikten0 dakika sonra75 mg

3_{C –URE ( Doz protokoller arası deùiümektedir}

75-350mg kadar uygulayanlar vardır ). 30-50 ml

suda çözünerek verilir yine deùiükenlik

göstermek-le beraber 30. dakikada 2. nefes örnekgöstermek-leri toplanır.

•

Ensure

•

Vanilyalı puding

•

Portakal suyu

•

0.N sitrik asit solusyonu(en çok kabul gören)

gibi deùiüik test yemekleri verilmektedir bunun

amacı:

•

Gastrik mukoza ile substratın temas süresini uzat-mak

•

Düüük düzeydeki H. pylorinin saptanma üansını

arttırmak

•

3C – ÜRE nin kolona kaçıüını ve oradaki üreaz

pozitif bakterilerce etkileüiminin engellenmesi.

Hastalardan tekniùine göre cam tüp veya

aliminyum torbalara alınan nefes örnekleri

IRMS(Isotop Ratio Mass Spectrometer)veya NDIRS (Non Dispersive Infra Red Spectrometer)ile ölçülür.

3_{C/2C oranı PDB (Pee Dee belaminte) standartı}

TESTLERúN KULLANIM AMAÇLARI

1. ORGAN FONKSúYONLARININ BELúRLENMESú

Gastrik boüalma hızı, karaciùer ve pankreas

fonksiyonları

2. BESúNLERúN SúNDúRúM ,ABSORBSúYON VE

METABOLúZMASININ BELúRLENMESú

Karbonhitrat, protein ve yaù malabsorsyonları

3. BAKTERúYEL KOLONúZASYONUNUN BELúRLEN-MESú

Mide ve ince barsak(H. pylori, kör lup sendromu)

H. PYLOR‹ NEFES TEST‹

H. pylori varlıùını göstermede kullanılan 3C-ÜRE testi gastroenterolojide en çok kullanılan nefes tes-tidir. Testin nonradyoaktif olması küçük çocuk ve

hamilelerde rahat kullanım kolaylıùı saùlaması

yanında özellikle endoskopi gerektirmemesi ise H..

pylori eredikasyon kontrolünde en uygun test

olmasını saùlamaktadır. Test H. pylori tanısında

altın standart kabul edilir. Global olarak bakteri

varlıùını evet/hayır üeklinde net olarak ortaya

koyar, ayrıca özellikle NDIRS (Non dispersive

iso-top selective mass spectrometer) ölçüm yöntemi-nin kullanımıyla hekimlere kliniklerinde kolaylıkla uygulayayıp hasta klinikten ayrılmadan sonuç elde edilebilme kolaylıùı saùlamıütır.

Bilindiùi gibi endoskopi pahalı zaman ve uzman

gerektiren hasta için rahatsızlık verici bir testtir

fakat en önemlisi çoùunlukla yama tarzı

referans alınarak DOB (Delta Over Baseline) ve cPDR deùeri (cumulative Percantage Dose Recovery) belirlenir.

DOB deùeri 5 per mil (Parts Per Thousant) ve üzeri

deùerler test için pozitif kabul edilir

Testin sensevitesi ve spesifitesi %95-00

arasındadır.

KARAC‹⁄ER FONKS‹YONLARINI

DE⁄ERLEND‹RMEDE NEFES TESTLER‹

Bugün karaciùer hastalıkları tanı ve takiplerinde

kullanılan gerek kan testleri gerekse biyopsi

,evreleme indeksleri hepatoselüler tahribatın son

durumunu yansıtırlar fakat kantitatif fonksyonel

rezerv kapasitesini gösteremezler. Karaciùer

biy-opsileri invaziv bir yöntem olduùundan hastalar

için sıkıntı verici olması bir yana saùlıklı bölgeden alınmıüsa mevcut hasarın da belirlenememesine

neden olmaktadır. Kan testlerinin de hepatik

fonksyonel kapasite ve hastalık üiddetindeki

deùiümeleri yansıtamayacaùı savunulur.

Son 20 yıldır spesifik karaciùer fonksyon nefes test-leri ile sitozolik,mikrozomal,mitokondrial enzim sis-temlerinin fonksyonel durumunun belirlenmesine çalıüılır

•

Uzun süreli prognoz tayini

•

Tedavi rejiminin takibi

•

Hastalık progresyonunun gösterilmesi

•

Optimal transplant zamanının kararlaütırılması

konularında nefes testlerinden yararlanılır. Fakat

kitlerin pahalı oluüu yine ticari olarak elde

edilebilme problemleri nedeniyle kullanımları

sınırlıdır daha çok çalıüma maksatlı kullanılırlar.

A. KARACúøER SúTOZOLúK FONKSYONLARINI

GÖSTEREN NEFES TESTLERú

•

3_{C GALAKTOZ NEFES TESTú}

•

3_{C FENúLALANúN NEFES TESTú}

B. SúTOKORUM P450 AKTúVúTESú(MúKROZOMAL

ENZúM FONKSYONLARI) NEFES TESTLERú

•

3_{C Aminoprin nefes testi}

•

3_{C Methacetin nefes testi}

•

3_{C Cafein nefes testi}

•

3_{C Eritromisin nefes testi}

C. MúTOKONDRúAL FONKSYONLARI GÖSTEREN

NEFES TESTLERú

•

3_{C Ketoizokaproik asit nefes testi}

•

3_{C Octanoik asit nefes testi}

•

3_{C Leucin analogları nefes testi}

13_{C FEN}úLALANúN NEFES TESTú

Testle fenilalanin oksidasyon kapasitesi belirlenm-eye çalıüılır. Bazal nefes örneùi alınan hastaya oral

3_{C ile iüaretlenmiü 20mg fenilalanin verilir ve 20}

dak boyunca 0 dak da bir nefes örnekleri

alınarak çeüitli yöntemlerle hesaplanır.

Yapılan çalıümalarda karaciùer fonksyon testleri

child sınıflaması indocyanin green testle

karüılaütırılmıü ve diùer testlerle doùrulanan

karaciùer tahribatı üiddetiyle korele fenilalanin

oksidasyon kapasitesinin azaldıùı bulunmuütur.

13C GALAKTOZ NEFES TESTú

Galaktoz metabolizması sitozolik yola baùlıdır

sitokrom sisteminden baùımsız olduùu için ilaç

indiksyonu, inhibisyonu veya genetik

pleomorfiz-Tablo 1. 13C ÜRE nefes testinde yanlıü pozitif ve negatif nedenler

YANLIû POZúTúF YANLIû NEGATúF

•Oral floradaki üreaz pozitif bakteriler •Gastrik cerrahi

•úntestinal floradaki üreaz pozitif bakteriler •PPI kullanımı

•Gastrik atrofi •H2 reseptör blökörü kullanımı

•Antibiyotikler

•Bizmut tuzları

•Tokluk

karbondioksite okside edilir ve olusan karbon dioksit akcigerlerden atılır nefeste iüaretli C içeren

Octanoik asitten açıùa çıkan karbondioksit

ölçülüp matematiksel analizler yapılır.

TESTúÇERúøú

00 mikro litre 3_{C içeren octanoik asit}

 yumurta

60 gr. beyaz ekmek 5 gr. margarin 50 ml. sudan oluüan

Test öncesi en az 2 saat aç olan hastadan bazal

nefes örneùi alındıktan sonra:

Test yemeùi verilir,4 saat boyunca 5 dak. da bir

nefes örnekleri toplanır. Matematiksel

hesapla-malar sonucunda T/2 belirlenir.

•

75 dak. ve altı normal

•

75-20 dak. gecikmiü

•

20 dak. ve üzeri çok gecikmiü kabul edilir

13_{C NA ASETAT NEFES TEST}ú

Likid faz gastrik boüalma zamanı ölçümlerinde

kul-lanılır. 3_{C Na asetat ince baùırsaktan absorbe}

edilir enterositler tarafından metabolize edilir

açıùa çıkan iüaretli karbondioksit kan yoluyla

akciùerlere ulaüıp ekspire edilir. Ekspire edilen

iüaretli karbondioksıt ölçülür ve matematiksel analizler sonu T/2 hesaplanır.

imden fazla etkilenmez yüksek atılım oranına sahip karbonhitratın, metabolizması kan akımı ve karaciùer fonksyonel kitlesine baùlıdır.

Aküamdan aç hastaya 5mg/kg dan 3_{C Galaktoz iv}

uygulanır galaktozun yüksek atılım hızı nedeniyle

de 0. 5g/kg dan yüksek doz normal galaktozla

sat-urasyon saùlanır.

Testin oral kullanıldıùı çalıümalar da vardır, fakat

yaygın kabul görmemektedir.

Hastalardan bazal ve 80 dak boyunca 0 dak bir

nefes örnekleri toplanır ve cPDR deùerleri

hesa-planır. . Saatteki iüaretli 3_{C atılımı önemlidir}

çünkü geç karbondioksit atılımının galaktoz metabolizmasından çok glikoz oksidasyonuna ait olduùu düüünülür.

Yapılan çalıümalarda Galaktoz nefes testi ve

galaktoz eliminasyon kapasitesi arasında

kore-lasyon bulunmuü,yine kronik HCV

enfeksyonlular-da kontrol gurubuna göre galaktoz nefes testinde

cPDR deùerinde azalma saptanmıütir, cPDR

azal-masının karaciùer fibrozis derecesiyle korele

olduùu görülmüütür. HCV hepatitlilerde antiviral

tedavinin izlenmesinde kullanılabileceùi umut

edilmektedir.

GASTR‹K BOfiALMADA

13

_{C NEFES}

TESTLER‹

DM, AIDS, Gastrik cerrahi gibi birçok hastalık ve

durumlarda gastrik boüalma süresinde gecikme

olmaktadır. Gastrik boüalma çalıümalarında

sinti-grafik yöntemler uzun yıllardan beri

uygulanmak-ta ve altın standart kabul edilmektedir, fakat

radyoaktif olmaları çocuk ve hamilelerde sıkıntı

yaratmaktadır. Bu yönteme alternatif olarak 993

yılında ilk kez Ghoos tarafından nonradyoaktif bir

test olan 3_{C-Octanoik asit nefes testi}

tanımlanmıstır.

Nonradyoaktif izotop gastrik boüalma nefes testleri bugün geçerli görülse de yaygın kullanım alanı

bulamamıütır.

TESTLER

A. SOLúD FAZ GASTRúK BOûALMA ZAMANI

•

3_{C Octanoik asit nefes testi}

B. LúKúD FAZ GASTRúK BOûALMA ZAMANI

•

3_{C Na asetat nefes testi}

13C- OCTANOúK ASúT NEFES TESTú

Octanoik asit orta zincirli yaù asitidir ince

baùırsak-tan hızla absorbe edilir serum albuminine

baùlanarak karaciùere taüınır mitokondrilerde

PANKREAT‹K FONKS‹YON NEFES

TESTLER‹

Ekzokrin pankreatik yetersizlik yiyecek alımı

son-rası stimulasyon ile enzim salınımında ve intraduo-denal enzim aktivitesinde eksikliklerle karakterize

durumdur. Pankreatik ekzokrin fonksiyonları

göstermede kullanılacak testlerin sensitif, spesifik

kolay uygulanabilir, noninvaziv ve ucuz olması

arzulanır. Yaù sindirimi ile ilgili kolay yaygın kabul görmüü bir test yoktur.

Sekretin –CCK, Ceurolein testleri yüksek sensivite

ve spesifite ile altın standart kabul edilir.

Kompleks olmaları zaman gerektirmeleri hastaya rahatsızlık verici olmaları nedeniyle kullanımları birkaç merkezle sınırlıdır. Diùer yandan serum tripsin fekal kimotripsin konsantrasyon testleri, flurosecein PABA dilüsyon testleri hafif ve orta pankreatik yetersizlikte sensitif deùildir. Eliza ile fekal elastaz tayini de hafif kronik pankreatitte sınırlı sensiviteye sahiptir.

Son dekadlarda stabil izotoplarla noninvaziv

ekzokrin pankreas yetersizliùi ve yaù

malabsorb-siyonu ile ilgili sınırlı sayıda çalıüma mevcuttur.

Testlerin sensivitesinin optimal olmadıùı kabul

edilir.

TESTLER

13_{C M}úKS TRúGúLúSERúD NEFES TESTú

Duedenal lipaz aktivitesini gösterir ekzokrin

pankreatik yetmezlik ve yaù

malabsorbsiyonun-da kullanılır. Uzun ve orta zincirli yaù asıtlerinden meydana gelir.

TEST PROSEDÜRÜ

•

2 Saat aç olunmalıdır

•

 gün önceden 3_{C den zengin gıdalar}

alınma-malı(mısır ,seker kamıüı)

•

test süresince istirahat edilmeli.

•

test esnasında bir üey yenmemeli,sigara

içilmemeli

TESTúÇERúøú

00 gr. beyaz ekmek

250 ml. kahve(süt üeker yok)

20 gr. margarin

250 mg. 3_{C MTG (Miks trigliserid)}

Bazal nefes örneùi alınan hastaya 3_{C ile isaretli}

MTG verilir. Substratın sindirim absorbsiyon ve

oksidasyonu sonucu açıùa çıkan iüaretli

KAYNAKLAR

1. David Y. Graham M. D,M. A. C. G., Hoda Malatay, M. D., Ph. D., Rhonda a. Cole,M. D, Robert F. Martin,P. h., and Peter D. Klein,Ph. D Smplified 13C –Urea breath test for detection of helicobacter pylori ınfection. The Amerıcan Journal of Gastroenterology Vol. 96,No 6,2001.

2. David Y. GrahamMD, and Peter D. Klein,PhD. Accurate Dıagnosıs Of Hellicobacter pylorı 13_{C-Urea Breath test.}

Gastroenterology Clınıcs of N Amerıca Vol. 29 Number 4. December 2000.

3. J. E Thomas 13C Breath Test. Gut ;43 (Suppl 3):S7-S12 1998.

4. David Y. Graham Peter D. Kleın, Doyle J. Evans, JR, Lesley C. Alpert, Dolores G. Evans, Antone R.

5. PD Klein and DY Graham 13_{C -Urea breath test.}

6. A Hamlet, L Stage, H Lönroth, C Cahlin, C Nystttröm and A Petterson. A Novel. Tablet –Based 13_{C Urea Breath Test}

dioksit 6 saat boyunca 5 dak. ’da bir alınan nefes örnekleriyle IRMS ve NDIRS yöntemleriyle hesa-planır.

Yapılan bir çalıümada normal kiüilerde PDR

deùerinin %22-4 arasında kistik fibrozisli

çocuklar-da %3(teçocuklar-davi edilmemiü) ve enzim replasman

tedavisi sonrası normal deùerlere yaklaütıùı

görülmüütür.

Test emniyetli noninvazivdir. Eùer fiyatı daha

uygun hale getirilebilirse ekzokrin pankreas yet-mezliùi yaù malabsorsyonu tanısında yine enzim tedavisinin izlenmesinde yol gösterici olacaùı ümit

edilir. Standardizasyonu için ileri çalıümalara

ihtiyaç duyulmaktadır.

13_{C TR}úOLEúN/HúOLEúN NEFES TESTú

Pankreas lipolitik aktivitesi ve yaù malabsorsyonu

durumlarında kullanılır.

KOLESTERúL 13_{C OKTANAT NEFES TEST}ú

Pankreatik ekzokrin yetersizlik ve yaù malabsorsy-onunda kullanılır. Test 2 saatlik açlık sonu uygu-lanır. úüaretli substrat hidrolize edilir pasif,

diffizyon-la absorbe edilir portal venle karaciùere taüınır

orada da karbondioksit ve suya okside edilir.

Oluüan ve akciùerler yoluyla atılan

karbondiok-sitin ekspiryum havasında ölçulmesi testin

temeli-ni oluüturur.

TESTúÇERúGú

500 mg. kolesteril 3_{C oktanat}

20 ml. 90 derecede ısıtılmıü zeytin yaùı 5 ml. gliserol

5 ml. lesitin 00 ml. su

200 ml. serum fizyolojik 5 gr. D-xsylose

hastalardan 6 saat boyunca 5 dak. ’ da bir nefes

örnekleri alınır.

Yapılan çalıümalarda kronik pankreatitli

hastalar-da PDR deùerinin normal kiüilere göre oldukça

düüük olduùu saptanmıütır, yine testin fekal

kimotripsin ve yaù ölçümleriyle korele olduùu bulunmuütur.

Normal kiüilerde 3 ve 6 saatlik PDR deùerleri

sırayla 2 ve 30 iken bu rakam üiddetli kronik

pankreatitlilerde 3 ve 6` ya düümektedir.

Çalıümalarda hafif ve orta üiddetteki pankreatik

yetmezliklerde, normal guruptan farlılık

bula-mamıülar.

Test pankreatik yetmezliùi olmayanlarda da

pozi-tif olabilmektedir, çünkü hidrolizi için safra asitler-ine ihtiyaç vardır. Safra asiti eksikliùi olan kronik karaciùer hastalıkları irritabıl baùrsak sendromu çöliak hastalıùı ve oksidasyonun azaldıùı siroz gibi hastalıklardır.

‹NCE BA⁄IRSAK BAKTER‹YEL AfiIRI

ÇO⁄ALMA NEFES TESTLER‹

Normalde insanlarda ince baùrsakta az miktarda

bakteri bulunur. Bakteri çoùalmasını önleyen 3

önemli faktör gastrik asit, intestinal motilite ve sekretuar Ig A’ dır. Bakteri artıüı ciddi malabsorsy-on, nutrisyonel eksikliklere yol açar. Özellikle yaülılarda asit salınımının azalması risk faktörüdür. Jejenum içeriùin mikrobiyolojik analizine alternatif

3_{C nefes testi kullanılmaktadır. Oldukça pahalı bir}

test olup, kullanımı sınırlıdır. Sadece birkaç

çalıüma mevcut olup etkinliùi tartıümalıdır.

For H. Pylori With Enhanced Performance During Acid Suppresion Therapy. Scand J. Gastroenterology 1999(4) 7. JE Dominiguez-Munoz, A Leodolter, T Sauerbruch, P

Malfertheiner A Citrich Acid Solution is an Optimal test drink in the 13C Breath test for the diagnosis of H. pylori infection. Gut 1997;40:459-462

8. B Braden, WF Caspary and B Lembcke Medical dept. II,Johan Wolfgang Gothe University, Franfurt/Main, Germany Nondispersive Isotope Selective Infrared Spectroscopy: A New Analytical Method for 13_{C –Urea}

Breath Test.

9. Hopital E. Herriot, Lyon. Acta endoscopia vol 30 no:3 2000. Digestive functional investigation: interest of 13CO2 Breath test.

10. M Becker 13_{C Breath test for measurment of liver function}

11. Klatt,S Taut, C., Mayer, D., Adler, G., and Beckh,K Evalation of the13_{C Methacetin breath test for quantative}

liver function testing. Z. Gastroenterology 1997;35:609614 12. Koboyaski T, Kubotak, Immamura H, Hasegawa K, Inoue Y, Takayama T, Makuuchi M. Hepatic Phenylalanine

metabo-lism measured by the 13_{C Phenlalanine breath test.}

European J Clin Invest 2001 Apr ; 31 (4) : 356-61 13. Lara Baruque S, Razquin M, Jimez I, Vazquez A, Gisbert JP,

Pajares JM. Dig Liver Dis 2000 Apr ;32(3) : 226 –32 C13 – Phenylalanine and 13C Methacetin Breath Test to Evaluate Functional Capacity of Hepatocyte in Chronic Liver Disease.

14. J P Galmiche, B Delbende, F Perri, A Andriulli. 13_C

–Octanoic acid breath test. Gut 1998; 43 (suppl 3) :S28-S30.

15. Peter Schadewaldt Bernd Schommartz Gregor Wıenrıch, Herbert B röscıcke, Ralf Pıolot and Dan Zıegler. Application of isotope-selective non dispersive infrared spectrometry (IRIS) for evaluation of 13_{Coctanoic acid gastric-emptying}

Breath tests : comparison with isotope ratio-mass spec-trometry(ırms) Clinical Chemistry 43:3 518 522 (1997).

16. Myung –Gyu Choı Mıchael Camilleri Duane D. Bruton Alan R zınsmeıster, Lee A Forstrom and K Sreekumaran Naır. 13_{C Octanoic acid breath test for gastric emptying of}

solids: Accuracy, reproducibility and comparison with scintigraphy. Gastroenterology 1997 ; 112: 1155-1162. 17. van Dijk –van Aalst K, Van Den Dries m, van Der Schoor S

Schiffelers S Van,t Westeinde T Ghoos, Y,Veereman-Wauters G. 13_{C MTG breath test :a non invasive method to}

assess lipase activity in children. Jpediatr gastroenterol nutr 2001 may;32 (5) : 579-85.

18. Brenna JT. Use of stable isotopes to study fatty acid and lipoprotein metabolism in man. Prostoglandins Leukot Essent fatty acids 1997 oct; (4-5) :467-72.

19. C. Boedeker, O. Goetze, b. Pfaffenbach, A. Luypaerts, B. Geypens and R. J. Adamek. 13_{C Mixed- Triglyceride breath}

test : ısotope selective nondispersive ınfrared spectrometry in comparison with ısotope ratio mass spectrometry in volunters and patient with chronic pancreatitis. 20. Wagner analysen technık Breath test :Bacterial overgrowth