T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GÖĞÜS HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
TEDAVİ ALMAMIŞ AKCİĞER KANSERLİ OLGULARDA
POZİTRON EMİSYON TOMOGRAFİ - BİLGİSAYARLI
TOMOGRAFİ VE DİFÜZYON MANYETİK REZONANS
GÖRÜNTÜLEMENİN EVRELEME VE ALT TİP
TAYİNİNDEKİ YERİ, RETROSPEKTİF GÖZLEMSEL
ÇALIŞMA
TIPTA UZMANLIK TEZİ
Dr. Aysu Sinem KOÇ
Tez Danışmanı: Prof. Dr. Gürsel ÇOK İZMİR
T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GÖĞÜS HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
TEDAVİ ALMAMIŞ AKCİĞER KANSERLİ OLGULARDA
POZİTRON EMİSYON TOMOGRAFİ - BİLGİSAYARLI
TOMOGRAFİ VE DİFÜZYON MANYETİK REZONANS
GÖRÜNTÜLEMENİN EVRELEME VE ALT TİP
TAYİNİNDEKİ YERİ, RETROSPEKTİF GÖZLEMSEL
ÇALIŞMA
TIPTA UZMANLIK TEZİ
Dr. Aysu Sinem KOÇ
Tez Danışmanı: Prof. Dr. Gürsel ÇOK
İZMİR 2020
ÖNSÖZ
Yirmi beşinci yılına girdiğim öğrencilik hayatım boyunca üzerimdeki emeklerini asla ödeyemeyeceğim tüm öğretmenlerime,
Araştırma görevlisi olarak başladığım günden itibaren; sonsuz sevgi, şefkat ve bilgisini bizimle paylaşan anabilim dalı başkanımız Prof. Dr. Münevver Erdinç’e,
Sorumlu öğretim üyesi ve tez danışmanım olarak daima desteğini hissettiğim, verdiği eğitim, destek ve gösterdiği sabır ile her açıdan örnek aldığım Prof. Dr. Gürsel Çok’a,
Tez çalışmam boyunca verdiği destekler için Prof. Dr. Deniz Nart ve Prof. Dr. Ayşegül Akgün’e,
Üzerimde sonsuz emekleri olan Ege Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı’ndaki tüm öğretim üyelerine ve uzmanlarına,
Araştırma görevlisi olarak geçirdiğimiz yıllar boyunca her zaman desteğini hissettiğim, birlikte görev yaptığım tüm araştırma görevlisi arkadaşlarıma,
Araştırma görevlisi olduğum dönemde her türlü desteğini gördüğüm canım arkadaşlarım Dr. Esra Bahçivan ve Dr. Cansu Bulut Avşar’a
Tıp fakültesini birlikte okuduğum; dostlarım, kardeşlerim Dr. Nihal Yaman ve Dr. Burçak Aydın’a; tıp fakültesini bitirirken edindiğimiz ikinci annemiz sevgili Prof. Dr. Nesrin Çilingiroğlu’na,
Ege Üniversitesi ailesine katıldığımdan beri desteğini her açıdan hissettiğim, kişisel ve bilişsel eğitimim üstündeki emeklerini ödeyemeyeceğim sevgili Prof. Dr. Recep Savaş’a,
Beni dünyaya getiren, yetiştiren, iyi bir insan olmanın her şeyden daha önemli olduğunu öğreten sevgili ebeveynlerim Nurcan Koç ve Erdal Koç’a, biricik ev arkadaşım kardeşim Stj. Dr. Ceylan Koç ve canım küçük kardeşim Hürsena Koç’a,
Güzel ülkemde, sevdiğim bölümü okuyup istediğim mesleği yapma hakkını biz Türk kadınlarına veren Başöğretmen, Ulu önder Mustafa Kemal Atatürk’e,
Sonsuz teşekkürlerimle..
Dr. Aysu Sinem Koç İzmir, 2020
ÖZET
Akciğer kanseri en sık ve mortalite oranı en yüksek kanserlerden biridir. Akciğer kanseri şüphesiyle değerlendirilen hastalar için positron emisyon tomografi - bilgisayarlı tomografi (PET-BT) incelemesi rutin olarak yapılmaktadır. Ancak bu tetkikin; işlem öncesi hazırlık, radyasyon alma, çekim süresi ve sonrası bekleme gibi dezavantajları mevcuttur. Difüzyon manyetik rezonans görüntüleme (D-MRG) ise, daha çok kraniyal lezyonların görüntülemesinde kullanılmakla birlikte, diğer organları göstermede kullanılabilecek, apperent diffusion coefficient (ADC) ile semikantitatif ölçümler yapmaya olanak sağlayan, radyasyon içermeyen bir yöntemdir.
Akciğer kanserli olguların D-MRG ile tüm vücut değerlendirilmesi, ADC değerleri hesaplanarak mevcut standardized uptake value (SUV) ile karşılaştırılması ve hastaların klinik evrelendirmesinin yapılması amacıyla bu çalışma planlanmıştır.
Çalışmaya 4’ü kadın, 46’sı erkek 50 hasta dahil edilmiştir. Ortalama yaş 63.4’tür ve hastaların büyük çoğunluğunda (n=47, %94) sigara öyküsü mevcuttur. PET-BT ve D-MRG ile ayrı ayrı yapılan radyolojik evrelemelerin birbirileri ile aynı olduğu görülmüştür. Hastaların genel olarak değerlendirmesinde SUV ile total ADC/nekrozsuz ADC (nADC) değerleri arasında korelasyon saptanmamıştır (p=0.68, p=0.35). Total lezyon glikolizi (TLG) ile ADC ve nADC arasında da anlamlı bir korelasyon saptanmamıştır (p=0.19, p=0.73). Subgrup analizinde küçük hücreli akciğer karsinomu olgularında SUV ile ADC (p=0.05, r=-0.42), SUV ile nADC (p=0.05, r=-0.35), TLG ile ADC (p=0.01, r=-0.47) ve nekrozsuz ADC arasında orta düzeyde negatif korelasyon saptanmıştır (p=0.03, r=-0.53). Küçük hücreli dışı akciğer karsinomu olgularının alt grup analizinde adenokarsinom olgularında SUV ile ADC/nADC arasında korelasyon saptanmamıştır (p=0.73, p=0.09). TLG ile ADC arasında korelasyon görülmemişken (p=0.16), nADC arasında zayıf negatif korelasyon saptanmıştır (p=0.04, r=-0.22). Skuamöz hücreli karsinom olgularında ise SUV ile ADC (p=0.02, r=-0.81), SUVmax ile nADC (p=0.04, r=-0.79) güçlü düzeyde negatif korelasyon; TLG ile ADC (p=0.01, r=-0.32) ve nekrozsuz ADC arasında orta düzeyde negatif korelasyon saptanmıştır (p=0.05, r=-0.38).
Çalışmamızda difüzyon MRG; akciğer kanserli olgularda tümörün metabolik özelliklerini değerlendirmede, evrelemede PET-BT ile benzer sonuçlar vermiştir. Bu alanda yapılacak yeni çalışmalarla ve gelişen MR teknolojisi ile daha sık kullanılacağına inanılan difüzyon MR’ın akciğer kanseri yönetiminde rutin uygulamaya gireceği umut edilmektedir.
ABSTRACT
Lung cancer is one of the most common and mortal cancers. Positron emision tomography – computerized tomography (PET-CT) is the most frequently used method in staging though it has some disadventages such as preparation of the patient, radiationexposure, long shooting time and isolated waiting times. On the other hand diffusion magnetic resonans imaging (D-MRI) which is mostly used for imaging of cranial lesions, is a radiation-free method that can be used as whole-body imaging and allows semiquantitative measurements with apperent diffusion coefficient (ADC).
In this study, we have planned to assess the lung cancer patients with only the help of whole-body diffusion MRI, in comparison to regular lung cancer staging done with PET-CT. We calculated the ADC values to reflect the metabolic activity and celularity of the tumors instead of standardized uptake value (SUV) is used in the traditional method.
Fifty patients (4 females and 46 males) were included in the study. The mean age was 63.4 years and the majority of the patients had a history of smoking (n=47, 94%). PET-CT and D-MRI showed the same radiological staging patterns. Overall, no correlation was found between SUVmax and total ADC / necrosis-free ADC (nADC) values (p = 0.68, p = 0.35). There was no significant correlation between total lesion glycolysis (TLG) and ADC and nADC (p = 0.19, p = 0.73). In subgroup analysis, negative correlation was found between ADC and SUVmax (p = 0.05, r = -0.42), SUVmax and nADC (p = 0.05, r = -0.35), TLG and ADC (p = 0.01, r = -0.47) and nADC (p = 0.03, r = -0.53) in small cell lung cancer patients. In subgroup analysis of non-small cell lung carcinoma cases, there were no correlation between SUVmax and ADC / nADC in adenocarcinomas (p = 0.73, p = 0.09). While there was no correlation between TLG and ADC (p = 0.16), there was a weak negative correlation between nADC (p = 0.04, r = -0.22). In squamous cell carcinoma cases, there was a strong negative correlation between SUVmax and ADC (p = 0.02, r = -0.81), SUVmax and nADC (p = 0.04, r= -0.79); There was a moderate negative correlation between TLG and ADC (p = 0.01, r =-0.32) and ADC without necrosis (p = 0.05, r = -0.38).
Diffusion MRI and PET-CT are similar in lung cancer staging and evaluating the metabolic characteristics of the tumor in patients with lung cancer. We believe diffusion MRI, as a promising imaging technique, will be used more frequently in the future.
İÇİNDEKİLER Önsöz………...i Özet………..….……….ii Abstract……….………iii Tablolar listesi………...….v Şekiller lisetesi………..…vi Kısaltmalar………...……vii 1. Giriş ve Amaç………...1 2. Genel Bilgiler……….3 2.1 Etiyoloji………4 2.2 Patofizyoloji………...5 2.3 Epidemiyoloji……….6 2.4 Prognoz………...7
2.5 Akciğer Kanserinde Tanı Koyma ve Evreleme ……….8
2.6 Akciğer Kanserinde Görüntüleme Yöntemleri ………11
2.6.1 Direkt Göğüs Grafisi ……….11
2.6.2 Ultrasonografi ………...11
2.6.3 Bilgisayarlı Tomografi ………..11
2.6.4 Manyetik Rezonans Görüntüleme ………12
2.6.5 Pozitron Emisyon Tomografi – Bilgisayarlı Tomografi ………13
3. Gereç ve Yöntem ……….14
3.1 PET-BT Protokolü………....16
3.2 PET-BT Görüntülerinin Değerlendirilmesi………..16
3.3 Difüzyon MRG Protokolü………17 3.4 MR Görüntülerinin değerlendirilmesi………..17 3.5 İstatistik………18 4. Bulgular………19 4.1 Demografik Özellikler………...19 4.2 Biyopsi……….21 4.3 Patolojik Değerlendirme………..23
4.4 Radyoloji ve Nükleer Tıp Değerlendirmesi……….24
5. Tartışma………31
TABLOLAR LİSTESİ Tablo 1. Akciğer kanserinde kötü prognoz belirteçleri Tablo 2. T, N ve M Faktörlerinin İncelenmesi
Tablo 3. Akciğer Karsinomu 8. TNM Evrelemesi (IASLC) Tablo 4. Hastaların demografik özellikleri
Tablo 5. Tanısal amaçlı kullanılan yöntemlerin incelenmesi (n=50) Tablo 6. Cerrahi olarak tedavi edilen hastaların patolojik özellikleri Tablo 7. PET-BT’nin BT verilerinin incelemesi (n=50)
Tablo 8. PET-BT verilerine göre tümör çapı, SUVmax ve TLG (n=50) Tablo 9. Hastaların tümör, lenf nodu ve metastaz durumları (n=50) Tablo 10. Hastaların IASLC 8. TNM evrelemesine göre evre dağılımı Tablo 11. Akciğer kanserlerinin yerleştiği loblara göre dağılımı (n=50) Tablo 12. Değişkenlere göre mortalite analizi (n=50)
Tablo 13. Adenokarsinom olgularının PET-BT ve D-MRG verileri (n=22)
Tablo 14. Skuamöz hücreli karsinom olgularının PET-BT ve D-MRG verileri (n=17) Tablo 15. Tüm hasta grubunun ve alt grupların SUVmax-ADC korelasyon analizi (n=50)
ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil 1. Erkeklerde En Sık Görülen 10 Kanserin Yaşa Göre Standardize Edilmiş Hızları (Türkiye Birleşik Veri Tabanı, 2014) (Dünya Standart Nüfusu, 100.000 Kişide)
Şekil 2. Kadınlarda En Sık Görülen 10 Kanserin Yaşa Göre Standardize Edilmiş Hızları (Türkiye Birleşik Veri Tabanı, 2014) (Dünya Standart Nüfusu, 100.000 Kişide)
Şekil 3. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalına Ocak 2017-Eylül 2019 Arası Başvuran Hastaların Dağılımı
Şekil 4. Hastaların eşlik eden komorbiditelere göre dağılımları (n=35)
Şekil 5. Akciğer kanseri tipi ve küçük hücreli dışı akciğer karsinomu alt tiplerine göre dağılım
KISALTMALAR
ADC : Apparent diffusion coefficient (Görünür diffüzyon katsayısı) ADCmin : Apparent diffusion coefficient (minimum)
ALP: Alkalen fosfataz BT : Bilgisayarlı Tomografi
D-MRG : Difüzyon Ağırlıklı Manyetik Rezonans Görüntüleme EBUS: Endobronşial ultrasonografi
EGFR: Epidermal büyüme faktörü reseptörü FDG : 2-(fluorine-18) fluoro-2-deoxy-D-glucose KHAK: Küçük hücreli akciğer karsinomu KHDAK: Küçük hücreli dışı akciğer karsinomu LDH: Laktat dehidrogenaz
MRG : Manyetik Rezonans Görüntüleme MTV : Metabolic Tumor Volume
nADC: Nekrozsuz ADC
NCCN: National Comprehensive Cancer Network PET : Pozitron Emisyon Tomografisi
PET-BT : Pozitron Emisyon Tomografi - Bilgisayarlı Tomografi SqCC : Skuamöz Hücreli Karsinom
SUV : Standardized Uptake Value
SUVmax : Standardized Uptake Value (maximum) TLG: Total lesion glycolysis
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Akciğer kanseri, tüm kanserler arasında en sık görülen ve en mortal kanserdir (1). Sağlık Bakanlığı Kanser Daire Başkanlığı verilerine göre tüm nüfus ve erkeklerde en sık, kadınlarda 5. sıklıktadır (2). Yaşa göre insidans 9.3-60.4/100000 arasındadır (2).
Hastalığa tanı koyma; klinik değerlendirme, görüntüleme, evrelendirme ve biyopsi aşamalarından oluşur. Radyasyon içeren görüntüleme yöntemlerindan olan Pozitron Emisyon Tomografi – Bilgisayarlı Tomografi (PET-BT), evrelendirmede çok önemlidir. Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı (National Comprehensive Cancer Network - NCCN) rehberine göre her tip akciğer kanserinin klinik evrelendirilmesinde kraniyal manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ve PET-BT çekilmesi önerilmektedir (3). Akciğer kanseri tanısı veya şüphesi bulunan durumlarda Sağlık Uygulamaları Tebliği (SUT) kurallarına göre PET-BT çekimi yapılır. Tedavi öncesi gerektiğinde metastaz tarama amacıyla kraniyal MRG istenir. Sürrenal metastazı şüphesi durumunda üst abdomen MRG, evrelendirmeye eklenir (3).
Glukoz tüketimi fazla olan organların görüntülemesinde ve glukoz tüketimi az olan tümörlerde PET-BT yetersiz kalır (3). Bu nedenle yalancı negatiflik ve pozitiflikleri bulunur. PET-BT çekimi için gerekli olan farmasötik florodeoksiglukozdur ve hastalara görüntülemeden yaklaşık 1 saat öncesinde intavenöz (IV) olarak verilir. Glukoz metabolizması ile yakından ilişkili olduğu için görüntüleme öncesinde 4 saat açlık gereklidir. Diyabetik hastalarda kan şekeri 200 mg/dl’nin altında olmalı ve subkutan insülin injeksiyonu en son 4 saat öncesinde yapılmış olmalıdır. FDG injeksiyonu sonrası çekim ile birlikte yaklaşık 1,5 saat işlem süresi olmaktadır. FDG’nin yarı ömrü 110 dakikadır ve çekim sonrası radyoizotopun ışıması devam edeceği için hastalar en az 6 saat toplumdan izole edilmelidir.
Elde edilen PET ve BT görüntüleri iş istasyonunda füzyon yapılarak nükleer tıp ve radyoloji iş birliği ile değerlendirilir. Her organ için normal sınırlar olarak belirlenmiş glukoz kavrama değeri vardır. Standart kavrama değeri (standardized uptake value - SUV), glukozun dokuya geçişine göre hesaplanan semikantitatif bir değerdir.
PET-BT çekimi sırasında %73’ü BT’den olmak üzere hasta yaklaşık 23 mSv ( 11) radyasyon dozu alır(4). Verilen farmasötiğin ışıması dışında alınan X ışını da söz konusudur. Özellikle yaşam beklentisi yüksek olan erken evre ve genç hastaların izleminde; bu durum ikincil malignitelere neden olabilir. Başta PET-BT ile evrelendirilen hastanın tedaviye yanıt / progresyon izlemi de PET-BT ile yapılacağı için hastaların kümülatif maruziyeti de göz önüne alınmalıdır.
Difüzyon manyetik rezonans görüntüleme (D-MRG), herhangi bir IV madde vermeden, tüm vücut fonksiyonel görüntüleme yapabilen, X ışını içermeyen bir yöntemdir. Hidrojen iyonlarının (H+) Brownian hareketini temel alır (5). Dokudaki hücre ve madde yoğunluğuna bağlı olarak H+ hareketi değişiklik gösterir. Her organ için belirlenmiş ayrı bir difüzyon katsayısı vardır. Normal değerlere göre kısıtlanmış difüzyon; bize dokudaki hücre yoğunluğundaki değişimi işaret eder. Bu iyonların hareketi ile elde edilen görünür difüzyon katsayısı (apperent diffusion coefficient - ADC) da SUV gibi semikantitatif bir değerdir.
Difüzyon MRG; özellikle kraniyal lezyonlarda ve iskemi, miyelinizasyon göstermede tercih edilmektedir (6). Benzer şekilde vücudun diğer bölgelerinde de görüntüleme için kullanılabilir. Kraniyalden pelvis bitimine kadar olan alanın D-MRG ile çekimi yaklaşık 45 dakika sürmektedir. Hastanın metabolik durumundan etkilenmez, kan şekeri regülasyonu veya görüntüleme öncesi açlık gerektirmez. Ayrıca tüm vücut tümör yayılımı değerlendirmede, radyasyon içermeyen bir yöntem kullanılması; izlemde de alınan dozu azaltacağı için kümülatif radyasyon maruziyetini azaltarak radyasyonun olası zararlarından hastaları koruyabilir.
Bu bilgiler ışığında akciğer kanserli olguların difüzyon MRG ile tüm vücut değerlendirilmesi, ADC değerleri hesaplanarak mevcut SUV ile karşılaştırılması ve olası metastatik lezyonların MRG ile görüntülenerek ileri görüntülemeye ihtiyaç kalmadan klinik evrelendirmesinin yapılması öngörülmüştür.
Çalışmamızın birincil amacı; yeni tanı akciğer kanserli olgularda standart yöntem olan PET-BT ile önerilen yöntem olan difüzyon MRG’nin hastalık yayılımını gösterme derecelerini kıyaslamaktır. Çalışmamızın ikincil amacı ise; PET-BT’de ölçülen SUV ve difüzyon MRG’de ölçülen ADC değerlerinin tümör alt tiplerine, selülaritelerine ve farklılaşma derecelerine göre kıyaslanmasıdır.
2. GENEL BİLGİLER
Akciğer kanseri; ülkemiz verilerine göre erkeklerde en sık, kadınlarda ise 5 en sık görülen kanserdir (2). 1900'lerin sonunda, akciğer kanseri Amerika Birleşik Devletleri'nde önlenebilir ölümlerin önde gelen nedeni haline gelmiş ve son zamanlarda sigaraya bağlı ölümlerin önde gelen nedeni olarak kalp hastalıklarını da aşmıştır (7).
Akciğer kanseri hem Amerika'da hem de tüm dünyada hem erkek hem de kadınlarda kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenidir. Amerika Birleşik Devletleri’nde 2016 yılında, kolorektal, meme ve prostat kanserlerinden daha fazla olmak üzere yaklaşık 158.000 ölüme neden olmuştur (8).
Akciğer kanserli hastaların çoğuna ileri evrede tanı konur ve bu kötü prognoz nedenlerinden biridir. Akciğer kanserini erken ve potansiyel olarak tedavi edilebilir bir aşamada tanı konma gereksinimi açıktır. Ayrıca, akciğer kanseri gelişen hastaların çoğu sigara içicisi olduğu için kardiyovasküler pek çok komorbid durumun eşlik etmesi nedeniyle de agresif tedavi modalitelerinin kullanılabilmesi açısından sorunlar yaşanmaktadır.
Akciğer kanseri, hiçbir bulgu vermeden ileri evrelere ilerleyebilen ve bu nedenle de çoğunlukla operabl dönemde tanı koyulamayan bir kanserdir. Olguların yaklaşık % 7-10'unda, hasta asemptomatik olup diğer nedenlerle çekilen bir göğüs radyografisiyle akciğer kanserleri tesadüfen teşhis edilir. Çok sayıda pulmoner bulgu akciğer kanseri ile ilişkili olabilir. Sistemik bulgular ise hastalığa özgü olmayıp açıklanamayan kilo kaybı ve düşük dereceli ateşi içerebilir.
Hastalık temel olarak küçük hücreli akciğer karsinomu (KHAK) ve küçük hücreli dışı akciğer karsinomu (KHDAK) şeklinde patolojik olarak sınıflanır (3). Terapötik karar verme sürecindeki aşamaların önemi nedeniyle, tüm hastalara uygun şekilde tanı konmalı ve tam evrelemeleri yapılmalıdır.
Tedavi öncelikle cerrahi, kemoterapi veya radyasyon tedavisini içerir. Ayrıca son yıllarda geliştirilen tirozin kinaz inhibitörleri ve immunoterapi de ileri evre hastaların tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. Akciğer kanserlerinin çoğu mevcut tedavi yöntemleri ile kür edilemediğinden; palyatif bakım da, hastalığın tanı anından itibaren tedavinin önemli bir parçasıdır.
2.1 Etiyoloji
Akciğer kanserinin nedenleri arasında şunlar vardır (9, 10, 11):
• Sigara (erkeklerde %78, kadınlarda %90) • Radon maruziyeti
• Asbest maruziyeti • Halojen eter maruziyeti • Kronik interstisyel pnömoni • İnorganik arsenik maruziyeti • Radyoizotop maruziyeti • İyonizan radyasyon • Atmosferik kirlilik • Krom, nikel maruziyeti • Vinil klorür maruziyeti
Sebepleri büyük oranda bilinmeyen diğer birçok maligniteden farklı olarak, akciğer kanserinin yaklaşık %90'ı tütün kullanımından kaynaklanmaktadır. Bununla birlikte; iki yeni çalışma, hiç sigara içmemiş kişilerde KHDAK oranlarının arttığını bildirmiştir: Amerika Birleşik Devletleri'nde yapılan bir çalışmada, 1990-1995'te %8.9'dan 2011-2013'de %19.5'e yükselmiştir. Birleşik Krallık'tan bir çalışmada ise akciğer kanseri insidansının 6 yıllık bir süre zarfında %13’ten %28’e yükseldiği görülmüştür (9).
Sigara içenlerin hepsi akciğer kanseri geliştirmediğinden ve tüm akciğer kanseri hastalarının sigara içme öyküsü olmadığından, diğer faktörler (örneğin, genetik duyarlılık, arsenik maruziyeti, radyasyona maruz kalma ve diğer çevresel kanserojenler) bağımsız olarak veya sigara ile bağlantılı olarak nedensel bir rol oynamaktadır (10).
Ito ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, filtrelenmemiş sigaralardan filtrelenmiş sigaralara geçişle ilgili olarak Japonya ve Amerika Birleşik Devletleri'ndeki histolojik akciğer kanseri tiplerindeki değişim değerlendirilmiştir (12). Çalışma, sigara türlerindeki değişimin sadece en sık görülen akciğer kanseri tipinin skuamöz hücreli karsinomdan (SqCC) adenokarsinoma değiştirdiğini belirlemiştir.
Bagnardi ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada alkolün akciğer kanseri etiyolojisinde bağımsız bir faktör olmadığı gösterilmiştir. (13)
2.2 Patofizyoloji
Diğer birçok kansere benzer şekilde, akciğer kanseri onkogenlerin aktivasyonu veya tümör baskılayıcı genlerin etkisizleşmesi ile başlar (14). Kanserojen maddeler, bu genlerde kanser gelişimine neden olan mutasyonlara neden olur (15).
K-RAS proto-onkogenindeki mutasyonlar, yaklaşık olarak akciğer adenokarsinomlarının %10-30'una neden olur (16, 17). Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin yaklaşık %4'ü EML4-ALK tirozin kinaz füzyon genini içerir (18).
DNA metilasyonunun değiştirilmesi, histon kuyruğu modifikasyonu veya microRNA düzenlemesi gibi epigenetik değişiklikler, tümör baskılayıcı genlerin etkisizleşmesine neden olabilir (19). Önemli olarak, kanser hücreleri, bağışıklık sisteminin tümöre karşı aktivitesini inhibe eden inflamatuvar koşullara dayanmalarını ve onları şiddetlendirmelerini sağlayan oksidatif strese karşı direnç geliştirebilir (20, 21).
Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR), hücre proliferasyonunu, apoptozu, anjiyojenezi ve tümör invazyonunu düzenler (16). EGFR'nin mutasyonları ve amplifikasyonu, küçük hücreli dışı akciğer karsinomunda yaygın olarak saptanır ve EGFR inhibitörleri, mutasyon saptanan olguların tedavisinde sıkça tercih edilmeye başlanmıştır. EGFR ailesi geniş bir ailedir, ancak akciğer kanserinde Her2 / neu daha az etkilenir (16). Her2/neu meme kanserinde önemi bilinen ve hedefe yönelik tedavisi bulunan bir reseptör olduğu için negatif olması da tedavi planlamasında önem taşır. Genellikle mutasyona uğramış veya ekspresyonu artmış diğer genler arasında c-MET, NKX2-1, LKB1, PIK3CA ve BRAF yer alır (16).
Akciğer kanserlerinin köken aldığı temel hücreler net anlaşılmamıştır (22). Mekanizma, kök hücrelerin anormal aktivasyonunu içerebilir. Proksimal hava yollarında, keratin 5 eksprese eden kök hücrelerin etkilenmesi daha olasıdır ve tipik olarak skuamöz hücreli karsinoma yol açar. Orta solunum yollarında kanser gelişimi için olası progenitör hücreler Clara hücrelerini ve nöroepitelyal hücreleri içerir.
Küçük hücreli akciğer kanseri, bu hücre dizilerinden (23) veya nöroendokrin hücrelerden kaynaklanabilir ve CD44 eksprese edebilir (22).
Akciğer kanseri metastazı, epitelyalden mezenkimal hücre tipine geçişi gerektirir. Bu, Akt / GSK3Beta, MEK-ERK, Fas ve Par6 gibi sinyal yollarının aktivasyonu ile gerçekleşebilir (24).
2.3 Epidemiyoloji
Akciğer kanseri, tüm kanserler arasında en sık görülen ve mortalitesi en yüksek kanserdir (1). Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı Kanser Daire Başkanlığı verilerine göre tüm nüfus ve erkeklerde en sık, kadınlarda 5. sıklıktadır (Şekil 1, 2). Yaşa göre insidans 9.3-60.4/100000 arasındadır.
Tüm yaş gruplarında görülen kanserlerin; erkeklerde %21.1’ini ve kadınlarda %5’ini akciğer kanseri oluşturmaktadır (2).
Şekil 1. Erkeklerde En Sık Görülen 10 Kanserin Yaşa Göre Standardize Edilmiş Hızları (Türkiye Birleşik Veri Tabanı, 2014) (Dünya Standart Nüfusu, 100.000 Kişide)
2.4 Prognoz
Akciğer kanseri en mortal kanserlerden biridir. Avrupa'da, 5 yıllık genel sağkalım oranı %12.3'tür. Kaydedilen en yüksek 5 yıllık hasta sağkalım oranları Amerika Birleşik Devletleri'nde görülmektedir. 2009-2015 yılları arasında toplanan ABD verileri, akciğer kanseri için 5 yıllık göreli sağkalım oranının %19.4 olduğunu ve 1975'teki %12.5 oranına göre yavaş bir iyileşme olduğunu göstermektedir (25, 26). Hastalığın tanıda ne kadar ileri evrede olduğuna bağlı olarak, lokalize hastalık için %57.4; bölgesel hastalık için %30.8; uzak metastaz için %5.2 gibi 5 yıllık sağkalım oranları bildiren çalışmalar mevcuttur (26).
Ulusal Kapsamlı Kanser Ağının KHDAK Veritabanı Projesine katılan 4200 hastaya ait verilerin analizinde, tanı anında sigara içen hastalar hiç sigara içmeyen hastara göre daha kötü sağkalıma sahiptir. Evre IV hastalığı olan genç hastalar arasında; aktif sigara içiciler, tanı konmadan 12 ay ve daha öncesinde sigarayı bırakan eski sigara içicilere göre daha kötü sağkalım göstermişlerdir (27).
Şekil 2. Kadınlarda En Sık Görülen 10 Kanserin Yaşa Göre Standardize Edilmiş Hızları (Türkiye Birleşik Veri Tabanı, 2014) (Dünya Standart Nüfusu, 100.000 Kişide)
KHAK ve KHDAK için kötü prognostik belirteçler tablo 1’de belirtilmiştir (28).
Tablo 1. Akciğer kanserinde kötü prognoz belirteçleri
Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinomu Küçük Hücreli Akciğer Karsinomu Tanı sırasındaki evre Tanı sırasındaki evre
Performans durumu Performans durumu
Kilo kaybı Kilo kaybı
Serum LDH düzeyi Hiponatremi Serum ALP düzeyi Erkek cinsiyet ALP: Alkalen fosfataz, LDH: Laktat dehidrogenaz
2.5 Akciğer Kanserinde Tanı Koyma ve Evreleme
Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı (NCCN) rehberleri tüm malignitelerde olduğu gibi KHAK ve KHDAK için de tanı, evreleme, tedavi ve izlem önerileri sunar (3).
Evre I veya II olduğu düşünülen olgulara cerrahiye gitmeden önce biyopsi yapılması gerekli değildir (3). Bronkoskopi, cerrahi planlanan hastalara ayrı bir işlem olarak değil, per-operatif uygulanmalıdır. Mediastinal lenf bezi metastazı açısından kuşkulu bulunan tüm olguların cerrahi olarak tedavi öncesi mediastinal evrelemesi yapılmalıdır. Hastalık tanısı için; balgam sitolojisi, bronkoskopik biyopsi ve transbronşiyal biyopsi, görüntü rehberlikli biyopsi, torasentez, mediastinoskopi, video yardımlı torakoskopik cerrahi (VATS), endobronşial ultrasonografi, endoskopik ultrasonografi, navigasyonlu bronkoskopi ve torakotomi gibi pek çok noninvaziv, minimal invaziv ve invaziv yöntem kullanılabilir. Bu yöntemlerden hangisine başvurulacağı öncelikli olarak hastanın klinik durumu ve tümörün yerleşim yerine bağlıdır (3).
Küçük hücreli ve küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarının evrelemesinde Akciğer Kanseri İncelemesi Uluslararası Derneği (IASLC)’nin 8. evrelemesi kullanılmaktadır (29). Diğer pek çok epitelyal tümörde olduğu gibi T (tümör), N (lenf nodu) ve M (metastaz) durumuna göre evreleme yapılır. T, N ve M faktör değişkenleri Tablo 2, TNM birleşik değerlendirmesine göre akciğer kanseri evrelemesi Tablo 3’te verilmiştir.
Tablo 2. T, N ve M Faktörlerinin İncelenmesi
Tablo 3. Evreleme
Tablo 3. Akciğer Karsinomu 8. TNM Evrelemesi (IASLC)
2.6 Akciğer Kanserinde Görüntüleme Yöntemleri 2.6.1 Direkt Göğüs Grafisi
Akciğer malignitesinin öngörüldüğü hastalarda direkt akciğer radyografisi genellikle ilk tercih edilen görüntüleme yöntemidir. Ancak akciğer grafisinde akciğer kanseri kuşkusu olduğunda daha ileri tetkiklerle tanıyı doğrulamak gerekmektedir. Akciğer grafisinde tümör açıkça görülebilir ve ölçülebilirse, bazen tedaviye yanıtı izlemek için göğüs radyografisi kullanılabilir.
Göğüs radyografileri; pulmoner nodül, kitle veya infiltrasyonu, mediastinal genişlemeyi, atelektazileri, hiler büyümeyi ve eşlik eden plevral efüzyonu göstermede yardımcı olabilir.
2.6.2 Ultrasonografi
Akciğer hastalıklarında kullanımı sınırlı olmakla birlikte maligniteye eşlik eden plevral efüzyonun saptanmasında, torasenteze rehber olarak, göğüs duvarına yakın lezyonlarda biyopsiye rehberlik etmesi vb amaçlarla kullanılabilir.
2.6.3 Bilgisayarlı Tomografi
Bilgisayarlı tomografi (BT), akciğer kanseri kuşkusu olan hastalarda en sık başvurulan görüntüleme yöntemidir. Çok kesitli spiral BT ile saniyeler içinde 1 mm’nin altında kesit kalınlığı ile tüm toraksın taranması mümkündür. BT; tümör yerleşimi ve büyüklüğünün, komşu anatomik yapılar ile ilişkisinin, büyümüş lenf bezlerinin, tarama alanına giren karaciğer ve sürrenal gibi en sık metastaz alan organların değerlendirilmesine olanak sağlar. İntravenöz kontrast madde kullanımı ile primer kitle ve varsa eşlik eden mediastinal lenf bezlerinin vasküler yapılar ile ilişkisi konusunda fikir elde edilebilir. İnce kesitli BT’nin bilgi verdiği diğer bir konu da fissür aşımı ve göğüs duvarı invazyonudur.
Temel olarak X ışını temelli bir görüntülme yöntemi olan BT’de dokuların X ışını soğurma düzeyine göre kantitatif analiz yapılabilir. BT’nin mucidi Godfrey Hounsfield’ın adı ile anılan Hounsfield Ünitesi, BT’de izlenen yapıların içeriklerinin hava, su, yağ, kemik vb olarak tahmin edilmesine olanak sağlayabilir.
2.6.4 Manyetik Rezonans Görüntüleme
Akciğerlerin hava ile dolu olması nedeniyle düşük proton yoğunluğu içermesi, hava ile komşu yumuşak doku yapıları arasında artefaktların varlığı, solunum ve kardiyak pulsasyon artefaktları, tetkikin uzun sürmesi ve düşük uzaysal rezolüsyon akciğer değerlendirmesinde MRG’nin kullanımını kısıtlamıştır. Son yıllarda geliştirilen ince kesit alabilen, yüksek uzaysal rezolüsyona sahip nefes tutmalı volümetrik hızlı dinamik gradient eko sekansları akciğer kanseri değerlendirilmesinde MRG kullanımını artırmıştır (30, 31). Hastanın radyasyon almaması tetkikin önemli bir avantajı iken kalp pili ve yabancı cisim varlığı gibi kontrendikasyonlar dezavantajını oluşturmaktadır. Benign-malign ayırımın yapılamadığı nodüllerde kinetik ve morfolojik değerlendirmeye olanak veren kontrastlı dinamik MRG’nin dinamik BT ile karşılaştırıldığında benzer sensitivite ve spesifisiteye sahip olduğunu bildiren yayınlar mevcuttur (32). Düşük veya ince periferal kontrastlanma benign lezyon için yüksek sensitiviteye sahipken belirgin nodüler kontrastlanmada dinamik BT’ye paralel benign-malign ayırımı güçleşmektedir.
Difüzyon manyetik rezonans görüntüleme (D-MRG), herhangi bir IV madde vermeden, tüm vücut fonksiyonel görüntüleme yapabilen, X ışını içermeyen bir yöntemdir. Hidrojen iyonlarının (H+) Brownian hareketini temel alır (5). Dokudaki hücre ve madde yoğunluğuna bağlı olarak H+ hareketi değişiklik gösterir. Her organ için belirlenmiş ayrı bir difüzyon katsayısı vardır. Normal değerlere göre kısıtlanmış difüzyon; bize dokudaki hücre yoğunluğundaki değişimi işaret eder. Bu iyonların hareketi ile elde edilen görünür difüzyon katsayısı (apperent diffusion coefficient - ADC) da SUV gibi semikantitatif bir değerdir.
Difüzyon MRG; özellikle kraniyal lezyonlarda ve iskemi, miyelinizasyon göstermede tercih edilmektedir (6). Benzer şekilde vücudun diğer bölgelerinde de görüntüleme için kullanılabilir. Kraniyalden pelvis bitimine kadar olan alanın D-MRG ile çekimi yaklaşık 45 dakika sürmektedir. Hastanın metabolik durumundan etkilenmez, kan şekeri regülasyonu veya görüntüleme öncesi açlık gerektirmez. Ayrıca tüm vücut tümör yayılımı değerlendirmede, radyasyon içermeyen bir yöntem kullanılması; izlemde de alınan dozu azaltacağı için kümülatif radyasyon maruziyetini azaltarak radyasyonun olası zararlarından hastaları koruyabilir.
2.6.5 Pozitron Emisyon Tomografi – Bilgisayarlı Tomografi
PET son yıllarda kullanımı gittikçe artan fizyolojik bir görüntüleme yöntemidir. Bu tetkikte radyofarmositik ajan olarak IV yoldan verilen glukoz analoğu 18 fluorodeoksiglukoz (FDG) kullanılmaktadır. Çoğu tümör hücresinde glukoz fosforilasyonunun artması ve defosforilasyonun azalması ile sonuçlanan glukoz alımında belirgin artış mevcuttur (33).
FDG’nin malign hücrelerde birikmesi ile malign-benign ayırımı yapılabilmektedir. Standart uptake value (SUV) 2.5 üstü olan nodüller malign olarak kabul edilmektedir. Malign soliter pulmoner nodüllerde (SPN) PET’in sensitivitesi %88-96 ve spesifisitesi %70-90 arasında bildirilmektedir (34).
PET ve BT’nin entegre edilmesi sonucu geliştirilen PET-BT ile görüntüler füzyon edilerek daha çok anatomik detay sağlanabilmekte ve kanserin evrelendirilmesi daha doğru yapılabilmektedir (35). Tetkikin diğer görüntüleme yöntemlerine göre daha pahalı olması ve yaygın olmaması dezavantajlarıdır. 1-3 cm arası çapta olan, özellikle klinik ve radyolojik uyumsuzluk izlenen ve malign-benign ayırımı yapılamayan akciğer lezyonlarının değerlendirilmesinde kullanılmaktadır. Malignite tespit edilen soliter pulmoner nodüllerin yanında ayrıca metastatik küçük lenf bezlerini, ekstratorasik eşlik eden ikinci primer bir maligniteyi veya metastazı gösterebilir. Bir cm’den küçük lezyonlarda, uzaysal rezolüsyonun yetersiz olması nedeniyle yalancı negatif sonuçlara yol açmaktadır. Ayrıca lepidik baskın adenokarsinom ve karsinoid tümör gibi düşük metabolik aktivite gösteren malignitelerde yalancı negatif sonuçlara yol açmaktadır. Lepidik baskın adenokarsinom olasılığı yüksek olan buzlu cam dansitesindeki nodüllerde yalancı negatiflik oranı oldukça yüksektir (33).
PET; tüberkülom, histoplazma, sarkoidoz ve romatoid nodül gibi neoplazik olmayan infeksiyöz ve inflamatuvar patolojilerde yalancı pozitif sonuçlara yol açabilir (36).
3. GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çalışma 1 Ocak 2017 – 31 Eylül 2019 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı poliklinik ve servislerine başvurmuş, akciğer kanseri tanısı bulunan hastaların retrospektif olarak incelenmesi ve PET-BT ve D-MRG’nin birlikte kullanıldığı olguların seçilmesi ile yapılmıştır.
Ocak 2017-Eylül 2019 arası göğüs hastalıkları anabilim dalı servis ve polikliniklerine başvuran tüm akciğer kanserli olgular taranmış ve içlerinde malignitesi için herhangi bir tedavi almadan tüm vücut PET-BT ve difüzyon MRG ile görüntülenmiş tüm hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.
Toplam yeni tanı akciğer kanserli olgu sayısının yaklaşık 500 olması, bunların içinden semptomatik olan, kraniyal metastaz tarama veya fonksiyonel görüntüleme yapma amacıyla tüm vücut PET ve MR ile birlikte değerlendirilen yaklaşık 50 olgu elde edilmesi planlanmış ve 50 olgu çalışmaya dahil edilmiştir. Poliklinik arşiv kayıtlarından elde edilen sayılar ve klinik gözleme dayanarak bu sayı belirlenmiştir.
Çalışmaya Dahil Edilme Kriterleri: • 18 yaş üstü olan
• Daha önceden akciğer kanseri için herhangi bir tedavi almadan PET-BT ve difüzyon MRG ile değerlendirilmiş olan
• Patolojik akciğer kanseri tanısı bulunan
• PET-BT’si ve tüm vücut difüzyon MR’ı çekilmiş olan
Çalışmadan Dışlanma Kriterleri
• Görüntüleme yapılmadan önce tedavi almış olan
• PET-BT ve difüzyon MRG arasında 1 aydan uzun süre bulunan • Malignite tanısı kesinleşmemiş olan
Tüm olguların bilgileri, olgu rapor formlarına kaydedilerek dosyalanmıştır. Olguların demografik (yaş, cinsiyet, meslek, sigara-alkol öyküsü, komorbid hastalıkları, ailede kanser öyküsü), patolojik (biyopsi yeri, biyopsi türü, cerrahi materyal özelliği, tümör alt tipi, Ki67 yüzdesi, farklılaşma derecesi, invazyon bulguları, selülarite, nekroz), radyolojik (tümör yeri, eşlik eden nodül, tümör dansitesi, kavitasyon, kalsifikasyon, eşlik eden parankim bulguları, tümör çapı, lenf bezi tutulumu, metastaz varlığı, evre, ADC, nekrozsuz ADC, invazyon) ve nükleer tıp verileri (tümör çapı, lenf bezi, metastaz, evre, metastaz organı, SUV, tümör volümü, total lezyon glikolizi) kaydedilmiştir.
Tüm olgular çalışmayı yürüten hekim tarafından değerlendirilmiştir. Olguların rutin tedavi ve tanısal prosedürleri devam ederken yapılmış olan tetkikleri değerlendirilmiş ve hayattaki hastalar ile birlikte olgu rapor formunun demografikleri doldurulmuştur. Radyoloji hekimleriyle birlikte difüzyon MRG’ler değerlendirilerek; tümör boyutu, lenf bezi boyutu, ADC değerleri hesaplanmış ve olgu rapor formuna kaydedilmiştir. Hastaların rutin prosedür içinde çekilmiş olan PET-BT’leri nükleer tıp hekimleri ile birlikte değerlendirilmiş; tümör boyutu, lenf bezi boyutu, lezyonlara ait SUV, total lezyon glikolizi hesaplanarak olgu rapor formuna kaydedilmiştir. Patoloji raporlarından elde edilen tümör alt tipi, selülarite, farklılaşma dereceleri de işlenecek ve analize alınmıştır.
Göğüs Hastalıkları kliniğine başvuran malignite şüpheli hastaların öncelikle detaylı anamnezleri alınmakta ve fizik bakıları yapılmaktadır. Standart değerlendirme yöntemlerinden olan posteroanterior akciğer grafisi öncelikle çekilmektedir. Sigara kullanımı akciğer kanseri ve diğer obstruktif ve restriktif akciğer hastalıklarında ortak etiyoloji olduğu için gerekli durumlarda solunum fonksiyon testi ile değerlendirilmektedir. Akciğer kanserinden şüphelenilen durumlarda toraks bilgisayarlı tomografisi çekilmekte ve olası lezyonların, lenf bezlerinin görüntülenmesi sağlanmaktadır. Ardından, yapılan klinik değerlendirmeye göre hastaya tanısal işlem (bronkoskopi, endobronşial ultrason, transtorasik ince iğne aspirasyon biyopsisi vs.) planlanmaktadır. Biyopsiye rehberlik etmesi, olası metastazları, lezyondaki nekrozu göstermesi nedeniyle PET-BT, SUT kurallarına göre çekilmektedir. Üçüncü basamak bir üniversite hastanesinde bulunan göğüs hastalıkları kliniğine başvuran hastalar, daha önceden değerlendirilerek tanı ve evreleme aşamalarında ilerlemiş olarak başvurmaktadırlar ve komplike olma-ileri inceleme gerektirme eğilimindedirler. Bu nedenle kliniğimize başvuran olgular için primer hekimlerin gerekli gördüğü durumlarda tüm vücut difüzyon MRG incelemesi yapılmaktadır. Çalışmada bu küçük alt grup hastanın incelemesi yapılmıştır.
3.1 PET – BT Protokolü
Pozitron Emisyon Tomografi – Bilgisayarlı Tomografi görüntüleri, Siemens Biograph 16 TruePoint PET-BT cihazı ile 5 mm kesit kalınlığında elde edilmiştir. Değerlendirmede OSEM iterativ rekonstriksiyon (3 iteration, 21 subset) yöntemi kullanılmıştır (True X, FWHM: 4.0 mm, zoom: 1). İşlem öncesi açlık sonrası kan glukoz düzeyi 200 mg/dL’nin altında olan hastalara IV olarak 7-10 mCi 18Florodeoksiglukoz (FDG) enjeksiyonu standart olarak uygulanmıştır. Her hasta için benzer çekim protokolü uygulanmış olup supin pozisyonda yatan hastanın verteksten femur proksimaline (baş ucu-uyluk) kadar olan vücut alanı çekime dahil edilmiştir. PET-BT tetkiki en az bir Nükleer Tıp uzmanı tarafından değerlendirilmiştir ve ardından çalışma verileri olgu rapor formuna işlenmiştir. Değerlendirmede, görüntüleme öncesinde hasta dosyası ve elde edilen klinik bilgiler öykü göz önünde bulundurulmuştur.
3.2 PET - BT Görüntülerin Değerlendirilmesi
Hastalara ait PET-BT görüntülerin iki ayrı merkezde yapıldığı, protokollerinin benzer olduğu görülmüştür ve tek bir iş istasyonunda tüm PET-BT’ler aynı araştırmacı tarafından değerlendirilmiştir. Hastaların sagittal, koronal ve transaksiel eksenlerdeki kesitleri Syngo MM Workplace iş istasyonlarında incelenmiştir. PET, BT ve PET-BT füzyon görüntüleri ayrı ayrı gözden geçirilerek kalitatif ve kantitatif olarak değerlendirilmiştir. Kantitasyon amacıyla artmış FDG tutulumu gösteren alan üzerinde 3 boyutlu ilgi alanı çizilerek, maksimum standart uptake değeri (SUVmax) ve total lesion glycolysis olarak bilinen TLG (SUVmean x metabolik tümör volümü) değerleri iş istasyonu bilgisayarında bulunan yazılım ile hesaplanmıştır. PET-BT’nin BT kesitlerinden elde edilen bilgilerle tümör boyutu, olası invazyon göstergeleri, kavitasyon, kalsifikasyon, eşlik eden nodül, plevral efüzyon, lenf bezi ve uzak metastaz değerlendirmeleri yapılarak olgu rapor formuna işlenmiştir. Olguların PET-BT’ye göre yapılan radyolojik evrelemesi not alınmıştır.
3.3 Difüzyon MRG Protokolü
Hastaların tamamı Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyoloji Anabilim Dalı bünyesinde bulunan 1,5 Tesla MRG sistemi (Amira, Siemens, Erlangen, Germany) ile body coil kullanılarak MRG çekilmleri yapılmıştır. Hastalara herhangi bir kontrast madde verilmemiş ve çekim öncesi hazırlık yapılmamıştır.
Konvansiyonel MRG amacıyla; Turbo Spin Eko (TSE), T2 ağırlıklı (T2A) aksiyel STIR (short time inversion recovery) (TR/TE:4080/108 ms , TI:180 ms, Kesit kalınlığı: 5 mm, FOV:480 mm, Matriks: 256x256, NEX:1, Bandwith:283, Paralel görüntüleme kapalı, GAP:0 mm), T1 ağırlıklı (T1A) aksiyel vibe-e-dixon (TR/TE1/TE2: 6,84/2,39/4.77 ms, Kesit kalınlığı:3 mm, FOV:480 mm,Faz yönü:a-p, Matriks:320x158,DIXON tekniği (yağ, su, iç faz-dış faz), Paralel görüntüleme (CAIPIRINHA), NEX:1, Bandwith:490, GAP: 0 mm) FLAIR-T2-TSEDARK-FLUID (TR/TE/TI: 9000/84/2500 ms, Kesit kalınlığı 5 mm, FOV: 230 mm, GAP:1 mm, Matriks: 320x224 , GRAPP:2, Bandwith:180, NEX:1) sekansları elde edilmiştir. Tetkik sırasında spektral yağ baskılama tekniği (SPAIR) ve paralel görüntüleme algoritması (GRAPPA faktör 2) kullanılmış ve izotropik görüntüler ile cihaz tarafından otomatik olarak ADC haritaları oluşturulmuştur.
3.4 MR Görüntülerinin değerlendirilmesi
Görüntüler arşiv sisteminde (PACS) kaydedilerek, ADC haritaları üzerinden ölçüm yapılabilecek ayrı bir iş istasyonunda değerlendirilmiştir. (Leonardo iş istasyonu, Siemens). ADC haritaları üzerinden tümörün üzerine ilgi alanı çizilerek toplam ADC ve nekrozsuz ADC değerleri ortalama ve standart sapma olarak kaydedilmiştir. Görüntüleme sonucu elde edilen ADC ölçümleri cihaz tarafından otomatik olarak oluşturulmuş ADC haritaları üzerinden, lezyon konturları dikkate alınarak, kitlelerin solid kesimlerinden yapılmıştır. Lezyonda görsel olarak en belirgin difüzyon kısıtlanan kesimden ADC değerleri ölçülmüştür. ADC haritalamadaki gürültü/artefaktlar nedeniyle oluşabilecek problemleri minimalize etmek için de spinal cord ADC ölçümü yapılarak oranlama yapılmış olup semikantitatif değerlendirme imkanı sağlanmıştır. Olguların D-MRG’ye göre yapılan radyolojik evrelemesi not alınmıştır.
3.5 İstatistik
Değişkenlerin analizleri yapılırken normallik kontrollü yapılacak ve normalite sağlandığı durumlar için parametrik, sağlanmadığı durumlar için nonparametrik testler uygulanmıştır. Bağımlı iki grup karşılaştırmalarında Paired T testi/Wilcoxon Testi, bağımsız grup karşılaştırmaları için Independent Sample T testi/Mann Whitney U, kategorik değişken karşılaştırmaları için Ki kare, Çoklu grup karşılaştırmaları için ANOVA/Kruskal Wallis Testi'nden uygun olanlarla değerlendirme yapılmıştır. Kategorik bağımlı değişkenler için Mc Nemar testi, sürekli iki değişken karşılaştırması için korelasyon analizi, bağımlı değişkenin bağımsız değişkenler ile açıklayıcılığını ortaya koyabilmek için regresyon analizi yapılarak sonuçlar değerlendirilmiştir.
4. BULGULAR 4.1 Demografik Özellikler
Çalışmaya 1 Ocak 2017 – 31 Eylül 2019 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı poliklinik ve servislerine başvuran, toplam 11.482 hasta içerisinden C34 ve C34.9 kesin tanı kodları ile incelenen 3228 hasta taranmış ve içlerinde daha önce akciğer kanseri için herhangi bir tedavi almadan PET-BT ve D-MRG ile değerlendirilen 50 hasta çalışmaya dahil edilmiştir (Şekil 3).
Çalışmaya dahil edilen hastaların 4’ü kadın (%8), 46’sı erkektir (%92). Ortalama yaş 63.4 (min:39, max:80)’tür. Hastaların 8’i İzmir’den, 25’i Ege Bölgesi’ndeki İzmir dışı bir şehirden ve 17’si bölge dışından gelmiştir (sırasıyla %16, 50, 34).
Hastaların sigara öyküleri incelendiğinde 3 hastanın hiç sigara içmemiş (%6), 26 hastanın sigarayı bırakmış (%52), 21 hastanınsa aktif sigara içicisi olduğu görülmüştür (%42). Sigarayı bırakmış olan hastaların ortanca 40 paket-yılı, aktif sigara içicilerin ise ortanca 60 paket-yılı sigara kullanımları olduğu saptanmıştır.
n=11482
• Ocak 2017-Eylül 2019 Arası EÜTF Göğüs Hastalıkları Kliniğine başvuran tüm hastalarn=3228
• C34 ve C34.9 tanı kodları ile izlenen tüm hastalarn=50
• Herhangi bir tedavi almadan PET-BT ve D-MRG ile değerlendirilen hastalarŞekil 3. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalına Ocak 2017-Eylül 2019 Arası Başvuran Hastaların Dağılımı
İncelenen 50 hastanın 13’ünde (%26) biyomass maruziyeti olduğu görülmüştür. On iki hastanın (%24) alkol kullanım öyküsü ve 15 hastanın (%30) herhangi bir nedenle daha önceden geçirilmiş cerrahi öyküsü vardır.
İzlemde hastalardan 16’sının eksitus olduğu görülmüştür (Tablo 4). Tanıdan ölüme kadar geçen süre ortalama 23 aydır (min-maks: 3-65).
Özellik n Yüzde%/Min-Maks Cinsiyet Kadın Erkek 4 46 8 92 Yaş (ortalama) 63,4 39-80
Hastanın geliş yeri İzmir Ege Bölgesi Diğer 8 25 17 16 50 34 Sigara öyküsü Hiç içmemiş Bırakmış Aktif içici 3 26 21 6 52 42 Biyomass maruziyeti Var Yok 13 37 26 74 Alkol kullanımı Var Yok 12 38 24 76 Geçirilmiş cerrahi öyküsü
Var Yok 15 35 30 70 Mortalite Ölü Hayatta 16 34 32 68 Tablo 4. Hastaların demografik özellikleri
Hastaların 35’inde (%70) akciğer kanserine eşlik eden herhangi bir komorbidite saptanmıştır. Hastaların eşlik eden komorbiditelerine göre dağılımları pasta grafiğinde gösterilmiştir (Şekil 4).
4.2 Biyopsi
Çalışmaya dahil edilen tüm olguların patolojik olarak kanıtlanmış akciğer kanseri tanıları mevcuttur. Olguların 36’sında bronkoskopi veta BT eşliğinde akciğer biyopsisi, 3’ünde endobronşial ultrasonografi (EBUS) ile lenf bezi biyopsisi, 11’inde ise doğrudan cerrahi biyopsi kullanıldığı görülmüştür.
Hastalara tanı koyma amacıyla en sık minimal invaziv girişim olan fiberoptik bronkoskopi (FOB) ve BT eşliğinde transtorasik ince iğne biyopsisi (TTİİAB) yapıldığı görülmüştür. Minimal invaziv yöntemlerin tamamında hücre bloğu oluşturulmuştur. Bir hastada supraklaviküler lenf bezi kümesinden insizyonel biyopsi yapılmıştır. Kullanılan biyopsi yöntemleri tabloda gösterilmiştir (Tablo 5).
n=11; 31% n=3; 9% n=4; 12% n=8; 23% n=4; 11% n=5; 14%
Komorbiditeler
Kronik Obstruktif Akciğer Hastalığı Hipertansiyon
Diyabetes Mellitus Koroner Arter Hastalığı Nörolojik hastalıklar Diğer
Tablo 5. Tanısal amaçlı kullanılan yöntemlerin incelenmesi (n=50)
TBİİAB: Transbronşial ince iğne aspirasyon biyopsisi, TTİİAB: transtorasik ince iğne aspirasyon biyopsisi
On hastada doğrudan tanı ve tedavi amaçlı cerrahi biyopsi, toplamda 12 hastaya ise cerrrahi tedavi uygulanmıştır. Torakotomi ile lobektomi 9 hastada, pnömonektomi 2 hastada, VATS ile kama rezeksiyon 1 hastada tercih edilmiştir.
Tüm hastalar içinde en sık KHDAK tanısı koyulmuştur (n=43, %86). Tümör alt tiplerine göre patoloji sonuçları Şekil 5’te verilmiştir.
KHAK: Küçük hücreli akciğer karsinomu, KHDAK: küçük hücreli dışı akciğer karsinomu,
Biyopsi Yöntemi n Yüzde (%)
Bronkoskopi Punch biyopsi Bronkosopik aspirasyon TBİİAB Fırça 25 10 1 9 5 50 20 2 18 10 TTİİAB 14 28 Cerrahi biyopsi İnsizyonel biyopsi Eksizyonel biyopsi 11 1 10 22 2 20 43; 86% 7; 14%
Kanser Tipi
KHDAK KHAK 22; 52% 17; 41% 3; 7% KHDAK Alt TipiAdenokarsinom SqCC Diğer
Şekil 5. Akciğer kanseri tipi ve küçük hücreli dışı akciğer karsinomu alt tiplerine göre dağılım
Adenokarsinom tanısı alan 12 hastaya EGFR-ALK-ROS1 ve SqCC tanısı alan 3 hastaya EGFR mutasyon analizleri çalışılmış, pozitiflik saptanmamıştır. On beş hastada PD-L1 düzeyi çalışılmış ve 5 hastada güçlü pozitiflik yakalanmıştır (Şekil 6).
ALK: Anaplastic lymphoma kinase, EGFR: Epidermal growth factor receptor, PD-L1: Programmed death ligand 1, ROS1: ROS protooncogene 1
4.3 Patolojik Değerlendirme
Değerlendirilen patoloji sonuçlarında 12 hastada cerrahi spesimen elde edilebildiği ve ileri patolojik inceleme yapılabildiği görülmüştür. Patoloji materyaline ait boyut, cerrahi sınır, invazyon ve Ki67 yüzdesi dahil olmak üzere ayrıntılı sonuçlar tabloda verilmiştir (Tablo 6). Tablodaki yüzde değerleri tüm hasta popülasyonu üzerinden hesaplanmıştır.
Radyolojik olarak 23 hasta N0 hastalık olarak tanımlanmış, 27 hastada olası lenf nodu metastazı bildirilmiş olmasına rağmen cerrahi olarak rezeke edilen tümör sayısındaki kısıtlılık nedeniyle patolojik değerlendirme tablosuna alınmamıştır. Radyolojik olarak N faktör bildirilen ve M0 olan 12 hastadan (N1=5, N2=5, N3=2) 2 tanesi opere edilmiş ve N1 tanısı patolojik olarak koyulmuştur. Diğer 10 hastadan 3’ünde EBUS ile N2 metastazı kanıtlanmıştır, kalan 7 hastada ise sistemik tedaviden alınan yanıta göre değerlendirme yapılmıştır.
0 10 20 30 40 50 60
EGFR ALK ROS1 PD-L1
Moleküler Analizler
Pozitif Negatif Çalışılmadı
4.4 Radyoloji ve Nükleer Tıp Değerlendirmesi
Bu bölümde hastaların PET-BT ve D-MRG görüntü bilgileri verilmiştir. Hastaların PET-BT’leri; mediasten, parankim ve kemik pencerelerinde BT ve füzyon PET-BT olarak aksiyel-sagital-koronal planda reformat görüntüler ile değerlendirilmiştir. Gerekli olgularda 3 boyutlu rekonstrüksiyon yapılmıştır.
Olguların BT verileri tabloda gösterilmiştir (Tablo 7).
Değişken n / Ortanca Yüzde% / Min-Maks
Boyut 35 mm 10-65 mm Cerrahi sınır Negatif Pozitif 11 1 22 2 Viseral plevra invazyonu
Negatif Pozitif 10 2 20 4 Lenfovasküler invazyon Negatif Pozitif 9 3 18 6 Ki67 <%5 %5-15 >%15 8 1 3 16 2 6 Lenf nodu metastazı
Negatif Pozitif 10 2 20 4 Tablo 6. Cerrahi olarak tedavi edilen hastaların patolojik özellikleri (n=12)
Tablo 7. PET-BT’nin BT verilerinin incelemesi (n=50) Değişken n Yüzde % Tümör yerleşim yeri Santral Periferik 26 24 52 48 Eşlik eden parankimal nodül
Var Yok 22 28 44 56 Tümör atenüasyonu Subsolid Solid 4 46 8 92 Kavitasyon Var Yok 10 40 20 80 Eşlik eden parankimal bulgu
Yok
Postobstrüktif pnömoni ve atelektazi
Amfizem
Asbest maruziyeti Right sided aorta
26 12 9 2 1 52 24 18 4 2 BT: Bilgisayarlı tomografi, PET: Pozitron emisyon tomografi
Değerlendirilen tümörlerde saptanan ortanca SUVmax 13.3’tür (min-max:1.6-50). Metabolik tümör volümü ile SUVmean’in çarpımından oluşan total lezyon glikolizi (TLG) ise ortanca 381’dir (min-max:5-3510). Difüzyon manyetik rezonans görüntülerin ADC haritaları üzerinden ölçülen toplam ADC ortalama 1150 (min-max: 126-1797) ve nekrozsuz ADC ortalama 1166 (min-max: 126-2486) olarak hesaplanmıştır (Tablo 8).
Hastalarda saptanan lezyonların ortalama çapı 51 mm’dir (min-max:18-140). Hastaların TNM ve IASLC 8. TNM evrelemesine göre evre dağılımları tablo 9 ve 10’da verilmiştir (Tablo 9, 10). PET ve MRG ile yapılan evrelemelerin aynı olduğu görülmüştür.
Tablo 8. PET-BT ve D-MRG verilerine göre tümör çapı, SUVmax ve TLG (n=50) Değişken Tümör Çapı (mm) SUVmax (g/mL) TLG (g/mLxcm3) Toplam ADC (mm2/s) Nekrozsuz ADC (mm2/s) Ortalama 50 15 636 1150 1166 Ortanca 44 12 381 1148 1091 Minimum 18 1,6 5 126 126 Maksimum 140 51 3510 1797 2486
ADC: Apperent diffusion coefficient, BT: Bilgisayarlı tomografi, D-MRG: Difüzyon manyetik rezonans görüntüleme, PET: Pozitron emisyon tomografi SUVmax: Standardized uptake value maximum, TLG: Total lesion glycosis
Tablo 9. Hastaların tümör, lenf nodu ve metastaz durumları (n=50)
TNM n Yüzde % T 1a 1b 1c 2a 2b 3 4 1 9 8 9 3 12 8 2 18 16 18 6 24 16 N 0 1 2 3 23 7 13 7 46 14 26 14 M 0 1a 1b 1c 30 5 5 10 60 10 10 20
Tablo 10. Hastaların IASLC 8. TNM evrelemesine göre evre dağılımı Evre n Yüzde % 1 1a1 1a2 1a3 1b 1 6 2 3 2 12 4 6 2 2a 2b 1 8 2 16 3 3a 3b 3c 4 2 3 8 4 6 4 4a 4b 10 10 20 20
IASLC: The International Association for the Study of Lung Cancer, TNM: tumor, node, metastasis
PET-BT ve D-MRG ile yapılan evrelemelerin tamamen aynı olduğu görüldüğü için bulgular tek tablo olarak verilmiştir. Bu durum aynı gözlemci tarafından tüm görüntülerin incelenmesi ve evrelemenin yapılması nedenilye olası yanlılık ile açıklanabilir.
Saptanan tümörlerin en sık üst loblarda sağ üst lobda (n=21, %42) yerleşim gösterdiği görülmüştür. İkinci en sık yerleşim yeri sol üst lobdur (n=19, %38) (Tablo 11).
Tablo 11. Akciğer kanserlerinin yerleştiği loblara göre dağılımı (n=50)
Yerleşim Yeri n Yüzde %
Sağ üst lob 21 42
Sağ orta lob 3 6
Sağ alt lob 3 6
Sol üst lob 19 38
Hasta verileri ile mortalite ilişkisine bakıldığı zaman; sigara-alkol kullanmış olmak, KHDAK tanısında olmak, KHDAK alt tipi olarak adenokanser olmak, eşlik eden herhangi bir komorbiditeye sahip olmak, BT’de eşlik eden nodül bulunması, T faktörün 3 ve 4 olması ve metastaz bulunması, lokal-ileri (evre 3a-3b-3c) ve ileri evre (4a-4b) malignite olması mortalite ile istatiksel olarak anlamlı ilişkili bulunmuştur (Tablo 12). Mortalite analizi, tanıdan analize kadar ve tanıdan mortaliteye kadar geçen süreler ay cinsinden kaydedilerek yapılmıştır.
Tablo 12. Değişkenlere göre mortalite analizi (n=50)
Değişken Hazard Oranı (%95CI) p
Yaş 1.2 (0.85-1.42) 0.46 Cinsiyet (erkek) 4.53 (0.12-7.36) 0.98 Biyomass maruziyeti 1.54 (0.34-4.76) 0.48 Sigara kullanmak 1.4 (1.23-3.25) 0.02 Alkol kullanmak 1.63 (1.11-2.76) 0.05 KHDAK tanısı 2.51 (2.49-4.34) 0.045 Adenokanser 3.23 (2.78-4.01) 0.002 ≥1 Komorbidite 2.1 (1.98-2.28) 0.01
Eşlik eden nodül 7.77 (4.37-9.98) 0.005
Eşlik eden parankimal bulgu 1.12 (0.34-9.25) 0.77
T3 veya T4 hastalık 2.87 (3.12-6.34) 0.001
M1 hastalık 1.38 (1.12-3.25) 0.03
Evre 3a ve ileri evre 3.43 (2.53-4.24) 0.001
CI: confidence interval, KHDAK: Küçük hücreli dışı akciğer karsinomu
KHDAK alt gruplarından adenokarsinom ve skuamöz hücreli karsinomun tümör çapı, SUVmax ve ADC değerleri tablolarda verilmiştir (Tablo 13, 14).
Tablo 13. Adenokarsinom olgularının PET-BT ve D-MRG verileri (n=22) Değişken Tümör Çapı (mm) SUVmax (g/mL) TLG (g/mLxcm3) Toplam ADC (mm2/s) Nekrozsuz ADC (mm2/s) Ortalama 41 10.4 348 1125 1133 Ortanca 44 11 204 1114 1098 Minimum 18 1.6 5 126 126 Maksimum 65 17.8 1171 1639 1957
ADC: Apperent diffusion coefficient, BT: Bilgisayarlı tomografi, D-MRG: Difüzyon manyetik rezonans görüntüleme, PET: Pozitron emisyon tomografi, SUVmax: Standardized uptake value maximum, TLG: Total lesion glycolysis
Tablo 14. Skuamöz hücreli karsinom olgularının PET-BT ve D-MRG verileri (n=17) Değişken Tümör Çapı (mm) SUVmax (g/mL) TLG (g/mLxcm3) Toplam ADC (mm2/s) Nekrozsuz ADC (mm2/s) Ortalama 47 21.6 645 1227 1250 Ortanca 36 15.8 446 1160 1182 Minimum 20 7 40 847 818 Maksimum 140 51 3316 1797 2486
ADC: Apperent diffusion coefficient, BT: Bilgisayarlı tomografi, D-MRG: Difüzyon manyetik rezonans görüntüleme, PET: Pozitron emisyon tomografi, SUVmax: Standardized uptake value maximum, TLG: Total lesion glycolysis
Hastaların genel olarak değerlendirmesinde SUVmax ile total ADC/nekrozsuz ADC (nADC) değerleri arasında korelasyon saptanmamıştır (p=0.68, p=0.35). TLG ile ADC ve nADC arasında da anlamlı bir korelasyon saptanmamıştır (p=0.19, p=0.73).
Subgrup analizinde KHAK olgularında SUVmax ile ADC (p=0.05, r=-0.42), SUVmax ile nADC (p=0.05, r=-0.35), TLG ile ADC (p=0.01, r=-0.47) ve nekrozsuz ADC arasında orta düzeyde negatif korelasyon saptanmıştır (p=0.03, r=-0.53).
Subgrup analizinde KHDAK olgularında SUVmax ile ADC (p=0.69), SUVmax ile nADC (p=0.32), TLG ile ADC (p=0.25) ve nekrozsuz ADC arasında (p=0.09) istatistiksel olarak anlamlılık düzeyine ulaşan korelasyon görülmemiştir.
Küçük hücreli dışı akciğer karsinomu olgularının alt grup analizinde adenokarsinom olgularında SUVmax ile ADC/nADC arasında korelasyon saptanmamıştır (p=0.73, p=0.09). TLG ile ADC arasında korelasyon görülmemişken (p=0.16), nADC arasında zayıf negatif korelasyon saptanmıştır (p=0.04, r=-0.22).
SqCC olgularında ise SUVmax ile ADC (p=0.02, r=-0.81), SUVmax ile nADC (p=0.04, r=-0.79) güçlü düzeyde negatif korelasyon; TLG ile ADC (p=0.01, r=-0.32) ve nekrozsuz ADC arasında orta düzeyde negatif korelasyon saptanmıştır (p=0.05, r=-0.38). (Tablo 15).
Tablo 15. Tüm hasta grubunun ve alt grupların SUVmax-ADC korelasyon analizi (n=50) Kanser grubu r p Tüm hastalar SUVmax-ADC SUVmax-nADC TLG-ADC TLG-nADC - - - - 0.68 0.35 0.19 0.73 KHAK SUVmax-ADC SUVmax-nADC TLG-ADC TLG-nADC -0.42 -0.35 -0.47 -0.53 0.05 0.05 0.01 0.03 KHDAK SUVmax-ADC SUVmax-nADC TLG-ADC TLG-nADC - - - - 0.69 0.32 0.25 0.09 Adenokarsinom SUVmax-ADC SUVmax-nADC TLG-ADC TLG-nADC - - - -0.22 0.73 0.09 0.16 0.04 SqCC SUVmax-ADC SUVmax-nADC TLG-ADC TLG-nADC -0.81 -0.79 -0.32 -0.38 0.02 0.04 0.01 0.05
ADC: Apperent diffusion coefficient, KHAK: Küçük hücreli akciğer karsinomu, KHDAK: Küçük hücreli dışı akciğer karsinomu, SqCC: Skuamöz hücreli karsinom, SUVmax: Standardized uptake value maximum, TLG: Total lesion glycolysis
Örnek Olgular Olgu 1
55 yaşında erkek hasta, evre 4 adenokarsinom tanılı. Sağ akciğer lat lobda periferik hipermetabolik kitlenin PET-BT füzyon (A), BT (B), D-MRG(C) ve beyin metastazı D-MRG (D) görüntüleri verilmiştir. Primer kitlenin SUVmax: 11.2, TLG: 982, ADC: 1144, nADC: 1242 olarak ölçülmüştür.
Olgu 2
63 yaşında erkek, skuamöz hücreli karsinom tanılı olgu. Sağ akciğer orta lobda kitle plevral efüzyon ve plevral plak (dorsalde) BT (A), PET/BT (B), D-MRG (C) ve T2AMR, T2A MRG (D) kesitinde plevral plak daha net seçilmekte. Sağ hiler LAP izlenmektedir. Primer kitle SUVmax: 16.2, sağ hiler LAP SUVmax:6.7, kitle TLG: 1423, kitle ADC: 1012, lenf nodu ADC: 1612 olarak ölçülmüştür.
A B
Olgu 3
65 yaşında, göğüs duvarı invazyonu olan skuamöz hücreli karsinom olgusu. Sağ akciğer üst lobda periferik kitle ve sağda göğüs duvarı metastazı. PET-BT füzyon (A), BT (B), D-MRG (C) ve T2A MR (D) görüntüleri verilmiştir. Kitle SUVmax: 10.9, TLG: 836, ADC: 1312’dir.
A B
C D
A B
5. TARTIŞMA
Ülkemizdeki akciğer kanseri alanında yapılan çalışmalar incelendiğinde, fonksiyonel görüntüleme yöntemlerinin değerlendirildiği; mevcut evreleme yöntemlerine difüzyon MRG’nin katkısını inceleyen çalışma bulunmamaktadır. Dünya literatüründe çoğunlukla erken evre hastaların değerlendirildiği ve cerrahi evrelemenin daha yaygın olarak kullanıldığı Japon ekolünde bu konuya daha ilgili yaklaşıldığı görülmektedir.
Çalışmamızda PET-BT ve difüzyon MRG’nin birlikte kullanıldığı oldular retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Ege bölgesi için bir referans merkezi konumunda olan kliniğimize başvuran hastaların dağılımı, öngörülebilen şekilde olmuştur.
Güncel dünya literatürleri ile uyumlu olarak hasta grubumuz çoğunlukla erkek, sigara öyküsü bulunan, ileri yaşta hastalardan oluşmaktadır. Sigaranın ortak etiyoloji olması ve ileri yaşta artan komorbidite prevalansı da genelgeçer bilgilerimiz ile uyumludur ve en sık olarak KOAH ve koroner arter hastalığının eşlik ettiği görülmüştür (2, 3).
Bizim çalışmamızda; tanı yöntemi olarak minimal invaziv yöntemler daha sık tercih edilmiştir. Üniversitemiz bünyesinde deneyimli sitopatologların bulunması, bronkoskopi ve BT eşliğinde transtorasik ince iğne aspirasyon biyopsisi ile elde edilen tanı başarımızı önemli ölçüde artırmaktadır ve bu durum agresif tanısal yaklaşımlara duyulan gereksinimi azaltmıştır. Ayrıca hastaların %40’ının başvuru anında metastatik olması nedeniyle cerrahi olarak evreleme/tedavi yapılması rehber önerileri doğrultusunda uygun bulunmamıştır.
Radyolojik olarak N faktör bildirilen ve M0 olan 12 hastadan (N1=5, N2=5, N3=2) 2 tanesi opere edilmiş ve N1 tanısı patolojik olarak koyulmuştur. Diğer 10 hastadan 3’ünde EBUS ile N2 metastazı kanıtlanmıştır, kalan 7 hastanın medikal durumları gereği EBUS/mediastinoskopi yapılamamış ve sistemik tedaviden alınan yanıta göre değerlendirme yapılmıştır. Bu hastaların tedavileri ve izlemlerinde multidisipliner konsey kararlarına uyulmuştur.
Olgularımızın büyük çoğunluğunu KHDAK oluşturmaktadır. Literatür ile uyumlu olarak en sık görülen histolojik alt tip adenokarsinomdur (3, 10). Günümüzde adenokarsinom alan tüm hastalarda refleks test olarak mutasyon analizi istemi yapılmaktadır. Ayrıca EGFR mutasyonu bildirilen ve mevcut tirozin kinaz inhibitörlerinin fayda sağladığı düşünülen SqCC olgularında da mutasyon analizleri istenmektedir (36). Ayrıca tüm akciğer kanseri gruplarında klinik kullanımı bildirilen immünoterapi ajanlarına yönelik PD-L1 düzeyi çalışılmaktadır (37). Biyopsilerde alınan doku miktarına göre mutasyon analizi çalışılması için yeterli materyal saptanan olgularda bu isteklerin yapılması kolaylaşmıştır. Değerlendirilen olguların klinik durumlarına göre verilecek olan medikal tedavileri planlayan uzman hekimlerin görüşleri doğrultusunda 12 hastada mutasyon analizi çalışıldığı, 15 hastada ise PD-L1 düzeyi bakıldığı görülmüştür. Bu olgu grubunda pozitif mutasyon bildirilmemiştir, 5 hastada ise yüksek pozitif PD-L1 düzeyi saptanmıştır ancak sınırlı hasta sayısı nedeniyle istatistiki analiz yapılması uygun görülmemiştir.
On hastada doğrudan tanı ve tedavi amaçlı cerrahi biyopsi, toplamda 12 hastaya ise cerrrahi tedavi uygulanmıştır. Torakotomi ile lobektomi 9 hastada, pnömonektomi 2 hastada, VATS ile kama rezeksiyon 1 hastada tercih edilmiştir. Cerrahi evreleme yapılabilen hasta sayısının kısıtlı olması ve opere edilen olguların cerrahi evreleri ile radyolojik evrelerinin uyumlu olması, ayrıca bu çalışmanın amaçlarında cerrahi-radyolojik evre korelasyonunun değerlendirilmesi bulunmadığı için ileri analiz yapılmamıştır.
Çalışmaya dahil eden hastalarda saptanan tümörlerin en sık üst loblarda yerleşim gösterdikleri görülmüştür. İnsidental saptanan nodüllerin malign olma riskini belirlemek için kullanılan modellerdeki faktörlerin, bizim çalışmamızda mortalite ile ilişkili olduğu görülmüştür (38).
Bu çalışma, primer akciğer kanserlerinde ADC ve SUVmax arasında histolojik alt tiple ilişkili olarak anlamlı bir ters korelasyon olduğunu göstermiştir. Bu sonuçlar, D-MRG ile değerlendirilen dokudaki su moleküllerinin/H+ iyonlarının hareketliliği ile PET-BT ile değerlendirilen glukolitik metabolizma arasında, muhtemelen tümör agresifliğine bağlı olarak bir ilişki olduğunu göstermektedir.
PET-BT’de; dokuların FDG tutma düzeyi, glukolitik aktivite ile doğrudan ilişkilidir. Yüksek FDG tutuluşu, yani yüksek SUV, tümör dokusunun metabolik aktivitesini, tümör proliferasyonu da dahil olmak üzere, ön görmeye yardımcı olabilir. D-MRG’de ise, hücre ve hücre içi madde yoğunluğuna bağlı olarak H+ iyonlarının serbest hareketlerindeki azalma ile doluların metabolik durumu hakkında bilgi sahibi olunabilir. Bu nedenle, bir yandan tümör metabolizmasını gösteren SUV ve diğer yandan mikroyapısal tümör ortamındaki değişiklik nedeniyle difüzyon kısıtlaması gösteren ADC, tümör agresifliği ile doğrudan ilişkili kabul edilebilir.
Bizim çalışmamız; ADC ile SUVmax arasında negatif korelasyon olduğunu gösteren, Regier ve arkadaşlarının yaptığı, bu alandaki ilk çalışma olma özelliğinde sahip çalışma ile, benzerlik göstermektedir. Bu çalışmada 41 KHDAK olgusu değerlendirilerek adenokarsinom ve SqCC olgularında SUV-ADC arasında negatif korelasyon olduğundan bahsedilmiştir (39).
Literatürde tüm vücut D-MRG ve PET-BT’nin akciğer kanseri evrelemesinde kullanımı ile ilgili çalışmalar bulunmaktadır. Beyin ve karaciğer metastazlarını saptamada D-MRG’nin PET-BT’ye üstün olduğu bildirilirken abdominopelvik alanın değerlendirilmesinde PET’in daha duyarlı olduğu da bildirilmiştir (40, 41). Karaciğer ve beyindeki fizyolojik glukoz tüketiminin diğer organlara göre yüksek olması, FDG tutuluşunu da doğal olarak artırmakta ve PET-BT tetkikinin duyarlılığının düşmesine neden olmaktadır. Bununla birlikte yüksek yumuşak doku çözünürlüğü nedeniyle MRG, fonksiyonel bilgi vermesi nedeniyle de D-MRG, bu organların görüntülemesinde üstündür (41).
Herneth ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada hücre yoğunluğunun ADC değerlerini belirlediği; hücresel nekrozun histopatolojik kesitler ve MRG’de görülmese bile, ADC değerlerindeki artış ile korele olduğundan bahsedilmiştir (42). Bizim çalışmamızda da tüm kitle ADC’si ve nekrozsuz ADC değerleri kaydedilmiş ve nekrozsuz olarak ölçülen değerlerin daha yüksek olduğu saptanmıştır. Ayrı ayrı değerlendirildiğinde ADC-nADC ile PET-BT değişkenleri arasında korelasyon olduğunun görülmesi; nekrozsuz ADC için ileri analiz gereksinimi duyulmamasına neden olmuştur.
