Sepsisli olgularda melatonin düzeylerinin prognoz ile ilişkisi

T.C.

TRAKYA ÜNĐVERSĐTESĐ

TIP FAKÜLTESĐ

ANESTEZĐYOLOJĐ VE REANĐMASYON

ANABĐLĐM DALI

SEPSĐSLĐ OLGULARDA

MELATONĐN DÜZEYLERĐNĐN

PROGNOZ ĐLE ĐLĐŞKĐSĐ

Dr. Kudret ALAN

TEŞEKKÜR

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı’ndaki uzmanlık eğitimim süresince kazandığım meslek bilgisi ve ahlakımda büyük paya sahip olan Anabilim Dalı Başkanı Prof.Dr. Işıl GÜNDAY ve Öğretim Üyeleri, Prof.Dr. Beyhan KARAMANLIOĞLU, Prof.Dr. Dilek MEMĐŞ, Doç.Dr. M. Cavidan ARAR, Yard.Doç.Dr. Alkin ÇOLAK, Yard.Doç.Dr. Sevtap HEKĐMOĞLU ŞAHĐN, Yard.Doç.Dr. Mehmet ĐNAL ve çalışma arkadaşlarıma; Nükleer Tıp Anabilim Dalı’ndan Doç. Dr. Gülay ALTUN ve Lab. Tek. Đbrahim KUTLUBAY’a; Biyoistatistik Anabilim Dalı’ndan Doç.Dr. Necdet SÜT’e; teşekkür ederim. Merhum babama, canım eşime ve biricik kızıma müteşekkirim.

Bu çalışma, Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri fonu tarafından desteklenmiştir (TÜBAP- Sayı no:878).

Đ

ÇĐNDEKĐLER

GĐRĐŞ VE AMAÇ

1

GENEL BĐLGĐLER

3

SEPSĐS………..

3

MELATONĐN ………...

10

AKUT FĐZYOLOJĐ VE KRONĐK SAĞLIK DEĞERLENDĐRMESĐ II (APACHE II)………...

19

GEREÇ VE YÖNTEMLER

20

BULGULAR

24

TARTIŞMA

35

SONUÇLAR

42

ÖZET

44

SUMMARY

46

KAYNAKLAR

48

EKLER

SĐMGE VE KISALTMALAR

ABD : Amerika Birleşik Devletleri

AFMK : N1-asetil-N2-formil-5 metoksikinüramin

APACHE II : Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation II

ARDS

: Acute Respiratory Distress Syndrome

BOS

: Beyin-omurilik sıvısı

DNA

: Dezoksiribonükleik asit

EAA : Eğri altındaki alan

HIOMT : Hidroksiindol-O-metiltransferaz

HMGB1

: High Mobility Group B1

IL-1

: Đnterlökin-1

IL-6

: Đnterlökin-6

ĐKE : Đşlem karakteristiği eğrisi

LPS

: Lipopolisakkarid

NAT

: N-asetil transferaz

NOS : Nitrik oksit sentaz

PAF

: Platelet activating factor

PAMPs : Pathogen-Associated Moleculer Patterns

RIA : Radioimmunassay

RNT : Reaktif nitrojen türevleri

ROT : Reaktif oksijen türevleri

SGOT

: Serum Glutamik Oksalasetik Transaminaz

SIRS

: Systemic Inflammatory Response Syndrome

SKN : Suprakiyazmatik nükleus

SSS

: Santral sinir sistemi

SVB

: Santral venöz basınç

TNF

: Tumor necrosis factor

TSST-1 : Toxic shock syndrome toxin-1 TXA2 : Tromboksan A2

YBÜ

: Yoğun Bakım Ünitesi

YDP : Yaygın Damar Đçi Pıhtılaşma

GĐRĐŞ VE AMAÇ

Yoğun bakımlarda infeksiyon önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Đnfeksiyon odağının etkin bir şekilde ortadan kaldırılamadığı veya uygun tedavi edilmediği durumlarda sepsis, septik şok ve çoklu organ yetmezliği gelişimi söz konusu olabilir. Sepsiste, tıpkı miyokard infarktüsü veya serebrovasküler olay benzeri acil durumlarda olduğu gibi tedaviye erken ve etkin bir şekilde başlanması önemlidir. Bu nedenle sepsis ve benzeri sendromların tanımlarını iyi bilmek, buna bağlı olarak erken dönemde tanımak ve tedaviye başlamak hayati önem taşır (1).

Sepsisteki bir hasta büyük olasılıkla çoklu organ yetmezliği ile kaybedilir. Hastaların yoğun bakıma ilk geldiklerindeki organ disfonksiyonunun şiddeti ve yoğun bakımdaki izleminde organ yetmezliği sayısı ile mortalite arasında yakın bir ilişki vardır. Organ yetmezliğinin patogenezinde birçok faktör etkilidir ve tam olarak anlaşılabilmiş değildir (2).

Septik şokun hızlı tanısı, yoğun bakım ünitesi (YBÜ)’nde agresif desteğin (nutrisyon dahil) uygun antibiyotik tedavi ve gerekliyse uygun cerrahi girişim ile kombine edilmesi, septik şoklu hastaların tedavisinde temel noktalardır. Antibiyotiklerdeki son gelişmeler ve yoğun bakım tedavisi dışarıda tutulacak olursa ne yazık ki sepsis hala önemli mortalite oranına sahiptir (3).

Melatonin başlıca pineal bezden sentezlenen ve uyku, sirkadien ritm, duygu durumu, termoregülasyon, bağışıklık, cinsel olgunlaşma ve üreme gibi birçok biyolojik olayla ilişkili olan bir indolamin olup, ayrıca antiproliferatif ve antioksidan etkileri vardır (4). Kritik hastalarda pineal fonksiyonların iyi bilinmesine rağmen, melatonin kan seviyeleri ile hastalığın ciddiyeti arasındaki ilişki tam anlaşılamamıştır. Sepsisli hastaların nokturnal pineal sekresyonunun azaldığı düşünülse de, bu çok az sayıda hasta üzerinde araştırıldığı için

sonuçlar düşündürücüdür. Ancak, melatoninin sepsisde kullanılmasının etkili olduğunu bildiren çalışmalar da vardır (5).

Çalışmamız, sepsisli olgularda serum melatonin düzeylerinin sepsisin prognozu ile ilişkisini araştırmak amacı ile planlanmıştır.

GENEL BĐLGĐLER

SEPSĐS

Sepsis tanımlanması, tanı konulması ve tedavisi oldukça zor, buna karşın sık karşılaşılan ve yaşamı tehdit eden önemli bir sağlık sorunudur. Şiddetli sepsis, septik şok ve sepsise bağlı organ disfonksiyonları koroner yoğun bakım üniteleri dışındaki yoğun bakım ünitelerinde rastlanan ölümlerin hala en önemli nedenidir (6,7).

Sepsis “konağın enfeksiyona karşı gösterdiği kontrolsüz sistemik inflamatuvar yanıt” olarak tanımlanır (8). Đnfeksiyona vücudun sistemik inflamatuvar yanıtı ile başlayan sepsis,

şiddetli sepsis ve septik şoka ve sonunda organ yetmezliklerinin gelişmesine yol açarak

hastanın kaybedilmesine neden olabilir (9). Sepsis bir hastalık olmaktan ziyade süregen bir sendromdur. Şiddetli sepsis, septik şok, çoğul organ işlev bozukluğu sendromu ve çoğul organ yetmezliği gibi sepsisin ilerlemesi ile ortaya çıkan durumlar, sepsise yol açan temel bozukluğun süregen olarak ilerlemesi sonucu gelişirler ve sepsisin bu süregen doğası içinde ortaya çıkan daha ileri evrelerini oluştururlar. Sepsis ve daha ileri evrelerinin gelişmesinde rol oynayan bu temel patofizyolojik bozukluk, başlangıçtaki hasar bölgesinden uzakta bulunan organlarda da gelişen, infeksiyona konağın kontrol altına alınamamış jeneralize bir inflamatuvar yanıtıdır ve endojen mediyatörlere bağlı olarak gelişir (8,9). “Sistemik inflamatuvar yanıt sendromu: SIRS” adı ile bilinen bu jeneralize inflamatuvar yanıt eninde sonunda end-organ işlev bozukluğu ve/veya yetmezliği ile sonuçlanır. Sepsis ilerledikçe, yani

şiddetli sepsis, septik şok ve organ işlev bozuklukları geliştikçe mortalite ve morbidite de

artmaktadır (10). Bu nedenle sepsis tanısının, olabildiğince erken konulması önemlidir. Şok veya organ işlev bozukluğu gelişmeden tanı konulması, infeksiyon kaynağının hızla araştırılmasına, antibiyoterapiye erken başlanmasına, cerrahi drenaj veya debridman

gerektiren hastalarda ise drenaj ve debridmanın erken yapılmasına olanak sağlar (11). Açıktır ki sepsis ve ilişkili durumlarda, yatak başında hekime hızla tanı konulmasında yardımcı olacak, herkes tarafından kabul görmüş tanı kriterlerine gereksinim vardır. Bu tip kriterler aynı zamanda, epidemiyolojik çalışmalar ve diğer araştırmalarda hastaların çalışmaya kabul edilmesinde standardizasyon sağlanması açısından da gereklidir (12).

Epidemiyoloji

Sepsis gelişen hastalarda sıklıkla altta yatan başka bir hastalık olduğu ve klinik bulgulardan en az sepsis kadar bu hastalıkta sorumlu olabileceği için sepsisin tanısının konması çoğu kez güçtür ve insidansı tam olarak saptanamamaktadır. Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde sepsis insidansı her yıl artmaktadır. ABD’de yayınlanan bir çalışmada 1979 yılında sepsis insidansı 100.000’de 73,6 iken, 1987 yılında 100.000’de 175,9 olarak verilmiştir (13). Diğer bir çalışmada ise ABD’de 1979 yılından 2000 yılına kadar 10.319.418 sepsis olgusu izlendiği bildirilmiştir (14).

Ülkemizde bir yoğun bakım ünitesinde 1997 yılında yapılan bir yıllık çalışmada nazokomiyal sepsis oranı %33,1, 1999-2002 yılları arasında yapılan çalışmalarda ise nazokomiyal bakteriyemi/sepsis oranı %12,4-21,5 arasında bulunmuştur (15).

Sepsis olgularının çoğu hastane ortamında gelişmektedir. Tanı ve tedavi amaçlı girişimsel teknikler, dış ortama duyarlı olan dokular için zedeleyici ortam oluşturmakta ve sepsise zemin hazırlamaktadır. Bu nedenle infeksiyon riski taşıyan her türlü girişim sepsis riskide taşımaktadır. Yoğun bakım ünitelerinde yatan hastaların en sık rastlanan ölüm nedeninin sepsis olduğu bildirilmektedir (16).

Etyoloji

Septik süreci başlatan mikrobiyolojik etkenlerin bilinmesi, sepsis fizyopatolojisinin daha iyi anlaşılması yanında olası tedavi yöntemlerinin geliştirilmesinde de önemlidir. Vücudun doğal immünitesi tarafından algılanan ve tanınan bakteri ürünlerine, patojen-bağımlı moleküler yapılar [Pathogen-Associated Moleculer Patterns (PAMPs)] denir. Bu yapılar içerisinde en önemlisi lipopolisakkarid (LPS)’dir (17).

Gram-negatif bakteri hücre duvarında var olan LPS (endotoksin olarak da bilinir) septik sürecin başlamasında ve ilerlemesinde etkin rol oynar. LPS üç farklı yapıdan oluşur (18). O-polisakkarid zinciri molekülün dış yüzeyinde bulunur ve her bakteri türü için spesifik özellikler taşır. O-polisakkarid tek başına inflamatuvar bir reaksiyon oluşturamaz. Ancak koruyucu özelliklere sahip immünglobulin M sentezine neden olur. LPS’nin orta kısmında

hegzoz ve heptoz şekerler vardır. Son olarak lipid A kısmı LPS’nin etkilerini oluşturan üçüncü yapısıdır. Lipid A, LPS’nin bakteri duvarına yapışmasında da önemli rol oynar (2).

Gram-pozitif bakterilerde endotoksin yoktur, ancak hücre duvarında peptidoglikan ve lipoteikoik asit içerir. Bu iki moleküler yapı hücre yüzeyindeki reseptörlere bağlanma yeteneğindedir ve inflamasyonu artırıcı (pro-inflamatuvar) özellik gösterir (18). Bazı gram-pozitif bakteri ekzotoksinlerinin septik şoka neden oldukları bilinmektedir. En iyi bilinen örnekleri toksik şok sendromuna neden olan Staphylococcus aureus’un ekzotoksini toksik

şok sendromu toksin-1 (TSST-1) ve Streptococcus pyogenes’in pirojenik ekzotoksinidir. Bu

ekzotoksinler herhangi bir ön uyarı olmadan ortaya çıkar ve yüksek mortaliteye neden olur. Toksik şok sendromları septik şokun en akut ve ağır klinik tablolarıdır (19).

Gram-pozitif bakterilerin süperantijenik toksinleri LPS’ye olan aşırı duyarlılığı arttırmaktadır. Stafilokoksik bir toksin olan TSST-1’in, tavşanlarda LPS aşırı duyarlılığını yaklaşık 50.000 kat arttırdığı gösterilmiştir (19). Öte yandan, LPS’nin TSST-1 ile eş zamanlı enjeksiyonu, her birinin tek başına enjeksiyonundan daha fazla oranda tümör nekroz faktörü (TNF) salınımına neden olmaktadır. Bu nedenle herhangi bir hastada var olan enfeksiyon gram pozitif bakteriler nedeniyle ortaya çıkmış olsa dahi LPS’lerin olası etkileri göz ardı edilmemelidir (2).

Deneysel araştırmalarda diğer bazı bakteri ürünlerinin de proinflamatuvar etki göstererek şok benzeri tablo oluşturabildikleri gösterilmiştir. Flagellin ve curli gibi hücre duvar ürünleri bunlara örnek olarak verilebilir (20,21).

Tanımlar

Sepsis ve benzeri tablolar için tanımlama ve derecelendirme yapmak zordur. Bu konudaki bilgilerimiz arttıkça yeni eklemeler ve çıkarmalar yapılması gerekecektir.

Sistemik inflamatuvar yanıt sendromu (SIRS); organizmanın hasara gösterdiği abartılı yanıttır (8). Bir dizi enfeksiyon ve enfeksiyon dışı etken SIRS benzeri bir tabloya neden olabilir (1). SIRS terimi “septik” gibi görünen fakat infekte olmayan hastaların, sepsisten farklı bir şekilde tanımlanabilmesi için önerilmiştir. SIRS, bir “tetikleyici-mediyatör-yanıt” dizisinden oluşur. SIRS kriterleri Tablo 1’de gösterilmiştir. 2001 yılındaki Uzlaşı Toplantısı’na göre bu kriterlerden iki ya da daha fazlasının mevcut olması ile SIRS tanısı kolayca konabilir (1,22).

Sepsis; infeksiyonla birlikte SIRS varlığıdır. 2001 yılındaki uzlaşı toplantısında infeksiyon; normalde steril olan bir doku, sıvı veya vücut kavitesinin patojenik veya potansiyel olarak patojenik mikroorganizmalar tarafından invazyonu olarak tanımlanmıştır

Tablo 1. Sistemik inflamatuvar yanıt sendromu kriterleri (1) 1. Vücut sıcaklığı >38oC veya <36oC

2. Kalp hızı >90/dk

3. Solunum hızı >20/dk veya PaCO2<32 mmHg

4. Beyaz küre sayımı >12.000/mm3 veya <4.000/mm3

Şiddetli sepsis; organ yetmezliği veya fonksiyon bozukluğu/kaybı ile seyreden

sepsistir. Şiddetli sepsis koroner yoğun bakım üniteleri dışındaki yoğun bakım ünitelerindeki en sık ölüm nedenidir (1).

Septik şok; sepsiste olan bir hastada başka bir nedene bağlı olmayan ve sıvı tedavisine yanıtsız hipotansiyon olarak tanımlanır. Hipotansiyon, sistolik arteryel basıncın 90 mmHg’nın altında olması, ortalama arteryel basıncın 60 mmHg’nın altında olması veya kan basıncının normal değerinden 40 mmHg kadar düşmesi olarak tanımlanır (8).

Sepsis hastalarında tablo ağırlaştıkça organ fonksiyon bozuklukları, bir diğer söylemle organ yetmezlikleri gelişir. Eğer birden fazla organ sistemi fonksiyonlarını kendiliğinden gerçekleştiremiyorsa çoklu organ yetmezliğinden bahsedilir (24).

Patogenez

Sepsis, esas olarak sistemik inflamatuar yanıttır. Sepsiste konağın pasif olmadığı, endojen inflamatuvar mediyatörlerin organ hasarlanmasındaki rolleri, noninfeksiyöz tetiklenmelerle de aynı inflamatuvar yanıtın ortaya çıkabildiği ve infeksiyon eradike edilse bile klinik yanıtın sürebildiği saptanmıştır. Sepsis kriterleri içinde tanımlanan hasta grubunun tedaviye aynı şekilde yanıt vermeyen, heterojen bir grup olduğu sonucuna yıllar içinde varılmış ve genetik polimorfizmlerin mortaliteyle ilişkileri ortaya konmaya başlanmıştır (23).

Patofizyoloji

Sepsisteki fizyopatolojik olaylar oldukça karmaşıktır. Organizmada görülen hemodinamik, metabolik ve immun değişiklikler hücreler arası sinyal iletide rol alan medyatörler ve sitokinler aracılığı ile olmaktadır (25).

Lipopolisakkaridin septik süreci başlatabilmesi için konakçı hücrelerinde LPS-bağlayıcı protein ve CD14 opsonik reseptörün varlığı gerekir (25). CD14 hücre membranında olduğu gibi (mCD14) dolaşımda da görülebilir (sCD14). Hücre yüzeyinde CD14 reseptörü olmayan dendritik hücreler, fibroblastlar, düz kas hücreleri gibi hücreler sCD14 ile etkileşime girerek LPS ile uyarılır (2,26).

Mikroorganizma ve konakçının ilk karşılaşmasından sonra doğal immun sistemde humoral ve hücresel immuniteyi kapsayan yaygın bir aktivasyon başlar. Bu noktada mononükleer hücreler klasik proinflamatuvar sitokinleri salarak [interlökin (IL)-1, IL-6 ve TNF gibi] kilit rol oynar. TNF ve IL-1 inflamatuvar sitokinlerin prototipini oluşturur ve LPS’ye bağlı septik şok tablosunun oluşmasında son derece etkilidir. LPS’nin ortaya çıkmasından sonra 30 ile 90 dk içerisinde salınırlar ve ikinci sıra sitokinlerin, lipid mediyatörlerin ve reaktif oksijen metabolitlerinin salınımına neden olurlar. “High Mobility Group B1 (HMGB1)”, makrofajlarda üretilen sitokin benzeri bir yapıdır ve TNF ve IL-1’e göre sepsisin daha geç evrelerinde ortaya çıkar. Bu yapının bloke edilmesi ile septik şoklu deneklerde mortalitede azalma gösterilebilmiştir (26,27)

Son yıllarda sepsis fizyopatolojisinin aydınlatılmasında en önemli gelişme koagülasyon kaskadının sepsis sürecindeki öneminin anlaşılmasıdır. Sepsiste sitokinler koagülasyonu tetikleyici bir etki gösterir. Bu tür hastalarda koagülasyon bozukluklarına sık rastlanır ve hastaların %30-50’sinde yaygın damar içi pıhtılaşma (YDP) gibi ileri dönem koagülasyon bozuklukları görülür. Koagülasyon yolları ve mononükleer ve endotel hücrelerindeki doku faktörü, LPS ve diğer mikrobiyolojik ürünler tarafından aktive edilir. Doku faktörü daha sonra bir dizi proteolitik kaskadı aktive eder ve protrombin trombine ve nihayetinde fibrojenden fibrin oluşumuna neden olur. Eş zamanlı olarak normal fibrinolitik mekanizmalarda da bir yetmezlik söz konusudur. Bu olaylar sonucunda fibrin yapımında net bir artış ve yıkımında azalma söz konusudur. Böylece küçük kan damarlarında fibrin tıkaçlar oluşur. Yetersiz doku perfüzyonu ve organ yetmezliği gelişir (28).

Sepsiste ortaya çıkan aşırı inflamatuvar yanıt, zıt etki gösteren molekül, medyatör ve sitokinlerle dengelenmeye, düzenlenmeye çalışılır (28).

Pirojenik ekzotoksin A oluşturan grup A Streptokoklarla oluşan bazı infeksiyonlarda

şok, akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS), böbrek yetmezliği ve doku hasarı görülür. Bu

tablo streptokoksik toksik şok sendromu olarak isimlendirilmektedir. Pirojenik ekzotoksin, insan ve hayvan çalışmalarında, ateş oluşturmaktadır. Streptokokal pirojenik ekzotoksin A ve B’nin insan mononükleer hücrelerinden TNF-α, IL-1, IL-6 sentezini başlattığını göstermiştir. Bu da TNF-α’nın, streptokok toksik şok sendromlu hastalarda ateş, şok ve doku hasarında önemli mediatör olduğunu desteklemektedir. Etkisi en iyi bilinen bakteriyel antijen endotoksindir. Endotoksin mononükleer fagositleri, endotel hücrelerini ve diğer hücreleri de aktive eder. Bu hücrelerle koagulasyon kaskadı ve kompleman sistemi de aktive olur (29).

Sepsiste rol alan hemen hemen bütün mediatörler damarlar üzerinde etkilidir. Endotoksin, TNF-α, IL-1, platelet aktive edici faktör (PAF), lökotrienler ve tromboksan A2

(TXA2) endotel permeabilitesini artırır. Ayrıca kompleman kaskadının aktivasyonu da

endotel hasarı yapar. Komplemanın aktivasyonu damar permeabilitesini direkt veya nötrofilleri aktive ederek indirek yolla bozar. Ayrıca degranülasyon esnasında nötrofillerden toksik oksijen radikalleri ve lizozomal enzimler açığa çıkar. Bunlar endotel permeabilitesini arttırır. Damar permeabilitesinin artması ve endotel hasarı, mikrotrombüslerin oluşumunu kolaylaştırır. Bir anatomik yerde yeterli endotel hasarı oluşunca orada organ yetmezliği de gelişir. Eğer birçok yerde endotel hasarı oluşur ise bu çoklu organ yetmezliği ile şonuçlanır. Hasar kontrol edilemez ise metabolik tüketim gelişir ve hasta ölür. Sepsiste en sık karşılaşılan organ yetmezlikleri; akciğer, böbrek, karaciğer ve kalp yetmezliğidir (29).

Sepsiste damar permeabilitesinin bozulması, trombosit ve nötrofil agregasyonu, küçük damarlarda mikrotrombüslerin oluşumunu başlatır. Endotoksin, TNF-α, IL-1 ve diğer endojen mediatörler koagülasyon sistemini aktive eder. Hageman faktörün aktivasyonu (faktör XII) plazminojeni plazmine çevirir ve intrensek koagulasyonu başlatır. Fibrinojen fibrine dönüşür, bunu pıhtılaşma izler ve aynı zamanda fibrinolitik aktivite artar. Genellikle

şok ile beraber kontrol edilemeyen koagulasyonun aktivasyonu, tromboz, trombositlerin ve

pıhtılaşma faktörlerinin (faktör II, V ve VIII) tüketimi ile sonuçlanan YDP tablosu ortaya çıkar. Klinikte, deri ve mukoza kanamaları ile kendini gösterir. YDP, sepsisli hastalarda prognozu kötü yönde etkileyen fizyopatolojik bir olaydır. Sepsisli hastalarda ölüm YDP olanlarda %77, YDP olmayanlarda %32 olarak bildirilmiştir (29).

Sepsiste açığa çıkan mediatörlerin birçoğu prostaglandin I2, TXA2, histamin gibi

vazoregülatörlerdir. Son yıllarda, sepsiste güçlü vazoregülatör rol oynayan iki yeni mediatör tanımlanmıştır. Endotelden salınan gevşetici faktör düz kası gevşetir, Endothelin-1 ise kuvvetli vasokonstrüktördür (29).

Sepsiste gelişen fizyopatolojik olaylar sonucu vazo aktif mediatörler salınır. Bunların etkisi ile sistemik damar direnci azalır. Bu da dokulara giden kan akımının azalmasına neden olur (29).

Sepsiste Klinik Belirti ve Bulgular

Sistemik inflamatuvar yanıt sendromuna yol açan etken ister gram-negatif, isterse gram-pozitif olsun semptom ve bulgular benzerdir. Mortalitesi yüksek olan bu durumun erkenden tanımlanarak, acil ve etkin bir tedavinin uygulanması ile yaşama şansı önemli ölçüde artabilmektedir. Erken tanı için hastanın yüksek sepsis riski taşıyıp taşımadığına dikkat edilmelidir. SIRS’a sistemik bakteriyel bir enfeksiyonun neden olduğunu düşündüren belirti ve bulgular ve komplikasyonlar olarak iki gruba ayırabiliriz.

1- Primer belirti ve bulgular a- Ateş, b- Titreme, c- Hiperventilasyon, d- Hipotermi, e- Cilt lezyonları,

f- Mental durumda akut değişiklik (30).

Bunlar yalnızca bakteriyel enfeksiyonlara özgü değildir. Ancak bu bulgularla karşılaşınca hastanın sepsis yönünden değerlendirilmesi ve kültürlerinin alınması gerekir.

2- Komplikasyonlar: a- Hipotansiyon, b- Kanama, c- Lökopeni, d- Trombositopeni, e- Organ yetmezliği;

Akciğer (siyanoz, asidoz), Böbrek (oligüri, asidoz), Karaciğer (sarılık),

Kalp (konjestif kalp yetmezliği) (30).

Primer bulgular ve komplikasyonlar arasında kesin bir sınır yoktur. Hipotansiyon, kanama, hipoksi, asidoz, sarılık gibi komplikasyonlar bizi tanıya götüren ilk bulgular olabilir. Öte yandan, hiperventilasyon, vücut ısısındaki değişikliklerden de önce ortaya çıkabilir. Yoğun bakım ünitelerindeki hastaların izlemi sonucunda mental durumda değişiklik ve hiperventilasyonun ilk klinik bulgular olduğu anlaşılmıştır. Sepsiste en erken ortaya çıkan metabolik değişiklik ise respiratuar alkalozdur. Bakteriyel, viral, fungal ve hatta parazitik septik tablolarda cilt bulguları ortaya çıkabilir. Gram-pozitif mikroorganizmalar, selülitin yanısıra eritrojenik toksinlere bağlı yaygın bir eritrodermiye yol açabilirler. Ayrıca gram-negatif bakterilerin neden olduğu bakteriyemilerde de cilt lezyonları gelişebilir. Pseudomonas aeruginosa bakteriyemisi için patognomonik cilt lezyonu ektima gangrenozum’dur. Bu lezyonlar yuvarlak veya oval, 1-5 cm çapında, vezikül şeklinde başlayan ancak kısa sürede nekrotik ülsere dönüşen bir alanı çevreleyen deriden kabarık bir halka yada eritemden oluşur. Pseudomonas bakteriyemilerin %5-25’inde görülür. Basillerin doğrudan doğruya vasküler invazyonuyla gelişir. Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Serratia, Klebsiella ve Enterobakter septisemilerinde de cilt lezyonu gelişebilir (30).

MELATONĐN

Tarihçe

Pineal bezin varlığı eski zamanlardan beri bilinmektedir. Herofilus ilk defa milattan önce 3. yüzyılda pineal bezi keşfetmiştir. Pineal kelimesi Latince’de çam ağacı kozalağı anlamına gelen "pinea" kelimesinden gelmiştir (4). 16. yüzyılda Vesalius, pineal glandın topografik yapısını dikkatlice incelemiştir. 17. yüzyılda Descartes, pineal bezin "ruhun tahtı" olduğuna inanıyordu. 1850 yılında Kolliker, memelilerin pineal bezinde sinir liflerinin varlığını gözlemlemiştir (4,31).

Lerner ve ark. (32) 1950’li yıllarda pineal ekstrelerde bulunan, amfibienlere verildiğinde cilt renginin açılmasına neden olan potansiyel pineal hormonu izole etmişlerdir ve bu maddeyi Yunanca’da siyah anlamına gelen "melas" ve iş anlamına gelen "tosos" kelimelerini birleştirerek "melatonin" olarak isimlendirmişlerdir.

Pineal Bezin Yapısı

Pineal bez embriyolojik olarak proensefalondan gelişmiştir. Ağırlığı 100-180 mg arasında ve genişliği 3-5 mm’dir. Posterior komissür ve dorsal habenular komissür arasında, üçüncü ventrikülün posterior duvarına yapışıktır. Pineal bezin vücut ağırlığına oranı, diğer türler ile karşılaştırıldığında insanda küçük bir orana sahiptir. Kanlanması posterior koroidal arter ile sağlanır, kan akım hızı 4 ml/g/dk’dır ve venöz dolaşımı ise internal serebral venler yoluyla sağlanır. Çoğunlukla süperior servikal gangliondan sempatik innervasyonu vardır (33,34).

Pineal bez, parankimal ve interstisiyel hücreler olmak üzere iki hücre grubundan oluşur. Parankim hücreleri olan pinealositler, yoğun çekirdeklidirler ve aktif sekretuar oluşumlara sahiptirler (35). Pinealositlerin pineal bezdeki oranı %90’dır ve retinadan alınan görsel uyarılara cevap olarak melatonin salgılarlarlar (4,36).

Melatonin Sentez ve Metabolizması

Melatonin molekülünün kimyasal yapısı Şekil 1’de gösterilmiş olup, sentezinde başlangıç maddesi pineal bez tarafından plazmadan alınan triptofandır (37,38). Triptofan esansiyel bir aminoasit olup, besinlerle dışarıdan alınması gerekmektedir. Triptofan, pinealositlerde triptofan hidroksilaz ile 5-hidroksitriptofan’a hidroksillenir. 5-hidroksitriptofan, L-aminoasid (5-hidroksitriptofan) dekarboksilaz enzimi etkisiyle karboksil grubunu kaybeder ve 5-hidroksitriptamin’e (serotonin) dönüşür. Serotonin; N-asetil transferaz (NAT) ile N-asetilserotonin’e bu da Hidroksiindol-O-metiltransferaz (HIOMT) ile melatonine (5-metoksi-N-asetiltriptamin) dönüşür (33,37,38) (Şekil 2).

Şekil 1. Melatonin molekülünün kimyasal yapısı (38)

.

SAM: S-adenozil methionin; SAH: S-adenozil homosistein..

Şekil 2. Melatonin sentez evreleri (38)

.

Yapılan deneysel çalışmalarda hayvanlarda NAT enzimi aktivitesinin, dolayısıyla melatoninin kan düzeyinin karanlık fotoperiyotta pik yaptığı gösterilmiştir. Bu fotoperiyod; pineal bezi innerve eden sempatik sinir liflerinin spontan aktivitesinin ve bezde norepinefrinin dönüşümünün en yüksek olduğu saatlere rastlamaktadır. Kısa süreli ışığa maruz kalındığında, sempatik aktivite baskılanır. NAT enzimi aktivitesi ve melatonin miktarı hızla azalır (39).

Melatonin sentezi sadece pineal bez ile sınırlı değildir. Kan dolaşımındaki melatoninin üretiminin yaklaşık %80’lik kısmı pineal bez tarafından sağlanır (33). Enzim sentez aşamasında yer alan HIOMT, pineal bez dışında retina ve Harderian bezde de tanımlanmıştır. Bunun dışında diğer bazı organlarda melatonin sentezlenmesine rağmen, kan melatonin düzeyine katkısı yok denecek kadar azdır. Örneğin; retina, lakrimal bez, eritrositler, trombositler ve gastrointestinal sistem (33, 40, 41).

Melatonin Salınımı

Melatoninin sentez ve salınmasında pek çok faktör etkilidir. Pineal bezden salınımı fotonöroendokrin kontrol altındadır. Bunların arasında en önemli faktör çevrenin aydınlık veya karanlık olmasıdır. Melatonin de diğer hormonlar gibi sirkadiyen ritme sahiptir. Melatonin sentez ve salınımı karanlık ortamda uyarılır, ışık ile baskılanır (42,43).

Işık, retinal fotoreseptörler ile retinohipotalamik yolla suprakiyazmatik nükleusa (SKN) ve paraventriküler çekirdeğe aktarılır (Şekil 3). Bu çekirdekten çıkan lifler, medulla spinalisin intermediolateral kolonundan süperior servikal gangliona ulaşır (41).

SCN: Suprakiyazmatik nükleus; PVN: Paraventriküler nükleus; SCG: Süperior servikal

ganglion; NA: Noradrenalin; NAT: N-asetil transferaz; HIOMT: Hidroksiindol-O-metiltransferaz.

Sempatik ganglion olan süperior servikal gangliondan çıkan postganglionik lifler pineal beze ulaşarak innervasyonu sağlar. Süperior servikal gangliondan gelen sinyallerin pinealositleri uyarıcı etkisi karanlıkta artarken, aydınlıkta azalmaktadır (41). Pineal bez içindeki en önemli nörotransmitter noradrenalindir. Noradrenalin, pinealosit membranındaki postganglionik reseptörler olan β1 ve α1 adrenerjik reseptörlere bağlanır. Melatonin sentezinin %85’inden β1 reseptörlerinin, yaklaşık %15’inden ise α1 reseptörlerinin uyarılması sorumludur (34,38) (Şekil 3).

Özellikle karanlık ile ilgili impulslar pineal beze ulaşınca noradrenalinin pinealosit membranında adrenerjik reseptörlere bağlanmasıyla bir seri reaksiyon başlar. Membranda adenil siklaz aktivasyonu yoluyla hücre içi c-AMP yapımı ve melatonin sentezinde hız kısıtlayıcı olan NAT artışı olur, böylelikle melatonin sentez ve salınımı artar (42,44).

Melatonin üretildikten sonra depolanmaz, hem lipofilik hem de hidrofilik özelliğinden dolayı kana ve beyin omurilik sıvısı (BOS)’da dahil olmak üzere tüm vücut sıvılarına hızla dağılır. Pineal bezde melatonin oluşumu ile bu hormonun plazma seviyeleri arasında güçlü bir ilişki vardır (38). Beynin çeşitli bölgelerinde, bağırsak, ovaryumlar, kan damarları ve karaciğerde melatonin reseptörlerinin varlığı gösterilmiştir (4,45). Lipofilik özelliği nedeniyle, hücrenin tüm bölümlerine kolaylıkla girebilen melatonin için, sitozolik ve nükleer bağlanma yerleri de tanımlanmıştır (4,36).

Plazma melatonin konsantrasyonu gece saatlerinde gündüze göre 3-10 kat daha fazladır. Melatonin salgılanması; akşam saat 21.00-22.00 saatlerinde başlar, 02.00-04.00 saatlerinde maksimuma ulaşır, sabah 07.00-09.00 saatlerinde azalmaya başlar. Melatonin plazma konsantrasyonu gündüz 0-20 pg/mL iken gece 30-200 pg/mL düzeyine yükselmektedir (31,46). Bir günde 30 µg melatonin üretilmekte ve bunun % 80’i gece sentez edilmektedir. Birey içerisinde değişmezliğe rağmen bireyler arasında ritmin amplitüdü açısından çok büyük bir değişkenlik vardır, özellikle günün saati ve yaşa bağlı olarak plazma seviyesi değişir (47).

Melatonin seviyesini ışığın yanında birçok çevresel faktörler (ısı, gel-git vb.) ve çeşitli ilaçlar, örneğin beta –blokörler, benzodiazepinler, inotrop ilaçlar ve opioidler etkiler (39,48).

Melatoninin inaktivasyonu, başlıca karaciğerde gerçekleşir. Đndol halkasının 6. konumundan hidroksile olan melatonin, daha sonra sülfat veya glukuronik asitle konjuge edilerek idrarla atılır. Melatoninin idrardaki başlıca metaboliti olan 6-sulfatoksimelatonin (6-SMT)’in düzeyleri, melatoninin plazma düzeyleri hakkında olduğu kadar, sentez ve yıkımı için de iyi bir göstergedir (49).

Melatoninin Etki Yerleri

I125 ile işaretlenmiş melatonin çalışmaları insan beyninde melatoninin başlıca birikim yerlerinin SKN ve pitüiter bezin pars tüberalisi olduğunu göstermiştir. I125 ile işaretli melatonin kullanılarak yapılan bir in vitro otoradiografi çalışması melatonin reseptörlerinin dağılımının türe spesifik olduğunu ve yalnızca hipofizer pars tüberalisin, bütün fotoperiyodik türlerde melatonin bağlanması için tutarlı bir yerleşim yeri olduğunu göstermiştir. Pars tüberalis melatoninin endokrin sistem üzerine etkilerinin iletilmesinde major bir rol oynamaktadır (50). Melatonin reseptörleri; melatonin 1a, melatonin 1b ve melatonin1c olmak üzere üç tiptir. Melatonin 1a reseptör geni insan kromozomunda 4q35.1 bölgesinde kodlanmıştır. Ekspresyonu SKN ve pars tuberaliste sınırlıdır. Sirkadian ve reprodüktif etkilerinin bu reseptör aracılığı ile gerçekleştiği düşünülmektedir. Melatonin 1b reseptör geni insan kromozomunda 11q21-22 bölgesinde kodlanmıştır. Beyin ve retinada eksprese olur, dopaminerjik fonksiyonlar ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Melatonin 1c geni ise insanda saptanmamıştır (31).

Melatoninin bu güne kadar saptanabilmiş spesifik bir antagonisti yoktur (51).

Yaşa Göre Melatonin Düzeyi

Melatonin ritmi hayatın 6-8. haftasında ortaya çıkmaktadır (52). Melatoninin plazma konsantrasyonu ilerleyen yaşla hızlı artar ve ortalama 3-5 yaş civarında pike ulaşır (53). Artış gece daha çoktur ve puberteden önce belirgin bir düşüş olur. 35-40 yaşlarına kadar bu değerler rölatif olarak değişmeden kalır ve ileri yaşlarda amplitüdde nihai bir düşüş olur (54). Erişkinde cinsiyet, boy ya da vücut ağırlığına göre sekresyonda tutarlı bir değişiklik saptanmamıştır. Bir çalışmada insan ömrü süresince serum melatonin düzeylerinde görülen potansiyel değişiklikler yaşları 3 gün ile 90 yaş arasında değişen 367 denekte incelenmiştir. Nokturnal serum melatonin ortalamasının ömrün ilk 6 ayında düşük olduğu, 1-3 yaşında zirve noktasına ulaştığı ve daha sonra hızlı bir düşüş olduğu, 15-20 yaşlarından sonra çok düşük seviyelerde seyrettiği gözlenmiştir (55).

Melatonin Sentezinde Aydınlık-Karanlık Kontrolü ve Fotoperiyodizm

Mevsimsel fonksiyonların günün uzunluğu ile ilişkilendirilmesine fotoperiyodizm denir. Fotoperiyodik memelilerde fotoperiyodik değişimin algılanması için sağlam bir pineal beze ihtiyaç vardır (56).

Melatoninin tüm türlerde sentez ve salgılanması sirkadiyen bir ritme uyar. Sirkadiyen ritim temelde aydınlık-karanlık siklusunu izler. Memelilerde bu ritmi SKN belirler (57).

Birçok türde melatonin sekresyonu gecenin uzunluğu ile ilişkilidir. Gece ne kadar uzarsa melatonin salgılanması o kadar uzun sürer. Işık, karanlık fazın başında ve/veya sonunda sekresyonu baskılar ve ritmi düzenler. Melatoninin salgılanması mevsimlik farklılık da gösterir. Yazın daha geç salınırken, kışın salınım daha erken başlar. Uzun süreli melatonin sekresyonu kısa günlerde, kısa süreli melatonin sekresyonu uzun günlerde görülür(58).

Kısa süreli ama yeterli miktarda ışık maruziyeti melatonin salgısını baskılar. Đnsanlarda geceleri melatonin salgısını baskılayacak doz 2500 lüx.'tür ve en etkilisi yeşil ışıktır (59).

Melatoninin Etkileri

a)..Antioksidan Etkisi: Melatoninin bir antioksidan olduğu, yapılan in vitro

(36,60,61) ve in vivo (62-63) çalışmalarla desteklenmiştir. Bu çalışmalar birlikte değerlendirildiğinde, melatoninin antioksidan özelliği üç ana başlık altında toplanabilir (60).

1-Direkt antioksidan etki: Melatoninin HO˙, H2O2, 1O2, HOCl, NO˙, ONOO˙ gibi

oksidatif strese yol açabilen serbest radikalleri detoksifiye ettiği ve böylece onların biyomoleküller üzerindeki zararlı etkilerini önleyebildiği bildirilmektedir (60,64,65). Melatoninin antioksidan özelliği, yapısında bulunan pirol halkasından kaynaklanmaktadır. Fizyolojik şartlarda pek çok indol melatonine benzer şekilde yıkılsa da, O˙2 varlığında,

melatoninin pirol halkasının indolamin 2,3-dioksijenaz ile enzimatik yada hemin ile nonenzimatik olarak yıkımı, yüksek reaktiviteye sahip, N1-asetil-N2-formil-5 metoksikinüramin (AFMK) oluşumuyla sonuçlanmaktadır (49). Melatoninin H2O2 varlığında

da AFMK oluşturduğu ve bu metabolitin radikal tutucu aktivite gösterdiği belirlenmiştir (65). AFMK oluşumuna yol açan diğer bir mekanizma ise, yüksek bir affinite ile OH˙ radikalini bağlayabilen melatoninin, indolil katyon radikalini oluşturması ve bu radikalin de O2’yi yakalayarak AFMK'ye dönüşmesidir. AFMK, daha sonra arilamin formamidazın

katalizlediği reaksiyonla N1-asetil-5-metoksikinüramine çevrilmektedir (49).

Çeşitli antioksidanların gücünü belirlemek amacıyla yapılan karşılaştırmalı çalışmalar, melatoninin en güçlü antioksidanlardan biri olduğunu göstermektedir (60).

Askorbat, alfa-tokoferol ve glutatyon gibi zincir reaksiyonlarını kırabilen diğer antioksidanlardan farklı olarak, melatonin yayılmakta olan lipid peroksidasyonunu peroksil radikalini yakalayarak sonlandırmaktadır (49). Melatoninin bu antioksidanlardan daha güçlü

olduğu, glutatyondan 5 kat ve mannitolden 14 kat daha güçlü bir şekilde OH˙ radikalini yakaladığı in vitro çalışmalarla gösterilmiştir (65).

Serotonin, 5-OH-triptofan ve 5-OH-triptamin ile kıyaslandığında melatoninin, NO˙ oluşumunu azaltan en güçlü indol olduğu saptanmıştır. Đn vitro şartlarda melatoninin doza bağımlı bir şekilde, ONOO-’in yol açtığı oksidasyonu önlediği ve ayrıca kendisi nitrasyona uğrayarak ONOO-’i detoksifiye ettiği; in vivo enflamasyon modelinde de nitrotirozin oluşumunu baskıladığı gösterilmiştir (64,65).

2-Antioksidan enzim aracılı etki: Farmakolojik ve muhtemelen fizyolojik düzeylerdeki melatoninin, Superoksit dismutaz, Glutatyon peroksidaz, Glutatyon redüktaz, Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz ve G-glutamilsistein sentetaz gibi bazı antioksidan enzimlerin gen ekspresyonlarını ya da aktivitelerini arttırdığı ve bu yolla oksidatif stresi baskıladığı bildirilmektedir (64,65).

3-Prooksidan enzim aracılı etki: Melatoninin bazı prooksidan enzimleri inhibe ederek, serbest radikal oluşumunu azalttığı ve bu yolla da antioksidan sistemi desteklediği öne sürülmektedir (64,65). In vitro ve in vivo şartlarda, NO˙ ve daha ileri aşamada ONOO˙ oluşumuna neden olan nitrik oksit sentaz (NOS) aktivitesinin, fizyolojik melatonin konsantrasyonlarında inhibe edildiği bildirilmektedir (66). Beyin iskemi/reperfüzyon modelinde de, NOS inhibisyonuna yol açan melatoninin düzeltici etkilerinin olabileceği öne sürülmektedir (67).

Melatoninin bu antioksidan etkilerini destekleyecek şekilde; oksidatif doku hasarına yol açan kainik asit (62), L-sistein (63), sisplatin (68), adriyamisin (69), alloksan (70), streptozotosin (71), sentetik seks steroidleri (72) ve siklosporin A (73) gibi toksinlerle indüklenen oksidatif stresin melatonin ile önlenebildiği, in vivo çalışmalarla da gösterilmiştir. Bunların dışında melatonin hem suda ve hem de lipid fazda çözünebildiğinden, organizmada çok geniş alanda antioksidan etki gösterebilmektedir. Kolaylıkla kan-beyin bariyerini ve plasentayı geçebilen melatonin için, bilinen hiçbir morfofizyolojik bariyerin olmaması tüm intraselüler komponentlere rahatlıkla ulaşabilmesini sağlamaktadır. Böylece melatonin, hücre zarını, organelleri ve çekirdeği etkin bir şekilde serbest radikal hasarından koruyabilmektedir. Çekirdeğe kadar ulaşabilme özelliği, DNA’nın oksidatif hasara karşı korunmasında, melatonine bir üstünlük sağlamaktadır (47).

Melatoninin antioksidan etkileri genel olarak incelendiğinde, adezyon moleküllerinin ve proinflamatuvar sitokinlerin sentezini azaltmasını da içeren oldukça geniş spektruma sahip bir antioksidan olduğu görülebilir (74) (Şekil 4).

Şekil 4. Melatoninin antioksidan etkileri (74)

b)..Uyku: Melatoninin beynin elektriksel aktivitesinde düzenleyici bir rolü olduğu

bilinmektedir. Melatonin verilenlerin elektroensefalogramlarında özellikle alfa dalgalarında artış olmaktadır. Pineal bezden melatonin salgılanma ritmi, normal uyku alışkanlığı saatleri ile senkronizedir. Uyku bozukluğu olan yaşlılarda, serum melatonin konsantrasyonu, uyku problemi olmayan aynı yaştakilere oranla, daha düşük bulunmuştur. Yetişkinlere oral verildiğinde, REM (düş görme) süresini ve uyku kalitesini artırdığı rapor edilmiştir (75-77).

Jet lag; denizaşırı uçak seyahatleri sonrasında, vücut ritminin bozulmasına bağlı olarak gelişen, uykusuzluk ve grip benzeri semptomlarla kendini gösteren bir rahatsızlıktır. Jet lag gelişenlerde 5 mg melatonin erken adaptasyon sağlamakta olup, uyku problemi ve diğer semptomları hafifletmektedir (47,78).

c) Santral sinir sistemi üzerine etkileri: Son derece lipofilik olan melatoninin sinir hücrelerine geçişi çok kolaydır. Bu nedenle, sinir sistemi üzerine olan etkileri de oldukça karmaşıktır. Sinir sonlanmalarından salınan eksitatör nörotransmitterler, serbest radikallerin oluşumunu artırır ve beynin değişik bölgelerindeki dejenerasyonları hızlandırırlar. Santral sinir sistemi (SSS)’nde oluşan bu dejenerasyon, yaş ilerledikçe artar. Bu artış, melatonin seviyesindeki azalmayla da ilişkilidir (79). Melatoninin, Alzheimer, Parkinson gibi SSS’de serbest radikallerle ilişkili olduğu ileri sürülen hastalıklarda yararlı etkilerinin olabileceği düşünülmektedir (80,81).

Antimelatonin antikorlarının varlığında veya pinealektomize hayvanlarda epileptik nöbetler ortaya çıkmaktadır (82). Depresyonlu hastalarda da, plazma melatonin seviyeleri düşük bulunmuştur. Bu durum, muhtemelen adrenerjik tonustaki azalmaya bağlıdır (81).

Sürekli analjezik kullanan hastalarda, geceleri analjezik ihtiyacının azaldığı bildirilmiştir. Bu azalma, geceleri serum melatonin düzeylerindeki artışla birliktedir. Analjezik etkisindeki bu gün içi varyasyonlar, pinealektomi yapılan ratlarda ortadan kalkmaktadır. Melatoninin bu etkisinin opioid reseptörleri aracılığıyla olduğu düşünülmektedir (83). Kafa travması oluşturulan ratlarda posttravmatik erken dönemlerde verilen melatonin ile dejenerasyonun şiddetinin azaltılabildiği gösterilmiştir (80).

d).Yaşlanma: Serbest radikal hasarının, zaman içinde birikerek yaşlanmanın bazı

dejenerasyon bulgularına katkıda bulunabileceği fikri, ilk kez 1956’da Harman tarafından ortaya atılmış ve daha sonraki çalışmalarda, vücutta oluşan serbest radikallerin, yaşlanma ve yaşlanma ile ilgili patolojilerde rolü olduğuna dair önemli bulgular elde edilmiştir (84).

Pineal bezin, güçlü serbest radikal yakalayıcı ve antioksidan bir ajan olan melatonini sentez etmesi ve yaşlanma ile birlikte fonksiyonlarının azalması; yaşlanma ile uğraşan araştırıcıların bu beze ilgisinin artmasına neden olmuştur (85).

Farelerde yapılan bir çalışmada, melatonin tedavisinin yaşam süresinde %25’lik bir artışa neden olduğu ve dahası bu farelerin, daha genç, sağlıklı ve güçlü görünümlerinin yanısıra, seksüel aktivitelerini de daha uzun süre devam ettirdiği bildirilmiştir (78).

e) Kanser: Hayvanlardaki deneysel çalışmalarda pinealektominin tümör oluşumunu artırdığı ve melatonin uygulamasının karsinojenlerinin neden olduğu tümörogenezisi inhibe ettiği gösterilmiştir (86). Đnsanda da çelişkili veriler olmakla beraber çoğu veri melatoninin koruyucu rolü olduğunu göstermektedir. Tümör büyümesini önleyici mekanizması tam bilinememesine rağmen antiproliferatif özelliğinin etkili olabileceği düşünülmektedir (84).

f) Đmmun sistem üzerine etkileri: Melatonin immun cevabı artırır. Đmmün yetmezlikte uygulandığında, belirgin immün aktivasyona yol açmaktadır. Đmmünite üzerine olumsuz etkileri bilinen akut stres ve immünsupressif farmakolojik ajanların uygulanmasıyla oluşan immün yetmezlik tabloları melatonin ile kontrol altına alınabilmektedir (80).

Melatoninin immünomodülatör etkisi, T-helper lenfositlerden kaynaklanan opioid peptitler, lenfokinler ve hipofizer hormonlar aracılığıyla olmaktadır. Ayrıca, interlökin-2 ve

γ-interferon düzeylerinde de belirgin bir artışa neden olur. Melatonin, in vivo antikor

Melatonin, adrenal steroidlerin timustaki yoğunluklarını azaltır ve affinitelerini belirgin şekilde artırır. Yüksek doz melatonin uygulaması, adrenal bez ağırlığını azaltır. Takiben, adrenal bezdeki kortikosteron seviyesini de azaltır. Melatonin, ACTH uygulanmasıyla oluşan kortikosteron sentezini de inhibe eder (88).

Oral çinko tedavisinin de, benzer şekilde immun yanıtı artırıcı etkisinden söz edilmektedir. Beyinde, çinko açısından en zengin alan, pineal bezdir. Organizmada çinko turnoveri çeşitli hormonlar ve sitokinler tarafından düzenlenmektedir. Melatonin, çinko düzeylerini de etkileyerek, timik fonksiyonları düzenlemektedir (79).

AIDS hastalarında melatonin kullanımının bazı immün parametrelerde düzelme sağladığı izlenmiştir (80).

g) Đskemi-reperfüzyon hasarına etkileri: Yapılan değişik çalışmalarda melatoninin; mide (89), karaciğer (90), beyin (65), kalp iskemi-reperfüzyon hasarında ve aritmilerde koruyucu olduğu rapor edilmiştir (91).

Melatoninin, iskemi-reperfüzyon, paraquat, L-sistein, potasyum siyanid, kadmium klorid, alloksan vb. tarafından indüklenen lipid peroksidasyonunu engellediği; benzer

şekilde, iyonize radyasyon, kimyasal karsinojenler safrol ve kainik asid tarafından meydana

getirilen DNA’daki serbest radikal hasarını inhibe ettiği, ATP üretimini teşvik ettiği rapor edilmiştir (65). Melatoninin, iskemik dokudaki bir diğer koruyucu etkisi de, lökosit adezyonunu azaltmasıdır (92).

AKUT FĐZYOLOJĐ VE KRONĐK SAĞLIK DEĞERLENDĐRMESĐ

Knaus ve ark. (93) tarafından ilk olarak 1981 yılında geliştirilen Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi (APACHE) skoru, bütün dünyada yoğun bakım ünitelerinde en çok kullanılan hayatta kalma tahmin modeli olmuştur. Orijinal prototipin revize edilmiş ve basitleştirilmiş bir versiyonu olan APACHE II skoru hastalık şiddetinin genel bir ölçüsünü sağlamak üzere rutin olarak ölçülen 12 fizyolojik parametre, yaş ve önceki sağlık durumu bilgisine dayalı bir skor kullanmaktadır. Kayıt edilen parametreler hastanın yoğun bakıma kabul edildikten sonraki ilk 24 saat içerisindeki en kötü değerleridir. Bu skor hastalık spesifik mortalite ihtimalini (APACHE II tahmin edilen ölüm riski) hesaplamak için 34 kabul tanısı sınıfından birine uygulanır. Mümkün olabilen maksimum APACHE II skoru 71 olup, yüksek skorlar mortalite ile çok iyi bir korelasyon göstermektedir (94).

GEREÇ VE YÖNTEMLER

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurul’un onayı alınarak klinik prospektif olarak çalışmaya başlandı (Ek I). Çalışmanın hizmet alım giderleri Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri fonunun desteğiyle sağlandı (TÜBAP- Sayı no:878). Bu çalışma Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi YBÜ’e yatışı yapılan 18 yaş üstü sepsisli hastalar üzerinde gerçekleştirildi. YBÜ’nde yatırılan olgularda kuşkulu yada kesinleşmiş enfeksiyon kaynağı ile beraber “American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Committe" (8)’e göre en az iki bulgunun bulunması sepsis olarak kabul edildi. Bu kriterler; vücut ısısının ≥38oC veya <36oC, kalp atım hızının ≥90 dk olması, solunum sayısının ≥20 dk olması veya PaCO2’nin 32 mmHg altında olması, lökosit sayısının

≥12.000 mm3 veya <4.000 mm3 olması yada kan tablosunda %10'un üzerinde immatür nötrofil (bant formu) bulunmasıdır.

YBÜ’ne yatırılışlarında sepsis tanısı konan 181 hastanın bilgilendirilmiş onam broşürleri imzalatılarak (Ek II) ilk kanları alınmaya başlandı. YBÜ’ne alınışından itibaren 2 gün içinde ölen veya başka servislere devredilen 29 hasta ve son gün gece kanı alınamayan 21 hasta çalışma dışında bırakıldı. Her iki cinsiyetten 22-74 yaşları arasında toplam 131 hasta ( 79 erkek, 52 kadın) çalışmaya alındı. YBÜ’ne alınan sepsisli olgulara sedasyon uygulandı, mekanik ventilatöre bağlandı ve kontrollü solunuma tabi tutuldu; hastaların ventilatör parametreleri, pozitif ekspirasyon sonu basınçları ve inspire edilen oksijen konsantrasyonları ayarlandı. Antibiyotik tedavisine kültür sonucunda yapılan antibiyogram ile karar verildi. Olgular normoventile edildi ve pulmoner atelektaziyi önlemek için olgulara gerektiğinde ekspiryum sonu pozitif basınç (4-6 cmH2O) uygulandı. Işık etkisinden izole etmek için

Hastaların beslenmeleri enteral yoldan sağlandı. Beslenme ürünlerinin içerikleri ve miktarları yaş, kilo ve diğer değişkenlerine göre günlük enerji, protein (esansiyel aminoasitler, özellikle de Triptofan), karbonhidrat, lipid ihtiyaçlarına göre hesaplanarak verildi.

Normovolemi (SVB 5-10mmHg) ve normal kolloid osmotik basınç (albumin>3gr/dL), albumin ve kan transfüzyonları ile korundu (Hb>11gr/dL). Nutrisyona normal olarak hastanın YBÜ’ne kabul edildiği gün içinde başlandı. Kan glukoz düzeyi, gerektiğinde kısa etkili insülin kullanılarak 80-150mg/dL arasında tutuldu.

Çalışmaya dahil edilen olgulardaki hastalığın şiddeti, Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II: APACHE II) skoru ile belirlendi.

YBÜ’deki hastalarda rutin olarak bakılmakta olan serum Sodyum (Na), Potasyum (K), Üre, Kreatinin, Serum Glutamik Oksalasetik Transaminaz (SGOT), Serum Glutamik Pirüvik Transaminaz (SGPT) değerleri (Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Merkez Laboratuarı - Thermo Scientific KONELAB PRĐME® 60i/Finland), alınmış olan kan kültürlerindeki üreyen mikroorganizmalar (Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi-Hastane Enfeksiyonları Laboratuarı) ve olguların toplam yoğun bakımda kalış ve mekanik ventilasyon süreleri (gün) kaydedildi.

Sepsisli olgularda, melatonin değerleri için hastaların YBÜ’ne alındığı gün (0.gün), yatışlarının 2. günü ve taburcu edildiği veya öldüğü gün (son gün) kanları alındı. Kan örneklerinin alınma zamanı, melatonin hormonun gün içerisindeki sirkadiyen ritme bağlı salınım farklılığından en az etkilenmesi için gece 02.00-04.00 saatleri arası olarak belirlendi (nokturnal) ve eş zamanlı olarak APACHE II skorları hesaplandı. EDTA’lı tüpe alınan venöz kan örnekleri 4 0C’de 5 dakika süreyle 2000 devir/dk santrifüj (EBA 20-Hettich® ZENTRIFUGEN, Germany) edildikten sonra ayrılan serumları, ileride melatonin çalışılmak üzere -20 0C’de (Kelvinator® Freezer, CFG 41 BGH, Italy) donduruldu ve saklandı. Ölçümler RADIOIMMUNASSAY yöntemi ile BIOSOURCE® Melatonin Direct RIA kitleri (BioSource Europe S.A. Rue de I’Industrie 8. 1400 Nivelles / BELGĐUM) kullanılarak yapıldı. Bu kitlerin her bir paketi 100 ölçümlük olup, toplanmakta olan serum sayısı bu rakama ulaştığında kitler ilgili firmadan istenerek Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp RĐA Laboratuarı’nda ölçümler yapıldı.

RĐA yönteminde sistem, antijenin farklı parçalarını tanımlayan ve aşırı antikorun kullanıldığı bir reaksiyon oluşturulması esasına dayanır. Çalışma esnasında kullanılan Polystryne tüpler bağlayıcı antikor ile kaplı haldedir. Diğer antikor radyoaktif madde ile

(I125) işaretlendirilmiş ve sıvı halde bulunur. Đmmuno reaksiyondaki tüm antijenler tüp içindeki bağlayıcı antikor ile bağlanır. Đşaretli antikor yine işaretli antijene bağlanır ve sandwich adı verilen bir immünokompleks ortaya çıkar (antikor + antijen + işaretli antikor =sandwich).

RĐA yönteminin komponentleri: 1-Antijen,

2-Radyoaktif madde ile işaretli antijen (tracer), 3-Antikor.

Reaksiyon sırasında işaretli olan (tracer) ve olmayan moleküller, antikor üzerindeki serbest bağlayıcı bölgeler için rekabet eder ve bu süreç içinde antijen-antikor kompleksi oluşur. Bağlı antijen miktarı, işaretlenmemiş antijen ile ters orantılıdır (Hasta serumundaki hormon miktarı fazla ise daha düşük aktivite sayılır).

RĐA yöntemi ile serum melatonin ölçümünde şu çalışma basamakları izlendi: 1-Standart ve kontrol tüplerine 20 µl standart ve kontrol pipetlendi ve hasta tüplerinede 20 µl STANDART A pipetlendi,

2- Standart ve kontrol tüplerine 200 µl EQUALĐZĐNG REAGENT ilave edildi, 3-Hasta tüplerine ise 200 µl hasta serumu pipetlendi,

4-Tüm tüplere 50 µl ENZYME eklendi ve tüpler vortexten (karıştırıcı) geçirildi, 5-Tüpler 20-25°C arasında 1 saat inkübasyona bırakıldı,

6-Tüm tüplere 100 µl ASSAY BUFFER ilave edilerek vortexlendi,

7-Tüplere 50 µl MELATONĐN ANTĐSERUM eklendi ve tüpler dikkatlice karıştırıldı, 8-Tüpler 20-25°C arasında 1 saat inkübasyona bırakıldı,

9-Tüplere 50 µl I125 MELATONĐN eklendi,

10- Tüpler 20-25°C arasında 20-24 saat arası inkübasyona bırakıldı,

11-Đnkübasyon ertesinde tüplere 1000 µl PRECIPITATING REAGENT pipetlendi ve tüpler dikkatlice vortexlendi,

12-Daha sonra tüpler 2-8 °C arasında 20 dakika inkübe edildi, 13-Đnkübasyon ertesinde 20 dakika 3000x g’de santrifüj edildi,

14-Üstte kalan sıvı (süpernatan) tamamen dikkatli bir şekilde döküldü ve tüpler kurutma kağıdı üzerine ters çevrilip yatırılarak 2 dakika süpernatanın tamamen süzülmesi beklendi, 15-Daha sonra tüpler GAMMA COUNTER cihazında (DPC GAMBYT CR® GAMMA COUNTER) 1 dakika sayılarak işlem tamamlandı.

Bu test ile elde edilen en düşük ve yüksek serum melatonin değerleri sırasıyla, 0,1 pg/mL ve 998,9 pg/mL olarak ölçüldü.

Đstatistiksel Değerlendirme

Çalışmamızdaki istatistiksel analizler Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığının Lisanslı programı olan, 31N6YUCV38 seri numaralı Statistica 7.0 istatistik programı kullanılarak yapıldı. Verilerin normal dağılıma uygunluğu tek örneklem Kolmogorov-Smirnov test ile incelendi. Yaşayan ve ölen grupların değerlerinin karşılaştırmasında, normal dağılım gösteren değişkenler için bağımsız gruplarda t testi, normal dağılım göstermeyen değişkenler için Mann-Whitney U testi kullanıldı. Kategorik değişkenlerin gruplar arası farklılığını araştırma için ki-kare testi kullanıldı. Günlere göre değişkenlerin ölümü kestirmedeki gücü (eğri altında kalan alan) ĐKE (Receiver Operating Characteristics) analizi kullanılarak belirlendi. ĐKE analizi sonucunda her bir değişken için cut-off noktaları belirlenerek sözkonusu noktalardaki duyarlılık ve özgüllük değerleri hesaplandı. p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

BULGULAR

Çalışmaya dahil edilen hastaların demografik özellikleri Tablo 2’de görülmektedir. Çalışmaya dahil edilen 131 hastanın 72 kişilik bölümü yaşayan grubunu (Grup I), kalan 59 kişilik bölümü de ölen hastalar grubunu (Grup II) oluşturdu.

Olguların erkek / kadın oranı sırasıyla, Grup I’de 45/27; Grup II’de 34/25 olarak bulundu ve gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0,571). Çalışmaya dahil edilen hastaların yaşları 22 ile 74 arasındaydı. Olguların yaş (yıl) ortalamaları sırasıyla Grup I’de 50,26±15,07; Grup II’de 53,22±15,45 olarak bulundu ve gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0,271).

Tablo 2. Olguların demografik özellikleri

Grup I (n=72) Grup II (n=59) p

Cinsiyet (Erkek/Kadın) 45/27 34/25 0,571*

Yaş (yıl) (Ort ± SD) 50,26± 15,07 53,22 ± 15,45 0,271**

* Analizde kullanılan yöntem ki-kare testi ** Analizde kullanılan yöntem t testi

TANILAR

Çalışmaya dahil edilen tüm sepsisli hastalardaki enfeksiyona neden olan tanılara bakıldığında; 58 hastada pnömoni, 6 hastada enfektif endokardit, 32 hastada üriner enfeksiyon, 20 hastada kateterle ilişkili enfeksiyon ( intravasküler kateter / cerrahi dren), 3 hastada toksik şok sendromu, 11 hastada dekübit enfeksiyonu, 5 hastada yanık enfeksiyonu,

10 hastada intrakranial enfeksiyon odağı (menenjit/abse/cerrahi), 6 hastada multitravma (ekstremite/ toraks/batın/kranial enfeksiyon), 19 hastada gastrointestinal sistem perforasyonu / pelvik enfeksiyon, 4 hastada selülit / fronküloz, 15 hastada postoperatif batın içi cerrahi bölge enfeksiyonu, 55 hastada çoğul enfeksiyon kaynağı tesbit edildi (Tablo 3). Gruplar arasında, enfeksiyon kaynağı tanılarının istatistiksel analizinde (çift örneklemli Kolmogorov-Smirnov test) anlamlı bir fark tesbit edilmedi (p=0,879).

Tablo 3. Olguların tanıları

Enfeksiyon Kaynağı Tanısı

Grup I (n=72)

(grup içi % oran)

Grup II (n=59)

(grup içi % oran)

Pnömoni 28 (%21,5) 30 (%26,3)

Enfektif Endokardit 4 (%3,1) 2 (%1,8)

Üriner Enfeksiyon 17 (%13,1) 15 (%13,2)

Kateterle Đlişkili Enfeksiyon ( ĐV / Cerrahi Dren ) 12 (%9,2) 8 (%7)

Toksik Şok Sendromu 2 (%1,5) 1 (%0,9)

Dekübit Enfeksiyonu 5 (%3,8) 6 (%5,3)

Yanık Enfeksiyonu 3 (%2,3) 2 (%1,8)

Đntrakranial Enfeksiyon Odağı (Menenjit/Abse/Cerrahi) 6 (%4,6) 4 (%3,5) Multitravma (Ekstremite/Toraks/Kranial Enfeksiyon) 3 (%2,3) 3 (%2,6) GĐS Perforasyonu / Pelvik Enfeksiyon 11 (%8,5) 8 (%7)

Selülit / Fronküloz 2 (%1,5) 2 (%1,8)

Postoperatif Batın Đçi Cerrahi Bölge Enfeksiyonu 9 (%6,9) 6 (%5,3)

Çoğul enfeksiyon kaynağı 28 (%21,5) 27 (%23,7)

ĐV: Đntravasküler; GĐS: Gastrointestinal sistem.

.

Ayrıca Grup I’de 31, Grup II’de 37 hastada olmak üzere toplam 68 hastada karaciğer enzim yüksekliği ve/veya sarılık bulguları; Grup I’de 3, Grup II’de 4 hastada olmak üzere toplam 7 hastada siroz, Grup I’de 29, Grup II’de 38 hastada olmak üzere toplam 67 hastada böbrek yetmezliği, Grup I’de 21, Grup II’de 19 hastada olmak üzere toplam 40 hastada koroner arter hastalığı, Grup I’de 26, Grup II’de 32 hastada olmak üzere toplam 58 hastada kalp yetmezliği tesbit edildi.

Çalışmaya dahil edilen tüm hastalara standart sıvı destek tedavisi ve antibiyoterapi yanında sedasyon ve mekanik ventilasyon desteği uygulandı. Kullanımına ihtiyaç duyulan ve melatonin seviyelerini etkilemesi muhtemel ek ilaç tedavileri Tablo 4’de verilmiştir.

Tablo 4. Ek Đlaç Kullanım Đhtiyaçları

Ek ilaç kullanım ihtiyacı Grup I

(n=72)

Grup II (n=59) Đnotrop Đlaç Kullanımı

( Dopamin [Dopamine Fresenius®] + Dobutamin [DOBUTAMĐNE®]) 39 32 Beta Blokör Kullanımı

( Esmolol [Brevibloc®]) 13 9

Kortikosteroid Kullanımı

(Metilprednisolon [Prednol-L®] / Deksametazon fosfat [DEKORT®]) 12 9

ETKEN MĐKROORGANĐZMALAR

Olguların kan, idrar ve transtrakeal aspiratlarının kültürlerinde üreyen mikroorganizmalar Tablo 5’de verilmiş olup gruplar arasındaki istatistiksel analizde (çift örneklemli Kolmogorov-Smirnov test) anlamlı bir fark tesbit edilmedi (p=0,461).

Tablo 5. Olguların kan, idrar ve transtrakeal aspiratlarında üreyen mikroorganizmalar

Üreyen Mikroorganizma Grup I (n=72)

(grup içi % oran)

Grup II (n=59)

(grup içi % oran)

TOPLAM (grup içi % oran)

Acinetobacter baumannii 13 (%15,5) 10 (%14,5) 23 (%15) Streptococcus pneumoniae 11 (%13,1) 9 (%13) 20 (%13,1) Enterobacteriaceae 11 (%13,1) 8 (%11,6) 19 (%12,4) MRSA 12 (%14,3) 10 (%14,5) 22 (%14,4) Candida spp. 6 (%7,1) 7 (%10,1) 13 (%8,5) Pseudomonas aeruginosa 8 (%9,5) 7 (%10,1) 15 (%9,8) MSSA 8 (%9,5) 6 (%8,7) 14 (%9,2) Haemophilus influenzae 4 (%4,8) 3 (%4,3) 7 (%4,6) Proteus spp. 2 (%2,4) 2 (%2,9) 4 (%2,6) Klebsiella spp. 3 (%3,6) 2 (%2,9) 5 (%3,3) Çoğul üreme 6 (%7,1) 5 (%7,2) 11 (%7,2)

MRSA: Metisilin’e dirençli Staphylococcus aureus; MSSA: Metisilin’e duyarlı Staphylococcus aureus;.

MELATONĐN DÜZEYLERĐ

Grup I ve Grup II’de sırası ile YBÜ’ne alındıkları gün (0. gün) 81,42±156,13 pg/mL, 92,10±221,11 pg/mL; yatışlarının 2. günü (2. gün) 69,18±108,24 pg/mL, 54,41±126,02 pg/mL; taburcu edildikleri ya da öldükleri gün (Son gün) 101,60±101,60 pg/mL, 30,08±86,29 pg/mL değerleri saptandı. Melatonin değerlerinde Grup I ve Grup II arasında 0. günde (p=201) ve 2. günde (p=0,242) anlamlı fark bulunmadı, son gün melatonin değerleri Grup I’de Grup II’ye göre anlamlı olarak yüksek bulundu ( p<0,001) (Tablo 6).

Tablo 6. Gruplara göre melatonin değerleri 0.gün (pg/mL) 2.gün (pg/mL) Son gün (pg/mL) Grup I (n=72) (Ort±SD) 81,42±156,13 69,18±108,24 101,60±101,60 Grup II (n=59) (Ort±SD) 92,10±221,11 54,41±126,02 30,08±86,29 p* 0,201 0,242 <0,001

*Analizde kullanılan yöntem Mann-Whitney U testi

Grup I’de günler arasında melatonin değerleri; 0. gün ile 2. gün arasında anlamlı fark bulunmadı (p=0,886), 0. gün ile son gün arasında (p=0,001) ve 2. gün ile son gün arasında (p<0,001) anlamlı farklı bulundu. Bu farklılık Grup I’de son gün melatonin değerlerinin 0. günden (p=0,001) ve 2. günden (p<0,001) yüksek olmasından kaynaklanmıştır (Şekil 5).

Grup II’de günler arasında melatonin değerleri; 0. gün ile 2. gün arasında anlamlı fark bulunmadı (p=0,455), 0. gün ile son gün arasında (p<0,001) ve 2. gün ile son gün arasında (p=0,001) anlamlı farklı bulundu. Bu farklılık Grup II’de son gün melatonin değerlerinin 0. günden (p<0,001) ve 2. günden (p=0,001) düşük olmasından kaynaklanmıştır (Şekil 5).

AKUT FĐZYOLOJĐ VE KRONĐK SAĞLIK DEĞERLENDĐRMESĐ II (APACHE II) DEĞERLERĐ

Grup I ve Grup II’de sırası ile 0.gün 20,69±4,06, 29,53±4,25, 2.gün 15,72±4,74, 24,72±5,79, son gün 7,78±2,67, 32,37±3,71 değerleri saptandı. Đstatistiksel olarak Grup I’de APACHE II değerleri, Grup II’ye göre tüm günlerde anlamlı olarak düşük bulundu (sırasıyla p<0,001, p<0,001, p<0,001) (Tablo 7).

Tablo 7. Gruplara göre akut fizyoloji ve kronik sağlık değerlendirmesi II değerleri

0.gün 2.gün Son gün

Grup I (n=72) .(Ort±SD) 20,69±4,06 15,72±4,74 7,78±2,67

Grup II (n=59) (Ort±SD) 29,53±4,25 24,72±5,79 32,37±3,71

p* <0,001 <0,001 <0,001

*Analizde kullanılan yöntem Mann-Whitney U testi

Grup I’de günler arasında APACHE II değerlerinde anlamlı fark bulundu (p<0,001). Bu farklılık Grup I’de 0. gün APACHE II değerlerinin 2. günden (p<0,001) ve son günden (p<0,001) yüksek olmasından ve 2. gün APACHE II değerlerinin son günden (p<0,001) yüksek olmasından kaynaklanmıştır (Şekil 6).

Grup II’de günler arasında APACHE II değerlerinde anlamlı farklı bulundu (p<0,001). Bu farklılık Grup II’de 0.gün APACHE II değerlerinin 2. günden yüksek (p=0,001), son günden düşük (p<0,001) olmasından ve 2. gün APACHE II değerlerinin son günden (p<0,001) düşük olmasından kaynaklanmıştır (Şekil 6).

Şekil 6. Gruplara göre akut fizyoloji ve kronik sağlık değerlendirmesi II skorları

MEKANĐK VENTĐLATÖRE BAĞLI KALMA SÜRESĐ

Grup I ve Grup II’de sırası ile 11,94±10,87 gün, 20,63±33,51 gün değerleri saptandı.

Đstatistiksel olarak Grup I’de mekanik ventilatöre bağlı kalma süresi, Grup II’ye göre anlamlı

olarak düşük bulundu. (p=0,018) (Tablo 8).

Tablo 8. Gruplara göre mekanik ventilatöre bağlanma ve yoğun bakım ünitesinde kalma süreleri

mekanik ventilatöre bağlanma süresi (gün)

yoğun bakım ünitesinde kalma süresi (gün)

Grup I (n=72) . (Ort+SD) 11,94±10,87 17,50±13,05

Grup II (n=59) (Ort+SD) 20,63±33,51 26,14±53,93

p* 0,018 0,748

*Analizde kullanılan yöntem Mann-Whitney U testi

YOĞUN BAKIM ÜNĐTESĐNDE KALMA SÜRESĐ

Grup I ve Grup II’de sırası ile 17,50±13,05 gün ve 26,14±53,93 gün değerleri saptandı. Đstatistiksel olarak Grup I ve II arasında anlamlı bir fark bulunmadı (p=0,748) (Tablo 8).

PROGNOSTĐK DEĞERLENDĐRMELER

Yoğun Bakım Ünitesine Alındığı Gün (0. Gün) Prognoz Belirlemede Melatonin ve Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi II Değerleri

Sepsisli hastaların yoğun bakıma alındığı gün melatoninin cut off değeri >0,07 iken duyarlılığı %45,8, özgüllüğü %73,6 (p=0,202), APACHE II’nin cut off değeri >25 iken duyarlılığı %86,4, özgüllüğü %90,3 (p<0,001) olarak bulundu. Bu iki değerin prognozu belirleme güçleri, işlem karakteristiği eğrisi (ĐKE) yöntemi ile incelenmiştir (Tablo 9).

Đşlem karakteristiği eğrisinde, eğri altında kalan alanın (EAA) büyüklüğü o testin

ayrım gücünü gösterdiğinden en büyük EAA’ya sahip test prognozu belirleme gücü en fazla olan test olmaktadır. Çalışmamızda sepsisli hastalardan yoğun bakıma alındığı gün melatonin için EAA=0,565 ve APACHE II için EAA=0,933 bulunmuştur (Şekil 7). Bu bulgulara göre sepsis tanısı konduğu gün prognozu belirlemede APACHE II, melatoninden daha güçlü bir test olmaktadır.

Tablo 9. Sepsisli olgularda prognozu belirlemede melatonin ve akut fizyoloji ve kronik sağlık değerlendirmesi II değerlerinin duyarlılık ve özgüllük değerleri

Cut-off Duyarlılık (%) Özgüllük (%) EAA p* M el a to n in 0. gün >0,07 45,8 73,6 0,565 0,202 2. gün >0,02 78,0 37,5 0,559 0,243 Son gün >0,03 91,5 59,2 0,795 <0,001 A P A C H E I I 0. gün >25 86,4 90,3 0,933 <0,001 2. gün >20 74,6 84,7 0,880 <0,001 Son gün >14 100 100 1,000 <0,001

EAA:Eğri altında kalan alan..

*Analizde kullanılan yöntem Receiver Operating Characteristics (ROC) analizi

Şekil 7. Yatış günü prognoz belirlemede melatonin ve akut

fizyoloji ve

.

Đkinci Gün Prognoz Belirlemede Melatonin ve Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi II Değerleri

2. gün Melatonin’in cut off değeri >0,02 iken duyarlılığı %78, özgüllüğü %37,5 (p=0,243), ve APACHE II’nin cut off değeri >20 iken duyarlılığı %74,6, özgüllüğü %84,7 (p<0,001) olarak bulundu (Tablo 9). Bu iki değerin prognozu belirleme güçleri, ĐKE yöntemi ile incelenmiştir. 2. gün melatonin için EAA=0,559 ve APACHE II için EAA=0,880 bulundu (Şekil 8). Bu bulgulara göre 2. gün prognozu belirlemede yine APACHE II, melatoninden daha güçlü bir test olmaktadır.

Şekil 8. Đkinci gün prognoz belirlemede melatonin ve akut

fizyoloji ve kronik sağlık değerlendirmesi II değerlerinin işlem karakteristiği eğrileri

Son Gün Prognoz Belirlemede Melatonin ve Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi II Değerleri

Son gün melatoninin cut off değeri >0,03 iken duyarlılığı %91,5, özgüllüğü %59,2 (p<0,001), APACHE II’nin cut off değeri >14 iken duyarlılığı %100, özgüllüğü %100 (p<0,001) olarak bulundu (Tablo 9). Son gün melatonin için EAA=0,795, APACHE II için