• Sonuç bulunamadı

Sistemik sklerozda kardiyak fonksiyonların ekokardiyografik bulguları ile serum adma düzeyleri arasındaki ilişki

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Sistemik sklerozda kardiyak fonksiyonların ekokardiyografik bulguları ile serum adma düzeyleri arasındaki ilişki"

Copied!
83
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

T. C. DİCLE ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

FİZİKSEL TIP VE REHABİLİTASYON ANABİLİM DALI

SİSTEMİK SKLEROZDA KARDİYAK

FONKSİYONLARIN EKOKARDİYOGRAFİK

BULGULARI İLE SERUM ADMA DÜZEYLERİ

ARASINDAKİ İLİŞKİ

Dr.ŞEVİN BULUTTEKİN DAĞ

TIPTA UZMANLIK TEZİ

(2)

T. C. DİCLE ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

FİZİKSEL TIP VE REHABİLİTASYON ANABİLİM DALI

SİSTEMİK SKLEROZDA KARDİYAK

FONKSİYONLARIN EKOKARDİYOGRAFİK

BULGULARI İLE SERUM ADMA DÜZEYLERİ

ARASINDAKİ İLİŞKİ

Dr.ŞEVİN BULUTTEKİN DAĞ

TIPTA UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI

Prof.Dr. Remzi ÇEVİK

(3)

ÖNSÖZ

Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden her zaman yararlandığım, yetişmemde emekleri olan değerli hocalarım Prof. Dr. Ayşegül Jale SARAÇ, Prof.

Dr.Kemal NAS,tez danışmanım olan ve bu çalışma süresinde yardımını esirgemeyen Prof. Dr. Remzi ÇEVİK’e ve bölümümüzün diğer tüm öğretim görevlilerine sonsuz

teşekkürlerimi ve saygılarımı sunarım.

Rotasyonlarım sırasında bilgi ve tecrübeleri ile eğitimime katkıda bulunan hocalarıma teşekkür ederim.

Tezimin hazırlanması sırasındaki destekleri için Kardiyoloji Anabilim Dalı öğretim görevlisi Yrd. Doç. Dr.Zuhal Arıtürk ATILGAN’a teşekkür ederim.

Her türlü desteğini benden esirgemeyen sevgili eşim Umut ‘a ve aileme sonsuz teşekkür ederim.

Birlikte çalıstığım tüm asistan arkadaşlarıma, kliniğimiz hemşire ve personeline içtenlikle teşekkür ederim.

(4)

ÖZET

Amaç: Sistemik skleroz (SSc), mikrovasküler tutulum ve derinin fibrozisi ile giden

ve akciğer, böbrek, kalp gibi iç organları tutan bir bağ dokusu hastalığıdır. Kalp sık tutulum olan bir organ olup kötü prognoz ile ilişkilidir. Kalp tutulumu sonucunda perikardiyal efuzyon, supraventrikuler ve ventrikuler aritmiler, ileti sistemi defektleri, kapak problemleri, miyokard iskemisi, miyokard hipertrofisi ve kalp yetmezliği gelişebilir. Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH) da sık görülen komplikasyonlarındandır.

Kardiyopulmoner tutulumun erken tanısı uygun tedavinin düzenlenmesi ve hastalığın erken dönemlerinde gerekli önlemlerin alınması açısından önemlidir. Biz çalışmamızda SSc hastalarında noninvaziv biyokimyasal belirteçler ve doku doppler ekokardiyografik bulgular ile preklinik dönemde PAH’ u, kalbin diastolik ve sistolik fonksiyonlarını değerlendirerek ve erken dönemde önlem alınmasına, tedavi düzenlenmesine olanak sağlanmasını amaçladık.

Metod: Çalışmaya klinik olarak kalp tutulumu bulgusu olmayan 30 SSc hastası ve

30 kontrol dahil edildi. Tüm bireylerin sistolik fonksiyonları ; sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (Efsol), sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (Efsağ), sağ ventrikül miyokardiyal performans indeksi (RV-MPİ) ile diastolik fonksiyonları ise mitral kapak erken diastolik dalga ( MİT-E), mitral kapak geç diastolik dalga (MİT-A) , sol ventrikül lateral duvar doku doppler erken diastolik dalga (Tsol-Em), sol ventrikül lateral duvar doku doppler geç diastolik dalga (Tsol-Am), sağ ventrikül serbest duvarı doku doppler erken diastolik dalga (Tsağ-E), sağ ventrikül serbest duvarı doku doppler geç diastolik dalga(Tsağ-A) ile değerlendirildi. Pulmoner arteriyel sistolik basınç (PASB) ve pulmoner arteriyel ortalama basınçları ( PAOB) ölçüldü. Plazma asimetrik dimetilarjinin (ADMA) seviyeleri ölçülerek bunların kardiyak Doppler parametreleri ile ilişkisi değerlendirildi.

Bulgular: Hasta ve kontrol grubu ekokardiyografi (EKO) parametreleri açısından

karşılaştırıldığında Tsağ-Am, PASB, Efsağ , TsağE/TsağA değerleri açısından istatistiksel anlamlı fark vardı. ADMA düzeyleri hastalarda kontrollerden anlamlı olarak yüksekti. ADMA aktif hastalarda inaktif hastalara göre anlamlı derecede yüksekti (p<0,05). ADMA ile EKO parametreleri, PASB ve PAOB arasında anlamlı ilişki saptanmadı.

Sonuç: SSc’ lu hastalarda kardiyak klinik bulgu oluşmadan Doku Doppler

ekokardiyografi ile sağ ventrikül fonksiyonlarında bozulma ve PASB’ larında artma görülebilmektedir. Aynı zamanda SSc hastaların ve hastalığı aktif olanlarda ADMA düzeyleri yükselmektedir. SSc’ lu hastalarda kardiak tutulumların preklinik dönemde

(5)

tespit edimesi ile erken tedavi olanağını sağlanabilir. Hastalığın mortalite ve morbiditesini azaltmak açısından erken dönemde kardiyak inceleme yapılması ve hastalık aktivitesinin etkin olarak kontrol altına alınması önemlidir.

Anahtar kelimeler: Sistemik skleroz , Doku Doppler ekokardiyografi , ADMA,

kalp tutulumu, hastalık aktivitesi

(6)

ABSTRACT

Purpose: SSc is a connective tissue disease that microvascular involvement leading

to fibrosis with the skin, kidney,heart and internal organs. Heart is an organ which is most involved is associated with poor prognosis. Heart involvement is resulted with pericardial effusion, supraventricular and ventricular arrhythmias, conduction system defects, valve problems, myocardial ischemia, myocardial hypertrophy and heart failure may develop. PAH is a common complication.The early diagnosis of cardiopulmonary disease is important to take the necessary precautions. In our study, we aimed to provide at an early stage treatment of patients with SSc, by using non-invasive biochemical markers and tissue Doppler echocardiographic findings to identify preclinical period of PAH, the heart's diastolic and systolic dysfunction.

Method: 30 SSc patients without clinical evidence of heart involvement, and 30 heathy subjects were included to the study. Systolic function of all subjects evaluated with left ventricular ejection fraction (Ef left), right ventricular ejection fraction (Ef right), right ventricular myocardial performance index (RV-MPI) and the diastolic function evaluated with mitral valve early diastolic wave (MIT-E), mitral valve late diastolic wave (MIT -A), left ventricular lateral wall tissue Doppler early diastolic wave (T left-Em), the lateral wall of the left ventricular tissue Doppler late diastolic wave (Tleft-Am), right ventricular free wall tissue Doppler early diastolic wave (Tright-E), right ventricular free wall tissue Doppler late diastolic wave (Tright-A) .Pulmonary arterial systolic pressure (PASP), and mean pulmonary arterial pressure (PAMP) were evaluated and plazma asymmetric dimetil arginin (ADMA) levels were measured and their associations with cardiac parameters were evaluated.

Results: Echocardiographic parameters of the patients compared with controls and Tright-Am, PASP, EF right ,Tright E/TrightA values found significantly different. ADMA levels were significanty higher in patients than controls. ADMA levels was significantly higher in patients with active disease than inactive one (P <0.05). There were found no asociation between ADMA and Echocardiographic parameters, PASP and PAOP measurements.

Conclusion: Right ventricular dysfunction and increasing PASP level may occur in with SSc without cardiac clinical finding by using tissue Doppler echocardiography. At the same time in patients with SSc and in patients with active disease ADMA levels are

(7)

elevated. In patients with SSc , by recognising of cardiac involvement in preclinical stage early treatment can be provided. To reduce mortality and morbidity of the disease it is important to examine cardiac function at an early stage and to effectively control disease activity.

Key words: Systemic sclerosis , Tissue Doppler Echocardiography , ADMA, Cardiac involvement, Disease activity

(8)

İÇİNDEKİLER

ÖNSÖZ --- i

ÖZET --- ii

ABSTRACT --- iii

İÇİNDEKİLER --- iv

KISALTMALAR LİSTESİ --- vii

TABLO LİSTESİ --- x

ŞEKİL LİSTESİ --- xi

1. GİRİŞ --- 1

2. GENEL BİLGİLER --- 3

2.1. Sistemik skleroz --- 3 2.1.1.Epidemiyoloji --- 3 2.1.2. Etiyoloji --- 3 2.1.3. Patogenez --- 5

2.1.4.Tanı Kriterleri ve Sınıflandırma --- 8

2.1.5.Klinik Bulgular --- 10

2.1.5.1. Cilt bulguları --- 10

2.1.5.2. Raynaud fenomeni --- 11

2.1.5.3. Kas iskelet sistemi --- 11

2.1.5.4. Gastrointestinal sistem--- 12

2.1.5.5. Akciğer --- 12

2.1.5.6. Kalp --- 13

2.1.5.7. Böbrek---14

2.1.5.8. KC --- 14

2.1.5.9. Diğer klinik problemler --- 14

2.1.6. Tedavi --- 14

2.1.6.1.Cilt tutulumu ve erken yaygın hastalık tedavisi --- 15

2.1.6.2. Gastrointestinal sistem tutulumunda tedavi --- 15

2.1.6.3.Kas ve İskelet sistemi tedavisi --- 16

2.1.6.4.Kalsinoz tedavisi --- 16

2.1.6.5. Kalp tutulumu tedavisi --- 16

(9)

2.1.6.7.İnterstisyel akciğer fibrozisi tedavisi --- 17

2.1.6.8.Pulmoner arteryel hipertansiyon tedavisi --- 17

2.1.6.9.Periferik vasküler sistem tutulumunda tedavi --- 19

2.1.6.10. Kök hücre nakli --- 19

2.1.7.Hastalık aktivitesi --- 19

2.1.8.Prognoz---20

2.1.9.Ayırıcı tanı --- 20

2.2. Sistemik Skleroz ve Kalp --- 21

2.3. Nitrik Oksit ve ADMA --- 22

2.3.1.NO --- 22

2.3.1.1. Nitrik Oksitin yapısı --- 23

2.3.1.2. Nitrik Oksitin biyosentezi --- 23

2.3.1.3.Nitrik Oksit Sentaz izoenzimleri. --- 24

2.3.1.4. Nitrik Oksitin biyolojik etkileri --- 24

2.3.1.5. Endotel hücresi ve Nitrik Oksit --- 25

2.3.1.6.Nitrik Oksitin sentezini etkileyen faktörler --- 26

2.3.2. Metil argininler --- 26

2.3.2.1. Metil arjininlerin oluşumu ve çeşitleri --- 26

2.3.2.2. ADMA --- 27

2.3.2.3. ADMA’nın endotel hasarıyla ilişkisi --- 28

2.3.2.4. ADMA metabolizması --- 28

2.3.2.5. ADMA ile ilişkili klinik durumlar --- 28

2.3.2.6.ADMA düzeyini azaltma stratejileri --- 30

2.3.2.7.ADMA seviyelerini ölçmenin klinik anlamı --- 31

3.MATERYAL VE METHOD --- 32

3.1 Hasta Grubu --- 32

3.2 Hasta Alım ve Dışlama Kriterleri --- 32

3.3 Çalışma Protokolü --- 32

3.4.Genel Değerlendirme ve Ölçümler --- 35

3.5.ADMA Ölçümü --- 36

3.6. Ekokardiyografik inceleme --- 36

3.6.1. Ekokardiyografi --- 36

(10)

3.6.3. İki boyutlu ekokardiyografik inceleme --- 37

3.6.4. Doppler ekokardiyografik inceleme --- 37

3.6.5. Doku doppler ekokardiyografik inceleme --- 37

3.7. İstatiksel Analiz --- 38

4.BULGULAR --- 39

5.TARTIŞMA --- 47

(11)

KISALTMALAR LİSTESİ

ACA : Anti-sentromer antikor

ACE : Anjiotensin dönüştürücü enzim

ACR : Amerikan Romatoloji Birliği (American College of Rheumatology) ADMA: Asimetrik dimetilarjinin

AECA :Anti-endotelyal hücre antikoru ANA : Anti-nükleer antikor

Anti Scl-70 : Anti-topoizomeraz I ATG : Anti-timosit globilin cGMP:Siklik guanozin monofosfat cNOS: Yapısal NOS

CREST : Kalsinozis, Raynaud Fenomeni, Özefajial hipomobilite, Sklerodaktili, Telenjiektazi

CRP : C-reaktif protein CYC : Siklofosfamid

dcSSc : Yaygın kutanöz sistemik skleroz

DDAH:Dimetilarjinin Dimetil Amino Hidrolaz DLCO : Karbon monoksit diffüzyon kapasitesi EF : Ejeksiyon fraksiyonu

EFsağ: Sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu EFsol :Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ESH: Eritrosit sedimantasyon hızı

EKG : Elektrokardiyografi

ELAM : Endotelyal lökosit adezyon molekülü eNOS: Endotelyal NOS

ESM:Ekstrasellüler matriks ETA : Endotelin reseptör A ETB : Endotelin reseptör B FVC : Zorlu vital kapasite HLA: Human leukocyte antigen HSCT:Kök hücre nakili

(12)

IL- 2: interleukin 2

lcSSc:Sınırlı cilt tutulumlu sistemik skleroz ICAM-1:Hücrelerarası adezyon molekülü-1 ILD: İnterstisyel akciger fibrozu

iNOS:.İndüklenebilir NOS KKB:Kalsiyum kanal blokeri LDL : Düşük dansiteli lipoprotein L-NMMA: L N- MonometilL-Arjinin MCP-1:Monosit kemoatraktant protein 1 MCTD:Mikst bag dokusu hastalığı MİT-A :Mitral kapak geç diastolik dalga MİT-E:Mitral kapak erken diastolik dalga

MİT-E/MİT-A:Mitral kapak erken diastolik dalga/Mitral kapak geç diastolik dalga oranı MMF : Mikofenolat mofetil

NK : Natural killer NO : Nitrik oksit NOS:Nitrik oksit sentaz

nNOS: Nöronal nitrik oksit sentaz PAH : Pulmoner arteryel hipertansiyon PAOB :Pulmoner arteriyel ortalama basınç PASB :Pulmoner arteriyel sistolik basınç PDE5 : Fosfodiesteraz 5

PDGF : Platelet derived growth factor PM/Scl; polimiyozit/skleroderma

PRMTI :Protein arjinin metil transferaz

RNA:Ribonükleik asit RNP:Rribonükleoprotein

RV-MPİ :Sağ ventrikül miyokardiyal performans indeksi SAM:S-Adenozil Metionini

SAH: S- Adenozil Homosistein SDMA:Simetrik dimetilarjinin SLE : Sistemik lupus eritamatozus SSc : Sistemik skleroz

(13)

YRBT:Yüksek rezülasyonlu bilgisayarlı tomogrofi TGF- β :Transforme edici büyüme faktörü

TNF-α:Tümör nekroz faktör

Tsağ-A :Sağ ventrikül serbest duvarı doku doppler geç diastolik dalga Tsağ-E:Sağ ventrikül serbest duvarı doku doppler erken diastolik dalga Tsağ-E/Tsağ-A :Sağ ventrikül diastolik disfonksiyon

Tsol-Am:Sol ventrikül lateral duvar doku doppler geç diastolik dalga Tsol-Em :Sol ventrikül lateral duvar doku doppler erken diastolik dalga Tsol-Em/Tsol-Am :Sol ventrikül diastolik disfonksiyon

(14)

TABLO LİSTESİ

Tablo 1. Skleroderma Grubu Hastalıkların Sınıflandırılması---9

Tablo 2. Dünya Sağlık Örgütü PAH fonksiyonel durum sınıflandırılması---18

Tablo 3: Avrupa Skleroderma Çalışma Grubu Aktivite İndeksi---20

Tablo 4. Modifiye Rodnan Deri Skorlaması---33

Tablo 5. Hastalık Aktivite Değerlendirmesi:Valentini Kriterleri---34

Tablo 6. UK Fonksiyonel Skorlama---35

Tablo 7 . Çalışmaya Alınan Hasta ve Kontrol Grubunun Sosyodemografik Özellikleri---39

Tablo 8. SSc’lu Hastalaın Klinik Bulguları---40

Tablo 9. Hastaların Kullandığı İlaçların Karşılaştırması---41

Tablo 10. Hastaların Serolojik Sonuçlarının Karşılaştırılması---41

Tablo 11. Hasta ve Kontrol Grubu Arasında İnflamatuar Markerlerin Karşılaştırması----42

Tablo 12. Hasta ve Kontrol Grubu Arasında Laboratuvar Parametreleri---42

Tablo 13. Aktif-İnaktif Hastaların Fonksiyonel Skor ve Rodnan Skoru Karşılaştırması--43

Tablo 14. Hasta ve Kontrol Grubunun Doppler EKO Parametrelerinin Karşılaştırması---43

Tablo 15. Aktif-İnaktif Hastalar Arasında EKO Parametreleri Arasında Karşılaştırması--44

Tablo 16. Hasta ve Kontrol Grubu Arasında Pulmoner Arter Basıncı Karşılaştırması---44

Tablo 17. Hasta ve Kontrol Grubu ile Aktif ve İnaktif Hastaların ADMA Seviyelerinin Karşılaştırılması---45

Tablo 18. SSc’ lu Hastaların Klinik Laboratuvar ve Fonksiyonel Durumlar ile Kardiyak EKO Parametreleri Arasındaki Korelasyonlar (pearson)---46

(15)

ŞEKİL LİSTESİ

Şekil 1. Damar Duvarında NO' nun Oluşumu ve Etki Mekanizması---26 Şekil 2. ADMA nın NOS İnhibisyonu---27

(16)

1. GİRİŞ VE AMAÇ

SSc ; ciltte ve iç organlarda kollajen doku birikimi, mikrovasküler damar tıkanıklığı küçük arterlerin tutulumu ile karakterize, etyolojisi tam olarak bilinmeyen multisistem bir hastalıktır (1).

SSc’ un etiyolojisi tam olarak bilinmemekle beraber, genetik ve çevresel faktörler etiyolojiden sorumlu tutulmaktadır. SSc’ un patogenezi kompleks ve hala anlaşılamamıştır. İmmun aktivasyon, vasküler yetmezlik, hücre dışı matriksin aşırı sentezlenmesi, yapısal normal kollajen dokunun artması bu hastalığın gelişiminde önemlidir. Bu patojenik faktörlerin SSc hastalarının kliniğinin oluşmasında önemli rol oynadığı bildirilmiştir (1).

SSc’ da kardiyak tutulum sıktır. Enflamasyon ve fibrozis nedeni ile perikard, miyokard ve iletim sistemi etkilenir. Ritim ve iletim sistemi bozukluklarına; konjestif kalp yetmezliği ve miyokart enfarktüsüne göre daha sık rastlanılmaktadır (2-4).

Yapılan birçok otopsi çalışmasında, ciddi koroner lezyon olmamasına rağmen ventriküllerde yama tarzında miyokardiyal fibrozis görülmüştür (5,6).

Yine belirgin miyokardial hastalık olmaksızın sol ventrikül diyastolik doluş paternlerinde bozukluk ile giden diyastolik disfonksiyon bulgularına rastlanmıştır (7-9).

Myokard içi vasküler yapılardaki hasara bağlı olarak gelişen miyokardiyal iskemi veya miyokardiyal fibrozisin diyastolik disfonksiyona neden olduğu düşünülmektedir (10).

SSc’ lu hastaların her iki ventrikül fonksiyonlarında bozukluk olabileceğinden, hastaların hem pulmoner fonksiyonlarının değerlendirilmesi hem de yıllık PASB ölçümü yapılarak takip edilmesi önerilmektedir (11).

Pulmoner vasküler tutulum sonucunda pulmoner arter basıncında artma, bozulmuş sağ ventrikul fonksiyonları ve trikuspit yetmezliği görülür. PASB Doppler ekokardiyografi yontemi ile trikuspit yetmezlik velositesi kullanılarak indirekt yoldan ölçülebileceği gibi direkt olarak kardiyak kateterizasyon yoluyla da ölçülebilir. SSc’ lu hastalarda sağ ve sol ventrikül fonksiyonlarının değerlendirilmesinde doku Doppler Ekokardiyografik görüntüleme yöntemi kullanılabilmektedir. Bu yöntem yakın zamanda kullanıma giren miyokard hızının ölçülmesini sağlayan yeni bir non-invazif ekokardiyografik inceleme yontemidir.

Miyokardın longitudinal fonksiyonları değerlendirilerek her iki ventriülün global ve segmental sistolik ve diyastolik fonksiyonları hakkında bilgi sahibi olunabilir.

(17)

kaslarda gevşemeye yol açan etkileri açıkça gösterilmiştir (12,13).

NO, nitrik oksit sentaz (NOS) olarak adlandırılan enzimlerce arjininin substrat olarak kullanıldığı reaksiyon sonucu meydana gelir.

Asimetrik dimetilarjinin (ADMA), L-Arjininin guanidino analoğu; endojen olarak sentezlenen, proteinlerdeki arjinin rezidülerinin protein arjinin metil transferazlarıyla (PRMTI) metillenmesiyle meydana gelen bir türev aminoasittir. ADMA, NOS’un endojen inhibitörüdür.

ADMA, NOS aktivitesini inhibe ettiğinden dolayı NO düzeylerinde bir azalmaya yol açmakta, bunun sonucu olarak endotel fonksiyon bozuklukları gelişmektedir. Artmış ADMA konsantrasyonları endotel disfonksiyonunu gösterir ve kardiyovasküler mortalite ve morbiditeyi belirlemede önemli bir parametredir(14,15).

Biz bu çalışmada SSc tanısı almış bilinen kardiyak yakınması olmayan hastalarda renkli ve doku Doppler ekokardiyografi yöntemleri ile kalbin sistolik ve diastolik fonksiyonlarını, PAH’ unu değerlendirerek kardiyak tutulumu ve bu bulguların, hastalık aktivitesi ve serum ADMA düzeyleri ile ilişkisini değerlendirmeyi amaçladık.

(18)

2. GENEL BİLGİLER

2.1. Sistemik Skleroz

SSc ciltte, dolaşım sisteminde, sinoviyumda, kas iskelet sisteminde ,gastrointestinal sistem, kalp, akciğer ve böbrekler olmak üzere iç organlarda bağ dokusu birikimi sonucu gelişen fibrozise bağlı klinik bulgular ile karakterize olan etyolojisi bilinmeyen kronik multisistemik bir hastalıktır (16).

İlk kez Curzio tarafından 1753 yılında tanımlanmıstır.

2.1.1. Epidemiyoloji

SSc insidansı çalışmanın yapıldığı tarihe, ülkeye, o dönemdeki hastalık tanımına göre farklılık göstermekle birlikte, modern ve iyi tasarlanmış güncel çalışmalarda 18-20 hasta/milyon/yıl olarak bulunmuştur (17).

Yapılan çalışmalarda hastalığın tanı kriterlerinin değişmesi, hastaların erken tanı alabilmesi ve tutulan organa yönelik tedavilerin başlanmasına bağlı olarak hastalığın insidansında belirgin artış olduğu görülmüştür.

SSc’ un alt tipine bağlı olarak görülme yaşı sıklığı değişkenlik gösterir. SSc 30-50 yaş arasında görülürken Lineer skleroderma 18 yaş altında sıktır (18). Çocukluk çağında ve 80 yaşından sonra nadirde olsa rapor edlmiş vakalar bulunmaktadır (19).

Kadınlarda görülme sıklığı erkeklerden fazladır (3-4/1). İleri yaşlarda kadın erkek oranı artmaktadır (8/1). Doğurganlık dönemindeki kadınlar daha sık etkilenir (17).

Hastalık mevsim, coğrafya ve sosyoekonomik durum gibi faktorlerden bağımsız olarak ortaya çıkabilmektedir (20).

Kadınların yaşam süreleri erkeklere göre daha uzun bulunmuş. Serolojik olarak ise test edilen hastaların % 22,1’inde antisentromer antikor (ACA) pozitif bulunurken, antitopoizomeraz-1 (anti-Scl-70) % 19,6 hastada pozitif bulunmuştur(21).

2.1.2.Etiyoloji

SSc etiyolojisi tam olarak bilinmemekle beraber, genetik ve çevresel faktörler etiyolojiden sorumlu tutulmaktadır.

a) Genetik faktörler

SSc etiyolojisinde genetik faktörlerin rolü araştırılmıştır .SSc gelişme riski normal populasyonda % 0.026 iken, birinci derece yakınlarında SSc bulunan bireylerde bu risk % 1.6 dır (22).

(19)

Yapılan çalışmalar sonucunda birinci derece yakınlarında SSc bulunan bireylerde, SSc gelişme olasılığının arttığı ancak hastalığın oluşumunda genetik faktörlerin tek başına sorumlu tutulamayacağı düşünülmektedir. Aynı zamanda düşük insidans ve prevelansa sahip olması nedeniyle genetik faktörler tam olarak ortaya koyulamamıştır (24).

Human leukocyte antigen (HLA) A1, B8, DR3 ile birlikte DRw52 ve DR5 varlığı ile hastalık gelişimi arasında ilişki olduğu bildirilmiştir (25).

ACA varlığı HLA-DQB1*05 ile, anti Scl-70 antikor varlığı ise HLA-DQB1*0301 ile ilişkilidir (26).

ACA ve anti Scl-70 antikorları bulunan SSc hastaları ile PTPN22 geni polimorfizmi arasında bir ilişki bulunmuştur (27). Transforme edici büyüme faktörü β (TGF- β ), monosit kemoatraktant protein 1 (MCP-1), interleukin 1( IL-1_), tümör nekroz faktör (TNF-α), ekstrasellüler matriks (ESM) proteinleri (fibronektin, fibrillin vb.), NO, endotelin-1 ve anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) genlerindeki bazı polimorfizmler ile SSc arasında ilişki bildirilmiştir (28).

b)Çevresel faktörler

Çevresel faktörlerde hastalık gelişiminde önemlidir. Silika tozları, vinil klorid, L-triptofan, meme silikon implantları ve organik çözücüler SSc ile ilişkilendirilmiştir. Vinil kloride maruziyet vasküler değişiklere (raynaud fenomeni (Rf), telenjektazi, tırnak dibi kapiller değişikler) neden olurken, deri değişiklerine neden olmamaktadır (29).

Organik solvente maruz kalma ile SSc oluşumu arasında bağlantı olduğunu bildiren vaka raporları yapılan epidemiyolojik yaşam çalışmaları ile doğrulanmamıştır(30,31).

Silika veya metal tozlarına maruz kalma ile SSc oluşumu arasında ilişki bulunmuştur(32). Yapılan bir çalışmada da silikon mammoplasti ile SSc gelişimi arasında ilişki olduğu bildirilmiştir(33-35).

Diğer birçok çevresel ve mesleksel faktörün SSc ile ilişkileri araştırılmasına karşın, bu risk faktörlerinin birçok hastada bulunmayışı nedeniyle SSc etiyopatogenezinden tek başlarına sorumlu tutulamayacaklarını düşündürmektedir (36).

c)Enfeksiyon ajanları

Bakteri ve SSc etiyolojisinde rol alabilecegi düşünülmüştür (37). Enfeksiyöz ajanların, moleküler benzerlik ve/veya direkt endotelyal hücre hasarı yaparak, SSc etiyopatogenezinde katkısı olabilir (21).

Yapılan bazı çalışmalarda SSc hastalarında CMV antikorların artmış olduğu ve bu virusun SSc vaskülopatisine benzer vasküler lezyonlara, fibrotik ve immunolojik değişikliklere yol açtığı bildirilmiştir (38-40).

(20)

SSc hastalarında parvovirus B19 varlığı % 4 sıklığında bulunmuş (41) olup kemik iliği biyopsilerinde bu virus çok daha yüksek sıklıkta (% 57) saptanmıstır (42).

B. Burgdorferi enfeksiyonu ile lokalize SSc arasında bir ilişki olduğu iddia edilmiştir (43).

SSc hastalarında, Helikobakter pilori seroprevelansının da yüksek olduğu (% 78) gösterilmiştir (44).

d)İlaçlar

Çeşitli ilaçların SSc benzeri sendrom gelişmesiyle ilişkili olduğu bilinmektedir. Bleomisinin deri ve akciğerde fibrozise yol açtığı bilinmektedir. Bleomisinli kemoterapi alan bazı hastalarda Rf ile birlikte olan SSc vakalarının geliştiği görülmüştür (45). Pentozasin, kokain ve taxan gurubu kemoterapötik ilaçlarda SSc benzeri hastalığa yol açabilir (46).

e)Mikrokimerizm

SSc hastalarının kanında ve deri lezyonlarında, fetal orjinli mikrokimerik hücrelerin artmış olduğu gözlenmiştir (47,48).

SSc lu erkek çocuğu olan hastaların otopsi materyallerinin incelenmesinde en az bir organlarında erkek kökenli hücrelere rastlanılmıştır (49).

Ancak, sağlıklı bireylerde bile mikrokimerik hücrelerin saptanması, bazı hastalarda mikrokimerik hücrelerin olmayışı, hastalığın başlangıcından önce hiç gebeliği olmayan kadın hastaların varlığı ve erkeklerde de hastalığın görülmesi, mikrokimerizmin SSc etiyopatogenezindeki rolünü tartışmalı kılmıştır (47).

2.1.3.Patogenez

SSc sürecinin; endotel hasarına ve immun sistem aktivasyonuna yol açan bilinmeyen bir neden tarafından başlatıldığı; fibroblastların endotel, trombosit ve immun hücreler tarafından uyarılması ile dokularda kollajen birikimi olduğu düşünülmektedir. Mikrovaskulopati, immun sistem aktivasyonu ve fibrozis SSc patogenezinden sorumlu ana unsurlardır (50).

SSc’ un karakteristik özelliği dokularda ESM artışı ve kollajen birikimidir. İki temel deri prokollajeni olan tip 1 ve 3 ün göreceli oranları kelloidlerdeki oranlara benzerlik gösterir. Kollajen biyakimyasal olarak normaldir. SSc da kollajen yıkımı normaldir. Kollajenin post transisyonel modifikasyonundan sorumlu olan prolilhidroksilaz ve lizilhidroksilaz aktiviteleri artmıştır (51).

(21)

infiltrasyonu görülür. Mikrovasküler alanda görülen diğer bulgular endotel hucrelerinde apopitoz, intima proliferasyonu, media tabakasında incelme ve trombus oluşumudur (50).

Endotel hasarının SSc gelişiminde önemli rol aldığı düşünülmektedir. Endotelde adezyon molekul ekspresyonu ve geçirgenlik artışı inflamatuvar hücre göçüne neden olur. Endotel hasarı sonucunda aktive olan trombositlerden salınan; TGF- β ve platelet-derived growth factor (PDGF) fibroblastlarda kollajen yapımını uyaran önemli mediyatorlerdir. Endotelin- 1 patogenezde yer aldığı düşünülen ve endotel hücrelerinde sentezlenen önemli bir vazokonstriktordur (50).

Endotelin 1 SSc’ da vasküler fonksiyon bozukluğuna ve fibrotik lezyon gelişmesine neden olur. Yapılan çalışmalarda SSc hastalarında kontrol gruplarına göre endotelin 1 düzeyi daha yüksek bulunmuştur (52,53) .

NO kan damarlarında endotelin 1’in vazokonstrüktif etkisini dengeler. Bu iki faktölerdeki rölatif değişikliklerin SSc patogenezinde rol oynadığı düşünülmektedir (54).

Süperoksid anyonları endotelyumdan salınır. NO i nötrolize ederek ve dolaşan düşük yoğunluklu lipoproteinleri (LDL) okside ederek endotele zarar verebilirler. Okside LDL, SSc hastalarının endotel hücrelerine karşı sitotoksik etkinin kaynağını oluşturabilir. Serbest radikallerin tetiklediği oksidatif stres lipid peroksidasyonuna neden olmakta ve sonucunda doku hasarı oluşmakta bu olayın SSc patogenezinde rol alabileceği düşünülmektedir (55).

SSc hastalarının idrar ve serumunda sağlıklı bireylere göre daha fazla oksidatif serbest radikal olan isoprostan gözlenmiştir. İsopraston değerlerinin yüksek olması SSc hastalarında pulmoner fibrozis renal vasküler yetmezlik ve immunolojik anormalliklerlede uyumlu bulunmuştur (56,57).

Yapılan çalışmalarda primer Rf ve lokalize sklerodermada NO düzeyinin arttığı gözlenmekle birlikte ADMA ve proteinlerin nitratlanmasındaki artış, süperoksitlerin NO metebolizmasındaki dengesizlik sonucunda endotel hasarına neden olabileceği öngörülmüştür (58). Endotelyal hücre öncüllerinin dolaşımdaki yetersizliği, hücrelerin çoğalmasındaki yetersizlik ve endotel hücre olgunlaşmasındaki bozukluk SSc hastalığının patogenezinde önemli olabilir. SSc hastalarında sağlıklı bireyler ve diğer romatizmal hastalıklara göre dolaşan endotelyal hücre öncülleri anlamlı olarak az bulunurken, vaskülojenik potansiyeli olan hücre yüzey markerlerinin (CD34, CD133, damar endotel büyüme faktör tip 2) kontrol gruplarına göre SSc hastalarının hücre kültürlerinde daha az olduğu gözlenmiştir. Paradoks olarak SSc hastalarında sağlıklı kontrollere göre birçok anjiogenik faktör anlamlı oranda yüksek bulunmuştur (59) .

(22)

SSc hastalarında %20-30 oranında dolaşan anti endotelyal hücre antikorları tespit edilmiştir. Bu antikorların endotel hücrelerinin apopitozuna neden olduğunu destekleyen çalışmalar mevcuttur (60).

SSc hastalığında PDGF gibi büyüme faktörleri önemli rol oynamaktadır (61). Sitokinler, inflamasyona bağlı faktörler, damar endotel yetmezliği gibi nedenlere bağlı olarak; hücrelerarası adezyon molekülü-1 (ICAM-1), damar hücre adezyon molekülü-1 (VCAM-1), endotelyal lökosit adezyon molekülü-1 (ELAM-1) gibi adezyon molekülleri artar. SSc hastalarının cilt tutulumu olan bölgedeki küçük damarlarında beta-1 integrin düzeyinin inflamatuar hücrelerle uyumlu olarak arttığı gösterilmiştir. Yine aynı çalışmada beta-2 integrin, ELAM-1 ve ICAM-1 düzeyinin arttığı gösterilmiştir (62).

Bu etkileşim sonucunda adezyon, endotel ve hücrelerarası boşluğa hücre göçü başlar. SSc hastalarında ise hem hücre yüzey adezyon moleküllerinde hem de bu moleküllerin dolaşımdaki miktarlarında artış saptanmıştır (63).

SSc erken inflamatuar dönemindeki mononükleer hücre infiltrasyonu ile endotel hücrelerine bağlanmadaki artış arasında korelasyon vardır (64). SSc hastalarının lenfositlerinin alt gruplarında (aktive, sitotoksik T hücreleri), natural killer (NK) hücreleri, yardımcı T hücreler, endotele artmış oranda yapışma eğilimindedirler. Bu teoriye göre bahsi geçen alt grup lenfositler dolaşımdan elimine olurlar ve oldukça geçirgen olan endotele kemotaktik güçlerinde etkisiyle yapışma yönünde hareket ederler (65). SSc’ da erken dönemde perivasküler alanda ödem gelişir. Klinik olarak hastalık ilerledikçe dermis içine inflamatuar hücreler infiltre olur ve trombositler damarlara yapışır. Sonuç olarak ciltte fibroziste artış, damar cidarında bozulma başlar. Bu durum mononükleer hücrelerin endotel hücre disfonksiyonunda, fibroblast artışında ve kollajen sentezinde artışa neden olduğunu düşündürmektedir (66).

SSc hem hucresel hem de humoral immun sistem aktivasyonu vardır (72,47). Lenfokin ve monokinlerin fibroblastalardaki kollojen depolanmasını uyardığı öne sürülmektedir. SSc’ lu hastalarda interleukin 2 (IL-2) reseptörlerinin düzeyleri artmıştır. (64,65). Mononükleer hücrelerin interleukin 1 (IL-1) üretimi azalmıştır (66,67). SSc’ lu hastalarda antinukleer antikor (ANA) %95 oranında pozitif olarak saptanmaktadır. SSc’ lu hastalarda anti-Sm antikoru bulunmaz (71).

Yapılan çalışmalarda ACA lar sınırlı SSc’ da %50-96 pozitif iken diffuz SSc’ da %10 dan azdır (73,74). Bu antikoru pozitif olan hastalarda telenjektazi ve kalsinozis görülme sıklığı artmış iken pulmoner fibrozis gelişme olasılıkları düşüktür (75). Anti Scl-70 hastaların %20-40’ ında saptanmıştır (76). SSc’ da hastalığa özgü otoantikorların

(23)

saptanması, otoantikor tipi ile hastalık fenotipleri arasındaki ilişki ve hipergamaglobulinemi, B lenfositlerin SSc patogenezindeki rolüne işaret etmektedir. Diğer taraftan, SSc’da B lenfosit homeostazında değişiklik, poliklonal hiperaktivasyon, duyarlı B lenfositlerde artış ve hafıza B lenfositlerde azalma olduğu gösterilmiştir (77). Ek olarak, endotelyal hasara yol açan anti-endotelyal hücre antikoru (AECA) B lenfositler tarafından üretilmektedir.

2.1.4. Tanı kriterleri ve Sınıflandırma

American College of Rheumatology (ACR) 1980 yılında sınıflandırma kriterlerini geliştirmiştir.

I majör kriter:

Proksimal skleroderma: Parmaklarda ve metakarpofalengeal eklemlerde ya da

metatarsofalangeal eklemlerin proksimalinde ciltte simetrik kalınlaşma, sertleşme ve endurasyon bulunmasıdır. Bu değişiklikler ekstremitelerin tümünü, yüz, boyun ve gövdeyi etkileyebilir.

II minör kriterler:

1- Sklerodaktili: Lezyonların parmaklarla sınırlı olması.

2- Dijital pitting skar yada pulpa atrofisi: İskemiye bağlı olarak parmak ucu yumuşak dokunun kaybolması.

3- Baziler pulmoner fibrozis: Akciğer bazallerinde bilateral retiküler paternde nodüler dansite artışı.

Bir majör ya da iki veya daha fazla minör kriter sınıflandırmada kullanılmaktadır. SSc ayrıca klinik bulgularına göre, lokalize ve sistemik SSc olarak iki alt gruba ayrılır.

(24)

Tablo 1. SSc Grubu Hastalıkların Sınıflandırılması (78,79)

Lokalize Sistemik

1. Plak morfea a) Plak morfea b) Guttat morfea

c) Pasini ve Perini atrofodeması d) Keloid morfea 2. Yaygın morfea 3. Büllöz morfea 4. Derin morfea a) Subkutanoz morfea b) Eozinofilik fasiit c) Morfea profunda 5. Lineer skleroderma a) Lineer morfea

b) En coup de sabre skleroderma

1. Pre-skleroderma

2. Sınırlı kutanöz sistemik skleroz (lcSSC)

3. Diffüz kutanöz sistemik skleroz (dcSSC)

4. Sklerodermasız skleroderma

5. Çakışma sendromları

6. Ayırt edilemeyen konnektif doku hastalığı

a) Diffüz kutanöz SSc: Yüzde, distal-proksimal ekstremitelerde ayrıca gövdede

cilt tutulmuştur. Semptomları değişkendir. Rf genellikle mevcuttur. Yaygın cilt tutlumu, tendonlarda krepitasyon, pulmoner fibrozis, oligürik renal kriz, PAH, diffüz gastrointestinal tutulum, kalp yetmezliği, kardiak aritmi görülebilir. Genellikle anti Scl-70 pozitif bulunurken, ACA negatiftir.

b) Limitli kutanöz SSc: Cilt kalınlaşması dirsek ve diz altındadır, yüz ve boyun da

tutulabilir. CREST sendromu da limitli SSc’ dur. Rf cilt tutulumundan yıllar önce ortaya çıkar. Cilt tutulumu ellerde, yüzde, ayaklarda sınırlıdır. CREST sendromu (kalsinozis, Raynaud Fenomeni, özefajial hipomotilite, sklerodaktili, telenjiektazi), bulgularını içeren formudur. PAH görülebilir. Genellikle ACA pozitif bulunurken anti Scl-70 negatiftir.

c) Sine skleroderma: Vasküler tutulum ve organ tutulumuna seroloji de eşlik eder,

ama klinik olarak belirgin cilt tutulumu yoktur.

d) Çakışma sendromu (overlap): SSc’ un tüm bulguları karşılanırken, SLE,

romatoid artirit veya inflamatuar kas hastalıklarının da özellikleri eklenir.

(25)

SSc’ un klinik ve/veya laboratuar özellikleri eşlik eder.

Lokalize formlarda (Tablo 1), sistemik sklerodermadan farklı olarak Rf, yapısal vasküler zararlanmalar , otoimmun markırlarda pozitiflik ve iç organ tutulumları bulunmamaktadır. En sık görülen lokalize skleroderma formu olan morfea, morfolojik paterni ve etkilenen deri dokusunun genişliğine göre alt gruplara ayrılmaktadır (Tablo 1).

Sistemik formlarda , deri tutulumuna vaskülopati, otoimmünite bulguları veya iç organ tutulumuna ilişkin klinik bulgular eşlik etmektedir. Hastalardaki ilk yakınmalar ve klinik bulgular çoğu zaman nonspesifiktir. Rf, halsizlik-yorgunluk ve kas-iskelet sistemi yakınmaları başlıca klinik bulgulardır. Bu klinik bugular haftalar aylar boyunca devam edebilir. İlk spesifik bulgu, el ve parmak derisindeki şişlik ile başlayan sertleşmedir. Bu aşamadan sonraki klinik seyir oldukça değişkendir.

Pre-skleroderma, tipik deri tutulumu olmaksızın, Rf ye SSc’ a özgü otoantikorların olumluluğu veya tırnak yatağı kapilleroskopik anormalliklerinin eşlik ettiği klinik formdur.

2.1.5.Klinik Bulgular 2.1.5.1.Cilt bulguları

Cilt bulgularının gelişimi 3 fazda gerçekleşir. Bunlar ;1.Ödematöz faz: İlk dönemde hastalar özellikle sabah sertliği ve şişkin parmaklardan yakınırlar. El ve parmaklardaki ödem gode bırakabilir. Ödem hidrofilik glikozaminoglikanların dermiste toplanması ile oluşur. Ancak lokal enflamasyon, hidrostatik etkiler ve mikrovasküler zedelenme ile de oluşabilir (80).

2.İnduratif faz: Birkaç ay sonra ödematöz faz sona erer ve ciltte kalınlaşma ve sıkılaşma başlar. SSc da deri kalınlaşması çoğu vakalarda parmaklarda ve ellerde başlar. Limitli kutanöz formda, cilt değişiklikleri parmaklar, el ve yüzle kısıtlanırken, diffüz formda en distal kısımlardan başlayan cilt tutulumu sentripedal bir şekilde ön kol, üst kol, uyluklar, göğüs ön-üst bölümü ve karın bölgesine yayılır.

Etkilenen cilt parlak, gergin, kalınlaşmış ve cilt altı dokuya sıkıca yapışıktır. Bu dönemde dermis belirgin bir şekilde kalınlaşmış, epidermis ise incelmiştir. Bu durum cilt kırışıklıklarının kaybolmasına, kılların dökülmesine, derinin terleme ve yağlanmasında azalmaya yol açar. Hastaların donuk ifadesiz bir yüz görünümü vardır. Ağız etrafında radial kırışıklıklar gelişir. Ağız bakımını bozacak miktarda bir ağız açıklığı azalması mevcuttur (mikrostomia).

3. Atrofik faz :Birkaç yıl sonra cilt yumuşama eğilimine girer. Bu yüzeyel dermiste frajilite ve laksiteye neden olur. Bu dönemde parmak ve yüzde gelişen yaygın dilate

(26)

kapiller luplar ve venüllerden oluşmuş telenjiektaziler görülmeye başlar.

Cilt tutulumunun seyri açısından iki majör form arasında belirgin farklılık vardır. Limitli formda cilt tutulumu organ tutulumu ile korele olmayıp alevlenme ve remisyon dönemleri bulunmaz. Deri değişikliklerinin ilerleme hızı oldukça yavaştır.

Diffüz formda ise deri değişikliklerinin yayılım hızı değişkendir. Cilt kalınlaşması erken dönemde hızla artar ve 1-2 yılda en yüksek düzeye ulaşır. Bu yayılım hızı eklem kontraktürleri ve iç organ tutulumu ile ilişkilidir. Ciltteki düzelme ise en son etkilenen alanlardan başlar. Cilt kalınlaşmasına kalıcı hiperpigmentasyon eşlik edebilir. Bu değişiklik en belirgin olarak kıl folliküllerinde oluşur ve çevreleyen hipopigmente alanlarla ‘‘tuz-biber’’ görünümüne yol açar (81).

2.1.5.2.Raynaud fenomeni

SSc’ un en tipik bulgularından biridir. Anatomik obstrüksiyon zemininde soğuğa verilen normal vazokonstrüktör yanıt arteriyel lümende tama yakın daralma ile sonuçlanabilir. .Rf, SSc’ lu hastaların çoğunda hastalığın ilk bulgusu olarak ortaya çıkar ve bu hastaların hemen hepsinde hastalığın limitli formu gelişir. Diffüz formda ise hastalığın başlangıç bulgularını; sıklıkla ellerde diffüz şişlik, ciltte kalınlaşma, artrit ve spesifik iç organ tutulumu oluşturmaktadır. Bu bulgular Rf ile eş zamanlı veya Rf geliştikten birkaç yıl sonra görülür. Nadiren bir grup hastada Rf hiç gelişmez (82).

Rf li hastalarda parmak uçlarında küçük iskemik nekroz ya da ülserasyonlar sıktır. Soğuk ya da emosyonel strese karşı normal vazokonstriktör yanıt, anatomik tıkanıklığın varlığında arteriyel lümende tam ya da tama yakın tıkanıklık oluşmasına yol açar. Primer Rf de dijital iskemiyi takiben gelişen reaktif hiperemi, SSc’ lu hastalarda görülmez. Buda olayın geri dönüşümsüz olduğunu gösterir (83).

2.1.5.3.Kas-iskelet sistemi

El küçük eklemlerinde, el bileklerinde, diz ve ayak bileklerinde yaygın artralji ve sabah tutukluğu erken dönem SSc’ da tipik olarak görülen diğer semptomlardır. Klinik olarak sinovit sık görülmese de % 29 hastada eroziv artropati gelişebilir (84).

Eklem hareketi sırasında, özellikle avuç içi, dirsek, el bilek, parmak, diz ve ayak bileklerinde aktif ve pasif hareket esnasında tendon krepitasyonu hissedilir. Tendon krepitasyonu, sıklıkla hızlı ilerleyen cilt değişikliklerinin habercisidir.

Tendinöz ya da periartiküler fibrozis ve kısalmadan kaynaklanan fleksiyon kontraktürleri özellikle parmak, el bilek, dirsek ve ayak bileklerinde yaygındır ve diffüz formda hastalık başladıktan birkaç ay sonra belirgin hale gelir (85,86).

(27)

ve kuvvetsizlik gelişir. Hastaların bir kısmında proksimal kas güçsüzlüğü ve kas enzim yüksekliği ile karakterize primer myopati görülür.

Kalsinozis sınırlı formda %40 görülür (87). Parmaklar, preolekranon, olekranon, prepatellar bursa, alt ekstremite ön kompartmanında sık bulunur.

2.1.5.4.Gastrointestinal sistem

Hastalık süreci boyunca hastaların yaklaşık %80’inde özefagus disfonksiyonu gelişir. Peristaltizm kaybı, katı gıdaların özefagusta takılmasına disfaji ve odinofaji gibi bulgulara yol açar. Alt özefagiyal sfinkterin tam kapanamaması sonucu gastroözefagiyal reflü ve peptik özefajit gelişebilir. Kronik özafagiyal reflü sonucunda eroziv gastrit, baret özafagusu, alt özafagus striktürü gelişebilir. Bunlar disfajiyi şiddetlendirir (88,89).

SSc’ da mide tutulumu kendini erken doyma şeklinde gösterir. Gastrik atoni ve dilatasyon görülebilmekle birlikte sindirim sisteminin diğer bölgelerine göre mide nadiren tutulur. Gastrik antal venöz ektazi üst gastrointestinal sistem kanaması olarak karşımıza gelir. Telenjektazilere bağlı olarak ta kanamalar gelişir (87).

İnce barsak tutulumu neticesinde ciddi şişkinlik, abdominal kramplar ve ishal atakları görülür. Malabsorbsiyon görülebilir. Kolon tutulumu nadiren semptomatiktir. Antimezenterik kenar boyunca divertiküller ortaya çıkabilir (87). Konstipasyon, kolon tutulumunun belirtisi olabilir. SSc’ lu hastalarda anorektal kapasitede, motilitede, kompliansta ve sfinkter basıncında azalma bildirilmiştir. Ancak rektal inkontinans veya prolapsus sık görülmez (90).

2.1.5.5.Akciğer

Gastrointestinal sistemden sonra en sık tutulan organ akciğerlerdir. Sıklıkla PAH

ve interstisyel akciğer hastalığı olmak üzere iki tip tutulum izlenmektedir (24). Pek çok hastada da bu iki süreç beraber bulunmaktadır. Klinik başlangıç genelde sinsidir. Bu, hastalarda fiziksel aktivitenin sınırlı olması nedeni iledir (87).

Sınırlı tip SSc’ da genellikle izole PAH’ a ön planda rastlanırken, diffüz SSc’ da ise pulmoner fibrozis daha sık izlenmektedir (91).

Diğer tutulum tipleri ise plevral hastalık , bronşektazi, organize pnömoni , pnömotoraks, aspirasyon pnömonisi, obstrüktif akciğer hastalığı, alveoler hemoraji, akciğer kanseridir.

İnterstisyel akciğer prevelansı, tanının akciğer grafisi, tomografi ya da solunum fonksiyon testleriyle koyulmasına göre %33-90 arasında değişmektedir (92). SSc’ un en sık rastlanan ve en ciddi komplikasyonlarından biri olan interstisyel akciğer hastalığında nefes darlığı akciğer kompliyansında azalma ve fibrozis gelişimine bağlı gelişmektedir

(28)

(93).SSc’ de, akciğerlerde fibroblastlar tarafından artmış kollajen yapımı söz konusudur. Hastalığın erken dönemlerinde, akciğer hasarı başlamadan önce alveollerde immun ve inflamatuar hücre birikimi olmaktadır ve bu fibrotik olayın ilk basamağıdır.

SSc’ de görülen PAH, hipoksiye sekonder gelişen hipoksik pulmoner vasokonstriksiyona bağlı olabileceği gibi, fibrozise sekonder vasküler dolaşımın kompresyonu, vasküler yatak kaybı ve perivasküler fibrozise de bağlı gelişebilir. SSc’ de endotelde hasar oluşmaktadır. Bunun sonucunda vasodilatör ve vasokonstriktörler arasındaki dengenin vasokonstriktörler yönünde bozulması da PAH geliştirir.

Otopsilerde sıklıkla küçük ve orta boy arterlerin etkilendiği gösterilmiştir (94). Yapılan bir çalışmada başlangıç ekokardiyografileri normal olan 361 SSc’ lu hastanın; %26 sında hafif-orta, %13’ ünde de ağır PAH geliştiğini gözlenmiştir (95).

Hastalık başlangıcında yaşı ileri olanlarda PAH gelişme riski daha fazla olmaktadır. PAH’ da damar duvarında kalınlaşma ya da vasokonstriksiyona bağlı lümende daralma meydana gelmekte yani pulmoner arteriyel alanda daralma olmaktadır. Bu da pulmoner vasküler rezistans ve pulmoner arter basıncında artmaya yol açar. Sağ ventrikülden akciğerlere pompalanan kan miktarı azalır ve sağ ventrikülün afterloadunda artış olmasıyla sağ ventrikül dilate olur. Vasküler rezistans artışına bağlı septumda meydana gelen parodoks hareket, sol ventrikülün diyastolde doluşunu bozar ve kardiyak outputun azalmasına neden olur. Kardiyak outputtaki bu düşüklük özellikle egzersizde senkop ile sonuçlanır. Sağ koroner arterlerde egzersiz ile perfüzyon basınç gradiyentinde azalma meydana gelmesi ise iskemi gelişimine yol açar. Hipertrofiye olan sağ kalbin iskemisiyle hastalarda göğüs ağrısı gelişmektedir. Kardiyak outputta düşme, pulmoner vasküler yatakta meydana gelen daralma ve sağ ventrikül iskemisi PAH’ da gelişen egzersiz dispnesinden sorumludurlar. İlerleyici pulmoner vasküler hastalık sağ kalbin dilatasyonuna, yetmezliğine ve triküspit kaçağına neden olur. Her iki pulmoner tutulum şeklinde de en sık rastlanan semptomlar progresif dispne, egzersiz kapasitesinde azalma ve yorgunluktur. Kuru öksürük, göğüs ağrısı, senkop ve hemoptizi de akciğer tutulumuna bağlı görülen diğer semptomlar arasındadır (96).

2.1.5.6.Kalp

Hastaların %81 inde yama tarzında myokardiyal fibrozis görülmektedir (97). Klinik olarak myokardiyal tutulum daha azdır. Fizik muayene bulguları ventriküler gallop, sinus taşikardisi, konjestif kalp yetmezliği bulguları ve perikardiyal sürtünme sesidir. Perikardiyal effüzyon peikardiyal tamponad, perikardit diğer görülen bulgulardır. Hastaların % 50 sinde atriyal ve ventriküler aritmiler görülür (98). Hastalarda klinik olarak

(29)

kalp AC tutulumunun ayırımını yapmak zordur.

2.1.5.7.Böbrek

Klinik olarak böbrek tutulumu, genellikle diffüz cilt tutulumu olan ve özellikle 3

yıldan daha az bir zamanda hızlı ilerleyen cilt kalınlaşması gözlenen hastalarda ortaya çıkmaktadır. Diffüz cilt tutulumlu hastaların %20’sinde ortaya çıkan ani başlayan malign arteriyel hipertansiyon, progresif böbrek yetmezliği ve mikroanjiopatik hemolitik anemi hiperreninemiden oluşan tabloya’‘Skleroderma renal kriz’’sendromu denilir.

Kısa sürede gelişen mikroskopik hematüri, hafif proteinüri, hızlı bir şekilde artan azotemi ve sonunda oligüri ve anüri gelişimi ile karakterlidir. Trombositopeni de görülebilir. İdrar sedimentinde orta derecede protein ve eritrosit vardır (87).

2.1.5.8. Karaciğer

Limitli formda bazı kadın hastalarda, genellikle Sjögren sendromu ile birlikte

primer biliyer siroz gelişir. Bu hastalarda yüksek serum alkalen fosfataz aktivitesi ile birlikte kaşıntı ve sarılık gözlenir.

Karaciğerde nodüler dejeneratif hiperplazi de bildirilmiştir (99).

2.1.5.9.Diğer klinik problemler

Sikka sendromu %20-30 görülür. Kuru göz ve ağızda kuruluk hissi de SSc’ lu

hastaların yaygın şikayetlerindir. Minor tükrük bezi biyopsilerinde fibrozis saptanmasına karşın Sjögren sendromunun tipik bulgusu olan lenfosit infiltrasyonu görülmez (100).

SSc genellikle merkezi sinir sistemini tutmaz. Karpal tünel sendromu, trigeminal nevralji gibi tuzak nöropatiler görülebilir (87).

Hipotiroidi tiroid fibrozisine bağlı olarak veya otoimmün tiroidit sonucu oluşabilir. İmpotans penil vasküler fonksiyon anormalliği sonucudur (101). Ciddi tutulumlarda amenore görülebilir. Gebeliklerde intrauterin gelişme geriliği ve düşük doğum ağırlıklarına rastlanır. Akciğer karsinomu görülme riski %16,5 tur (103).

2.1.6. Tedavi

SSc tedavisinde amaç, gelişebilecek organ tutulumları ve fonksiyon bozukluklarının engellenmesi, mümkünse geri döndürülmesi ve/veya progresyonunun engellenerek, hasta yaşam kalite ve süresinin artırılmasıdır.

Tedavi planlanmadan önce tutulan organları, organ fonksiyon bozuklukları, potansiyel olarak geri dönüşümlü inflamasyon veya vazokonstrüksiyona bağlı veya yoğun tedaviye rağmen yetmezliğin düzelip düzelmediği, hastalığın başlangıç özellikleri serolojik belirteçler dikkate alınmalıdır. Günümüzdeki tedavi yaklaşımları SSc’ un bazı bulgularını

(30)

kontrol altına alıyor olsa da, SSc için uluslararası düzeyde kabul edilmiş bir tedavi protokolu bulunmamaktadır (104). SSc tedavisi, tutulan organ sistemlerine ve klinik bulguların ağırlığına göre düzenlenmelidir.

2.1.6.1.Cilt tutulumu ve erken yaygın hastalık tedavisi

Yaygın organ tutulumu olan hastalarla yapılan bir çalışmada hastalara anti timosit globulin (ATG) ve sonrasında mikofenolat mofetil (MMF) verilmiş; sonuçta cilt skorunda belirgin azalma ,el kontraktürlerinde ilerleme, hastalığın sistemik bulgularında gerileme gözlenmiş olup ATG ve MMF’ in SSc hastalığında iyi bir kombinasyon olduğu sonucuna varılmıştır (105).

Relaksin gebeliğe bağlı olarak salınan doku yenilenmesini sağlayan ve antifibrotik etkiye sahip bir hormondur. Endotelin 1 ve anjiotensin II’yi inhibe eder, kollajenaz yapımını arttırır. Yapılan bir çalışmada relaksin hormonunu 25 pikogram/kg gün alan grubun cilt skoru plesebo alana göre daha düşük bulunurken 100 pikogram/kg gün alan grupla plesebo arasında anlamlı fark bulunmamıştır (106). Siklosporin ve takrolimus ağırlıklı olarak T hücreler üzerine etkili immünmodülatuar ilaçlardır. Bu ilaçlarla tedavi olan birtakım SSc hastalarının ciltlerinde sıkılaşma gözlenmiş. Bununla birlikte bugüne kadar rutin klinik kullanımına dair bir yayın yoktur (107).

Yüksek doz D-Penisillamin kullanımının ciltte belirgin yumuşama, renal kriz sıklığında azalma ve yaşam kalitesinde iyileşme olduğu hipotezi mevcuttur. Yapılan bir çalışmada hastalar arasında cilt skoru, renal kriz sıklığı ve mortalite açısından yüksek doz alan grupla düşük doz alan grup arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır (108).

İntravenöz immunoglobulin kullanımı hakkında çok fazla çalışma bulunmamaktadır. Yapılan bir çalışmada hastalara 2gr/kg intravenöz immunoglobulin kullanımı sonunda Modifiye Rodnan cilt skorunda anlamlı azalma , kendini iyi hissetme ve yaşam kalitesinde anlamlı değişiklik gözlenmiştir (109).

Metotreksat ile yapılmış çalısmalarda (110,111) kısmi bir etki rapor edilmiş ve bu bulgular doğrultusunda metotreksat EULAR’ın SSc tedavi önerilerine girmiştir (104).

Deri ayrıca özellikle lanolin gibi kremlerle yağlanmalıdır ve su ile teması azaltılmalıdır. Özellikle yüzdeki telanjiektaziler kozmetik problemlere sebep olabilir.

2.1.6.2. Gastrointestinal sistem tutulumunda tedavi

a)Özafagus: Reflü gelişmiş olan hastalarda karyola baş kısmının yükseltilmesi ve

uygun diyet yaklaşımları (sık ve az miktarlarda yemek vb.) gibi yaşam şekli değişiklikleri ve proton pompa inhibitörleri kullanılabilir (104). Metoklopramid ve eritromisin gibi prokinetik ilaçlar, üst gastrointestinal sistem motilitesini artırmak için kullanılabilir.

(31)

Özefagus darlıkları için periyodik endoskopik dilatasyonlar yapılabilir.

b) Mide incebarsak: İntestinal motiliteyi sağlayan miyoelektrik kompleks SSc

hastalarında sıklıkla yoktur veya fonksiyonel değildir. Uzun etkili somatostatin analogu olan oktreotid asetat, kolinerjik antagonist olan sisaprid ve motilin agonisti olan eritromisin kullanılmıştır (104). Ampirik olarak antibiyotik tedavisi de uygulanabilir

c)Kalın Barsak: Fekal inkontinans miyenterik pleksusta nöral defekte bağlıdır ve

sık görülür. Hipomotilite için diyet, sisaprid ve feçes volümünü arttırıcı ajanlar uygulanabilir. Kolondaki psödodivertiküller için cerrahi girişim gerekebilir. Psödoobstrüksiyon durumunda konservatif tedavi uygulanır. Nazogastrik aspirasyon ve parenteral sıvı tedavisi ile destek sağlanır (112).

2.1.6.3.Kas ve iskelet sistemi tedavisi:

Artrit ve tendon krepitasyonu gibi daha çok diffüz SSc’ ın erken evresinde görülen

ağrı ve inflamasyonu kontrol etmek için sıklıkla analjezik ajanlar ve düşük doz kortikosteroid gerekir. Eklem kontraktürleri için aktif ve pasif hareketlerden oluşan fizik tedavi uygulanmalıdır.

2.1.6.4.Kalsinoz tedavisi:

Kalsinoz, yerleştiği bölgelerde deriyi hasarlayarak, ülsere lezyonlara ve ikincil enfeksiyonlara neden olmaktadır (113). Değişik çalışmalarda, kalsinoz tedavisinde warfarin, minosiklin, alüminyum hidroksit, aspirin, kolsisin, probenesid, bifosfonatlar ve diltizemin etkinlikleri araştırılmıştır. Ayrıca, yüzeyel ve küçük kalsinozlarda karbondioksit lazer tedavisi, büyük kalsinozlarda ise cerrahi işlemler uygulanabilmektedir. Ancak, bu tedavi yaklaşımlarından hiçbiri kalsinozun önlenmesi ve tedavisinde standart tedavi olarak kabul edilmemektedir (113). Son zamanlarda kalsinozis tedavisi için diltiazem kullanılmasının etkili olabileceği gözlenmiştir (114). Kalsinozis ayrıca enfekte olabilen ülsere lezyonlara yol açarsa uygun antibiyotik tedavisi uygulanmalı ve lokal bakım yapılmalıdır (115).

2.1.6.5. Kalp tutulumunda tedavi:

SSc kalp hastalığında tedavi genellikle destek amacıyla ve ampirik olarak uygulanır.Perkardit varlığında NSAİD ve kortikosteroid kullanılırken,effüzyon gelişmiş ise perikardiyosentez, perikardiyotomi gerekebilir. Myokarditte ise kortikosteroid kullanılır.

2.1.6.6.Böbrek tutulumunda tedavi :

Renal kriz, SSc’ un en önemli komplikasyonlarından biridir. Yüksek cilt skoru (modifiye Rodnan deri kalınlık skoru ≥ 20), eklem kontraktürleri varlığı ve kortikosteroid kullanımı renal kriz gelişimi açısından risk faktörleri olarak belirlenmiştir (117). Günlük

(32)

20 mg’dan yüksek dozda prednizon uygulamasından kaçınılmalıdır (118).

Renal kriz tedavisinde ACE inhibitörleri ilk seçilecek ilaçlardır. Bazı hastalarda, tüm tedavi yaklaşımlarına karşın, geçici ve/veya kalıcı diyaliz ve sonuçta böbrek transplantasyonu gerekebilmektedir (116).

2.1.6.7.İnterstisyel akciğer fibrozisi tedavisi:

SSc’ un akciğer hastalığı tedavisinde kortikosteroidler ile siklofosfamid ile

kombinasyonunun zorlu vital kapasitede (FVC) düzelme sağladığını gösteren çalışmalar vardır (119). İmmünsüpressif tedaviye plazmaferez eklenmesi ile de akciğer fonksiyon testlerinde düzelme saptanmıştır (120).

EULAR, aktif ILD saptanan hastalarda, siklofosfamidin (CYC) oral 1-2 mg/kg/gün veya iv 600 mg/m2/ay dozlarında uygulanmasını, hastalık aktivitesi kontrol altına alındıktan sonra ise idame tedavisi olarak 2.5 mg/kg/gün dozunda azotiyopurin kullanımını önermiştir. Ancak, CYC lökopeni, enfeksiyonlara yatkınlık, hemorajik sistit, alopesi ve infertilite gibi yan etkiler yapabilmektedir. Ayrıca CYC mesane kanseri vb. ikincil maligniteler ile ilişkilendirilmiştir.Yapılan bir çalışmada siklofosfamid oral veya infüzyon şeklinde prednizon ile kombine edilmiştir

2.1.6.8.Pulmoner arteryel hipertansiyon tedavisi:

SSc’ a ikincil PAH’ tedavisinde, öncelikle hastanın fonksiyonel durumunun

belirlenmesi (Tablo 2) ve vazoreaktivite testi yapılması gerekmektedir. Vazoreaktivite testinde, kısa etkili bir vazodilatatör (inhale iloprost veya NO veya iv adenozin veya epoprostenol) uygulandığında, kardiyak debide değişim olmaksızın, ortalama pulmoner arter basıncında ≥ 10 mmHg düşüş olursa test pozitif olarak yorumlanmaktadır (123).

Vazoreaktivite testi pozitif olan hastaların oral kalsiyum kanal blokeri( KKB) tedavisine duyarlı oldukları gösterilmiştir.

Vazoreaktivite testi negatif olan ve 3-6 ay sonunda KKB tedavisine yanıt vermeyen hastalar, fonksiyonel durumlarına göre, uygun ajanlar ile tedavi edilmelidir (124).

Bu durumda prostasiklin analogları, endotelin reseptör antagonistleri ve PDE-5 inhibitörleri PAH tedavisinde kullanılabilecek tedavi ajanlarıdır (123). Prostasiklin analogları iloprost, epoprostenol ve treprostinilindir. Epoprostenol vasküler endotel tarafından salınan güçlü, kısa etkili trombosit agregasyonunu engelleyen bir maddedir. Aynı zamanda pulmoner dirençte ve trombosit agregasyonunda azalma, kardiak outputta artış, damar yenilenmesi gibi etkileri vardır. Ancak, uygulamadaki sıkıntılar (epoprostenolün ısıya duyarlı olması nedeniyle) ve infüzyonun kesilmesi durumunda şiddetli ve ani pulmoner ödem gelişebilmesi kullanımını kısıtlar. Ayrıca, başağrısı, çene

(33)

ağrısı, bulantı-kusma ve abdominal kramplar görülebilmektedir (122). Diger bir prostasiklin analoğu olan treprostinil subkutan (sc) veya intravenöz (İv) olarak uygulanabilmektedir. Isıya duyarlı değildir. İloprostun inhalasyon seklinde uygulanması daha az sistemik yan etki oluşturmaktadır. Oral prostasiklin analogu olan beraprostun DLCO değerlerini arttırdığı, pulmoner damar basıncının azaldığı gözlenmiştir (125). Bosentan (62.5-250 mg/günde iki kez), sitaksentan ve ambrisentan, güçlü bir vazokonstriktör ve düz kas mitojeni olan endotelin 1’in reseptör antagonistleridir (123). Endotelin 1, etkilerini endotelin A ( ETA) ve endotelin B ( ETB) olarak bilinen iki reseptör üzerinden gerçekleştirmektedir. Bosentan, her iki endotelin 1 reseptörünün, sitaksentan ve ambrisentan ise spesifik olarak ETA reseptörünün antagonistleridir.

Tablo 2. Dünya Saglık Örgütü PAH Fonksiyonel Durum Sınıflandırılması (123) Sınıflar Tanımlar

I Fiziksel aktivitede kısıtlanma bulunmayan hastalar; olağan fiziksel

aktiviteler dispne, yorgunluk, senkop veya gögüs ağrısına yol açmaz.

II Fiziksel aktivitesi hafif kısıtlanan hastalar; dinlenirken sıkıntıları yoktur

ancak olağan fiziksel aktiviteler bile dispne, yorgunluk, presenkop veya göğüs ağrısına yol açar.

III Fiziksel aktivitesi ciddi şekilde sınırlanmış hastalar; dinlenme sırasında

sıkıntıları yoktur. Ancak olağan fiziksel aktivitelerden daha düşük eylemler bile dispne, yorgunluk, presenkop veya göğüs ağrısına yol açar.

IV Hastalar, semptomlar olmaksızın herhangi bir aktiviteye katılamazlar ve sağ

kalp yetmezliği bulguları vardır. Dinlenme sırasında bile dispne ve /veya yorgunluk gözlenebilir, herhangi bir fiziksel aktivite ile bu yakınmaları artar.

Bosentan yan etkisi hepatotoksisitedir (123). Endotelin 1 reseptör antagonistlerinin etkileri yavaş ortaya çıktığından, ileri evrede ve hemodinamik olarak stabil olmayan hastalarda ilk tercih olmamalıdır (123).

NO, vazodilatatör etkisini hücre içi siklik guanozin monofosfat (cGMP) üzeriden göstermektedir. Akciğer dokusunda da yoğun olarak bulunan PDE-5, cGMP’ı hızlı bir şekilde inaktive etmektedir. PDE-5 inhibitörü olan sildenafil, cGMP ve böylece NO üzerinden pulmoner vasküler yapılarda vazodilatatör etki göstermektedir. En sık karşılaşılan yan etkisi baş ağrısıdır (123).

PAH’ a ikincil son dönem sağ kalp yetmezliği geliştiğinde ve kombine tedavilere karşın hastanın yakınmaları kontrol altına alınamadığında atrioseptostomi, kalp-akciğer

(34)

veya sadece akciğer transplantasyonu uygun seçeneklerdir (104). 2.1.6.9.Periferik vasküler sistem tutulumunda tedavi:

Vasküler sistem tutulumu tedavisindeki temel hedefler Rf sıklığını azaltmak,

iskemik ülsere lezyonların iyileşmesini hızlandırmak ve progresif tıkayıcı damar hasarının yavaşlamasıdır. Rf olan hastaların soğuk, stres ve sigara kullanımından kaçınmaları, gerekmedikçe vazospastik ilaç kullanmamaları gerekmektedir. Rf tedavisinde dihidropiridin grubu KKB, ACE inhibitörleri ve anjiotensin reseptör blokerleri gibi vazodilatatör ilaçların yararı kanıtlanmıştır. KKB, bu amaçla en sık kullanılan vazodilatatörlerdir. Çarpıntı , hipotansiyon vb. yan etkileri bulunmaktadır. Yakınmaların kontrol altına alınamadığı durumlarda α reseptör blokerleri, PDE-5 inhibitörleri, fluoksetin gibi seratonin geri alınım inhibitörleri, topikal nitrogliserin veya iv prostaglandin analogları kullanılabilmektedir (104,126).

Yaşam şekli değişikliği önerileri ve vazodilatatör ilaçların kullanımına karşın yakınmaları devam eden olgularda, sempatektomi diğer bir tedavi seçeneğidir. Dijital ülserler nedeniyle başvuran hastalarda ve klasik tedavi yöntemlerine dirençli Rf varlığında, klasik tedavi yaklaşımlarına ek olarak, iv iloprost kullanılabilmektedir.

2.1.6.10. Kök hücre nakli

Yeni gelişmeler SSc hastalarında kök hücre nakillerinin (HSCT) olumlu sonuçlar verebileceğini göstermektedir. (127).

2.1.7.Hastalık aktivitesi

SSc’ de hastalık aktivitesini değerlendirmek için ideal bir klinik ölçüm veya laboratuvar testi mevcut değildir. Hastalık aktivitesinin derecesi, hastalığın şiddeti, organ hasarı ile veya organ veya sistemlerde kalıcı fonksiyon kaybı ile karıştırılabilir (128).

Klinik takipte derinin aralıklı olarak değerlendirilmesi hastalığın seyri ve evresini belirlemek açısından önemlidir. Bu amaçla kullanılan Modifiye Rodnan Skorlaması, deri palpasyonu ile deri kalınlaşmasını ölçen güvenilir bir semikantitatif yöntemdir (129). Avrupa Skleroderma Çalışma Grubu tarafından 2001 yılında aktivite değerlendirme çalışması yapılmıştır. Bu çalışmanın en büyük eksikliği; CRP, akciğerin YRBT’ u, tendon krepitasyonları, parmak ülserleri gibi pek çok önemli bulgunun değerlendirmeye katılmamış olmasıdır. 0-10 arasında yapılan bu skorlama, hastanın son 1 ay içesisindeki klinik değişimini değerlendirmeye çalışmaktadır (Tablo 3) (130).

(35)

Tablo 3. Avrupa Skleroderma Çalışma Grubu Aktivite İndeksi

Kriterler Puan

Modifiye Rodnan deri skoru >14 Sklerodema

Son ayda deri değişikliği* Digital nekroz

Son ayda vasküler değişiklik* ESH>30 mm/1 saat

Akciğer difüzyon kapasitesi <%80

Kardiyopulmoner semptomlarda değişiklik* Muayenede artrit

Serum kompleman düzeyinde azalma Toplam hastalık aktivite indeks skoru

1.0 0.5 2.0 0.5 0.5 1.5 0.5 2.0 0.5 1.0 10 * Hasta tarafından değerlendirilir.

Medsger ve Uluslararası SSc Çalışma Grubu tarafından geniş bir popülasyonda her bir major organ tutulumunun değerlendirmeye alınması ile hazırlanan, hastalık şiddetini kantitatif olarak değerlendiren bir başka skorlamada her bir patoloji 0-4 puanla değerlendirilmiş ve bunların toplamları ile yorumlama yapılmıştır. Bu indeks aktiviteyi değerlendirmede, takipte ve klinik çalışmalarda daha uygun gibi görünmektedir (131).

2.1.8.Prognoz

SSc’da prognoz esas olarak iç organ tutulumu ile ilişkili bulunmuştur. Diffüz SSc da 10 yıllık sağkalım yaklaşık %55 iken, bu oran limitli SSc’ da %70’dir (132).

Diffüz SSc’ da en önemli ölüm nedenleri SSc’ a bağlı böbrek, akciğer ve kalp hastalığı iken, limitli formda en önemli ölüm nedeni PAH’ dur.

Kötü prognoz bulguları; hastalık başlangıç yaşının ileri olması, siyah ırk, diffüz tip, tendon krepitasyonu, DLCO’nun %40’ın altında olması ve böbrek tutulumudur (133,134).

2.1.9.Ayırıcı tanı

Sistemik lupus eritamotozis, Romatoid artrit , İnflamatuar myopatiler benzer şekilde prezente olabilir. Primer PAH ve idiyopatik pulmoner fibrozis te benzer organ tutulumları mevcuttur. Diyabetik dijital skleroz , vinil klorid hastalığı, vibrasyon sendromu, bleomicine bağlı skleroderma , kronik refleks sempatik distrofi ,amiloidoz ,skleromiksödem ,eozinofilik fasitis , eozinofili myalji sendromu , yaygın subkutan morfea karsinoid sendrom , akrodermatit , pentazosine bağlı skleroderma , mammoplastiye bağlı

(36)

fibrozis ciltte kalınlaşma yapan hastalıklardır.

2.2.Skleroderma ve Kalp

Son yıllarda SSc’ lu hastalarda tutulan major organlardan birinin de kalp olduğu

gösterilmiştir. Kardiyak tutulum direkt yada indirekt şekilde olabilmektedir. İndirekt tutulum PAH yada renal krize sekonder iken, kalp dokusunun direkt etkilenimi sonucunda kalp yetmezliği, kardiyak fibrozis, koroner arter hastalığı, ileti sistemi bozuklukları ve perikard hastalığı oluşabilmektedir (135).

Yapılan çalışmalarda SSc’ lu hastaların %20-%25‘inde klinik olarak miyokardiyal tutulum olduğu gosterilmiştir (135). Yapılan otopsi calısmalarında etyolojide sıklıkla miyokardiyal fibrozis ve perikardiyal hastalık olduğu gösterilmiştir. Genellikle kalp yetmezliği, kötü sağ ventrikül fonksiyonu, PAH, düşük kardiyak indeks, yüksek sağ atriyal basınç veya ventrikuler aritmi olması daha yuksek risk oluşturmaktadır (135). Yapılan bir çalışmada hem sınırlı, hem de diffuz SSc’ da talyum perfüzyon defekt skorunun mortilitenin en güçlü belirteci olduğu bildirilmiştir (140).

SSc’ da kardiyak fibrozis yama tarzında olma eğilimindedir ve her iki ventrikül miyokardı içine yayılmıştır. Koroner arter hastalığına bağlı gelişen fibrozisten farklıdır. SSc’ daki fibrozis subendokardiyal tabakayı içerir ve hemosiderin depositleri bulunmaz. Genellikle fibrozis kardiyak hipertrofi ile birliktedir ve yükselmiş pulmoner veya sistemik basıncın indirekt gostergesi olabilir. Kreatinin kinaz yüksekliği olan SSc’lu hastalarda kalp yetmezliği ve kardiyak kökenli ölüm sıklığı, kreatin kinaz yüksekliği olmayan hastalara göre daha fazla bulunmuştur. Ancak kreatin kinaz yüksekliğinin olmaması kardiyak inflamasyonu ekarte ettirmemiştir. Düşük derecede inflamasyon bulguları sıklıkla SSc’ lu hastalardan yapılan sağ ventrikül biyopsilerinde görülmektedir. Kardiyak inflamasyonun tahmin edilenden daha sık olduğu ve fibrotik sürecin kalbin kronik inflamasyonuna sekonder olarak ortaya çıktığı düşünülmektedir (135).

Sol ventrikul ejeksiyon fraksiyonunun radyonuklid ventrikülografi ile hesaplandığı çalışmalarda, hastaların %11’inde istirahat ejeksiyon fraksiyonu bozuk bulunmuş, egzersiz ile semptomlar ortaya çıkıp hemodinamik değişiklikler izlenmiştir (137). Bir başka çalışmada istirahat ejeksiyon fraksiyonu hastaların sadece %15’inde düşük iken bu oran, efor ile %46’ya çıkmıştır (141). SSc’ lu hastalarda hastalığın süresi ile ilişkili olarak diyastolik disfonksiyonun ortaya çıktığını gösteren çalışmalar da mevcuttur. Diyastolik disfonksiyona eşlik eden durumlar, sistemik hipertansiyon, renal hastalık, sol ventrikül hipertrofisi veya miyokardiyal fibrozis olabilmektedir.

Şekil

Tablo 1. SSc Grubu Hastalıkların Sınıflandırılması (78,79)
Tablo 3. Avrupa Skleroderma Çalışma Grubu Aktivite İndeksi
Şekil 1 . Damar Duvarında NO' nun Oluşumu ve Etki Mekanizması (164).  2.3.1.6.NO’ in sentezini etkileyen faktörler
Şekil 2. ADMA nın NOS İnhibisyonu (171).
+7

Referanslar

Benzer Belgeler

Klinikopatolojik verilerden bir diğer parametre olan histolojik tipe göre bulgularımız değerlendirildiğinde, bizim çalışmamızda MGMT promoter metilasyon

Bizim çalışmamızda vitamin E düzeyi vitiligolu hastalarda istatiksel olarak anlamlı şekilde düşük bulunmuşken, vitamin A düzeyinde hasta ve kontrol grupları

Lobektomi grubunda operasyon öncesi ve operasyon sonrası triküspit kapak velositesi (TV), pulmoner arter basın- cı (PAP), sağ ventrikül diyastolik çapı (RVDD), sol atrium

To the best of authors’ knowledge, as a lung bud malformation, no concurrent occurrence of pulmonary sequestration and bronchogenic cyst is available in veterinary literature,

Toplam 144 enterokok suflunun 93’ü (%64.6) Enterococcus faecalis (E.faecalis), 43’ü (%29.8) Enterococcus faecium (E faecium), dördü Entero- coccus durans (E.durans) /

Bazı hastalarda ise senkronizasyon bozukluğu apikal rotas- yonun ters dönmesi şeklinde karşımıza çıkar ve KRT’den yarar gören hastalarda bu rotasyonun normale

Tel: 0232 - 244 44 44 e-posta: hamzakard@yahoo.com Amaç: Bu çalışmada eko skoru yüksek olan (9-11) has- taların da dahil edildiği semptomatik mitral darlığında perkütan

Bu çalışmada HEG tanısı almış hastalarda oksidatif stres markeri olarak, serum HO-1 ve MDA düzeyle- rinin kontrol grubuna göre yüksek olduğu gözlendi..