Nikotin Bağımlılığına Karşı Aşılama Yöntemi: Yeni Bir Umut mu?

Özet

Madde ba¤›ml›l›¤›; kronik, tekrarlayan bir beyin hastal›¤›d›r. Siga-ra içilmesi ile iliflkili hastal›klar, en fazla ölüme yol açan önlenebilir nedenlerden biridir. Tütünün içinde birinci derecede ba¤›ml›l›k ya-pan etken madde nikotindir. Nikotin; beyinde, ba¤›ml›l›¤a yol açan birçok etkiye neden olur. Nikotin ba¤›ml›l›¤› ile iliflkili nöral yollar, birçok endojen fonksiyonda da görev al›r. Tütün ba¤›ml›l›-¤›, bu nöral yollar› etkileyerek tedavi edilirken, birçok yanetkinin ortaya ç›kmas›, bu tür ilaçlar›n kullan›m›n› k›s›tlamaktad›r. Üstelik bu ilaçlarla yüksek nüks oranlar› görülür. Nikotin ba¤›ml›l›k tedavi-lerinin k›s›tl›l›klar› ve yetersizlikleri yeni tedavi seçeneklerine ihtiyaç do¤urmaktad›r. Nikotine karfl› ba¤›fl›klama, bu alandaki en yeni yaklafl›mlardan biridir. Bu tedavinin amac›; nikotinin, pekifltirici et-kisinin beyne ulaflmas›n› engellemektir.

Anahtar sözcükler Nikotin, ba¤›ml›l›k, afl›lama.

Summary

Drug addiction is a chronically relapsing brain disorder. Smoking cigarette and related disorders are the most preventable cause of death. Nicotine is the principal addictive component of tobac-co. Nicotine produces a variety of effects in the brain to initiate and maintain tobacco dependence. Neural pathways involved in nicotine addiction, also serve to a variety of essential endoge-nous functions. Altering functions of these pathways may cause side effect which limit the use of these drugs which also have a high relapse ratio. The limitation of previous nicotine dependence treatments, create a need for new treatment options. One of the newest approaches is immunization against nicotine. The aim of this treatment, is to prevent nicotine from entering the brain, where it exerts its reinforcing effects.

Key words:Nicotine, addiction, vaccination.

VACCINATION METHOD AGAINST NICOTINE DEPENDENCE: IS IT A NEW HOPE?

Y. Hakan Do¤an1_{, Serdar Demirgören}2

Nikotin Ba¤›ml›l›¤›na Karfl› Afl›lama

Yöntemi: Yeni Bir Umut mu?

1) _{Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dal›, Arfl. Gör., Aile Hekimli¤i Uzman›.} 2) _{Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dal›, Prof. Dr.}

Türk Aile Hek Derg 2006; 10(2): 75-78

Derleme | Review

T

Önemli bir toplum sa¤l›¤› sorunu olan sigara, nikotin ba¤›ml›l›¤› nedeniyle kullan›l›r. Nikotinik reseptör antago-nisti mekamilamin sigara içenlere deneme amaçl› verildi-¤inde, sigara tüketimini art›r›r. Deneklerin durumu telafi ça-bas›, nikotinin ba¤›ml›l›ktaki rolünü gösterir.2_Beyinde,

me-zolimbik sistemin, ventral tegmental alan›nda dopamin nö-ronlar›n› uyaran nikotin, nükleus akumbensten dopamin sa-l›n›m›n› art›rarak; ba¤›ml›l›¤a neden olur.3

Sigara kullan›m› önemli sa¤l›k sorunlar›na yol açar. Bu nedenle, sigaray› b›rakmak ya da yeniden bafllamay› önle-mek için birçok yöntemden yararlan›l›r. Günümüzde kulla-n›lan farmakolojik yöntemleri, nikotini kullanan ve kullan-mayanlar olarak ikiye ay›rabiliriz:

– Nikotin yerine koyma tedavisinde (NRT); nikotin sak›-z›, bant›, burun spreyi kullan›l›r.

– Nikotin d›fl› tedavide en çok antidepresanlar ye¤lenir, bupropion da bu gruptand›r.4

Bu yöntemlerin tümünde baflar›n›n s›n›rl› kalmas› yeni aray›fllara yol açm›flt›r: Önerilen yöntemlerden biri de niko-tine karfl› ba¤›fl›klamad›r. Edward Jenner’in5,6_ilk

uygulama-s›ndan bu yana, afl›lar, geleneksel olarak enfeksiyon hasta-l›klar›na karfl› kullan›l›r. Ancak son zamanlarda; ba¤›fl›kla-man›n, gebeli¤in, peptik ülserin, aterosklerozun ve madde ba¤›ml›l›¤›n›n önlenmesinde uygulanabilirli¤i araflt›r›lmak-tad›r.7_{Bu yöntemin temel mant›¤›, nikotinin etkili oldu¤u}

beyin bölgelerine ulaflmas›n› engellemek8 _{ya da}

yavafllat-makt›r.9_{Bunun için, kan-beyin seddini kolayl›kla geçebilen}

nikotin, baflka bir canl›da oluflturulan nikotin antikorlar›10

2006 © Yay›n haklar› Türkiye Aile Hekimli¤i Uzmanl›k Derne¤i (TAHUD)'a aittir. Her hakk› sakl›d›r. Deomed Medikal Medya taraf›ndan yay›mlanmaktad›r. Copyright © 2006 Turkish Society of Family Practice. All rights reserved. Published by Deomed Medical Publishing, a division of Deomed Medical Media, Istanbul.

ile ba¤lanarak engellenir, ya da kifli, nikotin ba¤layan anti-korlar› aktif olarak üretmesi için afl›lan›r.6

Ba¤›ml›l›kta aktif ba¤›fl›klama ilk kez, Bonese ve ark.11

taraf›ndan denenmifltir: Eroin ve kokain kullan›m›na al›flt›-r›ld›ktan sonra, morfin hemisüksinilin s›¤›r serumu albümin konjügesi ile afl›lanan Rhesus maymunlar›, yaln›zca eroini b›rakm›fllard›r. O dönemde, yoksunluk belirtilerini bloke eden metadon ve nüksü önleyen naltrekson gibi ilaçlar›n klinik baflar›s›, eroin afl›s›n›n gelifltirilmesini, bu sonuca ra¤men, geciktirmifltir.

Owens ve ark.’n›n10,12_{1980’lerde ilaç afl›r› dozunu}

teda-vi etmek için monoklonal antikorlar› gelifltirmeleri, ilaç ba-¤›ml›l›¤›na karfl› afl› gelifltirilmesini h›zland›rm›flt›r.

Nikotin Afl›s›n›n Dayanaklar›

Deneklerin maddeyi kendi kendilerine uygulamalar› için gelifltirilen teknik, ba¤›ml›l›k yap›c› ilaçlar›n belirlen-mesi için oldukça uygundur: Deney hayvan›n›n, pekifltirici maddeyi bir pedala basarak damar içine almas› sa¤lan›r. Kendi kendine uygulanan maddelerin pozitif pekifltirici et-kisi oldu¤u kabul edilir. Bu düzenekte damar içi nikotin, kendi kendine uygulamay› sa¤lar.13_{Bu durum, sigara içme,}

tat ve di¤er duyusal uyaranlardan ba¤›ms›z olarak, nikoti-nin, tütün ba¤›ml›l›¤›na yol açan, pozitif bir pekifltirici oldu-¤unu göstermektedir. Ancak nikotinin verilifl h›z›, pekifltiri-ci etkisinde önemlidir; h›zl› uyguland›¤›nda hofla giden öz-nel bir etki olufltu¤u,14 _{deri içi uygulamayla yavafl}

verildi-¤inde ise, öznel ve fizyolojik etkinin s›n›rl› kald›¤› gösteril-mifltir.15 _{Bu özellik, nikotin ba¤›ml›s›n›n ya da ba¤›ml›l›k}

riski alt›ndakinin tedavisinde önem tafl›r: Beyne ulaflma ye-terince azalt›larak, ba¤›ml›l›k yavafllat›labilir ya da engelle-nebilir.16

Nikotin Molekülünün ‹mmünojenitesi

için nikotin molekülü tafl›y›c› bir proteine ba¤lanmal›d›r.16

Oluflan antikor, nikotinin en büyük metaboliti olan kotinin ve do¤al nikotinik reseptör agonisti asetilkoline de ba¤lan-mamal›d›r.16,17 _{Do¤al ba¤›fl›klamada enfeksiyon etkeni ya}

da toksin antikor üretimini tetikler. Ancak kiflinin ba¤›ml›-l›k yap›c› maddeyle karfl›laflmas›, antikor üretimini ne tetik-ler ne de engeltetik-ler.18_{Bu nedenle antikor düzeyi zamanla}

aza-l›r; antikor düzeyinin korunmas› için belli aral›klarla hat›r-latma dozlar› yap›lmas› gerekir.16

Nikotin Afl›lar›

Genel olarak 10.000 Dalton’dan (Da) küçük molekülle-rin immün yan›t oluflturmad›¤› kabul edilir.6_{Ba¤›ml›l›k}

ya-pan maddelerin molekülleri genel olarak 1000 Da’dan kü-çüktür: Bu maddelere karfl› antikor oluflturabilmek için, s›-¤›r serum albümini ya da kolera toksini gibi yabanc› prote-inlerle kovalan ba¤lanmalar› gerekir.6

Nikotin afl›s›n›, 1997’de, Pentel ve ekibi,19_{bir nikotin}

tü-revini, (6-(carboxymethylureido)-(+/-)-nicotine)’i bir deniz gastropodu olan megathura crenulate’ten (keyhole limpet) elde edilen hemosiyanin’e (KLH) ba¤layarak gelifltirdiler: Antikor titreleri, befl haftada 3x25 µg’l›k afl› uygulamas› ile 1:10000’i aflt›. Aktif ba¤›fl›klama sonras› anti -nikotin anti-korlar› (1,3 µmol/L) venöz plazma nikotin düzeyini hemen hemen arteriyel plazma düzeyine yükseltti. Damar içine 0.03 mg/kg nikotin verilen afl›lanm›fl s›çan›n plazmas›ndaki nikotin yo¤unlu¤u 4-6 kat›na ç›kmas›na ra¤men, beyin ni-kotin düzeyi de¤iflmedi. Nini-kotin düzeyi klinik olarak daha uygun bir zamanda, damar içi uygulamadan 3 dakika sonra ölçüldü¤ünde, plazma yo¤unlu¤u 3-6 kat›na ç›kt›, buna kar-fl›n, beyin nikotin düzeyi %36 oran›nda azald›.20_{S›çanlarda}

afl› sonras›nda beyne ulaflan nikotinin %40-60 oran›nda azald›¤›, baflka çal›flmalarla da gösterildi.8,9_{Afl›lama, gebe}

s›çanlar›n fötuslar›n›n beynindeki nikotin düzeyini de %40-60 oran›nda düflürdü.21

Anti-nikotin antikorlar›n›n, nikotinin davran›flsal etkile-rini nas›l de¤ifltirdi¤ini kontrol etmek için; s›çanlara kontrol immünglobin (IG) ya da nikotin-immünglobin (Nic-Ig) rildikten bir gün sonra, damar içine 0.03 mg/kg nikotin ve-rilmifl; nikotine ba¤l› sistolik bas›nç art›fl›n›n doza ba¤l› ola-rak hafifledi¤i, yüksek Nic-Ig dozlar›nda ise tamamiyle kayboldu¤u gözlenmifltir. Nic-Ig alan s›çanlarda nikotine ba¤l› lokomotor aktivite art›fl› da tamamiyle bask›lanm›fl, kokainin oluflturdu¤u aktivite art›fl› ise de¤iflmemifltir. Bu da antikorun nikotine özgü oldu¤unu göstermektedir.9

Nikotin Afl›s›n›n Kullan›labilece¤i

Durumlar

1. Halen sigara içen ve b›rakmak isteyenler8

2. Sigaray› b›rakanlar›n yeniden bafllamamas› için22

3. Henüz al›flmam›fl ergenlerde ba¤›ml›l›¤› engellemek

için16,23

4. Sigara ba¤›ml› annelerin kendilerini ve fetüslerini niko-tinin etki ve yan-etkilerinden korumak için21,24

Nikotin afl›s› uygulamas›n›n farkl› boyutlar› söz konusu-dur: Daha önce tütün ürünleri ile hiç karfl›laflmam›fl ergen-lerde uygulanabilece¤i gibi,16,23 _{yetiflkinlerde nikotin}

ba-¤›ml›l›¤›n›n engellenmesinde de yararl› olabilir. Çünkü afl›-lama sonras›nda yeterli antikor düzeyi sa¤land›¤›nda; kiflide yeterli kan nikotin düzeyi oluflsa bile, ba¤l› nikotin kan-be-yin bariyerini geçmemekte ve bekan-be-yinde ba¤›ml›l›k olufltura-cak düzeye ulaflmamaktad›r. Anolufltura-cak, afl›n›n enfeksiyon

lar›na karfl› uygulanan afl› programlar›nda oldu¤u gibi, ge-nel bir uygulama fleklinde yap›lmas› hukuki sorunlar olufl-turacakt›r:25-28 _{Difteri, bo¤maca, kabakulak, k›zam›k gibi}

enfeksiyon hastal›klar›na karfl› uygulanan afl›lar aktif afl›lar olduklar› için, çocuklar›n immün sistemlerinde kal›c› de¤i-fliklikler söz konusudur. Ancak, bu afl›lama, sadece afl›lanan çocuklar› korumamakta, salg›nlar› önlendi¤i için toplum da yarar görmektedir. Nikotin ba¤›ml›l›¤›n›n önlenmesi ama-c›yla afl› yap›lmas›nda ise, minimal bir toplumsal yarardan söz edilebilir. Ayn› zamanda kiflinin daha sonraki yaflam›n-da, nikotinin tedavi amac›yla kullan›labilece¤i ülseratif ko-lit29_{ve benzeri baz› hastal›klar›n tedavisinden mahrum}

kal-mas›na neden olabilecektir.27

Afl›, halen sigara içenlere ve sigaray› b›rakanlara da uy-gulanabilir. Sigaray› b›rakt›ktan sonraki ilk y›l içinde yeni-den bafllama oran› son derece yüksektir. Özellikle sigara b›-rakmay› izleyen dönemde, bir tek sigara içimi bile yeniden bafllamaya neden olmaktad›r. Bu etkiye "priming" denir. Önceden ba¤›ml› olan kifliye, ba¤›ml›l›k yapan maddenin bir dozunun dahi verilmesi maddenin fliddetle arzulanmas›-na yol açar. Bunu göstermek için yap›lan bir çal›flmada,22

si-garay› b›rakm›fl kifliler rastgele ikiye ayr›lm›fl; bir gruba do-¤al ortamlar›nda befl sigara içirtilmifltir. Nikotine tekrar ma-ruz kalan bu grubun tamam› iki gün içinde tekrar sigaraya bafllarken, di¤er grubun %16’s› çal›flman›n devam etti¤i 8 gün içinde sigaraya bafllamam›fllard›r. Nikotine karfl› afl›lan-m›fl ve sigaray› b›rakafl›lan-m›fl olanlarda yoksunluk döneminde içilebilecek sigara, kan nikotin düzeyini yükseltse bile; ni-kotin antikorlar ile ba¤lanaca¤›ndan, kan-beyin bariyerini geçmeyece¤i için mezolimbik sistemi etkilemeyecek ve pri-ming etkisi oluflmayacakt›r. Bu da nüksleri önlemede önem-li bir destek sa¤layacakt›r.16

Gebelik s›ras›nda sigara içmenin anne ve bebek için olumsuz sonuçlar› oldu¤u bilinir. Nikotin, fötüs beynini de etkiler. Afl›n›n, nikotinin beyindeki da¤›l›m›n› azaltaca¤›n› göstermek için yap›lan bir çal›flmada,21_{gebelik öncesi}

afl›-lanm›fl difli s›çanlarda, gebeye uygulanan tek doz nikotinin fötal beyin yo¤unlu¤u üzerindeki etkisi incelenmifltir. Kon-jüge nikotinle afl›lanm›fl difli s›çanlara, gebeli¤in 16. ila 22. günlerinde, 0.03 mg/kg nikotin bir kerede damar içine veril-dikten 5 dakika sonra kanda kontrollerden daha yüksek ba¤-l› nikotin ve düflük serbest nikotin düzeyi ve beyinde daha düflük nikotin yo¤unlu¤u saptanm›flt›r. Toplam fötal nikotin yo¤unluklar› kontrollere göre de¤iflmemifl olsa da, afl›lan-m›fl gebelerin fötüslar›n›n beyin nikotin düzeyleri %43 da-ha düflük bulunmuflt›r.

Deneme Aflamas›ndaki Afl›lar6,27,28

1. Xenova (TA-NIC): Rekombinan kolera toksin B ile konjüge

2. Nabi (NICVAX): Rekombinan ekzoprotein A (rEPA) ile konjüge

3. Cytos (Nicotine-Qbeta): Virüs benzeri bir partikül ile konjüge

4. Nikotin-KLH konjügesi

Afl› Uygulamas›ndaki Sorunlar6,16,30

1. Pasif immünizasyon ile istendi¤i zaman istenen miktar-da plazma antikor düzeyi elde edilebilir. Ancak monok-lonal antikorlar›n üretimi zahmetli ve pahal›d›r. Plazma düzeyinin korunabilmesi için belli aral›klarla antikor ve-rilmesi gerekir. Bu nedenle, uygulama; ilaç doz afl›m› ya da madde ba¤›ml›l›¤› tedavisindeki k›sa süreli kullan›-ma uygundur.

2. Antikor düzeyi, afl› uygulamas›ndan ancak belli bir süre sonra istenen düzeye eriflir; istenen etki de bundan son-ra ortaya ç›kar.

3. Oluflan antikor düzeyi bireysel farkl›l›klar gösterir. 4. Yeterli antikor düzeyi elde edilemeyebilir.

5. Oluflan antikorlar›n doyurulmas› mümkündür: Sigara içenlerin istenen etkiyi oluflturabilmek için nikotin al›-m›n› manipüle edebildikleri gösterilmifltir.30

6. Yeterli antikor düzeyinin elde edilmesi için birden çok enjeksiyon gerekir.

7. Antikor düzeyinin sürdürülebilmesi için hat›rlatma doz-lar› gerekir.

8. Hafif enjeksiyon yeri enflamasyonu ve rahats›zl›¤›ndan, sistemik immün reaksiyona kadar de¤iflik alerjik reaksi-yonlar görülebilir.

9. ‹mmün yetersizli¤i olanlara uygulanamaz.

Sonsöz

Sigara ba¤›ml›l›¤› önemli bir sa¤l›k sorunudur. Halen sigaray› b›rakmaya yard›mc› olan ve nükslerden koruyan, farmakolojik olan ya da olmayan birçok yöntem kullan›l-maktad›r. Ancak baflar›n›n istenen düzeyde olmamas› arafl-t›rmac›lar› yeni yöntemler bulmaya zorlamaktad›r. Bu yeni stratejilerden biri olan nikotin afl›s› ümit vericidir. Henüz araflt›rma aflamas›ndaki afl›lar›n baz›lar›, etkinlikleri kan›t-lad›ktan sonra piyasada yer alacakt›r. Afl›n›n; sigara b›rak-mada, nüksleri önlenmede ve profilakside etkili olmas› beklenir. Afl›lama, tek bafl›na, sigaray› b›rakmak için yeter-li de¤ildir, ancak bir sigara b›rakma program› çerçevesinde uygulanmal›d›r. Nikotin afl›s›n›n en büyük etkisi ergenler-de olacakt›r. Nikotin ve di¤er madergenler-de ba¤›ml›l›¤› tedavi ve korunma yollar›n›n hiçbiri istenen baflar›y› sa¤lamad›¤› için, yeni yöntemlerin araflt›r›lmas› ve gelifltirilmesi sürdü-rülecektir.

Kaynaklar

1. Peto R. Smoking and death: the past 40 years and the next 40. BMJ 1994;

309(6959): 937-9.

2. Stolerman IP, Goldfarb T, Fink R, Jarvik ME. Influencing cigarette

smo-king with nicotine antagonists. Psychopharmacologia 1973; 28: 247-59.

3. Mansvelder HD, McGehee DS. Cellular and synaptic mechanisms of

nico-tine addiction. J Neurobiol 2002; 53: 606-17.

4. A US Public Health Service Report. A clinical practice guideline for

tre-ating tobacco use and dependence. The Tobacco Use and Dependence Clini-cal Practice Guideline Panel, Staff, and Consortium Representatives. Jama 2000; 283: 3244-54.

5. Jenner E. An inquiry into the causes and effects of the Variolae Vaccinae, a

disease discovered in some of the western counties of England, particularly Gloucestershire, and known by the name of the cow-pox. 3. Bask› London: printed for the author by D.N.Shury, 1801. http://www.sc.edu/library/spcoll/ nathist/jenner2.html adresinden 13/02/2006 tarihinde eriflilmifltir.

6. Kosten T, Owens SM. Immunotherapy for the treatment of drug abuse.

Pharmacol Ther2005; 108: 76-85.

7. Lutwick LI. Unconventional vaccine targets. Immunization for pregnancy,

peptic ulcer, gastric cancer, cocaine abuse, and atherosclerosis. Infect Dis Clin

North Am1999; 13: 245-64.

8. Hieda Y, Keyler DE, Ennifar S, Fattom A, Pentel PR. Vaccination against

nicotine during continued nicotine administration in rats: immunogenicity of the vaccine and effects on nicotine distribution to brain. Int J

Immunophar-macol 2000; 22: 809-19.

9. Pentel PR, Malin DH, Ennifar S ve ark. A nicotine conjugate vaccine

redu-ces nicotine distribution to brain and attenuates its behavioral and cardiovas-cular effects in rats. Pharmacol Biochem Behav 2000; 65:191-8.

10. Owens SM, Mayersohn M. Phencyclidine-specific Fab fragments alter

phencyclidine disposition in dogs. Drug Metab Dispos 1986;14: 52-8.

11. Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Schuster CR. Changes

in heroin self-administration by a rhesus monkey after morphine immunisati-on. Nature 1974; 252(5485): 708-10.

12. Owens SM, Mayersohn M. Modulation of phencyclidine (PCP)

pharmaco-kinetics with PCP-specific Fab fragments. NIDA Res Monogr 1986; 64: 112-26.

13. Henningfield JE, Goldberg SR. Nicotine as a reinforcer in human subjects

and laboratory animals. Pharmacol Biochem Behav 1983; 19: 989-92.

14. Henningfield JE, Keenan RM. Nicotine delivery kinetics and abuse

liabili-ty. J Consult Clin Psychol 1993; 61: 743-50.

15. Palmer KJ, Buckley MM, Faulds D. Transdermal Nicotine. A review of its

pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy as an aid to smoking cessation. Drugs 1992; 44: 498-529.

16. Vocci FJ, Chiang CN. Vaccines against nicotine: how effective are they

like-ly to be in preventing smoking? CNS Drugs 2001; 15: 505-14.

17. de Villiers SH, Lindblom N, Kalayanov G ve ark. Active immunization

against nicotine suppresses nicotine-induced dopamine release in the rat nuc-leus accumbens shell. Respiration 2002; 69: 247-53.

18. Byrnes-Blake KA, Carroll FI, Abraham P, Owens SM. Generation of

an-ti(+)methamphetamine antibodies is not impeded by (+) methamphetamine administration during active immunization of rats. Int Immunopharmacol 2001; 1: 329-38.

19. Hieda Y, Keyler DE, Vandevoort JT ve ark. Active immunization alters the

plasma nicotine concentration in rats. J Pharmacol Exp Ther 1997; 283: 1076-81.

20. Hieda Y, Keyler DE, VanDeVoort JT ve ark. Immunization of rats reduces

nicotine distribution to brain. Psychopharmacology (Berl) 1999; 143: 150-7.

21. Keyler DE, Shoeman D, LeSage MG, Calvin AD, Pentel PR. Maternal

vaccination against nicotine reduces nicotine distribution to fetal brain in rats.

J Pharmacol Exp Ther2003; 305: 587-92.

22. Chornock WM, Stitzer ML, Gross J, Leischow S. Experimental model of

smoking re-exposure: effects on relapse. Psychopharmacology (Berl) 1992;108: 495-500.

23. Lesage MG, Keyler DE, Hieda Y ve ark. Effects of a nicotine conjugate

vaccine on the acquisition and maintenance of nicotine self-administration in rats. Psychopharmacology (Berl) 2005: 1-8.

24. Keyler DE, Dufek MB, Calvin AD ve ark. Reduced nicotine distribution

from mother to fetal brain in rats vaccinated against nicotine: time course and influence of nicotine dosing regimen. Biochem Pharmacol 2005; 69: 1385-95.

25. Cohen PJ. Immunization for prevention and treatment of cocaine abuse: legal

and ethical implications. Drug Alcohol Depend 1997; 48: 167-74.

26. Hall W. The prospects for immunotherapy in smoking cessation. Lancet

2002; 360(9339): 1089-91.

27. Hasman A, Holm S. Nicotine conjugate vaccine: is there a right to a

smok-ing future? J Med Ethics 2004; 30: 344-5.

28. Kantak KM. Vaccines against drugs of abuse: a viable treatment option?

Drugs2003; 63: 341-52.

29. Thomas GA, Rhodes J, Green JT, Richardson C. Role of smoking in

inf-lammatory bowel disease: implications for therapy. Postgrad Med J 2000; 76(895): 273-9.

30. Benowitz NL, Hall SM, Herning RI, Jacob P, 3rd, Jones RT, Osman AL.

Smokers of low-yield cigarettes do not consume less nicotine. N Engl J Med 1983; 309: 139-42.

78

Gelifl tarihi: 05.01.2006 Kabul tarihi: 16.02.2006

‹letiflim adresi:

Dr. Y. Hakan Do¤an Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dal› Bornova 35100 ‹ZM‹R Tel: (0232) 390 33 21 Faks: (0232) 374 65 97 e-posta: hakan.dogan@ege.edu.tr