IMMUNOSENESCENCE

(1)

‹MMÜN YAﬁLANMA

IMMUNOSENESCENCE

Arzu Didem YALÇIN

Antalya Araflt›rma ve E¤itim Hastanesi ‹ç Hastal›klar› Allerji-Klinik ‹mmünoloji Birimi ANTALYA Tlf: 0536 614 32 27 e-posta: adidyal@yahoo.com Gelifl Tarihi: 22/12/2010 (Received) Kabul Tarihi: 31/12/2010 (Accepted) ‹letiflim (Correspondance)

1 _{Antalya Araﬂt›rma ve E¤itim Hastanesi ‹ç Hastal›klar›} Allerji-Klinik ‹mmünoloji Birimi ANTALYA 2 _{Akdeniz Üniversitesi T›p Fakültesi ‹ç Hastal›klar›}

Anabilim Dal›, Allerji-Klinik ‹mmünoloji Birimi,

A

BSTRACT

A

geing in humans refers to a multidimensional process of psychological, and social change. Inbiology, senescence is the state or process of aging. Old age is considered to begin approx-imately at the age of 60 due to UN’s report in 1980. According to the remodeling theory, in the elderly, as acquired immunity deteriorates, natural immunity is preserved. Antigen bombardment during lifetime increases effector T cells, but naive T cell count decreases. So in the process of aging, T cell repertory narrows. There are studies showing that dendritic cells are less effective in stimulating T and B cells. Information about polmorfonuclear leukocytes, B cells, and T regu-latory cells in the elderly is limited. Micronutrients and especially zinc has important effects on immune functions. It is suggested that ghrelin hormone has an effect on energy balance and also acts as an antiinflamatory mediator to modulate immune responses directly.

Key Words: Aging; Longitudinal Studies; Immunity, Humoral; Immunity, Cellular.

Ö

Z

Y

afllanma yaflam süresinin geç dönemindeki geliflmenin devam›n› ve bireydeki de¤iflimleri anla-t›r. Tan›m› kronolojik olarak yap›lmaktad›r. UN. 1980 raporuna göre 60 yaflta bafllamaktad›r. Yeniden biçimlenme teorisine göre, yafll›l›kta, kazan›lm›fl immünite bozulurken, do¤al immünite büyük ölçüde korunmufl olarak kal›r. Ömür boyu maruz kal›nan bir antijen bombarduman›, efek-tör T hücrelerinin birikimini art›r›rken naif T hücre say›s›n›n azalmas›na yol açar. Böylece yafllanma ile T hücre repertuvar› belirgin biçimde daralmaktad›r. Yafllanm›fl bireylerde dendritik hücrelerin T ve B hücrelerini stimüle etmede daha az etkili oldu¤unu gösteren çal›flmalar olmufltur. Yafllanm›fl bireylerde polimorfonükleer lokositler, B hücreleri ve T regulatuar hücrelerle ilgili bilgiler literatür-de k›s›tl›d›r. ‹mmün fonksiyonlar›n restorasyonunda mikronütrientlerin ve özellikle çinkonun bü-yük önemi vard›r. Ghrelin hormonunun enerji dengesi üzerindeki etkilerinin yan› s›ra antienflama-tuar bir mediatör olarak görev yapmak suretiyle direkt olarak immun yan›tlar›n modülatörü oldu-¤u öne sürülmektedir.

Anahtar Sözcükler: Yaﬂlanma, ‹zleme Çal›ﬂmalar›; Hümoral ‹mmünite, Hücresel ‹mmünite.

Arzu Didem YALÇIN1

Ender TERZ‹O⁄LU2

Reginald M. GORCZYNSKI3

(2)

G

‹R‹ﬁ

‹

mmün parametrelerin yafla ba¤l› olarak de¤iflti¤i ve yafll› in-sanlarda immün yeterlili¤in azald›¤› ve bunun da enfeksi-yonlara karfl› artan bir morbidite ve mortaliteye neden oldu-¤u bilinmektedir. Bu de¤ifliklikler immün sistem için çok önemli olan birçok sitokin ve di¤er baz› moleküllerin üreti-minde ortaya ç›kan de¤iflikler olarak gösterilmektedir (1).

Yafllanmayla beraber organizman›n immün ve non-im-mün savunmalar›n›n nas›l de¤iflti¤i konusunda do¤ru sonuç-lara ulafl›lmas›nda güçlükler vard›r. Çünkü fizyolojik yafl, kro-nolojik yafl ile tam bir paralellik göstermemektedir. Yafll›l›¤a ba¤l› immünolojik bozukluklar›n bir k›sm›n›n, gerçekte alt-ta yaalt-tan bir baflka patolojik nedene (diyabet, alkolizm, kanser, KOAH gibi) ba¤l› olmas› da mümkündür. Ayr›ca inceleme yöntemleri standartize edilememifltir (1-5).

Mekanizmalar

Genelde immün yafllanma (immunosenescence), ileri yafll›l›¤a ba¤l› olarak immün cevaplar›n bozulmas› biçiminde tan›mla-n›r. Bunun, immün sistemde bir patolojik yozlaflmay› m›, yoksa ilerlemifl yafl döneminde immün sistemin kazand›¤› ye-ni bir davran›fl biçimiye-ni mi ifade etti¤i tart›flmal›d›r (2-4). Yeniden biçimlenme (remodeling) teorisine göre, yafll›l›kta, kazan›lm›fl immünite bozulurken, do¤al immünite büyük öl-çüde korunmufl olarak kal›r (1-4). Ömür boyu maruz kal›nan bir antijen bombarduman›, efektör T hücrelerinin birikimini art›r›rken naif T hücre say›s›n›n azalmas›na yol açar. Böylece yafllanma ile T hücre repertuvar› belirgin biçimde daralmak-tad›r. Bu modele göre immün ihtiyarlama, gelifligüzel bir bo-zulma olay› de¤il, fakat tersine yeni bir oluflum biçimine dö-nüflme durumunu yans›tmaktad›r. Bu modelde antijenler par-tiküler tipte stresörlerden baflka bir fley de¤ildir ve immün , yafllanmaya immünolojik bellek için ödenen bir bedel gibi ba-k›labilir (2-5). O halde ‹mmün yafllanma yafll›l›kta mortalite ve morbiditenin belirgin biçimde artmas›na yol açsa da asl›n-da immün sistemin yeni bir biçimlenmesidir (4-7).

‹mmün Yafllanma Nedenleri ve Yafll›l›k Döneminde-ki ‹mmünolojik De¤ifliklikler

‹mmün yafllanma alan›nda yap›lan çal›flmalardan ç›kan sonuç-lar k›smen çeliflkili olmakla beraber yafllanman›n immün sis-temde önemli de¤iflmelere yol açt›¤› kesinlikle belirlenmifltir. Tablo 1’de ‹mmün yafllanma nedenleri genel olarak belirtil-mifltir (5-9).

Timus involusyonu, bulu¤ ça¤›nda baﬂlar. Yaﬂam›n ilk ? diliminde, kemik ili¤inden timusa T hücre prekürsörü göçü

ve timustan periferik lenfoid organlara T hücresi göçü büyük ölçüde azal›r (7-16). Yafllanma ile periferdeki T hücre say›s› de¤iflmez. Bu, timus olmaks›z›n periferde antijenle situmule edilen T hücrelerinin muazzam ekspansiyon yapabilme güçle-rinden kaynaklan›r Yafllanma ile CD3 T hücre say›s›nda de-¤iflme olmazken ,CD4/CD8 T hücre oran›n›n azalma yada art-ma ile se¤redece¤ini savunan çeflitli araflt›rart-malar vard›r (10-15).

Genç yafltakilerde görülenin aksine naif CD4 ve CD8 (CD45RA ) T hücre yüzdesi azal›r; bellek (CD45RO) T hüc-re yüzdesi artar.Yafll› kiflilerde otokrin etkili IL-2 ve IL-2R ekspresyonunda azalmas›, T hücrelerinde proliferatif yetene-¤in azalmas›n›n nedenlerinden biridir. Yafll› T lenfosit popu-lasyonu içinde, proliferasyonun regüpopu-lasyonunda önemli rol oynayan baz› protoonkogenleri tafl›mayan (c-myc gibi, hücre-nin G0 faz›ndan G1 faz›na geçmesinde rol oynar.) T hücre subpopulasyonunun da bulunmas›, T hücre proliferasyonunu zay›flat›r (15-19). Geç tipte duyarl›l›k reaksiyonlar›n›n zay›f-lad›¤› gösterimifltir. Yafll› farelere, genç farelerin T lenfositle-rinin aktar›lmas› M. Tuberculosis’e karfl› zay›flam›fl drençi ye-niden tesis eder. M. Tuberculosis’e karfl› direçte INF-gama çok önemli rol oynar (18-21).

Yafllanm›fl bireylerde polimorflarla ilgili çok az makale ya-y›mlanm›flt›r. Yafll›lar›n makrofaj ve nötrofillerindeki hücre içi sinyal iletimindeki de¤iflimlere ba¤l› geliflen respiratory burst mekanizmas› ve reaktif nitrojen mediatörlerindeki bo-zukluklar, bu hücrelerin bakterileri yok etme yetene¤ini azaltt›¤› yönünde görüfller vard›r. Yafllanm›fl insanlar›n nötro-fillerinin apoptoza daha duyarl› oldu¤uda bildirimifltir (6-8). Yafllanm›fl bireylerde dendritik hücrelerin T ve B hücrelerini stimüle etmede daha az etkili oldu¤unu gösteren çal›flmalar olmufltur. Buna ilaveten suboptimal T hücresi stimülasyonu azalm›fl HLA ekspresyonu ve sitokin üretiminden

kaynakla-Tablo 1— ‹mmün Yaﬂlanma Nedenleri

1. Timus involusyonu,

2. ‹mmün sistemin antijenlerle yo¤un aktivasyonu sonucu T hücrelerinin replikatif s›n›ra ulaﬂm›ﬂ olmas› ve klonal tükenmenin h›zlanmas›,

3. ‹stirahatteki immün hücrelerin yaﬂlanmas›,

4. ‹mmün hücrelerdeki aktivasyon sinyalizasyonu yollar›n›n k›r›lmas›, 5. DNA tamir yetene¤inde belirgin azalma, telomer erozyonu, 6. Apopitoza e¤ilimin artmas›,

7. Kök hücre defektleri,

(3)

nabilmekte ve B hücre stimülasyonunun ise daha çok dentri-tik hücrelerdeki de¤iflikliklerden ortaya ç›kt›¤› düflünülmek-tedir (1,3,9). Yafll› deney hayvanlar›nda yap›lan çal›flmalarda IL-4, IL-6, IL-10 ve TGF-β’da yafla ba¤l› olarak bir art›fl ve IL-2 üretiminde azalma gözlenmifltir. ‹lave olarak, yafll› deney hayvanlar›nda bu sitokinlerin art›fl›n›n makrofaj ve dendritik hücre kökenli oldu¤u da gösterilmifltir (1-4,6).

‹nsanlarda yafl ve immunite çal›flmalar›nda önemsenme-yen bir di¤er hücre tipi T reg alt grubu veya supresif fonksi-yonu ortaya koyan T hücre gruplar›d›r . Düzenleyici T hücre-lerinin etki mekanizmalar› ile ilgili bafll›ca iki görüfl vard›r. Treg’lerin bask›lay›c› fonksiyonlar›n› göstermek için

hücre-hücre temas› yapt›klar› ya da IL-10 veya TGF-β gibi sitokin-leri salg›layarak uzaktaki hücresitokin-leri etkileyebildiksitokin-leri gösteril-mifltir. T reg’ler yafllanmada önemli olmalar› olas›d›r. Gregg ve arkadafllar› 2006’da CD4+ CD25hi hücrelerin yafll›larda artt›¤›n› ve bu T reg lerin fonksiyonel olarak intakt oldu¤u-nu göstermifltir (8).

B hücreleriyle ilgili az çal›flma yay›mlanmakla beraber bi-rinde genç insanlara k›yasla yafll›larda daha düflük serum IgD düzeyleri ve daha çok say›da CD19+ CD27+ haf›za hücreleri oldu¤u bulunmufltur. Bu durum, T hücre repertuar› gibi, ye-ni antijeye-nik tehlikelere yan›t verebilecek B repertuar›n›n da yafll›larda darald›¤›n› ve tecrübesiz IgD+ B hücrelerin azald›-¤›n› ortaya koymaktad›r (3). Tablo 2’de yafll›l›ktaki immüno-lojik de¤ifliklikler özet olarak belirtilmifltir (3-8,10-12). Yafll›l›k ve Kanser

‹leri yaflta naif ve bellek T h cevaplar›ndaki azalman›n bir ne-deni de telomer k›salmas› olabilir (20). Hücrelerde telomer boyunun yaflam boyunca giderek k›salmas›n›n immün yafllan-man›n en önemli nedenlerinden biri oldu¤una dikkat çekmek gereklidir. Çünkü hücre bölünmesi telomerik DNA uzunlu-¤una s›k› s›k›ya ba¤l›d›r. Bu nedenle ileri yafllarda immün sis-tem hücrelerinin proliferatif yetenekleri, her hücrede ayn› ol-mamakla birlikte giderek düfler. Halen hücrelerde fonksiyo-nel telomer uzunlu¤unu ölçmekte birtak›m zorluklar vard›r. Bununla birlikte telomer ba¤layan proteinin lenfositlerde te-lomer erozyonunu azaltt›¤›n›n gösterilmesi immün yafllanma-n›n geciktirilmesi yönünden umut uyand›rm›fl gibi görül-mektedir. Yafll›l›kta kanser artmaktad›r. Kanserlerin %60’› 65 yafl üstündedir. Kansere ba¤l› mortalite gençlerde azal›r-ken yafll›larda artmaktad›r. DNA hipometilasyonu, noktasal mutasyonlar, telomer k›salmas›, P14 aktivasyonu (CDK16 in-hiitörünü kodlar), DNA tamir ve ilaç metabolize eden enzim-lerde azalmas› yafll›l›ktaki moleküler de¤ifliklikenzim-lerden baz›la-r›d›r. Yafll›larda kanser oransal olarak gençlerden s›k görül-mekte ancak baz› türlerin prognozu gençlerden daha benign seyretmektedir (15,17-20).

Yaﬂl›l›k ve Otoimmünite

Deneysel çal›flmalar, yafll›larda yabanc› antijenlere karfl› spesi-fik antikor yap›m›n›n azald›¤›n› göstermektedir. Yafll› insan-larda, antijen ile indüklenen B h proliferasyonunun normal olmas›na karfl›l›k bu lenfositlerin pek az› spesifik antikor sen-tezllemektedir. Sentezlenen antikor havuzunun geri kalan›n› otoantikorlar oluflturur. Yafll›larda ANA ve RF pozitifli¤i gençlere göre daha fazla görülür (1-3,6-9) Otoantikorlar›n bir bölümünü anti-idyotip antikorlar oluflturur. Bu antikorlar›n normalde immün cevaplar› regüle ettikleri bilinir. Yafll›larda anti-idyotip antikor oluflumu daha s›k görülür. Bu antikorlar antijen spesifik B hücrelerinin yüzel Ig’lerine tutunurlar ve internalize edilerek hücre siklusunu G0 ve G1a faz›nda dur-dururlar. Bu durum B h apopitosisini tetikler ve antikor ya-p›m› böylece kesilir. Otoantikorlar›n yaflla artmas›n› di¤er

ne-Tablo 2— Yaﬂl›l›ktaki ‹mmünolojik De¤iﬂiklikler

1. Fas (apo1/CD95), FasL, Bax ekspresyonunun artt›¤›, Bcl 2 (BHRL-1,bcl-xl,bcl-w,bfl-1,brag-1), P53 ekspresyonunun azalmas›; Fas ile indüklenen apopitoza e¤ilimin artmas›,

2. T hücre fonksiyonlar›nda azalma (mitojenlere, allo ve oto antijenlere cevab›n azalmas› CD28, IL-2 ve IL-2R ekspresyonunda azalma;uzun süreli T hücre belle¤inin oluﬂmas›nda defekt; hücre siklusunun durmas›; sinyalizasyon defektleri; T hücrelerinde proliferatif yetene¤in azalmas›)

3. Th2 sitokin profiline e¤ilim;sitokin regülasyonunun bozulmas›; 4. Naif T hücre fenotipinin bellek T hücre fenotipine dönmesi

(dolay›s›ylaönceden karfl›lafl›lmam›fl antijenlere cevap yetene¤inin azalmas›);

5. Mitojenlere cevab›n azalmas›;

6. Yüksek affiniteli antikorlar›n do¤uﬂunda defekt; CD5 B hücre klonunun büyümesi (otoantikor yap›m›nda art›ﬂ);

7. NK hücre say›s›nda art›ﬂ, NK hücdrelerinde IL-2 ve IL-12’ye cevab›n azalmas›, perforin indüksiyonu, INF-_{α yap›m› ve sitotoksik} kapa-sitenin korunmuﬂ olarak kalmas›;

8. Granülosit, monosit ve makrofajlar›n GM-CSF’e cevab›n›n azalmas› (süperoksit yap›m›n›n, hücre içi Ca ak›ﬂ›n›n, antikora ba¤›ml› hücresel sitotoksisitenin ve hücre içi öldürme mekanizmalar›n›n zay›flamas›;

9. NKT ve γδT hücreler hücre say›s›nda azalma;

10. CD34 kök hücrelerde proliferatif potensin azalmas›, buna karfl›l›k DC immünofenotipi ve fonksiyonlar›n›n de¤iflmeden kalmas›; 11. Yara iyileflmesinin zay›flamas›.

(4)

deni, uzun yaflam süreli, fakat otoreaktif CD5 B(B-1)subset hücrelerinin antijenle daha etkin situmule edilmeleri olabilir. Fare deneylerinde yafll› farelerin gençlere göre daha fazla oto-antikor, daha azantijen spesifik antikor sentezledikleri göste-rilmifltir (5,11). Yafll› insanlarda immün sistem tarama profil-lerini oluflturmay› planla¤›m›z tez çal›flmamda da otoimmü-niteye yatk›nl›¤› literatüre paralel olarak yafll› grup bireyle-rinde gençlere göre daha bariz artt›¤›n› gösterdik. *(Ak›fl si-tometri ile CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD28, CD40 , CD45, CD56, CD80, CD86, CTLA-4, ELISA ile IL-1 β, IL-2, IL-6, IL-10, I FN-γ, TNF-α, NK assay de¤erlendirilmifltir. Lenfosit ve monositlerin fito ve poly-IC stimulasyonlar›na si-tokin yan›tlar›n›da incelenmifltir).

Yafll› Bireylerde Alerjik Rahats›zl›klar ve Ast›m Allerji ve ast›m daha çok çocukluk ve gençlik ça¤› hastal›¤›-d›r. Ast›m %75, 30 yafl öncesinde bafllar, genellikle allerji ve-ya atopi ile birlktedir. Bu dönemden sonra bafllave-yan ast›mlar genellikle nonatopiktir. Yafl ilerledikçe ast›m ve allerjinin bafllama oran› azal›r. Kabaca tüm ast›ml›lar›n %3’ü 60 yafl›n-dan ve tüm ast›ml›lar›n %1’i de 70 yafl›nyafl›n-dan sonra bafllamak-tad›r. Ancak tabii ki genç yafllarda bafllayan ast›m, yafll›l›k dö-neminde de sürebilir. Son y›llarda allerjik hastal›klar›n yafll›-larda eskiye gore daha s›k görülmesi, çevresel nedenler ve or-talama insan ömrünün uzamas›na ba¤lanmaktad›r. Araflt›r-malar ülkemizde ast›m prevalans›n›n çocuklukta %2-15 ve eriflkinde ise % 2-10 aras›nda de¤iflti¤ini göstermektedir (bu-raya verilecek referans›n kapsam› çocuklar de¤il eriflkin ve ile-ri yafl dönemini kapsamal›d›r (22).

Yaﬂl›l›k ve Enfeksiyon

Yafll› insanlarda immün yeterlili¤in azald›¤› ve bunun da en-feksiyonlara karfl› artan bir morbidite ve mortaliteye neden ol-du¤u çeflitli çal›flmalarla gösterilmifltir (1-4). Enfeksiyonlara karfl› atefl cevab›, yafll›larda genellikle düflüktür. Bunun IL-1 azalmas› veya hipotalamik reseptörler ile ilgili olabilece¤i dü-flünülmektedir. Yafll› farelerde IL-1 sentezinin azald›¤› göste-rilmifltir. Yafll› kiflilerde tetanus toksoidine karfl› antitosin oluflumu gençlere göre belirgin düflüktür. Bunun yafll›larda yüksek düzeyde anti-idyotipantikor varl›¤›ndan ileri geldi¤i belirlenmifltir (31-34).

CMV ilgili çal›flmalar›n ço¤u CD8 hücrelerle gerçekleflti-rilmifltir, çünkü s›n›f I epitoplar için MHC/peptid multimer-lerinin oluflumu kolayken s›n›f II multimerlerin oluflumu zor-dur. Adaptif immun sistemin büyük bir k›sm›n›n hayat boyu süren CMV enfeksiyonundan etkilenebilece¤i ileri sürülmek-tedir. ‹nsan yafllanmas› ba¤lam›nda bu k›smen keflfedilmemifl

bir durumdur. CMV’nin NK hücreleri ve NK hücre repertu-ar›n› etkiledi¤i ve CMV’nin NK arac›l› immunosurveyanstan kaçmak için pek çok karmafl›k mekanizma gelifltirdi¤i göste-rilmifltir (20-25).

‹mmun Sistemi Yeniden Düzenlemeye Yönelik Giriﬂimler (‹mmün restorasyon)

‹mmün fonksiyonlar›n restorasyonunda mikronütrientlerin ve özellikle çinkonun büyük önemi vard›r. Çinko al›n›m›ndaki yetersizlik timusun küçülmesine ve Th ‘ne ba¤l› immün fonksiyonlar›n zay›flamas›na neden olur. Bu yetersizlik hali çinko verilmesi ile ortadan kalkar. Yafll›l›kta da çinko veril-mesinin immün cevap yetene¤ini art›rd›¤› gösterilmifltir (4,5, 12,13). Nütrisyonel durum her yaflta immunitenin pek çok yönü üzerinde net bir etkiye sahiptir. Yukar›da bahsedildi¤i gibi CMV olmak üzere hastal›klardan etkilenmeyle ve immun sistemdeki yaflla iliflkili de¤iflikliklerle ilgili analiz edilen pa-rametrelerin ço¤u nütrisyonel durumdaki de¤iflikliklere has-sast›r. Bununla beraber, bu immun fonksiyon üzerinde tek bir nütrientin etkisine dair çeliflen verilerin s›kça yer ald›¤› tart›fl-mal› bir aland›r (2,3).

Araflt›rmac›lar›n dikkat çekmeye çal›flt›¤› bir konu, farkl› nütrientlerin birbiriyle etkileflme ihtimalidir. Bu nedenle ör-ne¤in yafll› kad›nlarda protein, demir, çinko, vitamin B12 ve folata bakm›fllar ve bunlardan sadece çinko, demir ve protein durumunun mitojen stimüle T hücre proliferasyonu ve T hüc-re alt grup da¤›l›m›n›n phüc-rediktörleri oldu¤u sonucuna var-m›fllard›r (3-6).

Çoklu doymam›fl ya¤ asitlerinin, özellikle antiinflamatu-var etkiler baz›nda olmak üzere, immun modülatör özellikle-ri çok ilgi çekmektedir. Intravenöz beslenme için rutin olarak kullan›lanlar da dahil olmak üzere lipid emülsiyonlar›n›n in-füzyonlar› ciddi immunosupresif etkilere sahip olabilece¤i ile-ri sürülmüfltür (15). ‹fltah›n kontrolü ve immüniteyle ilgili yeni bir fikir de Dennis Taub taraf›ndan ortaya konmufltur, ghrelin hormonunun enerji dengesi üzerindeki etkilerinin ya-n› s›ra antiinflamatuvar bir mediatör olarak görev yapmak su-retiyle direkt olarak immun yan›tlar›n modülatörü oldu¤u öne sürülmektedir (18-23).

Son y›llarda telomeraz›n ekspresyonu artt›r›larak T hücre-nin proliferatif ömrünü uzatma üzerine yap›lm›fl araflt›rmalar vard›r. ‹nsanlardaki replikatif yafllanman›n telomer y›pranma-s› taraf›ndan kontrol edildi¤ine ve T hücrelerindeki do¤al te-lomeraz indüksiyonunun artan stimülasyon turlar›yla azald›-¤›na inan›lmaktad›r. hTERT transfeksiyonunun tümorijenik olmad›¤›n› bildiren önceki çal›flmalara ra¤men, yeni bir çal›fl-mada hTERT uyumlu (=transduced) antijene spesifik CD8+

(5)

T hücrelerinin genifl sitogenetik analizi tan›mlanm›flt›r (19-21). Bu araflt›rmac›lar ciddi klonal aberasyonlar gözlemifller ve hTERT transdüksiyonunun asl›nda sitotoksik T hücreleri immunosenescense’ten korumad›¤›n› saptam›fllard›r. hTERT uyumlu T hücrelerde majör kromozal aberasyonlar›n genel s›kl›¤› ve gözlemlerinin in vivo anlaml›l›¤› tart›flmal› olarak kalsa da, bu konuya özen gösterilmesi gerekti¤i kesindir (22-25).

Çal›ﬂman›n Ssunuldu¤u Kongre*

*Ülker M, Sar›gül M, Yalç›n AD, Yaz›s›z V, Gorczynsk› RM, Terzio¤lu E. Aging and Immun system, Differences in im-mun parameters and exercise effect on imim-mun system in aged people and young people. (Sözel sunum- Birincilik Ödü-lü).International Geriatri Congress 6-8 April.Antalya.Tur-kish Journal of geriatrics, suppl 1,s:47,O2, 2008.

K

AYNAKLAR

1. Franceschi C, Bonofe M, Valensin S. Human immunesenescen-ce:the prevailing of innate immünity, the failing of clonotypic immunity, and the fillingof immunologic space. Vaccine 2000;18:1675-80

2. Solana R, Mariani E. NK and NK/T cells in human senescence. Vaccine 2000;18:1613-28.

3. Goodwin K, Viboud C, Simonsen L. Antibody response toinf-luenza vaccination in the elderly: a quantitative review. Vacci-ne 2006;24:1159–69.

4. Bruunsgaard H. Physical activity and modulation of systemic lowlevel inflammation. J Leuk Biol 2005; 78: 819-35.

5. Colonna-Romano G, Aquino A, Bulati M, et al. Memory B cell subpopulations in the aged. Rejuvenation Res 2006;9:149-52.

6. Fletcher JM, Vukmanovic-Stejic M, Dunne PJ, et al. Cytome-galovirus-specific CD4+ T cells in healthy carriers are continuo-usly driven to replicative exhaustion. J Immunol 2005;175: 8218–25.

7. Gocer P, Gurer US, Erten N, et al.Comparison of polymorpho-nuclear leukocyte functions in elderly patients and healthy yo-ung volunteers. Med Princ Pract 2005;14: 382-85.

8. Gregg R, Smith CM, Clark FJ, et al.The number of human pe-ripheral blood CD4+ CD25high regulatory T cells increases with age. Clin Exp Immunol 2005;140:540-6.

9. Herndler-Brandstetter D, Schwaiger S, Veel E, et al. CD25-ex-pressing CD8+ T cells are potent memory cells in old age. J Im-munol 2005;175:1566–74.

10. Larbi A, Grenier A, Frisch F, et al. Acute in vivo elevation of

in-travascular triacylglycerol lipolysis impairs peripheral T cell ac-tivation in humans. Am J Clin Nutr 2005;82:949–56.

11. Lutz CT, Moore MB, Bradley S, Shelton BJ, Lutgendorf SK.

Reciprocal age related change in natural killer cell receptors for MHC class I. Mech Ageing Dev 2005;126:722–31.

12. Molls RR, Ahluwalia N, Mastro AM, Smiciklas-Wright H,

Handte GC. Nutritional status predicts primary subclasses of T cells and the lymphocyte proliferation response in healthy older women. J.Nutr 2005;135:2644–50.

13. Moroni F, Di Paolo ML, Rigo A, et al. Interrelationship among

neutrophil efficiency, inflammation, antioxidant activity and zinc pool in very old age. Biogerontology 2005;6: 271–81.

14. Pfister G, Weiskopf D, Lazuardi L, et al. Naive T cells in the

el-derly: are they still there? Ann. N Y Acad Sci 2006;1067:152–7.

15. Provinciali M, Smorlesi A. Immunoprevention and

immunot-herapy of cancer in ageing. Cancer Immunol. Immunother 2005; 54:93–106.

16. Schreurs MW, Hermsen MA, Geltink RI, et al. Genomic

stabi-lity and functional activity may be lost in telomerase-transdu-ced human CD8+ T lymphocytes. Blood 2005;106:2663–70.

17. Trzonkowski P, Szmit E, Mysliwska J, Mysliwski A.

CD4+CD25+ T regulatory cells inhibit cytotoxic activity of CTL and NK cells in humans-impact of immunosenescence. Clin Immunol 2006;119:307-16.

18. Wikby A, Ferguson F, Forsey R, et al. An immune risk

phe-notype, cognitive impairment, and survival in very late life: im-pact of allostatic load in Swedish octogenarian and nonagenari-an humnonagenari-ans. J. Gerontol A Biol Sci Med 2005;60:556–65.

19. Wikby A, Nilsson BO, Forsey R, et al. The immune risk

phe-notype is associated with IL-6 in the terminal decline stage: fin-dings from the Swedish NONA immune longitudinal study of very late life functioning. Mech Ageing Dev 2006;127:695–704.

20. Wills MR, Ashiru O, Reeves MB, et al. Cytomegalovirus

enco-des an MHC class I-like molecule (UL142) that functions to in-hibit NK cell lysis. J Immunol 2005;175:7457–65.

21. Reker-Hadrup S, Strindhall J, Kollgaard T, et al. Longitudinal

studies of clonally expanded CD8 T cells reveal a repertoire shrinkage predicting mortality and an increased number of dysfunctional cytomegalovirus-specific T cells in the very el-derly. J Immunol 2006;176:2645–53.

22. Kurt E, Metintaﬂ S, Basyi¤it I, et al; PARFAIT Study of the

Turkish Thoracic Society Asthma and Allergy Working Group. Prevalence and risk factors of allergies in Turkey (PARFAIT): Results of a multicentre cross-sectional study in adults. Eur Respir J 2009;33:724-33.

23. Renwick DS, Connolly MJ. Improving outcomes in elderly pa-tients with asthma. Drugs & Aging 1999;14:1-6.

24. Moreland JG, Fuhrman RM. Wohlford-Lenane CL. TNF-alfa

and IL-1beta are not essential to the inflammatory response in LPS-induced airway disease Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001;280:173-80.

25. Dixit VD, Taub DD. Ghrelin and immunity: a young player in