G‹R‹fi
Depresyon s›k görülen, uzun süreli epizodlar› olan, yüksek kronisite, relaps ve re-kürrens oranlar› gösteren, cid-dî fiziksel ve psikososyal yeti kayb›na neden olan son dere-ce y›k›c› bir bozukluktur.
Son y›llarda, depresyonda kapsanan nörotransmitter sis-temleri hakk›ndaki görüfller, noradrenalin ve serotonin üzerine odaklanm›flt›r. Dep-resyonun fizyopatolojisi aç›-s›ndan serotonin ve noradre-nalin sistemlerinin eflde¤er derecede önemli olduklar› ve dopamin sisteminin de di¤er iki sisteme göre göreceli ola-rak daha az etkili olmakla bir-likte önemsenmesi gerekti¤i ileri sürülmüfltür. Ancak, bun-lar›n d›fl›nda birçok baflka madde ile ilgili varsay›mlar da bulunmaktad›r (Tamam ve Zeren 2002, K›rl› 2000).
Depresyon tedavisinde seçici serotonin gerial›m in-hibitörlerinin (SSG‹) trisiklik antidepresan (TSA) ajanlar kadar etkili olmad›klar›n›n ifâde edilmeye bafllanmas›y-la, trisikliklerin bask›n olarak noradrenerjik sistem üzerin-den etkili olduklar› gerçe¤in-den de yola ç›karak depres-yonun tedavisi için farkl› ara-y›fllar içerisine girilmifltir (Schatzberg 2000, Scates ve Doraiswamy 2000). Trisik-likler kadar etkili ancak daha kolay tolere edilebilen ve yüksek doz al›mlarda
güven-M
M
Cengiz Akkaya*, Yusuf Sivrio¤lu*, Asl› Sarandöl*, Selçuk K›rl›**
COMPARISON OF VENLAFAXINE XR AND REBOXETINE IN TERMS OF EFFICIACY AND SAFETY IN MAJOR DEPRESSIVE DISORDER ABSTRACT
Objective:The aim of this study is to compare the efficacy, safety and tolerability of venla-faxine and reboxetine in “Major Depressive Disorder” (MDD).
Method: The study subjects consisted of 46 patients, who met DSM-IV MDD diagnostic cri-teria. Patients were assigned to receive either venlafaxine or reboxetine. The duration of the study was 11 weeks. Antidepressant response was measured by Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS); Clini-cal Global Impressions-Severity of Illness (CGI-SI) and CliniClini-cal Global Impressions-Global Improvement (CGI-GI), each scale was repeated 6 times during the study.
Findings: At the end of the second week, both groups responded to the antidepressant tre-atment. However, the antidepressant response to venlafaxine was more significant than the response to reboxetine. The antidepressant response to venlafaxine was greater in repe-ated measures. This difference reached statistical significance for HDRS scores of week 5 and for MADRS scores of weeks 3, 4 and 5.There were not any significant differences
bet-*Psikiyatri Uzman›, Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal›, Bursa ** Prof. Dr., Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal›, Bursa
Yaz›flma Adresi: Dr. Yusuf Sivrio¤lu Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal› 16059 Görükle, Bursa Tel: 224 44284 00 / 1083 / E-posta: ysivri@uludag.edu.tr
A
AJJÖ
ÖR
R D
DE
EP
PR
RE
ES
S‹‹F
F B
BO
OZ
ZU
UK
KL
LU
UK
K’’T
TA
A
V
VE
EN
NL
LA
AF
FA
AK
KS
S‹‹N
N X
XR
R V
VE
E R
RE
EB
BO
OK
KS
SE
ET
T‹‹N
N’’‹‹N
N
E
ET
TK
K‹‹L
L‹‹L
L‹‹K
K V
VE
E G
GÜ
ÜV
VE
EN
N‹‹L
L‹‹R
RL
L‹‹⁄
⁄‹‹N
N‹‹N
N
K
KA
AR
Rfi
fiIIL
LA
Afi
fiT
TIIR
RIIL
LM
MA
AS
SII
ÖZET
Amaç: Bu çal›flman›n amac›, “Majör Depresif Bozukluk” (MDB) tedavisinde venlafaksin ve reboksetin’in etkililik ve güvenilirli¤inin karfl›laflt›r›lmas›d›r.
Yöntem: Bu amaçla DSM-IV MDB tan› kriterlerini karfl›layan ve çal›flma protokolüne uygun olan toplam 46 kifliden bir çal›flma grubu oluflturulmufltur. Çal›flma grubu venlafaksin ve re-boksetin alan iki eflit gruba ayr›lm›flt›r. Çal›flma süresi olan on bir hafta boyunca toplam al-t› kez de¤erlendirilen deneklere her de¤erlendirme s›ras›nda Hamilton Depresyon Derece-lendirme Ölçe¤i (HAM-D), Montgomery ve Asberg Depresyon DereceDerece-lendirme Skalas› (MADRS), Clinical Global Impressions-Severity of Illness (CGI-SI) ve Clinical Global Imp-ressions-Global Improvement (CGI-GI) ölçekleri doldurulmufltur.
Bulgular: Her iki gruba dâhil olan kiflilerin benzer flekilde ikinci hafta itibâriyle tedaviye olumlu cevap verdi¤i ancak venlafaksin grubuna dâhil olan kiflilerin reboksetin grubuna dâ-hil olan kiflilere göre ölçek de¤erlerindeki düflüfllerin daha belirgin olarak anlaml› oldu¤u gö-rülmüfltür. Tüm ölçeklerde ve tüm vizitlerde ölçek puanlar›ndaki düflüfl venlafaksin grubun-da reboksetin grubuna göre grubun-daha fazla iken istatistiksel olarak anlaml› düflüfller vizit 5 de HAM-D, vizit 3, 4 ve 5 de MADRS ölçeklerinde venlafaksin grubu lehinedir. Tedavi öncesi ve sonras› de¤erlendirme ve gruplar aras› de¤erlendirmede vital bulgulardaki de¤iflimlerde anlaml›l›k bulunmam›flt›r. Uykusuzluk, yüz k›zarmas›, a¤›z kurulu¤u ve konstipasyon yan etkilerinin reboksetin grubunda anlaml› biçimde daha s›k görüldü¤ü, buna karfl›n venlafak-sin grubunda sadece sersemlik hisvenlafak-sinin anlaml› biçimde daha fazla rapor edildi¤i saptan-m›flt›r. Yan etkilerin hiç biri çal›flmadan ayr›lmaya neden olmasaptan-m›flt›r.
Tart›flma ve Sonuç: Bu çal›flma bir aç›k çal›flma olsa da, venlafaksin (presinaptik seroto-nin ve noradrenalin gerial›m inhibisyonu) ile antidepresan yan›t›n reboksetin’e (noradrena-lin gerial›m inhibisyonu) göre daha erken ortaya ç›kt›¤› ve yine bu grupta depresyon skor-lar›ndaki düflüflün anlaml› biçimde daha yüksek oldu¤u saptanm›flt›r. Her iki çal›flma ilac›-n› da efl oranda güvenilir ve tolere edilebilir oldu¤u da görülmüfltür.
Anahtar Kelimeler: depresyon, noradrenalin gerial›m inhibitörü, serotonin gerial›m inhibi-törü, reboksetin, venlafaksin, klinik çal›flma
li bir ajan›n üretilmesi çal›fl›l-malar›, daha h›zl› etki etti¤i ve daha iyi etki gösterdi¤i id-dia edilen serotonin norad-renalin gerial›m inhibitörle-rinin (SNG‹) (Horst ve Pres-korn 1998) kullan›ma girme-sine olanak sa¤lam›flt›r. Pre-sinaptik noradrenalin ve se-rotonin geri-al›n›m›n› inhibe eden (Montgomery 1993) ve beta-noradrenerjik sistem
üzerinde h›zl› bir afla¤›ya-ayarlanma (down-regulati-on) yapan (Yardley ve ark. 1990) “ikili etkili” bileflik-lerin (örn. venlafaksin) antidepresan olarak etkilili¤i preklinik (Mitchell ve Fletcher 1993, Muth ve ark. 1991) ve klinik çal›flmalarda ispatlanm›flt›r (Schwe-izer ve ark. 1991, Silverstone ve Ravindran 1999, Rudolph ve Feiger 1999, Mehtonen ve ark. 2000).
Bir di¤er geliflme depresyonda noradrenerjik sis-temde aksama oldu¤unu vurgulayan birçok klinik ve deneysel çal›flman›n olmas›d›r. Bu günkü bilgilerimi-ze göre depresyonda noradrenerjik sistemde kar›fl›k-l›klar oldu¤u ve bu sistemin depresyon belirtilerine katk›da bulunan birçok farkl› nörotransmiter sistem-leriyle etkileflime girdi¤i aç›kt›r (Leonard 2000). Bu ba¤lamda seçici noradrenerjik bir maddenin (örn. re-boksetin) etkilili¤inin de dikkate al›nmas› gerekti¤i aç›kt›r (Schatzberg 2000, Scates ve Doraiswamy 2000, Baldwin ve ark. 2000, Baldwin ve Carabal 1999). Noradrenalin, postsinaptik reseptörler üzeri-ne etki ettikten sonra nöron içiüzeri-ne bir tafl›y›c› ile geri al›n›r. Bu tafl›y›c›y› seçici veya seçici olmayan bir çok antidepresan bloke etmektedir. Nitekim reboksetin gibi ilaçlar›n antidepresan etkisinin noradrenalin ge-ri al›m› üzege-rine olan etkiden kaynakland›¤› düflünül-mektedir (Szabadi ve Bradshaw 2000). Noradrenalin sistemi üzerinden tek noktadan etki eden antidepre-sanlar›n di¤er antidepresanlardan afla¤› olmayan bir etkililik düzeylerinin oldu¤u araflt›rmalar sonucunda gösterilmifltir (Maio ve Johnson 2000, Berzewski ve ark. 1997, Katona ve ark. 1999, Dubini ve ark. 1997, Massana 1998).
Noradrenalinin ve serotoninin depresyondaki rolleri ile ve antidepresanlar›n etki düzenekleri ile il-gili bilgi birikimimiz “monoamin hipotezi” önerildi-¤inden bu yana çok geliflmifltir. Ancak model flimdi daha karmafl›k bir hâl alm›fl ve birçok farkl› nörot-ransmitter reseptörü ile hücre içi bileflenlerin rolleri henüz netlik kazanmam›flt›r. Bu nedenle depresif bo-zuklu¤u olan bir kiflide uygun ve özgün bir tedavinin seçilmesi hâlâ büyük bir sorundur (Racagni ve Bru-nello 1999).
Son zamanlarda yo¤unluk kazanan bâz› görüfllere göre, antidepresan aktivitesini birden fazla mekaniz-ma arac›l›¤›yla gösteren ilâçlar›n, tek bir etki
meka-nizmas›na sâhip ilâçlardan daha iyi etki sa¤lad›klar›-na isa¤lad›klar›-nan›lmaktad›r (Stahl 1997, Danish University An-tidepressant Group 1990). “‹kili” düzenek ile ortaya ç›kan antidepresan etkinin, tek sistem üzerinden et-ki ile karfl›laflt›r›ld›¤› ve cevap/tam remisyon oranlar› aç›s›ndan üstün oldu¤unun gösterildi¤i bir çok fark-l› çafark-l›flma vard›r (Silverstone ve Ravindran 1999, Ru-dolph ve Feiger 1999, Mehtonen ve ark. 2000). An-cak, bu çal›flmalar›n tümü ikili sistem üzerinden etki eden ilâçlar›, serotonin sistemi üzerinden etkili anti-depresanlarla karfl›laflt›rm›flt›r. fiu âna kadar yap›lm›fl olan ve presinaptik ikili etkiyi noradrenalin sistemi üzerinden etki ile k›yaslayan tek çal›flma ise henüz yay›nlanmam›flt›r.
Bütün bu bulgular ›fl›¤›nda bu çal›flman›n amac› “Majör Depresif Bozuklu¤un” (MDB) tedavisinde, an-tidepresan tedaviye cevap kalitesi aç›s›ndan presi-naptik noradrenalin gerial›m blokaj›n›n, serotonin ve noradrenalin geri al›m blokaj›yla karfl›laflt›r›lmas› ve antidepresan etkinin kalitesi aç›s›ndan tek ve çoklu sistem üzerinden etkili olman›n bir farkl›l›k yarat›p yaratmayaca¤› sorusunun cevab›na katk›da bulunul-mas›d›r. Bu amaçla ikili geri al›m bask›lay›c›s› olan venlafaksin ve noradrenalin geri al›m bask›lay›c›s› olan reboksetin’in MDB’ de etkililik ve güvenilirli¤i-nin karfl›laflt›r›lmas›na karar verilmifltir.
YÖNTEM Ç
Çaall››flflmmaa GGrruubbuu:: Denekler, 01.10.2002 ilâ 01.02. 2003 tarihleri aras›nda Uluda¤ Üniversitesi T›p Fa-kültesi Psikiyatri poliklini¤ine baflvuran ve Mental Bozukluklar›n Tan›sal ve Say›msal El Kitab› 4. Bas-k›’ya (DSM-IV) göre, MDB tan›s› (Amerikan Psikiyat-ri Birli¤i 1994) alan ve çal›flmaya al›nma kPsikiyat-riterlePsikiyat-rini karfl›layan kifliler aras›ndan seçildi. Çal›flma ile ilgili olarak etik kurul onay› al›nd›.
Çal›flmaya 18-65 yafllar› aras›nda olan, Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçe¤i-17 itemlik (HAM-D) puan› en az 16 olan, çal›flma için incelenmeye al›nmadan önce araflt›r›c› taraf›ndan yaz›l› bilgilendi-rilmifl r›zâs› al›nan, DSM-IV kriterlerine göre MDB ta-n›s› alan kifliler dâhil edildi. Tarama vizitinde çal›flma-ya alma kriterlerini karfl›laçal›flma-yanlar, 1. vizit bafl›nda ça-l›flmaya uygunluklar› aç›s›ndan tekrar
de¤erlendiril-ween pre and post treatment vital signs. The side effects like insomnia, blushing, dry mo-uth and constipation was significantly greater in reboxetine group, while the only side effect reported more frequently in venlafaxine group was dizziness. None of the side effects re-sulted with withdrawal from the study.
Discussion and Conclusion: Although this is an open-label study, we suggest that the an-tidepressant treatment response to venlafaxine (presynaptic serotonin and noradrenalin re-uptake inhibition) was better and appeared earlier than the response to reboxetine (presy-naptic noradrenalin reuptake inhibition) alone. Both of the study drugs were equally safe and tolerable.
Keywords: depression, noradrenalin reuptake inhibitors, serotonin noradrenalin reuptake inhibitors, reboxetine, venlafaxine, clinical trial.
diler. 1. vizitte toplam HAM-D skoru hâlâ 16 ve üze-rinde olanlar veya toplam HAM-D skoru tarama vizi-tindeki skordan %30’dan daha fazla bir oranda azal-mam›fl olan hastalarla çal›flma sürdürüldü.
Psikotik semptomlar› olanlar, daha önce uygulan-m›fl olan reboksetin veya venlafaksin tedavisine yan›t vermemifl olanlar, farmakoterapiye dirençli depres-yon hikâyesi (uygun doz ve sürede 2 farkl› antidep-resan kullanmas›na ra¤men flu andaki depresif epizo-dun devam›) olanlar, son alt› ay içinde elektrokon-vulzif tedavi (EKT) yap›lm›fl olanlar, DSM-IV kriterle-rine göre iki uçlu duygudurum bozuklu¤u / siklotimi / distimi / kiflilik bozuklu¤u / ikili depresyon tan›la-r›ndan herhangi birisinin kriterlerini karfl›layanlar, fi-ziksel muayene ve / veya laboratuar testlerinde çal›fl-maya dâhil olmas›n› engelleyecek ciddiyette anor-mâl bir bulgusu olanlar, gastrointestinal sistem / ka-raci¤er / böbrek, klinik aç›dan önem tafl›yan hemato-lojik veya kardiyovasküler sistem hastal›¤›, idrar re-tansiyonu veya glokomu olanlar çal›flma d›fl› b›rak›l-d›. Ayr›ca, son alt› ay içerisinde kronik solunum ye-tersizli¤i, çal›flmadan önceki dört hafta içerisinde her hangi bir ciddî klinik rahats›zl›k, epileptik nöbet veya kafa travmas› hikayesi olanlar, do¤urganl›k ça-¤›nda olup etkili bir do¤um kontrolü uygulamayan kad›nlar, gebe ya da emziriyor olanlar ve intihar ris-ki olanlar da çal›flmaya al›nmad›.
Ç
Çaall››flflmmaa DDeesseennii:: Çal›flma tek merkezde, aç›k eti-ket çal›flma biçiminde venlafaksin ve reboksetin’in MDB tedavisindeki etkililik ve güvenli¤ini test etmek amac›yla yap›ld›.
Deneklerin tümü, tarama vizitinde detayl› psiki-yatrik de¤erlendirmeden geçirildi ve DSM-IV kriter-lerine göre MDB tan›s›na uygunluklar› saptand›. Bu vizit s›ras›nda hastalar›n sosyodemografik bilgileri de kaydedildi. Ayr›ca, yine tarama aflamas›nda, biyokim-yasal kan ve idrar incelemesi, tam kan say›m›, elekt-ro kardiyografi (EKG) ve akci¤er grafisi, vital bulgu-lar›n ölçümünü de içeren tam bir fizik muayeneden de geçirildiler. Tarama vizitinde tüm deneklere HAM-D, Montgomery Asberg Depresyon Ölçe¤i (MADRS) ve klinik global de¤erlendirme-hastal›k flid-deti (CGI-SI) ölçümleri de uyguland›. Bu inceleme-den geçen inceleme-deneklere bir haftal›k bir ilâçs›z dönemin ard›ndan birinci vizitte, vital bulgu ölçümü ve HAM-D, MADRS ve CGI-SI ölçümleri yeniden uyguland›. Çal›flmaya alma kriterlerini karfl›layanlara venlafaksin XR 75mg/gün tek dozda veya reboksetin 4 mg/gün bölünmüfl iki dozda uyguland›. ‹ki hafta boyunca sâ-bit tutulan bu dozlar ikinci vizitte venlafaksin için 150mg/gün tek doz ve reboksetin için 8 mg/gün bö-lünmüfl iki doz olarak art›r›ld› ve çal›flma sonuna ka-dar sâbit tutuldu. Çal›flma tarama vizitinden sonraki 11. haftan›n sonunda bitirildi. Son de¤erlendirmede, tarama vizitinde uygulanan biyokimyasal kan ve
id-rar incelemesi, tam kan say›m›, EKG ve akci¤er gra-fisi, vital bulgular›n ölçümünü de içeren fizik muaye-ne yeniden uyguland›.
E
Ettkkiilliilliikk ööllççüümmüü:: Antidepresan etkilili¤ini ölçmek amac›yla primer ölçüt olarak HAM-D 17 itemlik versi-yonu, CGI-SI ve klinik global izlem-global iyileflme öl-çe¤i (CGI-GI) kullan›ld›. Antidepresana yan›t, çal›flma sonunda HAM-D ölçek puan›n›n birinci vizitte elde edi-len puana göre %50 veya üzerinde azalma göstermesi olarak, remisyon ise HAM-D ölçek puan›n›n çal›flma so-nunda < 7 veya <10 olmas› biçiminde tan›mland›.
Etkilili¤in ikincil ölçütü olarak MADRS kullan›ld›. HAM-D, MADRS ve CG-SI tarama vizitinde, tara-ma vizitinden bir hafta (vizit 1), 3 hafta (vizit 2), 5 hafta (vizit 3), 8 hafta (vizit 4) ve 11 hafta sonra ça-l›flma sonunda (vizit 5) uygulanarak ilaç etkilili¤i de-¤erlendirildi. Ayr›ca bütün hastalara tarama viziti ve birinci vizit d›fl›ndaki tüm vizitlerde CGI-GI uygulan-d›. Tüm ölçekler, ölçek kullanma konusunda dene-yimli tek bir klinisyen taraf›ndan uyguland›.
G
Güüvveennlliikk ööllççüümmüü:: Uygulanan tedavilerin güvenli-¤ini ölçmek amac›yla, çal›flma deseninde söz edilen fizik muayene, vital bulgular ve laboratuar inceleme-ler uyguland›. Ek olarak, vizit 2, 3, 4, ve çal›flman›n sonunda (vizit 5) yan etkileri saptamak amac›yla, hasta bildirimlerine dayanan yan etki rapor formlar› dolduruldu. Yan etkilerin fliddeti, giriflim gerektirip gerektirmedi¤i de bu formlarla incelendi.
Tüm bu formlar ve ölçekler, ayn› klinisyen taraf›n-dan, hastalar ile yüz yüze görüflme yoluyla dolduruldu. ‹‹ssttaattiissttiikk AAnnaalliizz:: ‹statistiksel analizler Statistical Package for Social Sciences for Windows (SPSS) program›n›n 10.0 versiyonu kullan›larak yap›ld›. Gruplar aras› homojenite ve iki grubun birbirleriyle karfl›laflt›r›lmas› Mann-Whitney-U testi kullan›larak, her iki grubun kendi içerisinde karfl›laflt›r›lmas› Wil-coxon testi kullan›larak ve gruplar›n cevap ve remis-yon oranlar›n›n de¤erlendirilmesi Fisher’in kesin ki-kare veya ki-ki-kare testi kullan›larak yap›ld›.
BULGULAR Ç
Çaall››flflmmaa ÖÖrrnneekklleemmii:: 01.10.2002 ilâ 01.02.2003 ta-rihleri aras›nda, Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi Psikiyatrisi poliklini¤ine baflvuran MDB’si olan kiflile-rin toplam 53 tânesinin çal›flma kriterlekiflile-rine uygun oldu¤u saptand›. Bu hastalar›n 25’i reboksetin, 28’i venlafaksin grubuna ayr›ld›. Reboksetin grubuna dâ-hil olan 2, venlafaksin grubuna dâdâ-hil olan 5 kifli çal›fl-may› tamamlayamad›. Çal›flçal›fl-may› tamamlamama ne-denleri Tablo 1’de özetlenmifltir.
Çal›flma grubunu oluflturan 46 hastan›n sosyo-demografik ve klinik verileri Tablo 2’de özetlenmifl-tir. ‹ki grup aras›nda sosyodemografik veriler aç›-s›ndan fark olmad›¤› görüldü. Ayn› biçimde iki grup aras›nda MDB özellikleri aç›s›ndan da fark bu-lunamad›.
‹ki gruba âit bafllan-g›ç HAM-D, MADRS ve CGI-SI skorlar›n›n orta-lamalar› aras›nda ista-tistik aç›dan anlaml› fark olmad›¤› saptand› (Tablo 3).
E
Ettkkiilliilliikk:: Her grup kendi içinde, depres-yon ölçek puanlar›n›n tarama viziti ile her bir vizit aras›ndaki de¤ifli-mi aç›s›ndan
karfl›laflt›-r›lm›flt›r. Elde edilen veriler sonucunda HAM-D ölçe-¤indeki düflüfl, 2. vizitte reboksetin grubunda istatistik-sel olarak p<0,01 düzeyinde anlaml›, venlafaksin gru-bunda ise p<0,001 düzeyinde anlaml› bulunmufltur. HAM-D ölçek puanlar›ndaki düflüfl 3., 4. ve 5. vizit-lerde her iki grup için de istatistiksel olarak eflit dü-zeyde anlaml› bulunmufltur (p<0,001). Ayn› durum her iki grubun MADRS ölçeklerindeki düflüfllerde de meydana gelmifltir. CGI-SI ölçek puanlar›ndaki düflüfl, 2. vizitte (reboksetin (p<0,05), venlafaksin (p<0,01), 3. vizitte (reboksetin (p<0,01) venlafak-sin (p<0,001)) anlaml› ç›km›flt›r. Her iki grubun
CGI-SI ölçeklerindeki düflüfl 4. ve 5. vizitlerde ista-tistiksel olarak efl düzeyde(p<0,001) anlaml› bulun-mufltur. Çal›flma sonu CGI-GI ölçe¤i puanlar› de¤er-lendirildi¤inde; reboksetin grubunda MDB’si olan kiflilerin, %17 (n=4)’sinin 1 puan (çok fazla iyileflti) ve %52 (n=12)’sinin 2 puan (oldukça iyileflti) ald›¤›, venlafaksin grubunda ise, %39 (n=9)’nun 1 puan ve %52 (n=12)’sinin 2 puan ald›¤› görülmüfltür.
‹ki grup birbirleriyle, HAM-D, MADRS, CGI-SI ve CGI-GI ölçeklerindeki skorlar ortalamalar› aç›s›ndan karfl›laflt›r›lm›flt›r.
HAM-D, MADRS ve CGI-SI ölçeklerindeki düflüfl TT››bbbb›› BBiirr
E
Ettkkii ‹‹zzlleemmee NNeeddeennllee ‹‹lliiflflkkiillii SSüüiissiidd TTooppllaamm Y
Yookklluu¤¤uu KKaaççaa¤¤›› OOllmmaayyaannllaarr GGiirriiflfliimmii SSaayy››
Reboxetin 1 (V4) 1 (V2) 0 0 2
Venlafaksin 0 2 (V2) 1(V4) 5
Tablo 1. Her iki gruptan çal›flma d›fl› kalan kiflilerin ayr›nt›l› dökümü
1 (V2) 1(V4)
R
Reebbookksseettiinn GGrruubbuu ((nn==2233)) VVeennllaaffaakkssiinn GGrruubbuu ((nn==2233))
YAfi 38.91 ± 12,44 (19 -61) 41,73 ± 10,92 (19-64)
Kad›n say›s› (%) 20 (87) 18 (78)
BOY (cm) 166,04 ± 6,07 (155-184) 164,39 ± 8,32 (155-186)
K‹LO (kg) 70,43 ± 13,87 (42-101) 69,04 ± 11,89 (50-91)
Hastal›¤›n süresi (y›l) 5,27 ± 6,69 (0,08-27) 4,88 ± 5,38 (0,16-22)
Mevcut epizodun süresi (ay) 5,43 ± 5,13 (1-17) 5,08 ± 3,62 (1-12)
Epizod say›s› 2,47 ± 1,41(1-5) 3,00 ± 2,57 (1-11) Epizod özelli¤i Melânkolik %74 (n=17) %87 (n=20) Atipik %26 (n=6) %13 (n=3) Depresyonun cinsi *296.22 %26 (n=6) %26 (n=6) *296.23 %9 (n=2) %9 (n=2) *296.32 %56 (n=13) %48 (n=11) *296.33 %9 (n=2) %17 (n=4)
Epizodu bafllatan stresör etmen varl›¤› %87 (n=20) %65 (n=15)
Depresyon ile ilgili âile öyküsü varl›¤› %35 (n=8) %44 (n=10)
Çal›flma için hospitalize edilen hastalar %17 (n=4) %13 (n=3)
Daha önce depresyon nedeniyle hospitalize
edilenler %4 (n=1) %13 (n=3)
* 296.22: Majör Depresif Bozukluk, tek epizod, orta fliddette, 296.23: Majör Depresif Bozukluk, tek epizod, fliddetli, psikotik özellikler yok, 296.32: Majör Depresif Bozukluk, tekrarlay›c› (flimdiki epizod), orta fliddette, 296.33: Majör Depresif Bozukluk, tekrarlay›c› (flimdiki epizod), fliddetli, psikotik özellikler yok.
aç›s›ndan karfl›laflt›r›lan iki grup ara-s›nda istatistiksel olarak anlaml› farkl›-l›klar, venlafaksin grubu lehine olmak üzere vizit 5’de HAM-D (p<0,05) (fie-kil 1) ve MADRS (p<0,01), vizit 3 ve 4’de MADRS (p<0,05) (fiekil 2) ölçek-lerindedir. Bununla birlikte venlafak-sin grubu, di¤er tüm ölçeklerde ve vi-zitlerde reboksetin grubuna göre da-ha fazla düflüfl göstermesine ra¤men bu düflüfller istatistiksel olarak anlam-l› seviyeye ulaflmam›flt›r.
‹ki grup aras›nda, ne HAM-D skorlar›n›n <7 veya <10 olufluna göre tan›mlanan remisyon ne de ce-vap oranlar› aç›s›ndan istatistiksel olarak anlaml› bir fark ortaya ç›kmam›flt›r. Ancak, venlafaksin gru-bunun reboksetin grubundan üstün oldu¤unu gös-teren bir e¤ilim dikkati çekmektedir. fiekil 3, 4 ve 5’de her iki grup aras›ndaki cevap ve remisyon oranlar› grafik olarak verilmifltir ve bu e¤ilim grafik-lerde net olarak görülmektedir.
G
Güüvveenniilliirrlliikk:: Çal›flma boyunca uygulanan far-makoterapiye ba¤l› olarak oluflan yan etkileri tes-pit etmek için kullan›lan, hasta bildirimlerine göre tüm çal›flma boyunca toplam 416 tane yan etki bil-dirilmifltir. Bu yan etkilerin 249 tânesi (%60) re-boksetin grubuna (178 tânesi [%43] hafif fliddetli, 67 tânesi [%16] orta fliddetli, 4 tânesi [%1] çok flid-detli), 167 tânesi (%40) ise venlafaksin grubuna (125 tânesi [%30] hafif fliddetli, 41 tânesi [%10] or-ta fliddetli, 1 tânesi [%0] çok fliddetli) âit ç›km›flt›r. Ancak, hiç bir hastan›n yan etkiye ba¤l› olarak ça-l›flma d›fl› b›rak›lmas›na gerek kalmam›flt›r. Her iki grupta bildirilen yan etki say›s› ilerleyen vizitlerde azalm›flt›r (fiekil 6).
Her iki grupta ortaya ç›kan yan etkiler s›kl›klar› aç›s›ndan karfl›laflt›r›ld›¤›nda reboksetin grubunda uykusuzluk, a¤›z kurulu¤u, kab›zl›k ve yüz k›zarma-s› yan etkilerinin venlafaksin grubuna göre anlaml› derecede fazla görüldü¤ü, sersemlik hissinin ise venlafaksin grubunda anlaml› derecede s›k oldu¤u saptanm›flt›r (Tablo 4).
Çal›flma vizitlerinde ölçülen vücut ›s›s›, nab›z, kan bas›nc› de¤erlerinin grup içinde ve gruplar aras›nda de¤ifliminin anlaml› düzeyde olmad›¤› görülmüfltür.
Çal›flman›n bafl›nda ve sonunda a¤›rl›klar› ölçülen hastalar›n, ilk ve son a¤›rl›klar› aras›nda bir fark olup olmad›¤› efllefltirilmifl t testi ile tespit edilmifltir. Her iki grubun da ortalama a¤›rl›klar›nda, çal›flman›n ön-cesine ve sonras›na göre istatistiksel olarak anlaml› bir fark bulunamam›flt›r. ‹ki grubun de¤ifliminin kar-fl›laflt›r›lmas› ise Mann-Witney-U testi kullan›larak ya-p›lm›fl ve iki grubun a¤›rl›klar›n›n istatistiksel olarak anlaml›l›k ortaya ç›karmayacak benzerlikte de¤iflti¤i tesbit edilmifltir (reboksetin grubunda %1’ lik, venla-faksin grubunda %0,1’ lik bir azalma).
TARTIfiMA
Bu çal›flma, aç›k etiketli çal›flmalar›n zay›f yönle-rine sâhiptir. Çift kör yap›lmam›fl olmas› araflt›r›c› ya-n›lg› pay›n› art›ran bir etmen olabilir. Ayr›ca çal›flma örnekleminin say›s›n›n art›r›lmas›, istatistiksel anlam-l›l›k vermeyen ancak anlamanlam-l›l›k e¤ilimi gösteren kar-fl›laflt›rmalar›n daha tutarl› olmas›n› da sa¤layacakt›r. Örneklem say›s›n›n art›r›lmas›, verilerin fark› istatis-tiksel yöntemlerle de¤erlendirilmesine de olanak sa¤layacakt›r.
Bu zay›f noktalar göz önünde tutularak, rebokse-tin ve venlafaksin’in antidepresan etkilili¤i ve güve-nilirli¤i aç›s›ndan afla¤›daki yorumlar› yapmak müm-kündür.
R
Reebbookksseettiinn ((nn==2233)) VVeennllaaffaakkssiinn ((nn==2233)) HAMD-D 21,73 ± 4,72 (16-35) 22,91 ± 4,59 (16-30) MADRS 29,73 ± 5,61 (23-46) 31,47 ± 5,22 (23-41) CGI-SI 4,47 ± 0,73 (4-6) 4,73 ± 0,61 (4-6)
Parantez içi, minimum ve maksimum de¤erleri göstermektedir. Tablo 3. Çal›flma Bafllang›c›nda Ölçek Puanlar›
fiekil 1. Vizitelere Göre HAM-D Ortalamalar›
fiekil 2. Vizitelere Göre MADRS Ölçe¤i Ortalamalar›
Etkilili¤in test edilmesinde, gruplar›n kendi içeri-sinde de¤erlendirilmesi s›ras›nda, HAM-D, MADRS ve CGI-SI skorlar›ndaki de¤iflikliklerde görüldü¤ü üzere, hem reboksetin hem de venlafaksin gruplar›nda, ista-tistiksel olarak anlaml› düflüfller farmakoterapinin baflland›¤›, 2. hafta itibâriyle meydana geldi¤i görül-mektedir. Çal›flmam›zda elde etti¤imiz bu veri litera-tür ile uyumludur (Schweizer ve ark. 1991, Silversto-ne ve Ravindran 1999, Montgomery 1997, Benkert
ve ark. 1996, Versiani ve ark. 1999, Kasper 1999). Ancak, HAM-D ve MADRS skorlar›ndaki düflüfl, venla-faksin grubunda reboksetin grubuna göre 2. haftada belirgin olarak daha anlaml›d›r (venlafaksin p<0.001, reboksetin p<0.01) fakat bu anlaml› fark 4., 7. ve 10. haftalarda görülmemektedir. Ayn› flekilde CGI-SI skorlar›ndaki düflüflün, 2. ve 4. haftalarda venlafaksin grubunda, reboksetin grubuna göre daha belirgin oluflu (ikinci haftada: venlafaksin p<0.01, reboksetin p<0.05, dördüncü haftada venlafaksin p<0.001, re-boksetin p<0.01) ve ancak 7. ve 10. haftalarda benzer oluflu dikkat çekicidir. Bu veriler venlafaksin’in daha h›zl› antidepresan etki gösterdi¤ine iflaret ediyor ola-bilir. Gruplar›n birbirleriyle fark skorlar› aç›s›ndan karfl›laflt›r›lmas› s›ras›nda HAM-D, MADRS ve CGI-SI skorlar›ndaki de¤iflikliklerde görüldü¤ü üzere, HAM-D skorlar› aç›s›ndan, venlafaksin grubunun rebokse-tin grubuna vizit 5’de istatistiksel olarak anlaml› üs-tünlü¤ü oldu¤u (p<0.05), MADRS skorlar› aç›s›ndan ise bu üstünlü¤ün 3., 4. (p< 0.05) ve 5. (p<0.01) vi-zitlerde oldu¤u dikkat çekicidir. CGI-SI skorlar› aç›-s›ndan venlafaksin grubunda daha belirgin bir düflüfl gözlenirken, bu fark her iki grup aras›nda istatistiksel olarak anlaml› bir düzeye ulaflmam›flt›r.
Bu veriler ›fl›nda serotonin ve noradrenalin al›m inhibisyonunun, tek bafl›na noradrenalin geri-al›m inhibisyonuna göre daha etkili bir düzenek ol-du¤u iddia edilebilir.
Hâli haz›rda klinik çal›flmalarda tedaviye cevab›n de¤erlendirilmesinde vazgeçilmez bir parametre olan cevab›n tan›m› konusunda belirgin bir problem yaflan-mazken, cevab›n antidepresan tedavinin kalitesini ye-terince vurgulamad›¤› iddia edilmektedir. Bu sebeple gelifltirilen “remisyon” kavram› ile ilgili olarak da belir-sizlikler henüz çözülmemifltir. Biz, bu nedenlerle, re-misyonu hem <10 hem de <7 puana göre olan, iki fark-l› tan›mlamay› göz önünde bulundurarak de¤erlendir-dik. Ancak remisyon ve cevap oranlar›n›n iki grup ara-s›nda istatistiksel olarak anlaml› bir fark oluflturmad›¤›, bununla birlikte venlafaksin grubunun reboksetin gru-buna, cevap için 2. vizit, remisyon<10 için 3. vizit ve
fiekil 3. Gruplar›n Vizitler Göre Remisyon (HAM-D) Oranlar›
fiekil 4. Gruplar›n Vizitler Göre Remisyon (HAM-D) Oranlar›
fiekil 5. Gruplar›n Vizitlere Göre Cevap Oranlar›
fiekil 6. Bildirilen Yan Etki Say›lar›n›n Vizitlere Göre Oran›
remisyon <7 için 4. vizit itibâ-riyle istatistiksel olarak anlaml› olmayan bir üstünlük gösterdi-¤i dikkati çekmifltir. Çal›flma-m›zda 5. vizit itibariyle, rebok-setin grubu için elde etti¤imiz oranlar›n, genel olarak literatür verileri ile benzerlik gösterdi¤i-ni gördük (Dubigösterdi¤i-ni ve ark. 1997, Massana 1998, Montgo-mery 1997). Ancak, Berzewski ve arkadafllar›n›n (1997) çal›fl-mas›ndaki cevap (%68.5) ve re-misyon <10 (%52), Masan-sa’n›n (1998) çal›flmas›ndaki, cevap (%78) (22) ve Versiani ve arkadafllar›n›n (1999) çal›fl-mas›ndaki cevap (%74) (28) oranlar›n›n bizim çal›flma so-nuçlar›m›zdan farkl› oldu¤u dikkat çekmifltir. Çal›flmam›zda 5. vizit itibariyle, venlafaksin grubu için elde etti¤imiz oran-lar›n ise genel olarak literatür verileri ile çok büyük ölçüde benzerlik gösterdi¤ini gördük (Silverstone ve Ravindran 1999, Rudolph ve Feiger 1999,
Mehtonen ve ark. 2000, Clerc ve ark. 1994, Dierick ve ark. 1996, Salinas 1997, Guelfi ve ark. 1995, Rudolph ve ark. 1998). Çal›flma sonu CGI-GI ölçe¤i puanlar› de-¤erlendirildi¤inde, reboksetin ve venlafaksin grupla-r›nda, bir puan alan hastalar›n oranlar› ile çal›flma so-nu remisyon <7 oranlar›n›n benzer oluflu dikkat çeki-cidir. Bu durum remisyon <7’nin gerçek iyileflmeyi ta-n›ml›yor olmas›na iflaret edebilir.
Verilerimizde, bâz› ölçek ve tedaviye cevap (CGI-SI, cevap ve remisyon oranlar›) oranlar› aras›n-da istatistiksel fark›n ortaya ç›kmamas›n›n çal›flma-da yer alan kifli say›s›n›n azl›¤› ile aç›klanabilece¤ini düflünmekteyiz. Bununla birlikte, elde etti¤imiz ve-riler do¤rultusunda antidepresan tedaviye cevap ka-litesi aç›s›ndan serotonin ve noradrenalin gerial›m›-n›n inhibisyonunun, tek bafl›na noradrenalin geri-al›m›n›n inhibisyonuna göre daha etkili (reboksetin grubu için; remisyon <10 %39, remisyon <7 %22, cevap %48; venlafaksin grubu için; remisyon <10 %65, remisyon <7 %39, cevap %74) ve daha h›zl› et-ki oluflturan (gruplar›n kendi içerisinde karfl›laflt›r›l-mas› ile elde edilen veriler sonucunda; HAM-D ve MADRS ölçeklerindeki düflüfl, 2. vizitte reboksetin grubunda istatistiksel olarak [p<0,01] anlaml› iken venlafaksin grubunda (p<0,001) kadar anlaml› ç›k-m›flt›r) bir düzenek oldu¤unu düflünmekteyiz. Sero-tonin ve noradrenalin gerial›m inhibisyonunun, no-radrenalin geri-al›m inhibisyonuna olan bu üstünlü-¤ü “ikili etki” mekanizmas› ile aç›klanabilir ancak
elimizdeki mevcut bilgi birikimi, henüz bu üstünlü-¤ü net olarak ileri sürecek düzeye gelmemifltir.
Tedavi gruplar›n›n grup içi ve gruplar aras› analiz-leri, vital bulgu ve beden a¤›rl›¤› gibi parametrelerde hem tedavi öncesi ve sonras› de¤erler hem de grup-lar aras›nda anlaml› fark bulunmad›¤›n› göstermifltir. Bulgular›m›za göre hem reboksetin hem de venlafak-sin, bu parametreler açs›ndan güvenli ve kolay tole-re edilebilir antideptole-resanlard›r ve bu paramettole-reler aç›s›ndan farklar› yoktur.
Yan etki profillerinde ise çeflitli farklar oldu¤u saptanm›flt›r. Yap›lan analiz sonucu “uykusuzluk”, “a¤›z kurulu¤u”, “kab›zl›k” ve “yüz k›zarmas›” gibi yan etki yak›nmalar›n›n reboksetin grubunda an-laml› derecede fazla görüldü¤ü saptanm›flt›r. Bu yan etkilerin noradrenerjik hiperaktivasyon ile ortaya ç›kan yan etkiler olmas› durumu aç›klayabilir. Ven-lafaksin grubunda anlaml› biçimde daha s›k görülen tek yan etki ise “sersemlik hissi”dir. Bildirilen yan etkilerin ilerleyen vizitlerde azalm›fl olmas› ve bu yan etkilerin hiç birinin çal›flmay› yar›da b›rakmaya neden olmay›fl›, her iki antidepresan›n da yan etki profili aç›s›ndan güvenli oldu¤unu göstermektedir.
SONUÇ
Özetle, venlafaksin’in iki sisteme etkisi nedeniy-le, noradrenalin geri al›m engelleyicisi olan rebokse-tin’den, antidepresan etkililik aç›s›ndan daha üstün oldu¤unu ve her ikisinin de efl derecede güvenilir ve
R
Reebbookksseettiinn VVeennllaaffaakkssiinn Y
Yaann EEttkkii nn %% nn %% AAnnllaammll››ll››kk**
Uykusuzluk 14 60,9 1 4,3 p<0,01 A¤›z Kurulu¤u 18 78,3 1 43.5 p<0,05 Kab›zl›k 15 65,2 5 21,7 p<0,01 Yüz K›zarmas› 7 30,4 0 0 p<0,01 Sersemlik Hissi 1 4,3 9 39,1 p<0,05 Terleme 7 30,4 5 21,7 AD Ortostatik Hipotansiyon 6 26,1 2 8,7 AD Bafl Dönmesi 3 13 4 17 AD Mide Bulant›s› 9 39,1 13 56,5 AD Çenede Kas›lma 1 4,3 4 17,4 AD Görme Bulan›kl›¤› 4 17,4 4 17,4 AD Esneme 0 0 4 17,4 AD ‹fltah Azalmas› 0 0 3 13 AD
* Fisher exact test, AD anlaml› de¤il * ‹ki grup aras›nda anlaml› fark (p<0,05)
* ‹ki grup aras›nda anlaml› fark (p<0,05), ** ‹ki grup aras›nda anlaml› fark (p<0,01) Tablo 4. %10 dan Fazla Görülen Yan Etkilerin Gruplara Göre Da¤›l›m›
tolere edilebilir antidepresanlar olduklar›n› söyleye-biliriz.
KAYNAKLAR
Amerikan Psikiyatri Birli¤i (1994) Mental Bozukluklar›n Ta-n›sal ve Say›msal El Kitab› 4. Bask› (DSM-IV), Köro¤lu E (çeviren). Ankara: Hekimler Yay›n Birli¤i.
Baldwin DS, Buis C, Carabal E (2000) Tolerability and sa-fety of reboxetine. Rev Contemp Pharmacother; 11: 321-330.
Baldwin DS, Carabal E (1999) Reboxetine, a selective no-radrenaline reuptake inhibitor for the treatment of dep-ression. Drugs of Today; 35: 719-724.
Benkert O, Griinder G, Wetzel H, Hacked O (1996) A ran-domized, double-blind comparison of a rapidly escala-ting dose of venlafaxine and imipramine in patients with major depression and melancholia. J Psychiatry Res; 30: 441-451.
Berzewski H, Moffaert MV, Gagiano CA (1997) Efficacy and tolerability of reboxetine compared with imipra-mine in a double-blind study in patients suffering from major depressive episodes. European Neuropsychop-harmacol; 7 (suppl.1): 37-47.
Clerc GE, Ruimy P, Verdeau-Palles J (1994) A double-blind comparison of venlafaxine and fluoxetine in patients hospitalized for major depression and melancholia. Int Clin Psychopharmacol; 9:139-143.
Danish University Antidepressant Group (1990) Paroxeti-ne: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance, but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study. J Af-fect Disord; 18: 289-299.
Dierick M, Ravizza L, Realini R, Martin A (1996) A double-blind comparison of venlafaxine and fluoxetine for tre-atment of major depressions in outpatients. Prog Ne-uropsychopharmacol Biol Psychiatry; 20: 57-71. Dubini A, Bosc M, Polin V (1997) Noradrenaline-selective
versus serotonin-selective antidepressant therapy: dif-ferential effects on social functioning. J Psychopharma-col; 11 (4 suppl): 17-23.
Guelfi JD, White C, Hacketi D, Guicheux JY, Magni G (1995) Effectiveness of venlafaxine in patients hospita-lized for major depression and melancholia. J Clin Psychiatry; 56: 450-458.
Horst WD, Preskorn SH (1998) The pharmacology and mo-de of action of venlafaxine. Rev Contemp Pharmacot-her; 9: 293-302.
Kasper S (1999) Treatment benefits of reboxetine. Int J Psychiatry Clin Pract; 3(suppl1):3-8.
Katona C, Bercoff E, Chiu E, Tock P, Versiani M, Woelk H (1999) Reboxetine versus imipramine in the treatment of elderly patients with depressive disorders: a double-blind randomised trial. J Affective Disord; 55: 203-213. K›rl› S (2000) Depresyonun Biyolojik oluflumu ve Farmako-lojik Tedavisi. Bursa: F. Özsan Matbaac›l›k San. ve Tic. Ltd. fiti.
Leonard BE (2000) Noradrenaline and depression. Rev Contemp Pharmacotherapy; 11: 257-266.
Maio DD, Johnson FN (2000) The clinical efficacy of re-boxetine in the treatment of depression. Rev Contemp Pharmacother; 11: 303-320.
Massana J (1998) Reboxetine versus fluoxetine: an over-view of efficacy and tolerability. J Clin Psychiatry; 59
(suppl. 14): 8-10.
Mehtonen OP, Sogaort J, Ropanen P, Behnke K for the ven-lafaxine 631 study group (2000) Randomized, double-blind comparison of venlafaxine and sertraline in out-patients with major depressive disorder. J Clin Psychiatry; 61: 95-100.
Mitchell PJ, Fletcher A (1993) Venlafaxine exhibits pre-clinical antidepressant activity in the resident-intruder social interaction paradigm. Neuropharmacology; 32:1001-1009.
Montgomery SA (1993) Venlafaxine: a new dimension in antidepressant pharmaco:therapy. J Clin Psychiatry; 54: 119-126.
Montgomery SA (1997) Reboxetine: additional benefits to the depressed patient. J Psychopharmacol; 11(suppl. 4): 59-15.
Muth FA, Mayer JA, Haskins JT, Andree TH, Husbands GEM (1991) Biochemical, neurophysiologial and behaviour-al effects of the antidepressant venlafaxine. Drug Dev Res; 23: 191-199.
Racagni G, Brunello N (1999) Physiology to functionality: the brain and neurotransmitter activity. Int Clin psychopharmacol; 14 (suppl1):3-7.
Rudolph RL, Fabre LF, Feigher JP, et al (1998) Ran-domized, placebo-controlled, dose-response trial of venlafaxine hydrochloride in the treatment of major depression. J Clin Psychiatry; 59: 116-122.
Rudolph RL, Feiger AD (1999) A double-blind, ran-domized, plasebo-controlled trial of once-daily ven-lafaxine extended release (XR) and fluoxetine for the treatment of depression. J Affect Disord; 56: 171-181. Salinas E for the venlafaxine XR 367 Study Group (1997)
Once daily extended release (XR) venlafaxine versus paroxetine in outpatients with major depression. Biol Psychiatry; 42 (suppl.1): 244S.
Scates A, Doraiswamy P (2000) Reboxetine: A selective norepinephrine reuptake inhibitor for the treatment of depression. The annals of Pharmacotherapy; 34: 1302-1312.
Schatzberg AF (2000) Clinical efficacy of reboxetine in major depression. J Clin Psychiatry; 61 (suppl.10): 31-38.
Schweizer E, Weise C, Clary C, Fox I, Rickels K (1991) Placebo-controlled trial of venlafaxine for the treat-ment of major depression. J Clin Psychopharmacol; 11: 233-236.
Silverstone PH, Ravindran A for the venlafaxine XR 360 study group (1999) Once-daily venlafaxine extended release (XR) compared with fluoxetine in outpatients with dep-ression and anxiety. J Clin Psychiatry; 59: 502-508. Stahl SM (1997) Are two antidepressant mechanisms better
than one? J Clin Psychiatry; 58: 339-340.
Szabadi E, Bradshaw CM (2000) Mechanisms of action of reboxetine. Rev Contemp Pharmacother; 11:267-282. Tamam L, Zeren T (2002) Depresyonda Serotonerjik
Düzenekler. Klinik Psikiyatri Dergisi; 5 (ek 4): 11-18. Versiani M, Mehilane L, Gaszner P, Arnaud-Castiglioni R
(1999). Reboxetine, a unique selective NRI, prevents relapse and recurrence in long-term treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry; 60: 400-406. Yardley JP, Husbands GE, Stack G, Butch J, Bicksler J, Moyer
JA, Muth EA, Andree T, et al. (1990) 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl)ethylamine derivatives: synthesis and antidepressant activity. J Med Chem; 33: 2899-2905.
