Adult-onset Still's Disease in the Etiology of Fever of Unknown Origin and Review of the Literature

(1)

Nedeni Bilinmeyen Ateﬂ Etiyolojisinde

Eriﬂkin Still Hastal›¤› ve Literatürün ‹rdelenmesi

Adult-onset Still's Disease in the Etiology of Fever of Unknown

Origin and Review of the Literature

Ö Özzeett

Eriflkin Still hastal›¤› (ESH) etiyoloji ve patogenezi bilinmeyen sistemik inflamatuvar bir hastal›kt›r. Atefl tek ve ana semptom olabilece¤inden ne-deni bilinmeyen atefl (NBA) yapan hastal›klar aras›nda önemli bir yer al-maktad›r. Hiperferritinemi, lökositoz varl›¤› ile antinükleer antikor ve ro-matoid faktör negatifli¤i en önemli laboratuvar bulgular›d›r. Tedavisinde steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar, kortikosteroidler ve immünmo-dülator ilaçlar kullan›lmaktad›r. Bu çal›flmada, bafllang›çta NBA olgusu olarak araflt›r›lm›fl ve sonras›nda ESH tan›s› alm›fl olan bir olgu literatür verileri eflli¤inde rapor edilmifltir.Türk Fiz T›p Rehab Derg2010;56:97-99. A

Annaahhttaarr KKeelliimmeelleerr:: Nedeni bilinmeyen ateﬂ, eriﬂkin still hastal›¤›, ferritin, tedavi

S

Suummmmaarryy

Adult-onset Still’s disease (AOSD) is a systemic inflammatory disorder of unknown etiology and pathogenesis. Since a high fever is often the only manifestation, AOSD is regarded as an important cause of fever of unknown origin (FUO). The most important serological markers are hyperferritinemia, leukocytosis, negative antinuclear antibodies and rheumatoid factor. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, corticosteroids and immuno-modulating drugs are used for its treatment. In this study, we present an AOSD case, which was evaluated at the beginning as a FUO, and a review of the related data in the literature.Turk J Phys Med Rehab 2010;56:97-99. K

Keeyy WWoorrddss:: Fever of unknown origin, adult-onset still’s disease, ferritin, treatment

Mehmet ULU⁄, Nuray Can ULU⁄*

Özel BSK Anadolu Hastanesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› Klini¤i, Kütahya, Türkiye *Özel BSK Anadolu Hastanesi, Nöroloji Klini¤i, Kütahya, Türkiye

Y

Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. Mehmet Ulu¤, Alipafla Mah. Fsm Bulvar› No: 9 43100 Kütahya, Türkiye

Tel: +90 274 228 15 89 E-posta: mehmetulug21@yahoo.com GGeelliiﬂﬂ TTaarriihhii//RReecceeiivveedd:: May›s/May 2009 KKaabbuull TTaarriihhii//AAcccceepptteedd:: Kas›m/November 2009 N

Noott:: BBuu ççaall››flflmmaa,, XXIIVV.. TTüürrkk KKlliinniikk MMiikkrroobbiiyyoolloojjii vvee ‹‹nnffeekkssiiyyoonn HHaassttaall››kkllaarr›› KKoonnggrreessii,, 2255––2299 MMaarrtt 22000099,, LLaarraa,, AAnnttaallyyaa’’ddaa ppoosstteerr oollaarraakk ssuunnuullmmuuflflttuurr..

G

Giirriiﬂ

ﬂ v

ve

e G

Ge

en

ne

ell B

Biillg

gii

Nedeni bilinmeyen atefl (NBA) ilk kez 1961 y›l›nda Petersdorf ve Beeson taraf›ndan tarif edilmifl olup 38,3°C’nin üzerinde en az üç haftad›r süren ve hastanede bir haftal›k araflt›rmaya ra¤-men nedeni aç›klanamayan atefl olarak tan›mlanm›flt›r (1). NBA serilerine bak›ld›¤›nda bu tan›m içindeki hastal›klar; infeksiyon hastal›klar›, maligniteler, kollajen vasküler hastal›klar, di¤er se-bepler ve tan› konulamayan olgular olarak befl grupta s›n›fland›-r›lmaktad›r (2). Kollojen vasküler hastal›klar grubunda eriflkin Still hastal›¤› (ESH) ilk s›rada yer almaktad›r (3).

ESH, juvenil kronik artritin akut sistemik bafllang›çl› formu ile ayn› klinik ve laboratuvar özellikleri gösteren ve 16 yafl›ndan bü-yüklerde görülen inflamatuvar sistemik bir hastal›kt›r (4). Hastal›-¤›n etiyolojisi tam bilinmemekle beraber de¤iflik infeksiyöz ajanlar-la iliflkili oldu¤u düflünülmektedir. Virüslerden; k›zam›kç›k, ekovirüs 7, kabakulak, Epstein-Barr virüsü, sitomegalovirüs, para-influenza ve parvovirüs, bakterilerden ise Yersinia enterocolitica, Mycoplazma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Brucella abor-tus ve Borrelia burgdorferi suçlanm›flt›r (4,5). Hastal›kta genetik faktörlerin de etiyolojide yer alabilece¤i ileri sürülmektedir. Fran-sa’da 62 hasta üzerinde yap›lan bir çal›flmada HLA-B17, B18, B35 ve DR2’nin bu hastal›kla belirgin birlikteli¤i tespit edilmifltir (6).

97 Olgu Sunumu / Case Report

(2)

Atefl, eklem bulgular›, cilt döküntüsü, bo¤az a¤r›s› ve çeflitli organ tutulumlar› ESH’nin bafll›ca klinik belirtilerini oluflturur-ken; sedimantasyon yüksekli¤i, nötrofil hâkimiyetli lökositoz, hi-pergammaglobülinemi, antinükleer antikor (ANA) ve romatoid faktör (RF) negatifli¤i ve akut faz cevab›yla aç›klanamayacak de-recede yüksek ferritin düzeyleri ESH’nin önde gelen laboratuvar bulgular›n› oluflturur (4-7).

Hastal›¤›n patognomonik bir laboratuvar ve histopatolojik bulgusu yoktur. Tan› klinik bulgular ile konulmaktad›r. Hastal›kta, klini¤in tam oturdu¤u dönemde tan› koymak sorun olmasa da, ilk haftalar ve aylarda tan›da zorluklar olabilmektedir. Bazen atefl tek bulgu olup hastalar NBA olgular› olarak karfl›m›za ç›kabil-mektedir (8). Bu çal›flmada, öncelikle NBA olarak araflt›r›lan ve sonras›nda ESH tan›s› alan olgumuzu literatür verileri eflli¤inde sunarak, hastal›kta görülebilecek bulgular› irdeledik.

O

Ollg

gu

u

Poliklini¤imize, üç ayd›r devam eden atefl, üflüme-titreme, yayg›n kas-eklem a¤r›s› ve ateflli dönemde ortaya ç›kan deri dö-küntüsü ve kilo kayb› flikâyeti ile gelen 54 yafl›ndaki erkek hasta de¤erlendirildi. Hastan›n hikâyesinden, flikâyetinin yaklafl›k ola-rak üç ay önce bafllad›¤›, de¤iflik sa¤l›k kurulufllar›nda bir çok tet-kik yap›lmas›na ra¤men tan› konulamad›¤›, hastaya ampirik ola-rak s›ras›yla amoksisilin-klavunat ve siprofloksasin tedavilerinin baflland›¤› ancak yan›t al›namad›¤› anlafl›ld›. Hasta bu sa¤l›k mer-kezlerinde özellikle malignite aç›s›ndan araflt›r›lm›flt›. Hastan›n tümör belirteçleri negatif olup yap›lan kemik ili¤i ve kas biyopsi-sinde patolojik bulguya rastlanmam›flt›. Ayr›ca çekilen bat›n ve toraks tomografileri de normal idi. Hastadan al›nan kan ve idrar kültüründe üreme olmazken, gaita ve bo¤az kültürleri normal floray› içermekteydi.

Hastan›n yap›lan fizik muayenesinde ateﬂ: 37,6oC idi. Her iki dizde a¤r› ve hafif fleksiyon kontraktürü d›ﬂ›nda di¤er fizik muaye-ne bulgular› do¤ald›. Laboratuvar de¤erleri olarak beyaz küre: 13200/mm3 _{(%88 parçal›), hemoglobin: 10,1 gr/dl, hematokrit:}

%29,8, trombosit: 182000/mm3_{, ESR: 95 mm/saat, CRP: 68 mg/dl,}

ALT: 38 U/L, AST: 31 U/L, üre: 41 mg/dl ve kreatinin: 1,1 mg/dl olarak saptand›. Rose-Bengal ve Grubal-Widal testleri ne-gatif idi. Ayr›ca Anti-toxoplazma Ig M, Anti-Rubella Ig M, Anti-CMV Ig M, Anti-HSV Ig M, Anti-EBV VCA Ig M de¤erleri negatif bulundu. Hastan›n atefl takiplerinde her gün saat 16:00-18:00 aras›nda ateflinin yükseldi¤i ve bu dönemde ortaya ç›kan sonra kaybolan eritematöz maküler döküntü tespit edildi. Üç günlük takipten son-ra yap›lan tetkiklerde ANA ve RF negatif, protein elektroforezinde α1 ve α2 globülin fraksiyonlar›nda art›fl ve ferritin: 1243 ng/ml ola-rak bulundu. Bu bulgularla hastada ESH düflünülüp, naproksen sodyum (1100 mg/gün) tedavisine baflland›. Bu tedaviyle atefli dör-düncü gün düflen ve klini¤i düzelen hastan›n tedavisi üç aya ta-mamland› ve sonra kesildi. Remisyon sonras› bir y›ll›k takipte has-tan›n hiçbir flikâyeti olmad› ve tamamen düzeldi¤i gözlendi.

T

Ta

arrtt››ﬂ

ﬂm

ma

a

ESH nadir görülen bir hastal›k olup yap›lan çal›flmalarda y›ll›k insidans› 0,16-1,47/100000 oldu¤u bildirilmektedir (4,7). Hastal›k bi-modal yafl da¤›l›m› gösterir, 16-25 ve 36-45 yafllar› aras›nda iki pik yapar. Bununla birlikte bazen ileri yafllarda da saptanabilir (6,7).

Son y›llarda ESH daha iyi bilinen ve tan›n›n daha kolayl›kla konulabildi¤i bir hastal›k olmuﬂtur. Ancak erken tan›da halen zor-luklar vard›r. Hastal›ktaki bulgular birbirini takiben ortaya

ç›k-makta, zamanla klinik tablo tam olarak yerleflmektedir. Bununla beraber tan›n›n di¤er hastal›klar özellikle lenfoma, infeksiyon hastal›klar›, granülomatöz hastal›klar ve di¤er kollojen doku has-tal›klar› d›flland›ktan sonra konulabilmesi nedeniyle tan›da gecik-meler olabilmektedir. Baflvuru ve tan› konana kadar geçen orta-lama süre, sunulan olguda oldu¤u gibi, 4±1 ayd›r (4,7).

NBA serilerinde önemli bir yer tutan ESH, bu tip olgularda ilk akla gelmesi gereken ancak en son tan› konulmas› gereken has-tal›kt›r. Çünkü ESH’nin en önemli semptomlar› olan atefl, artralji, artrit ve döküntü pek çok hastal›¤›n klini¤inde de yer al›r. Medli-ne taramalar›nda (1966-2001), NBA serilerinde ESH yer almaz-ken (9), ülkemizde sunulan NBA serilerinde tespit edilen ESH oran› Tablo 1’de (1-3,9-16) gösterildi. Ateflin özelli¤i quotidan tipte olmas›d›r yani günde bir veya iki kez 39-40oC’yi bulan ancak nor-mal seviyelere de düflebilen tipik atefl vard›r. Ekstremiteler, göv-de ve bazen yüzgöv-de genellikle ateflle birlikte ortaya ç›kan, çabuk solan maküler veya makülopapüler tipik döküntü hastal›¤›n bafl-lang›c›nda hastalar›n yar›s›nda saptan›rken, izlemde hastalar›n ço¤unda geliflmektedir (8). Döküntüler bazen kafl›nt› ile birlikte olabilir ve bafllang›çta ilaç alerjisi olarak de¤erlendirilebilir. Yay-g›n eklem a¤r›lar› hastalar›n tümünde vard›r ve bazen hastalar artrit olmadan yaln›z artralji ile karfl›m›za ç›kabilmektedir. En s›k olarak dizler (sunulan olguda oldu¤u gibi), el ve ayak bilekleri ol-mak üzere poliartiküler veya oligoartiküler tutulum olur ve ge-nellikle simetrik tutuluma meyillidir (17).

Laboratuvar bulgular›ndan akut faz cevab›nda art›fl, nötrofil hakimiyetli lökositoz, karaci¤er enzimlerinde yükselme, ANA ve RF negatifli¤i ESH’nin önde gelen bulgular›d›r. Akut faz cevab›y-la aç›kcevab›y-lanamayacak ölçüde yüksek ferritin düzeyleri ESH’n›n en önemli laboratuvar bulgular›ndan biridir ve tan›da %67-80 du-yarl›l›¤›, %36-46 özgüllü¤ü vard›r (4). Mert ve ark. (9) çal›flma-s›nda hastalar›n %88’inde serum ferritin yüksekli¤i tespit edil-mifltir. Serum ferritin seviyesi hastal›k aktivitesini göstermez an-cak hastal›¤›n remisyona girmesiyle ferritin düzeylerindeki düfl-me tedaviye cevab› takip etdüfl-mekte önemli bir paradüfl-metredir (4,5,7,19). Di¤er taraftan, karaci¤erin olaya hangi seviyede kat›l-d›¤› halen günümüzde ayd›nlat›lmay› bekleyen önemli bir konu-dur. Sunulan olguda görülen klinik bulgular ve laboratuvar so-nuçlar› Tablo 2’de literatür verileri eflli¤inde sunuldu.

Ç

Çaall››flflmmaa YY››ll›› NNBBAA EESSHH n n nn %% Araz ve ark. (10) 2000 30 3 10 Gündefl ve ark. (1) 2002 45 0 0 Mert ve ark. (9) 2003 130 20 15,4 Öncü ve ark. (11) 2003 66 5 7,6 Tabak ve ark. (12) 2003 117 13 11,1 Özer ve ark. (2) 2004 86 1 1,2 Kays› (3) 2004 57 6 10,5 Salto¤lu ve ark. (13) 2004 87 4 4,6 Ergönül ve ark. (14) 2005 80 6 7,5 Sipahi ve ark. (15) 2005 857 49 5,7 Küçükardal› ve ark. (16) 2008 154 21 13,6 (n: Olgu say›s›)

NBA: Nedeni Bilinmeyen Ateﬂ, ESH: Eriﬂkin Still Hastal›¤›

Tablo 1. Ülkemizde sunulan NBA serilerinde ESH oran›.

Türk Fiz T›p Rehab Derg 2010;56:97-99 Turk J Phys Med Rehab 2010;56:97-99 Ulu¤ ve ark.

Eriﬂkin Still Hastal›¤›

(3)

ESH tedavisinde steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSA‹‹) yan›nda kortikosteroidler ve di¤er baz› immünmodülatör ajanlarda kullan›lmaktad›r (20). NSA‹‹ içinde indometazin (12 mg/kg/gün) en etkilisidir. Tedavi hastal›¤›n remisyonunu taki-ben 1-3 ay daha sürdürülmelidir. Hepatotoksisite, indometazinin s›k görülen yan etkilerinden biridir ve tedavinin de¤ifltirilmesin-de en önemli etkendir. Yüksek atefl ataklar›, flidde¤ifltirilmesin-detli eklem bulgu-lar› veya viseral organ tutulumu olan olgulara kortikosteroid ve-rilebilir (9). Genellikle prednizolon dozu 0,5-1 mg/kg/gündür. ‹m-münmodülatör ilaçlar içinde kinin türevleri ve metothreksat ön s›ralarda yer almakla beraber (21) dirençli olgularda siklosporin-A, siklofosfamid, sülfasalazin, intravenöz immünglobülin ve plaz-maferez de kullan›labilmektedir (20). Sunulan olguda ise naprok-sen sodyum tedavisi verilmifl olup, tedavinin dördüncü gününde hastan›n flikayetlerinde düzelme olmufltur. Tedavi klinik iyileflme-yi takiben üç ay daha devam ettirilmifl ve sonra sonland›r›lm›flt›r. Hasta remisyon sonras› bir y›l takip edilmifl ve bu süreçte hasta-n›n herhangi bir flikayeti olmam›flt›r.

S

So

on

nu

uç

ç

ESH, NBA etiyolojisinde s›k rastlanan bir hastal›k de¤ildir. NBA olgular›nda etiyoloji araflt›r›l›rken ateflin infeksiyon d›fl› du-rumlarda da gözlenebilece¤i unutulmamal›d›r. Bu olgularda ate-fle efllik eden eklem a¤r›s›, döküntü, sedimantasyon ve serum ferritin yüksekli¤i ile lökositoz varl›¤›nda ESH ayr›c› tan›da mut-laka düflünülmelidir. ESH’nin tedavisinde indometazine alternatif olarak naproksenin de kullan›labilece¤i ak›lda tutulmal›d›r.

K

Ka

ay

yn

na

ak

klla

arr

1. Gündeﬂ SG, Mutlu B, Akhan S, Vahabo¤lu H, Willke A. Nedeni

bilin-meyen ateﬂ: 45 olgunun de¤erlendirilmesi. Klimik Derg 2002;15:39-42.

2. Özer S, Ak Ö, Gençer S, Ustao¤lu R, Karagöz G. Nedeni bilinmeyen

ateﬂ: 86 olgu bildirisi. Klimik Derg 2004;17:34-7.

3. Kays› A. Nedeni bilinmeyen ateﬂ. ANKEM Derg 2004;18:133-6.

4. Demirci M, Solmazgül E, ﬁahan B, Kaplan M, Nalbant S. Eriﬂkin Still

hastal›¤› olgular›m›z. Nobel Med 2006;2:22-5.

5. Aktu¤-Demir N, Sümer ﬁ, Ural O. Eriﬂkin Still hastal›¤›: Dört olgu

sunumu. Klimik Derg 2008;21:21-3.

6. ﬁendur F, Gürer G, Aydeniz A. Eriﬂkin Still hastal›¤›. Romatizma

2004;19:73-9.

7. Dalk›l›ç E, Güllülü M, Karakoç Y, Yavuz M, Dilek K, Özkan A, et al.

Eriﬂkin Still hastal›¤›-30 olgunun de¤erlendirilmesi. T Klin ‹mmünol Romatol 2003;3:66-9.

8. Ayaﬂl›o¤lu E, Turgay M, K›n›kl› G, Duman M, Tokgöz G. Eriﬂkin Still

hastal›¤›: 6 olgu bildirisi. Klimik Derg 2000;13:12-6.

9. Mert A, Özaras R, Tabak F, Bilir M, Öztürk R, Özdo¤an H, et al. Fever of unknown origin: a review of 20 patients with Adult-onset Still’s disease. Clin Rheumatol 2003;22:89-93. [Abstract] / [PDF]

10. Araz M, Okan V, S›rmatel F, Demirci F, Kepekçi Y, Uçarer O. Nedeni

bilinmeyen ateﬂ: 30 olgunun de¤erlendirilmesi. Klimik Derg 2000;13:8-11. [Full Text] / [PDF]

11. Öncü S, Ertu¤rul MB, Ça¤atay AA, Özsüt H, Eraksoy H, Çalangu S.

Nedeni bilinmeyen ateﬂ: 66 olgunun analizi. Klimik Derg 2003;16:108-12. [Full Text] / [PDF]

12. Tabak F, Mert A, Çelik AD, Özaras R, Alt›parmak MR, Öztürk R, et al. Fever of unknown origin in Turkey. Infection 2003;31:417-20. [Abstract] / [PDF]

13. Salto¤lu N, Taﬂova Y, Midikli D, Aksu HS, Sanli A, Dündar ‹H. Fever of unknown origin in Turkey: evaluation of 87 cases during a nine-year-period of study. J Infect 2004;48:81-5. [Abstract] 14. Ergönül Ö, Willke A, Azap A,Tekeli E. Revised definition of “fever of

unknown origin”: limitations and opportunities. J Infect 2005;50:1-5. [Abstract]

15. Sipahi OR, Senol S, Arsu G, Pullukcu H, Tasbakan M, Yamazhan T, et al. Pooled analysis of 857 published adult fever of unknown origin cases in Turkey between 1990-2006. Med Sci Monit 2007;13:318-22. [Abstract] / [PDF]

16. Küçükardal› Y, Öncül O, Çavuﬂlu ﬁ, Danac› M, Çalangu S, Erdem H, et al. The spectrum of diseases causing fever of unknown origin in Turkey: a multicenter study. Int J Infect Dis 2008;12:71-9. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

17. Pouchot J, Sampalis J, Beaudet F, Carette S, Decary F,

Salusinsky-Sternbach M, et al. Adult Still’s disease: manifestations, disease course and outcome in 62 patients. Medicine 1991;70:118-36. [Abstract]

18. Magadur-Joly G, Billaud E, Barrier JH, Pennec YL, Masson C, Renou

P, et al. Epidemiology of adult Still’s disease: estimate of the incidence by a retrospective study in West France. Ann Rheum Dis 1995;54:587-90. [Abstract] / [PDF]

19. Fautrel B. Adult-onset Still disease. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008;22:773-92. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

20. Efthimiou P, Palk PK, Bielory L. Diagnosis and management of adult onset Still’s disease. Ann Rheum Dis 2006;65:564-72. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

21. Kurasawa M, Kotani K, Kurasawa G, Shida K, Yamada S, Tago T.

Adult-onset Still disease in a patient over 80 years old successfully treated with low-dose methotrexate therapy. Age Ageing 2007;36:104-6. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]

D

Deemmiirrccii DDaallkk››ll››çç MMeerrtt PPoouucchhoott MMaaggaadduurr--JJoollyy SSuunnuullaann v

vee aarrkk.. ((44)) vvee aarrkk.. ((77)) vvee aarrkk.. ((99)) vvee aarrkk.. ((1177)) vvee aarrkk.. ((1188)) oollgguu

((nn::1122)) ((nn::3300)) ((nn::2200)) ((nn::6622)) ((nn::6622))

%

% %% %% %% %%

Ateﬂ 100 96,6 100 100 96,8 Var

Artralji veya artrit 100 100 90 100 96,8 Var

Döküntü 58,3 83,3 85 87 77,4 Var

Splenomegali 58,3 40 40 55 22,8 Yok

Hepatomegali - - 25 44 - Yok

Lökositoz 100 73,3 90 94 96,8 Var

ALT-AST yüksekli¤i 33 50 65 78 48,3 Yok

ANA negatifli¤i 100 96,6 80 - 92 Var

RF negatifli¤i 100 100 100 - 98,4 Var

(n: Olgu say›s›)

Tablo 2. Sunulan olgunun klinik ve laboratuvar verilerinin literatür verileriyle karﬂ›laﬂt›r›lmas›. Türk Fiz T›p Rehab Derg 2010;56:97-99

Turk J Phys Med Rehab 2010;56:97-99

Ulu¤ ve ark.