Postmenopozal Osteoporozda Risedronat Tedavisinin
Kemik Mineral Yo¤unlu¤una Etkisi Biyokimyasal
Belirleyicilerle Önceden Belirlenebilir mi?
Is it Possible to Estimate the Effect of Risedronat Treatment on Bone Mineral
Density in Postmenapausal Osteoporosis by Biochemical Marker?
Bu çal›flmada risedronat›n postmenopozal osteoporozda kemik mineral yo¤unlu¤u (KMY) ve biyokimyasal belirteçler üzerine olan etkilerinin birbiriyle iliflkisini de¤erlendirmek amaçland›.
Çal›flmaya 103 postmenopozal osteoporozlu kad›n olgu al›nd›. Bu olgular›n 58'i grup 1, 45'i grup 2 olmak üzere ikiye ay-r›ld›. Grup 1'e günlük 5 mg risedronat ve 500 mg kalsiyum, grup 2'ye ise sadece günlük 500 mg kalsiyum verildi. Lomber vertebra ve femurun dansitometrik ölçümleri tedavi öncesi ve 12. ay sonunda yap›ld›. Ayr›ca grup 1'deki 33 has-tan›n 2. y›lda KMY ölçümleri tekrarland›. Tedavi öncesi, tedavi sonras› 1. ve 3. aylarda serum osteokalsin ve idrar C telo-peptit (CTX) düzeyleri de¤erlendirildi.
Grup 1'de çal›flman›n 1. ay›ndan itibaren idrar CTX ve osteokalsin düzeylerinde anlaml› bir düflüfl saptand› (p<0.05). Tedavinin 12. ay›nda grup 1'de femur boyun ve lomber vertebra KMY'leri anlaml› olarak artm›flt›. 2. y›l dansitometrisin-de ise, femur trokanter bölgesindansitometrisin-de dansitometrisin-de tedavi öncesine göre anlaml› art›fl saptand› (p<0.05).
Grup 1'deki hastalar›n tedavi sonras› 1. ve 3. aylardaki idrar CTX, ve osteokalsin de¤iflimleri ile 1. y›l sonundaki dansito-metrik de¤iflimleri aras›nda anlaml› bir korelasyon saptanmad› (p>0.05). Fakat tedavi öncesine göre 2. y›ldaki ortalama femur trokanter bölgesindeki KMY art›fl›, 1. ayda ortaya ç›kan CTX düflüflü ile korale bulundu (p<0.05).
Sonuç olarak, uzun süreli risedronat kullan›lacak hastalarda, tedavinin daha 1. ay›nda idrar CTX düzeyine bak›larak, iler-leyen y›llardaki femur KMY art›fl› tahmin edilebilir. (Osteoporoz Dünyas›ndan 2006;12: 74-80)
Anahtar kelimeler: Risedronat, biyokimyasal belirteç, C telopeptid, kemik mineral yo¤unlu¤u
In this study we aimed to evaluate and compare the effects of risedronate on bone mineral density (BMD) and bioche-mical markers in postmenopausal osteoporosis.
One hundred three patients with postmenopausal osteoporosis were included in the study. The patients were divided in-to two groups as group 1 and group 2. The patients in group I were treated with 5 mg risedronate and 500 mg calcium daily, while group 2 were treated only with 500 mg of calcium.
Densitometric measurements of lumbar spine and femur were performed before treatment and at the end of 12 months after treatment. Additionally, BMD measurements of 33 patients in group 1 were repeated at the end of 2ndyear. Serum levels of osteocalcin and urine C telopeptyde (CTX) levels were measured before therapy and at the 1st and 3rdmonths of the therapy period.
Significant decreases were observed in urine CTX and serum osteocalcin levels beginning from the 1stmonth in group 1 (p<0.05).
In group 1, BMD of femur neck and lumbar spine regions increased significantly at the 12thmonth of the study. Femur trochanter BMD was also found to increase when compared with pretreatment values at the end of the second year eva-luation (p<0.05).
No significant correlation of urine CTX and serum osteocalcin levels which were measured at the 1stand 3rdmonths of the therapy was found with the densitometric changes at the end of one year in group I (p>0.05). However increase of me-an BMD values of femur trochme-anter at second year according to pre-treatment values correlated with decrease of urine CTX values at the first month (p<0.05).
As a result, urine CTX levels measured at the end of the first month of the treatment can help estimate the femur BMD increase in the following years of long term risedronate treatment. (Osteoporoz Dünyas›ndan 2006;12: 74-80)
Key words: Risedronate, biochemical markers, C teleopeptyde, bone mineral density
Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii:: Dr. Kaan Uzunca, Fatih Mah. Tahsin fi›pka Cad. ‹zzet Arseven Apt. A Blok D: 8, 22030 Edirne, Türkiye Tel.: 0284 235 04 66 - 0284 235 76 41/4716 E-mail: [email protected]
Ayhan Karada¤, Kaan Uzunca
Trakya Üniversitesi T›p Fakültesi ,Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›, Edirne, Türkiye
Summar
y
Summary
Özet
Girifl ve Amaç
Klasik olarak osteoporoz patogenetik aç›dan yeniden ya-p›lanma döngüsünde y›k›m›n yap›m› aflt›¤› yani eflleflme fenomeninin bozuldu¤u ve net kemik kayb›n›n geliflti¤i koflul olarak tan›mlan›r (1,2). Kemik döngüsü, her yeni-den yap›lanma ünitesinde osteoblastlar›n yapt›¤› formas-yon ve osteoklastlar›n yapt›¤› rezorbsiformas-yon ile birbirine karfl› olan bir aktiviteyle gerçekleflir. Kemik kütlesi, bu ya-p›m ve y›k›m aras›ndaki dengeye ba¤l›d›r. Menopozda pek çok kad›nda kemik döngü h›z› artar, kemik y›k›m› ke-mik yap›m›n› aflarak keke-mik kayb›na neden olur (3). Kemik y›k›m›n› azaltan antirezorptif ilaçlar, kemik y›k›m› ile kemik yap›m› aras›ndaki dengesizli¤i azaltarak, kemik döngüsü h›z›n› düflürerek yada her iki mekanizmayla et-kilerini gösterirler (4,5). Bifosfonatlar osteoklastlar›n lizo-zomal enzim üretimini engelledikleri gibi hücre içi fonk-siyonlar›n› da bozarlar. Ayr›ca prekürsör hücrelerden os-teoklast oluflumunu inhibe ettikleri gibi, osos-teoklast apoptozuna da neden olurlar (6).
Baflta antirezorptif ilaçlarla olmak üzere osteoporozun medikal tedavisinin takibinde, tan›da alt›n standart ola-rak kabul edilen dansitometrik ölçümlerden faydalan›l›r. Ancak bu yöntemler biyokimyasal belirteçlere oranla te-daviye verilen cevap hakk›nda daha geç bilgi verirler. Bu nedenle antirezorptif tedavinin etkinli¤ini de¤erlendir-mek için kemik döngüsünün biyokimyasal belirleyicileri-nin önemi büyüktür. Ayr›ca kemik döngü h›z›n› sapta-mak, primer ve sekonder osteoporoz ay›r›c› tan›s›n› yap-mak, k›r›k riski yüksek hastalar› belirlemek, tedavi tipini seçmek amac›yla da kemik döngüsünün biyokimyasal be-lirleyicilerinden yararlan›l›r (3).
Bu belirleyiciler kemik yap›m veya y›k›m›n› sa¤layan hüc-relerin enzimatik aktivitelerini, kemik yapan hüchüc-relerin enzim olmayan ürünlerini, yap›m ve y›k›m s›ras›nda ser-bestlenen kemik matriks komponentlerini spesifik olarak gösterirler (3,7).
Biz bu çal›flmada kemik y›k›m›n› engelleyen bir ilaç olan risedronat›n postmenapozal osteoporozda, Dual Enerji X-Ray Absorbsiyometri (DEXA) ile de¤erlendirilen kemik mineral yo¤unlu¤u (KMY) ve biyokimyasal belirteçlerden osteokalsin ve idrar C-telopeptidi (CTX) üzerine olan et-kilerini araflt›rmay› amaçlad›k. Ayr›ca uygulanan antire-zorptif tedavi ile biyokimyasal belirteçlerdeki ilk 3 ayl›k de¤iflimle, ilk iki y›lda geliflen lomber vertebra ve femur proksimalindeki KMY de¤iflimleri aras›ndaki iliflkiyi arafl-t›rmak istedik.
Gereç ve Yöntemler
Bu randomize, prospektif, uygulamal› çal›flma, poliklini-¤imizde osteoporoz tan›s› alan postmenopozal kad›nlar-da yap›ld›. Çal›flmaya bafllamakad›nlar-dan önce olgular bilgilen-dirilip onaylar› al›nd›. Çal›flma lokal etik kurul taraf›ndan onayland›.
Hasta seçimi: En az bir y›ld›r menopozda olan (Folikül sti-mülan hormon (FSH) düzeyi 15 mU /ml'den yüksek, öst-radiol seviyesi 30 pg/ml'den düflük), 65 yafl ve alt›, DEXA de¤erlendirmesinde en az bir bölgesinde t skoru -2,5
olan ve daha önce osteoporoza yönelik hiçbir tedavi al-mayan 103 tane olgu çal›flmaya dahil edildi (8).
Sekonder osteoporoza neden olabilecek hipertiroidizm, hiperparatiroidizm, osteomalazi, Cushing Hastal›¤›, diya-bet, ba¤ dokusu hastal›¤›, kanser ve immobilizasyona yol açabilecek herhangi bir hastal›¤› bulunan kifliler çal›flma-ya al›nmad›. Ayr›ca, kemik metabolizmas›n› etkileyebile-cek heparin, tiroid hormonu, antikonvülzan, diüretik, kortikosteroid ve kemoterapötik türü ilaç kullanmakta olan olgular da çal›flma d›fl›nda b›rak›ld›. Bunlara ek ola-rak, çal›flma öncesinde herhangi bir osteoporoz ilac› kul-lanan hastalar çal›flmaya dahil edilmedi.
Gruplar›n oluflturulmas› ve tedavi: Olgular 58'i grup 1, 45'i grup 2 olmak üzere rasgele (x, x+1 fleklinde) ikiye ay-r›ld›. Grup 1'deki olgulara günlük olarak 5 mg Risedronat (Actonel) ve 500 mg elementer kalsiyum (Calcium Sandoz Forte efervesan tablet), grup 2'ye ise sadece 500 mg ele-menter kalsiyum verildi. Her iki gruba verilen kalsiyum, 2940 mg kalsiyum laktat glukonat+300 mg kalsiyum kar-bonat fleklindeydi. Çal›flmaya al›nan her iki gruptaki ol-gulardan 5 kifli olmak üzere toplam 10 olgu 1. ay kontro-lünden sonra 3. ve 12. ay kontrollerine gelmediler. Bu 10 olgudan grup 2'deki 1 olgu kalça k›r›¤› geçirmifl olmas› nedeniyle gelemedi. Di¤erleri kendi istekleri ile çal›flma d›fl›nda kald›. Ayr›ca grup 1'deki 20 hasta da kendi istek-leri nedeniyle ikinci y›l kontrolistek-lerine gelmedi ve bu grup-ta ikinci y›l sonunda 33 hasgrup-ta çal›flmay› grup-tamamlam›fl oldu (Tablo 1).
Grup 1'de yer al›p, Risedronat alan hastalar ilaçlar›n› sa-bah aç kar›nla kahvalt›dan 30-60 dakika önce bir bardak (240 ml) su ile ald›lar. Ayn› anda baflka bir ilaç kullanma-d›lar ve kalsiyum içeren herhangi bir içecek almakullanma-d›lar. Hastalar ilac› ald›ktan sonra bir saat kadar dik
da kald›lar. Kalsiyumu ise günün di¤er bir ö¤ününde ye-mekle birlikte ald›lar. Bu grupta tedaviye iki y›l devam edildi. Grup 2'deki olgular kalsiyum tedavisini ilk 12 ay boyunca ald›lar. ‹lk y›l›n sonunda çal›flma d›fl›nda b›rak›la-rak, sadece 12 ayl›k de¤erlendirilmeleri çal›flmada kulla-n›ld›.
De¤erlendirme: Çal›flmaya kat›lan tüm olgular›n yafl, boy, kilo, vücut kitle indeksi (vki), menapoz yafl› ve süresi gibi karakteristik özellikleri, süt ve süt ürünleri ile al›nan gün-lük diyet kalsiyumu sorgulanarak kaydedildi. Ayr›nt›l› fi-zik muayeneleri yap›ld›. Günlük al›nan diyet kalsiyumu hesaplan›rken; 1 su barda¤› süt için 240 mg elementer kalsiyum, 1 kibrit kutusu büyüklü¤ündeki peynir için 200 mg elementer kalsiyum, 1 kase yo¤urt için 400 mg elementer kalsiyum de¤erleri baz al›nd› (9). Tüm olgula-r›n, k›r›k öyküsü, giyim tarz›, sigara tüketimi gibi oste-oporozla iliflkili öyküleri sorguland›.
Her iki gruptaki olgular›n KMY ölçümleri tedaviye önce-sinde ve 12. ayda yap›ld›. Ayr›ca grup 1'deki olgular›n KMY ölçümleri 2. y›lda tekrarland›. KMY, DEXA (Norland XR36, Norland Medical Systems Inc., Fort Atkinson, USA) ile de¤erlendirildi. Ölçümler lomber 2., 3., 4. omurgadan ve femur boyunu, femur trokanteri ve femur ward's üç-geninden yap›ld›. Bu bölgelerden ölçülen de¤erler KMY (g/cm2) olarak belirlendi ve istatistiksel de¤erlendirmede kullan›ld›.
Tüm olgulara tedaviye bafllamadan önce ve tedavinin 1. ve 3. aylar›nda serum osteokalsin düzeyi ise Immulite cihaz› (DPC-Diagnostic Products Corporation, Los Ange-les/USA) kullan›larak bak›ld›. Osteokalsin de¤eri ng/ml (nanogram/mililitre) olarak saptand› ve istatistiksel de-¤erlendirmede bunlar kullan›ld›.
Yine tüm olgular›n CTX düzeyleri tedavi öncesinde ve te-davinin 1. ve 3. aylar›nda idrarda ölçüldü. ‹drar CTX dü-zeyleri sabah ikinci idrarda immünokromatografik yön-temle, osteosal (Provalis Diacnostics Ltd. Newtech Squ-are, Deeside Industrial Park, Deeside, CH2 5NT, UK) stik-leri kullan›larak InstaQuant (hand hald photometer) ci-haz›yla yap›ld›. Elde edilen de¤erler, test s›ras›nda semi-kantitatif ölçüm yapan bir stik (Clinitek Microalbustix, Bayer Corp.USA) kullan›larak üriner kreatinin konsant-rasyonuyla normalize edildi. Sonuçlar cihazda afla¤›daki formül kullan›larak T skoru olarak belirlendi.
T-skoru: (Ortalama de¤er kontrol- Test de¤eri ) / Standart sapma kontrol
E¤er telopeptit konsantrasyonu kontrol grubunun orta-lamas›ndan daha yüksek ise T skoru de¤eri pozitif, daha düflük seviyede ise T skoru de¤eri negatif olarak
saptan-d›. ‹drar›n konsantre oldu¤u durumlarda T skoru yüksek ç›kaca¤› veya idrar›n dilüe oldu¤u durumlarda T skoru düflük elde edilece¤i için ölçüm s›ras›nda kreatinin sti¤i ile saptanan kreatinin de¤eri girilerek normalizasyon sa¤lanm›fl oldu.
‹statistiksel analiz: ‹statistiksel analizde, de¤iflkenlerin normal da¤›l›ma uygunluklar› Kolmogorov-Smirnov testi ile de¤erlendirildikten sonra, kontrol ve tedavi gruplar› aras›ndaki farkl›l›klar ba¤›ms›z gruplarda t testi veya Mann Whitney U testi ile, gruplardaki DEXA de¤erlerinin bafllang›ç de¤eri ile 12. ve 24. aylar aras›ndaki de¤iflimle-ri Fde¤iflimle-riedman ANOVA ve Wilcoxon testi ile de¤erlendide¤iflimle-rildi. Kontrol ve tedavi gruplar›n›n kategorik de¤iflkenlerinin karfl›laflt›r›lmas›nda ki-kare testi ile analiz edildi.
Tedavi sonras› ve tedavi öncesi KMY de¤erleri aras›ndaki fark hesapland›. Tedavi sonras› 1. ve 3. aylar ile tedavi ön-cesi biyokimyasal belirteçler aras›ndaki farklar ile de idrar CTX ve serum osteokalsin de¤erlerinin de¤iflimi elde edil-di. KMY ve biyokimyasal belirteçlerin tedavi sonras› de¤i-flimleri aras›ndaki korelasyon Pearson ve Spearman (nor-mal da¤›l›ma uygunlu¤una göre) analizleri ile de¤erlen-dirildi.
Bulgular
Olgular›n Genel Özellikleri: Çal›flmaya kat›lan 103 olgu-nun 58'i grup 1'i, 45'i grup 2'yi oluflturdu. Grup 1'in yafl ortalamas› 56,48±6,22 (41-65), grup 2'nin ise 57,73±6,24 (43-65) olup, gruplar›n di¤er demografik özelliklerinin ortalamalar› Tablo 2'de gösterilmifltir. Gruplar aras›nda is-tatistiksel olarak anlaml› bir farkl›l›k yoktu (p>0.05). Gruplar aras›nda, k›r›k öyküsü, giyim tarz›, sigara kullan›-m› ve kalsiyum al›kullan›-m› aç›s›ndan da anlaml› bir fark saptan-mad› (Tablo 2) (p>0.05).
Tedavi öncesinde lomber vertebra ve femurdan elde edi-len KMY de¤erleri aç›s›ndan iki grup aras›nda fark sap-tanmad› (p<0.05) (Tablo 3). Ayr›ca çal›flman›n bafllang›-c›ndaki biyokimyasal belirleyicilerin düzeyi de¤erlendiril-di¤inde, iki grup aras›nda, serum osteokalsin düzeyleri ve idrar CTX düzeyleri aras›nda istatistiksel olarak anlaml› bir fark yoktu (p>0.05) (Tablo 3).
Hastalar›n Laboratuar ve Dansitometri De¤erlerinin Ta-kip Bulgular›: Grup 1'in tedavi sonras› 1. ay ve 3. ay, oste-okalsin düzeylerinde tedavi öncesine göre anlaml› bir azalma mevcuttu (p<0.001). Grup 2'de ise hiçbir zaman aral›¤›nda osteokalsin de¤erlerinde anlaml› bir de¤iflim gözlenmedi (p>0.05) (Tablo 4).
‹drar CTX düzeyleri Grup 1'de her 2 tedavi sonras›
de¤er-Tablo 2. Hiperparatiroidisi olan ve olmayan gruplardaki osteopeni ve osteoporoz oranlar›
H
Hiippeerrppaarraattiirrooddiissii oollaannllaarr PPaarraatthhoorrmmoonn ddüüzzeeyyii nnoorrmmaall oollaannllaarr Lomber Bölge Osteopeni (n / %) 22 (%56.4) 8 (%50)
Osteoporoz (n/ %) 9 (%23.1) 2 (%12.5) F.Boyun Osteopeni (n / %) 26 (%69.2) 9 (%68.8)
Osteoporoz (n / %) 11 (%28.2) 4 (%25)
Total Femur Osteopeni (n / %) 23 (%58.9) 10 (%62.5) Osteoporoz (n / %) 9 (%23.1)
lendirmede tedavi öncesine göre anlaml› olarak düflük saptand› (p<0.01). Grup 2'de ise idrar telopeptidi hiçbir zaman aral›¤›nda anlaml› bir de¤iflim göstermedi (p>0.05) (Tablo 4).
Gruplar›n tedavi öncesi ve 12. ay KMY de¤erleri kendi iç-lerinde karfl›laflt›r›ld›¤›nda; Grup 1'de femur trokanteri ve Ward's üçgeni KMY de¤erlerinde herhangi bir de¤iflim gözlenmezken, di¤er tüm bölgelerin KMY'lerinde an-laml› bir de¤ifliklik vard› (p<0.01) (Tablo 5). Bu de¤iflim olumlu yöndeydi yani KMY de¤erleri artm›flt›. Grup 2'de ise sadece L2-L4KMY de¤erinde anlaml› bir de¤ifliklik sap-tand› (p<0.05). Bu de¤ifliklik KMY de¤erinin azalmas› yö-nündeydi. Bu grubun di¤er bölgelerinin KMY'lerinde is-tatistiksel olarak anlaml› bir de¤ifliklik izlenmedi (p>0.05). Çal›flmaya 2. y›lda devam eden 33 grup 1 hasta-s›n›n 2. y›l KMY de¤erleri femur Ward's üçgeni hariç tüm bölgelerde istatistiksel olarak tedavi öncesi de¤erlerden anlaml› olarak yüksek bulundu (p<0,05) (Tablo 6). Hastalar›n idrar CTX ve osteokalsin de¤erlerinde tedavi öncesine göre tedavi sonras› 1. ve 3 aylarda geliflen orta-lama azalma ile 1. y›lda ortaya ç›kan ortaorta-lama KMY art›-fl› aras›nda istatistiksel olarak anlaml› bir korelasyon sap-tanmad› (p>0.05). Fakat tedavi öncesine göre 2. y›ldaki femur trokanterinin KMY de¤erindeki art›fl, 1. ayda sap-tanan CTX azalmas› ile korale idi (p<0.05) (Tablo 7).
Tart›flma
Osteoporoz tedavisinin amac›, k›r›klar›n önlenmesi, ke-mik mineral yo¤unlu¤unun korunmas› ve artt›r›lmas›, k›-r›k ve iskelet deformitelerine ba¤l› belirtilerin iyilefltiril-mesi ve yaflam kalitesinin artt›r›lmas›d›r. Bu amaçla kemik yap›m›n› artt›ran ve y›k›m›n› azaltan ilaçlar tedavide kul-lan›lmaktad›r (10,11).
Kemik y›k›m›n› azaltan ilaçlar, kemik y›k›m› ile kemik ya-p›m› aras›ndaki dengesizli¤i azaltarak, kemik döngüsü h›z›n› düflürerek ya da her iki mekanizmayla etkilerini gösterirler (4,5). Bir potent piridinil bifosfonat olan rised-ronat, osteoklastlar›n neden oldu¤u kemik y›k›m›n› en-geller ve kemik kütlesini artt›r›r. Bu etkilerini hücresel dü-zeyde laktik asit yap›m›n›, lizozomal enzim aktivitelerini, prostaglandin sentezini engelleyerek ve ayr›ca hem ke-mik hem de k›k›rdak kollajeninin sentezini artt›rarak gös-terirler (4).
Biz bu çal›flmada kemik y›k›m›n› azaltan bir ilaç olan ri-sedronat›n kemik döngüsü ve KMY üzerine olan etkileri-ni de¤erlendirerek, ilk 3 ayda biyokimyasal belirteçlerde oluflan supresyonun, ortaya ç›kabilecek KMY kazanc› ile iliflkisini araflt›rd›k.
Kemik y›k›m›n› gösteren belirteçlerden idrar C telopeptid
Tablo 3. Tedavi öncesi KMY ve laboratuar de¤erlerinin gruplar aras› karfl›laflt›r›lmas›
Grup 1 Grup 2 Ortalama ±SS Ortalama ±SS p L2-4 KMY 0.82 0.10 0.86 0.14 0.058 L2 KMY 0.79 0.54 0.82 0.64 0.077 L3 KMY 0.82 0.11 0.87 0.12 0.058 L4 KMY 0.82 0.13 0.87 0.15 0.060 F. boyun KMY 0.73 0.11 0.72 0.08 0.766
F. Ward's üçgeni KMY 0.51 0.09 0.49 0.06 0.209
F. Trokanter KMY 0.59 0.09 0.58 0.06 0.237
Bafllangݍ idrar CTX 2.11 0.97 2.01 1.48 0.705
Osteokalsin 12.67 5.93 11.75 6.16 0.496
Tablo 4. Osteoklasin ve CTX de¤erlerinin grup-içi ve gruplar-aras› karfl›laflt›r›lmas›
0. ay 1. ay 3. ay
Ortalama ± SS Ortalama ± SS Ortalama ± SS p
Grup 1 Osteokalsin 12,67 ± 5,93 11,35 ± 6,00 8,87 ± 4,44 0,000 Grup 2 Osteokalsin 11,75± 6,16 13,08 ± 5,59 12,55 ± 5,66 A.D p p A.D 0,000 0,000 Grup 1 Telopeptid 2,11 ± 0,97 0,90 ± 1,13 0,57 ± 1,02 0,000 Grup 2 Telopeptid 2,01±1,48 2,19 ± 1,27 2,23 ± 1,09 A.D p p A.D A.D 0,000
ölçümü ELISA ve kromatografik yöntemler olmak üzere iki flekilde bak›labilmektedir. Hannon, (12) kromatogra-fik de¤erlendirme ile di¤er bir yöntem olan ELISA'y› kar-fl›laflt›rd›¤› çal›flmas›nda, osteoporoz tedavisinin takibin-de bu iki yöntem sonuçlar›n›n birbiriyle anlaml› bir kore-lasyon gösterdi¤ini saptam›flt›r. Biz de çal›flmam›zda ke-mik y›k›m belirteçlerinden idrar CTX de¤erlerini sapta-mak için bir kromatografik yöntem kulland›k ve sonuçla-r› t skoru olarak elde ettik. ‹drar CTX de¤iflimini tedavi sonras›ndaki 1. ve 3. aylarda de¤erlendirdik. Tedavi önce-sine göre her iki zaman diliminde de idrar CTX de¤erle-rinde literatürle uyumlu bir flekilde anlaml› düflüfller sap-tad›k (p<0.05) (13-14). Risedronat›n etkinli¤inin CTX kul-lanarak farkl› zaman aral›klar›nda de¤erlendirildi¤i bir-çok çal›flmada, osteokalsin düzeylerinde anlaml› azalma-lar elde edildi¤i gösterilmifltir (13,14). Raisz ve ark. (14) 15 postmenapozal osteoporozlu olguda günlük 30 mg ri-sedronat kullanarak yapt›klar› k›sa süreli bir çal›flmada, olgular 2 hafta süreyle tedavi edilmifl ve tedavi sonras› 4., ve 12., haftalarda osteokalsin düzeylerinde s›ras›yla %3 ve %7'lik bir azalma saptam›fllard›r. Fogelman ve ark.'n›n (13) 5 mg/gün risedronatla yapt›¤› çal›flmada 3., 6., 12. ve 24. aylarda ELISA ile ölçülen idrar CTX seviyele-rinde anlaml› bir düflüfl oldu¤u belirtilmifltir.
Çal›flmam›zda kulland›¤›m›z bir di¤er biyokimyasal
belir-teç olan serum osteokalsin düzeylerinde risedronat kulla-n›lan grupta 1. aydan itibaren anlaml› bir azalma elde edildi (p<0.05). Mortensen ve ark.'n›n (15) 132 postmena-pozal olguda risedronatla yapm›fl olduklar› çal›flmada os-teokalsin düzeylerinde 6. ayda anlaml› bir azalma oldu¤u belirtilmifltir.
Bifosfonatlarla ve kemik y›k›m›n› engelleyen ajanlarla ya-p›lan osteoporoz tedavisinde tedavi sonras› de¤iflik za-manlarda kemik mineral yo¤unlu¤undaki de¤iflim dansi-tometrik de¤erlendirmeler ile incelenmifltir (13,15-17). Kuzey Amerika VERT (Vertebral Efficacy With Risedrona-te Therapy) çal›flmas›nda, plaseboya k›yasla risedronat alan grupta hem vertebra hem de kalça KMY de¤erlerin-de 6. aydan itibaren anlaml› bir art›fl oldu¤u saptanm›flt›r (16). Avrupa ve Avustralya VERT çal›flmas›nda da tedavi grubunun hem vertebra hem de kalça KMY de¤erlerinde çal›flman›n 6. ay›nda anlaml› bir art›fl oldu¤u gösterilmifl-tir (17). Bu çal›flmada saptanm›fl olan bulgular, Kuzey Amerika VERT çal›flmas›ndaki bulgular› desteklemekte-dir. Mortensen ve ark.'n›n yapt›¤› (15) çift kör, plasebo kontrollü bir çal›flmada, 111 postmenapozal osteoporuz-lu olgu, 5 mg risedronat oral plasebo plasebo ile karfl›lafl-t›r›lm›fl ve tedavinin 2. y›l›nda günlük 5 mg risedronat alan grupta plaseboya oranla lomber omurga ve femur trokanteri bölgelerinin KMY de¤erlerinde anlaml› bir
ar-Tablo 5. Her iki grubun tedavi öncesi ve 1. y›l KMY de¤erlerinin karfl›laflt›r›lmas›
Grup 1 Grup 2
Tedavi Tedavi Tedavi Tedavi
öncesi sonras› öncesi sonras›
ort.±SS 1. y›l ort.±SS p ort.±SS 1. y›l ort.±SS p
L2-4 KMY 0.82±0.10 0.86±0.12 0.000** 0.86±0.14 0.85±0.13 0.029*
L2 KMY 0.80±0.11 0.84±0.13 0.000 0.85±0.13 0.84±0.12 A.D
L4 KMY 0.82±0.13 0.87±0.17 0.000 0.87±0.15 0.85±0.14 A.D
L3 KMY 0.82±0.11 0.87±0.13 0.000** 0.87±0.12 0.86±0.13 A.D
F. boyun KMY 0.73±0.01 0.74±0.92 0.017* 0.72±0.08 0.72±0.08 A.D F. TrokanterKMY 0.59±0.80 0.60±0.82 A.D 0.58±0.06 0.58±0.06 A.D F. Ward's üçgeni KMY 0.51±0.08 0.49±0.08 A.D 0.49±0.06 0.49±0.08 A.D
*: p<0.05 **: p>0.001
Tablo 6. Grup 1'in 2 y›ll›k KMY sonuçlar›n›n karfl›laflt›r›lmas›
Tedavi Grubu (Grup 1)
Tedavi öncesi Tedavi sonras› 1. y›l Tedavi sonras› 2. y›l
ort.±SS ort.±SS ort.±SS p
L2-4 KMY 0.82±0.10 0.87±0.12 0.87±0.13 0.000
L2 KMY 0.80±0.11 0.84±0.13 0.86±0.14 0.000
L3 KMY 0.83±0.11 0.87±0.12 0.90±0.14 0.000
L4 KMY 0.82±0.13 0.88±0.17 0.88±0.14 0.000
Femur boyun KMY 0.73±0.11 0.75±0.1 0.77±0.11 0.008
Femur TrokanterKMY 0.58±0.10 0.61±0.1 0.62±0.10 0.027
F. Ward's üçgeni KMY 0.52±0.90 0.53±0.08 0.55±0.99 0.657
t›fl gözlenmifltir. Bizim çal›flmam›zda KMY de¤erlerine ba-k›ld›¤›nda, risedronat kullan›lan grupta birinci y›l sonun-da femur boynu, L2, L3, L4ve L2-4KMY de¤erlerinde an-laml› bir art›fl saptand› (p<0.05). Çal›flmam›z›n 2. y›l›nda ise risedronat kullanmaya devam eden 33 kiflilik 1. grup-ta ilk y›llarda elde edilen KMY kazan›mlar›na ek olarak femur trokanter bölgesinde de KMY art›fl›n›n istatistiksel olarak anlaml› de¤erlere ulaflt›¤› görüldü.
Risedronat tedavisi ile ortaya ç›kan CTX ve serum osteok-lasin de¤erlerindeki erken azalman›n, KMY de¤erlerinde elde edilen art›fl› gösterip göstermeyece¤ini araflt›rd›k. Ravn ve ark.'n›n (18) alendronat ile yapm›fl olduklar› ça-l›flmada, 6. ayda bakt›klar› idrar CTX ve idrar NTX düzey-lerindeki düflüfl ile 4. y›l sonundaki KMY (vertebra, kalça, tüm vücut) art›fllar› aras›nda anlaml› bir korelasyon oldu-¤unu saptam›fllard›r. Bizim çal›flmam›zda ise, 1. ve 3. ay-lardaki idrar CTX de¤erlerindeki düflüflle, 1 y›l sonundaki KMY art›fllar› aras›nda bir iliflki bulamad›k. Ancak 1. ayda idrar CTX de¤erindeki azalma ile 2. y›l sonunda elde edi-len femur trokanteri KMY art›fl› aras›nda anlaml› korelas-yon saptand›.
Her ne kadar bifosfonatlar›n üst gastrointestinal yan et-kilerinin olabilece¤i söylense de birçok çal›flmada iyi bir flekilde tolere edildi¤i ortaya konmufltur (15,19-22). Bizim çal›flmam›zda da tedavi ve kontrol gruplar› aras›nda kar-fl›laflt›rma yap›ld›¤›nda anlaml› bir fark yoktu. Çal›flma sü-resince rutin laboratuar incelemelerde karaci¤er ve böb-rek fonksiyonlar› normal s›n›rlar içinde kald›.
Yap›lan çal›flmalar›n ço¤u plasebo kontrollü olmas›na ra¤men, bizim çal›flmam›zda plasebo temin edilemedi¤i için kontrol grubuna kalsiyum verildi. Ancak kontrol gru-buna kalsiyum verilen çal›flmalar da literatürde mevcuttu (23,24). Kontrol grubunda plasebo kullan›lmamas› nede-niyle hastalar ald›klar› tedaviyi bildikleri için, çal›flmam›z
tek kör olarak yap›labildi. Çal›flmam›z›n bir di¤er limitas-yonu da hasta popülaslimitas-yonunun az olmas›d›r. Ancak, yük-sek olgu popülasyonlu çal›flmalar›n birço¤u çok uluslu ve çok merkezli çal›flmalard›r (13,17,25). Bununla birlikte, li-teratürde bizim çal›flmam›zdan daha k›sa süreli ve daha az hasta grubu olan çal›flmalarda vard› (14).
Bu limitasyonlara ra¤men risedronat tedavisinin takibin-de biyokimyasal belirteçlertakibin-de ortaya ç›kan takibin-de¤iflikliklerle, ilerleyen y›llarda elde edilen KMY art›fl›n› k›yaslayan ilk çal›flma olmas› çal›flmam›z› orijinal k›lmaktad›r.
Yukar›daki veriler ›fl›¤›nda günlük 5 mg risedronat teda-visinin postmenapozal olgularda kontrol grubuna oran-la, kemik biyokimyasal belirteçlerini erken dönemde dü-flürdü¤ü ve kemik mineral yo¤unlu¤unu daha geç bir sü-rede de olsa artt›rd›¤›n› saptad›k. Bu nedenle postmena-pozal osteoporoz tedavisinde risedronat›n etkin ve gü-venli oldu¤unu düflünmekteyiz. Uzun süreli risedronat kullan›lacak hastalarda, tedavinin daha 1. ay›nda idrar CTX düzeyine bak›larak ilerleyen y›llardaki femur KMY art›fl› tahmin edilebilir. Böylelikle risderont tedavisinin hastada etkili olup olmayaca¤› tedavinin erken dönemin-de kestirilebilir. Kolay kullan›labilir ve ucuz bir yöntem olan kromatografik idrar CTX ölçümü bu amaç için uy-gun bir araç olarak görünmektedir.
Kaynaklar
1. Sar›do¤an ME. Osteoporozun tan›m›, s›n›fland›rmas› ve epi-demiyolojik çal›flmalar. T Klin FTR 2002; 2:1-10.
2. Avioli LV. What is osteoporosis? In: Avioli LV (Ed.). Osteopo-rosis. Revised 2nd ed. London: Science Press; 2002. p.1-15. 3. Garnero P, Delmas PD. Biochemical markers of bone
turno-ver in osteoporosis. In: Marcus R, Feldman D, Kelsey J (Eds.). Osteoporosis vol.2, 2nd ed. San Diego: Academic Press; 2001; p.459-78.
4. Goa L, Balfour JA. Risedronate. Drugs&Aging 1998; 13:83-91.
Tablo 7. ‹kinci y›ldaki KMY de¤iflimi ile tedavi sonras› de¤erlendirmelerdeki biyokimyasal belirteç de¤iflimleri
aras›ndaki iliflki
2. y›lda tedavi öncesine göre 1.ayda tedavi öncesine gore 3.ayda tedavi öncesine gore
KMY fark› osteokalsin ve CTX fark› osteokalsin ve CTX fark›
CTX Osteokalsin CTX Osteokalsin L 2-4 r=0.107 r=0.098 r=0.068 r=0.024 p=0.455 p=0.496 p=0.635 p=0.871 L2 r=-0.033 r=0.290 r=0.097 r=0.227 p=0.817 p=0.039 p=0.497 p=0.116 L3 r=0.187 r=0.028 r=0.243 r=0.208 p=0.189 p=0.847 p=0.086 p=0.152 L4 r=0.211 r=0.074 r=0.221 r=0.106 p=0.254 p=0.608 p=0.232 p=0.468 Femur boyun r=0.261 r=0.165 r=-0.233 r=0.239 p=0.064 p=0.247 p=0.100 p=0.196 Femur trokanteri rr==00..441111 r=0.134 r=0.267 r=0.233 p p==00..002222 p=0.472 p=0.146 p=0.238
Femur Ward's üçgeni r=0.153 r=0.091 r=-0.119 r=0.254
5. Papapoulos SE. Bisphosphonates in the management of postmenopausal osteoporosis. In: Marcus R, Feldman D, Kelsey J (Eds.). Osteoporosis vol.2, 2nd ed. San Diego: Aca-demic Press; 2001; p.631-50.
6. fienocak Ö, Öncel S. Osteoporozda medikal tedavi. T Klin FTR 2002; 2:58-63.
7. Garnero P, Sornay-Rendu E, Claustrat B, et al. Biochemical markers of bone turnover, endogenous hormones and the risk of fractures in postmenopausal women: the OFELY study. J Bone Miner Res 2000; 15:1526-36.
8. Zegels B, Eastell R, Russell RGG, et al. Effect of high doses of oral risedronate (20 mg/day) on serum parathyroid hormo-ne levels and urinary collagen cross-link excretion in post-menopausal women with spinal osteoporosis. Bone 2001; 28:108-12.
9. Nordin B.E. Calcium and osteoporosis. Nutrition 1997; 13(7-8):664-86.
10. Black DM, Thompson DE. The effect of alendronate therapy on osteoporotic fracture in the vertebral fracture arm of the Fracture Intervention Trial. Int J Clin Pract Suppl. 1999; 101:46-50.
11. Akar›rmak Ü. Osteoporozda yeni tedavi stratejileri, kombi-nasyon tedavileri ve tedavi algoritmi. T Klin FTR 2002; 2:73-85.
12. Hannon R. Comparasion of measurement of urinary Cross-Laps by Osteosal, a rapid point of care test and by ELISA. Bone 1998; 23:630.
13. Fogelman I, Ribot C, Smith R, et al. Risedronate reverses bo-ne loss in postmenopausal women with low bobo-ne mass: Re-sults from a multinational, double-blind, placebo-control-led trial. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:1895-900. 14. Raisz L, Smith J-A, Trahiotis M, et al. Short-term risedronate
treatment in postmenopausal women: Effects on biochemi-cal markers of bone turnover. Osteoporosis Int 2000; 11:615-20.
15. Mortensen L, Charles P, Bekker PJ, et al. Risedronate incre-ases bone mass in an early postmenopausal population: two years of treatment plus one year of follow-up. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:396-402.
16. Haris ST, Watts NB, Genant HK, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in wo-men with postwo-menopausal osteoporosis. JAMA 1999; 282: 1344-52.
17. Reginster J, Minne HW, Sorensen OH, et al. Randomized tri-al of the effects of risedronate on vertebrtri-al fractures in wo-men with established postwo-menopausal osteoporosis. Ver-tebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Gro-up. Osteoporos Int 2000; 11:83-91.
18. Ravn P, Weiss SR, Rodriguez-Portales JA, et al. Alendronate in early postmenopausal women: effects on bone mass du-ring long-term treatment and after withdrawal. Alendro-nate Osteoporosis Prevention Study Group. J Clin Endocri-nol Metab 2000; 85:1492-7.
19. Taggart H, Bolognese MA, Lindsay R, et al. Upper gastroin-testinal tract safety of risedronate: a pooled analysis of 9 cli-nical trials. Mayo Clin Proc 2002; 77:262-70.
20. Adachi JD, Adami S, Miller PD, et al. Tolerability of risedro-nate in postmenopausal women intolerant of alendrorisedro-nate. Aging 2001; 13:347-54.
21. Lanza FL, Hunt RH, Thomson AB,et al. Endoscopic compari-son of esophageal and gastroduodenal effects of risedro-nate and alendrorisedro-nate in postmenopausal women. Gastro-enterology 2000; 119:631-8.
22. Lanza FL, Rack MF, Li Z, et al. Placebo-controlled, randomi-zed, evaluator-blinded endoscopy study of risedronate vs. aspirin in healthy postmenopausal women. Aliment Phar-macol Ther 2000; 14:1663-70.
23. Ak› S, Gülbaba RG, Eskiyurt N. Postmenapozal osteoporoz-da alendronat teosteoporoz-davisinin kemik yo¤unlu¤u ve kemik belir-teçleri üzerine olan etkisi. Osteoporoz Dünyas›ndan 2002; 8:27-33.
24. Yavuzer G, Gök H, Yalç›n P ve ark. Postmenopozal os-teoporozda intermittant siklik etidronat, kalsiyum ve al-fakalsidol kombine tedavisinin etkinli¤i. Osteoporoz Dün-yas›ndan 2001;7:96-100.
25. McClung MR, Guesens P, Miller PD, et al. Effect of rised-ronate on the risk of hip fracture in elderly women. N Engl J Med 2001;344:333-40.
