Alopesi Areata Hastalarında Beyin Kaynaklı
Nörotrofik Faktör (BDNF) Düzeyleri:
Bir Ön Çalışma
Gamze Erfan
1, Yakup Albayrak
2, M. Emin Yanık
1, Cüneyt Ünsal
2, Hayati Güneş
3,
Mustafa Kulaç
1, Murat Kuloğlu
41Namık Kemal Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı, Tekirdağ-Türkiye 2Namık Kemal Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Ruh ve Sinir Hastalıkları Anabilim Dalı, Tekirdağ-Türkiye
3Namık Kemal Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Tekirdağ-Türkiye 4Akdeniz Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Antalya-Türkiye
ÖZET:
Amaç: Amaç: Alopesi areata (AA) genellikle tek, iyi sınırlı yamalarla
sey-reden yara bırakmayan alopesiler grubunda yer alan asemptomatik bir saç kaybıdır. AA hastalarında, yüksek oranda psikiyatrik komorbiditeye ait çok sayıda çalışma bulunmaktadır. Ancak literatürde ilk tanı almış alopesi areata hastalarında beyin kaynaklı nörotrofik (BDNF) faktör gibi psikiyatrik belir-teçlerin araştırıldığı herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.
Yöntem: Bu çalışma Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi deri ve zührevi
hastalıklar ve psikiyatri bölümlerinde, Mart 2013 ve Eylül 2014 tarihleri ara-sında gerçekleştirilmiştir. Dışlama kriterleri sonrası herhangi bir psikiyatrik hastalık geçmişi ve muayene bulgusu olmayan, ilk kez AA tanısı almış 60 hasta, yaş ve cinsiyet uyumlu sağlıklı 60 bireyden oluşan kontrolle serum BDNF düzeyleri açısından karşılaştırılmıştır.
Bulgular: Gruplar arasında yaş ve kadın/erkek oranları açısından fark
sap-tanmamıştır. AA grubunda serum BDNF düzeyleri 2.13±1.71 ng/dl, sağlıklı grupta 2.32±1.93 ng/dl olarak tespit edilmiştir. Serum BDNF düzeyleri arasında farklılık saptanmamıştır (t=2.76, p=0.61).
Sonuçlar: Çalışmamız, ilk kez tanı konulan alopesi areata hastaları ile
sağlıklı bireylerin serum BDNF düzeylerinin karşılaştırıldığı ilk çalışmadır. Bu çalışmada normal popülasyon ile alopesi areata serum BDNF düzeyleri arasında fark olmadığı gösterilmiştir. Öte yandan, bu ön çalışmada bildirilen verileri destekleyecek yeni çalışmalara da ihtiyaç olduğunu düşünmekteyiz.
Anahtar sözcükler: BDNF, alopesi, biyolojik belirteç New/Yeni Symposium Journal 2014;52(1):12-16
ABS TRACT:
Investigation of the serum brain-derived neurotrophic factor in patients with alopecia areata: a preliminary study
Objectives: Alopecia areata (AA) is an asymptomatic hair loss; with mostly
single, well-defined patches and in-group of non-scarring alopecia. There have been numerous studies that reported high percentages of psychiatric comorbidity in patients with alopecia areata. Beside these studies, to our knowledge there has been no study that researched a psychiatric biomarker such as brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in first onset alopecia areata patients.
Method: This study was conducted in Namık Kemal University Medical
Faculty, Departments of Dermatology and Psychiatry between March 2013 and September 2014. After inclusion and exclusion criteria, 60 patients with first onset AA who have no current and past psychiatric disorder and 60 age-sex matched healthy subjects were compared in terms of serum brain-derived neurotrophic factor.
Results: The age and female /male ratio were found to be insignificant
between groups. The mean values of serum BDNF were 2.13±1.71 ng/dl and 2.32±1.93 ng/dl in AA group and in healthy control group respectively. The mean BDNF level was found to be similar between groups (t=2.76, p=0.61).
Conclusions: According to our knowledge, this study is the first to
compare serum BDNF between patients with first onset alopecia areata and healthy subjects. Our study might indicate that patients with alopecia areata have similar serum BDNF levels compared with normal population. Nonetheless, further studies are needed to support our preliminary results.
Key words: BDNF, alopecia, biomarker
New/Yeni Symposium Journal 2014;52(1):12-16
GİRİŞ
Alopesi areata (AA), sıklıkla tek ve iyi sınırlı yamalar-la seyreden yara bırakmayan alopesiler grubunda yer
alan asemptomatik bir saç kaybıdır.1 Kıl folikülünün yer
aldığı her alanda görülebilir ve çocuklara kıyasla erişkin-lerde daha sık rastlanır. Popülasyonda prevalansı %0.2 olan hastalığın özellikle ikinci ve dördüncü dekatlar
ara-Ya zış ma Ad re si / Add ress rep rint re qu ests to: Gamze Erfan,
Namık Kemal Üniversitesi, Tıp Fakültesi Uygulama ve Araştırma Hastanesi, Dermatoloji Polikliniği, Tunca Cad. 100. Yıl Mah., Tekirdağ-Türkiye Telefon / Phone: +90-282-250-5179, Faks / Fax: +90-282-250-9950 E-posta / E-mail: gamzeerfan@gmail.com
Geliş tarihi / Date of receipt: 18 Ekim 2014 / October 18, 2014 Kabul tarihi / Date of acceptance: 24 Ekim 2014 / October 24, 2014
sında tanı sıklığı artmaktadır.1-2 Patogenezi net olarak
bilinmemekle birlikte, genetik ve çevresel faktörler üze-rinde durulmaktadır. Etiyolojisinde kıl folikülünü hedef alan otoimmünite suçlanmaktadır. Patogenezde, en sık çevresel faktör olarak bilinen stres ile ilgili yapılan çalış-malarda, farklı sonuçlar bildirilmiştir.3-6 Çevresel
fak-törlerin araştırıldığı hayvan çalışmalarında, AA’lı fare-lerde psikolojik strese yanıt olarak hipothalamik-pitüi-ter-adrenal cevabın kesintiye uğradığı gösterilmiştir.7
Birkaç çalışmada ise, AA hastalarının mizaç-karakter profilleri incelenmiş ve bu profiller sağlıklı bireylerle karşılaştırılmıştır. Bu çalışmaların çoğunda, gruplar ara-sında herhangi bir fark saptanmamıştır.8-9 Ek olarak, AA
hastalarında artmış oranda anksiyete, depresyon ve agresyon tespit edilmiştir.10,11 AA hastalarında, yaşam
boyu psikiyatrik bozukluk beklentisinin ortalama %74 gibi yüksek bir oranda olduğunu bildiren bir çalışma da bulunmaktadır.12
Beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) nöral geli-şim ve sinaptik oluşum için önemli işleve sahip bir nörotropindir. Bu nörotropinin en önemli görevleri öğrenme ve hafıza süreci üzerinedir.13 Ayrıca, beyinde
BDNF sinyalizasyonunun davranış modülasyonunu etkilediği bilinmektedir. Diğer taraftan BDNF seviyele-rindeki farklılıklar, duygudurum ile ilişkili davranışlar kadar bilişsel fonksiyonlar üzerinde de etkili olmakta-dır. Bu nedenle, son yıllarda BDNF; şizofreni, major depresif bozukluklar, bağımlılık ve yeme bozuklukları gibi nöropsikiyatrik hastalıklarda sıklıkla araştırılan bir nörotropindir.14
Bilgimize göre literatürde, psikiyatrik hastalık birlik-teliğinin sık görüldüğü AA hastalarında serum BDNF düzeylerini araştıran herhangi bir çalışma bulunma-maktadır. Bu çalışmamızda AA hastalarında serum BDNF düzeylerini araştırmayı ve sağlıklı bireyler ile karşılaştırmayı amaçladık.
YÖNTEM
Çalışmamız; Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakülte-si deri ve zührevi hastalıklar ve pFakülte-sikiyatri bölümlerinde, Mart 2013 ve Eylül 2014 tarihleri arasında gerçekleştiril-miştir. Çalışmada deri ve zührevi hastalıklar
polikliniği-ne başvuran ve ilk kez AA tanısı almış olan hastalar değerlendirmeye alınmıştır. Çalışmaya dahil edilme kri-terleri; ilk kez tanı almış olma, hikaye ve klinik bulgular ile 2 haftadan uzun olmayan AA hikayesi olma ve eşlik eden herhangi bir dermatolojik hastalığın bulunmaması olarak belirlendi. Tüm bu kriterlere uygun hastalar ile yaş ve cinsiyet uyumlu sağlıklı bireyler, psikiyatrik değerlendirme için aynı psikiyatri uzmanına yönlendi-rildi. 18 yaşından küçük, 60 yaşından büyük, herhangi bir psikiyatrik hastalık hikayesi ya da bulgusu olanlar çalışmaya dahil edilmedi. Bu kriterlere uygun 60 AA hastası ile 60 sağlıklı birey çalışmaya dahil edilirken, AA şiddet ölçeği olarak “The Severity of Alopecia Tool” (SALT) kullanıldı.
Çalışmaya dahil edilen tüm bireylere çalışmanın detayları anlatılarak çalışmaya katılmaları için onamları alındı. Çalışma protokolü, Namık Kemal Üniversitesi Etik kurulu tarafından onaylanmıştır.
Biyokimyasal İnceleme
Hasta ve kontrol grubundan 12 saat açlık sonrasın-da venöz kan örnekleri alınarak ve 2000 r.p.m ile 15 dakika santrifüj edilerek elde edilen serumlar dondu-ruldu. Laboratuvar incelemelerine kadar tüm örnek-ler -80°C’de saklandı. “Double-antibody sandwich” enzim aracılı immunosorbent (ELISA) tekniği ile serum BDNF düzeyleri standart kit kurallarına uyula-rak ölçüldü (Sunred Biological Technology, China). Standart eğri aralığı 0.1ng/ml ile 10ng/ml idi. Standart eğri optik yoğunluk ve BDNF konsantrasyonu ile direkt ilişki gösterdi. Her örnek için iki düzey belir-lendi ve bunların ortalaması sonuç olarak kabul edil-di. BDNF ELISA için analitik hassasiyet 0.05 ng/ml idi.
Alopesi Areata Şiddet Değerlendirilmesi (SALT)
Saçlı derinin dört farklı görünüm alanından saç kay-bını değerlendiren ve maksimum skoru %100 olan gör-sel bir ölçektir. Bu skorlamada sağ ve sol temporal alan %18, oksipital alan %24, frontal ve parietal alan ise %40 olarak değerlendirilmektedir.15
İstatistiksel Yöntem
Veriler SPSS 17.0 “The Statistical Package for the Social Sciences-PC version 17.0 (SPSS, Chicago, IL)” programı ile değerlendirildi. Tüm analizlerde, p<0.05 anlamlı olarak kabul edildi. Sayımla elde edilen verilerin parametrik dağılıp dağılmadığını belirlemek için Kol-mogorov-Smirnov testi kullanıldı. Gruplar arası yaş ve serum BDNF düzeyleri farklılıkları student t-test ile değerlendirildi. Cinsiyet arası farklılıkları değerlendir-mede ki-kare testi kullanıldı. Pearson korelasyon testi; her grup için serum BDNF düzeyleri, yaş ve hastalık şid-deti arasındaki korelasyon katsayılarının ölçümünde kullanıldı.
BULGULAR
Gruplar arasında yaş ortalamaları ve kadın/erkek oranları açısından farklılık saptanmadı (p=0.12 ve χ2=1.25, p=0.17). AA grubunda yaş ortalaması
36.86±10.47 yıl iken kontrol grubunda 39.26±10.12 idi. Ortalama serum BDNF düzeyleri ise AA grubunda 2.13±1.71 ng/dl, kontrol grubunda 2.32±1.93 ng/dl ola-rak saptandı. Gruplar arasında ortalama BDNF düzeyle-rinde anlamlı fark saptanmadı (t=0.51, p=0.61) (Tablo 1). AA şiddetini gösteren ortalama SALT değeri 29.80±9.25 olarak saptandı. Ortalama serum BDNF
düzeyleri, ortalama SALT ve yaş ortalamaları arasında AA grubunda korelasyon bulunamadı. Benzer şekilde, kontrol grubunda ortalama serum BDNF düzeyleri ve yaş ortalamaları arasında da korelasyon saptanmadı (Tablo 2).
TARTIŞMA
AA ile psikiyatrik hastalıklar arasında ilişki olduğu bilinmektedir ve psikiyatrik bozukluklar ile birlikteliği-nin %74 gibi yüksek bir oranda olduğunu bildiren bir çalışma mevcuttur.12 294 AA hastasının
değerlendirildi-ği bir çalışmada, depresif bozukluk prevalansının %8.8 olduğu bildirilmiştir.16 Başka bir çalışmada, 31 AA
has-tasında uyum bozukluğu, yaygın anksiyete bozukluğu ve depresif bozukluğu içeren psikiyatrik komorbidite oranının %66 olduğu bildirilmiştir.17 Bu çalışmaların
yanı sıra, Güleç ve ark. sağlıklı bireyler ile AA hastaları arasında herhangi bir fark olmadığını bildirmişlerdir.5
Öte yandan, AA hastalarında kişilik özellikleri açısın-dan çelişkili sonuçlar sunulmasına rağmen, bu hastala-rın kişilik profillerinin farklı olmadığı kabul edilebilir.8,9
Yukarıda bildirilen çalışmalar ışığında, AA hastalarında yüksek oranda psikiyatrik hastalık komorbiditesi görül-düğü görüşüne destek olabilecek daha ileri düzeyde çalışmalara gereksinim vardır.
Nörotropinler, akson yönlendirme, nöral büyüme
Tab lo 1: Alopesi areata ve sağlıklı kontrol grubunun yaş, cinsiyet ve serum BDNF seviyelerinin karşılaştırılması
Alopesi Areata Sağlıklı Kontrol İstatistik
(n=60) (n=60) Yas (yıl) 36.86±10.47 39.26±10.12 t=1.56, p=0.12 Cinsiyet Kadın 39 (65%) 33 (55%) χ2=1.25, p=0.17 Erkek 21 (35%) 27 (45%) Serum BDNF (ng/dl) 2.13±1.71 2.32±1.93 t=0.51, p=0.61
BDNF: Beyin kaynaklı nörotrofik faktör
Tab lo 2: Alopesi Areata ve sağlıklı kontrol gruplarında BDNF, yas ve hastalık şiddet skorunun (SALT) korelasyon analizi
Yaş Hastalık Şiddeti (SALT)
Alopesi Areata BDNF r=-0.039, p=0.76 r= 0.112, p=0.39
Sağlıklı Kontrol BDNF r=-0.188, p=0.15
ve sinaps oluşumunda en önemli role sahip sinyalizas-yon faktörlerinden biridir. Bu grup içinde yer alan BDNF ise sinaptik oluşum açısından en çok bilinen ve birçok psikiyatrik hastalığın etiyolojisi ve tedavisinde potansiyel rolü olduğu bildirilen nörotropindir.18,19
Gelişim sürecinde, düzgün aksonal büyüme içinde önemli bir rolü vardır.20 Ayrıca BDNF’nin
dopaminer-jik, serotonerdopaminer-jik, GABAerjik ve kolinerjik nöronların gelişim ve hayatta kalma süreçleri için gerekli olduğu bildirilmiştir.21 BDNF sinyalizasyonu saniyeler içinde
gerçekleşir ve nöronlar arası sinaptik gücü arttıran uzun dönem potansiyalizasyondan sorumludur.22
Birçok psikiyatrik hastalık için BDNF’nin rolünün belirlenmiş olmasına rağmen deri hastalıklarında, serum BDNF düzeylerinin araştırıldığı az sayıda çalış-ma bulunçalış-maktadır.23 Atopik dermatitte BDNF
düzey-leri ve gen polimorfizminin araştırıldığı iki çalışmada, atopik dermatit hastalarında, BDNF düzeylerinin arttı-ğı gösterilmiştir.24,25 Bu çalışmalardaki genel hipotez,
nörotropinlerin özellikle BDNF’nin, IgE’ler üzerindeki koruyucu özellikleri nedeni ile arttığı, BDNF düzeyleri-nin atopik dermatitte dolaylı yoldan etiyolojik bir fak-tör olabileceği üzerine kurulmuştur. Bu çalışmaların yanı sıra, Almanya’dan genel popülasyonda BDNF ve NGFB gen varyasyonlarının incelendiği bir çalışmada, atopik dermatit ve gen varyasyonları arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır.26 Yine başka bir çalışmada,
androgenetik alopeside artmış BDNF düzeyleri tespit edilmiştir.27
AA hastalarında psikiyatrik komorbiditelerin yük-sek prevalans göstermesi göz önünde bulunduruldu-ğunda, bu hasta grubunda nöropsikiyatrik bozukluklara yol açabilecek biyolojik yatkınlığın olabileceği hipotezi akla gelmektedir. Araştırmalarımız ışığında, bildiğimiz kadarı ile AA hastalarında BDNF gibi nöropsikiyatrik belirteçlerin araştırıldığı herhangi bir çalışma bulunma-maktadır. Bu ön çalışmamızda, AA hastaları ile sağlıklı bireyler arasında BDNF açısından hiç bir anlamlı farklı-lık saptanmamıştır. Sağfarklı-lıklı popülasyon ile AA hastaları arasında, benzer psikiyatrik profil olduğunu bildiren çalışmaları göz önünde bulundurduğumuzda, AA has-talarının psikiyatrik bozukluklar açısından sağlıklı bireyler ile benzer biyolojik özellikler gösterdiği düşü-nülebilir.5,8,9 Bunlara ek olarak, bu hasta grubunda
yük-sek oranda tespit edilen psikiyatrik bozuklukların AA’ya bağlı olarak gelişen stres ile ilişkili olduğu düşünülebilir. Sonuç olarak; çalışmamızda AA hastaları ve sağlıklı kontroller arasında serum BDNF düzeyleri benzer ola-rak bulunmuştur. Ancak, çalışmamızın AA hastalarında BDNF düzeyini inceleyen ilk çalışma olması nedeniyle, bu hastalarda görülen psikiyatrik bozukluklar ile ilişkili olabilecek olası etiyolojik faktörlerin araştırılacağı yeni çalışmaların gerekli ve ilgi uyandırıcı olduğunu düşün-mekteyiz.
KAYNAKLAR
1. deBerker DAR, Messenger AG, Sinclair RD. Disorders of hair. In: Rook’s textbook of dermatology, Burns DA, Breathnach SM, Cox N, Griffiths CE, eds. Vol. 4. 7th ed Oxford: Wiley- Blackwell; 2004: 63.1-63.120.
2. Safavi K. Prevalence of alopecia areata in the First National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Dermatol 1992; 128: 702.
3. Gupta MA, Gupta AK, Watteel GN. Stress and alopecia areata: a psychodermatologic study. Acta Derm Venereol 1997; 77: 296-98. 4. Brajac I, Tkalcic M, Dragojevic DM, Gruber F. Roles of stress, stress
perception and trait-anxiety in the onset and course of alopecia areata. J Dermatol 2003; 30: 871-78.
5. Gulec AT, Tanriverdi N, Duru C, Saray Y, Akcali C. The role of psychological factors in alopecia areata and the impact of the disease on the quality of life. Int J Dermatol 2004; 43: 352-56.
6. Picardi A, Pasquini P, Cattaruzza MS, Gaetano P, Baliva G, Melchi CF, et al. Psychosomatic factors in first-onset alopecia areata. Psychosomatics 2003; 44: 374-81.
7. Zhang X, Yu M, Yu W, Weinberg J, Shapiro J, McElwee KJ. Development of alopecia areata is associated with higher central and peripheral hypothalamic-pituitary-adrenal tone in the skin graft induced C3H/HeJ mouse model. J Invest Dermatol 2009; 129: 1527-38.
8. Carrizosa A, Estepa-Zabala B, Fernandez-Abascal B, Garcia-Hernandez MJ, Ruiz-Doblado S. Alopecia areata: a specific personality? Int J Dermatol 2005; 44: 437-38.
9. Erfan G, Albayrak Y, Yanik ME, Oksuz O, Tasolar K, Topcu B, et al. Distinct temperament and character profiles in first onset vitiligo but not in alopecia areata. J Dermatol 2014; 41(8): 709-15.
10. Kakourou T, Karachristou K, Chrousos G. A case series of alopecia areata in children: impact of personal and family history of stress and autoimmunity. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21: 356-59. 11. Liakopoulou M, Alifieraki T, Katideniou A, Kakourou T, Tselalidou E,
Tsiantis J, et al. Children with alopecia areata: psychiatric symptomatology and life events. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997; 36: 678-84.
12. Colon EA, Popkin MK, Callies AL, Dessert NJ, Hordinsky MK. Lifetime prevalence of psychiatric disorders in patients with alopecia areata. Compr Psychiatry 1991; 32: 245-51.
13. Lu Y, Christian K, Lu B. BDNF: a key regulator for protein synthesis dependent LTP and long-term memory? Neurobiol Learn Mem 2008; 89: 312-23.
14. Autry AE, Monteggia LM. Brain-derived neurotrophic factor and neuropsychiatric disorders. Pharmacol Rev 2012; 64(2): 238-58. 15. Olsen EA, Hordinsky MK, Price VH, Roberts JL, Shapiro J, Canfield D, et
al. Alopecia areata investigational assessment guidelines-Part II. National alopecia areata foundation. J Am Acad Dermatol 2004; 51: 440-47. 16. Koo JYM, Shellow WV, Hallman CP, Edwards JE. Alopecia areata and
increased prevalence of psychiatric disorders. Int J Dermatol 1994; 33: 849-50.
17. Ruiz-Doblado S, Carrizosa A, Garcia-Hernandez MJ. Alopecia areata: psychiatric comorbidity and adjustment to illness. Int J Dermatol 2003; 42: 434-37.
18. Lohof AM, Ip NY, Poo MM. Potentiation of developing neuromuscular synapses by the neurotrophins NT-3 and BDNF. Nature 1993; 363: 350-353.
19. Kossel AH, Cambridge SB, Wagner U, Bonhoeffer T. A caged Ab reveals an immediate/instructive effect of BDNF during hippocampal synaptic potentiation. Proc Natl Acad Sci 2001; 98: 14702-07.
20. Yoshii A, Constantine-Paton M. Postsynaptic BDNF-TrkB signaling in synapse maturation, plasticity, and disease. Dev Neurobiol 2010; 70: 304-22.
21. Pillai A. Brain-derived neurotropic factor/TrkB signaling in the pathogenesis and novel pharmacotherapy of schizophrenia. Neurosignals 2008; 16: 183-93.
22. Nagappan G, Lu B. Activity-dependent modulation of the BDNF receptor TrkB: mechanisms and implications. Trends Neurosci 2005; 28: 464-71. 23. Raap U, Kapp A. Neurotrophins in healthy and diseased skin. G Ital
Dermatol Venereol 2010; 145(2): 205-11.
24. Ma L, Gao XH, Zhao LP, Di ZH, Mchepange UO, Zhang L, et al. Brain-derived neurotrophic factor gene polymorphisms and serum levels in Chinese atopic dermatitis patients. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23(11): 1277-81.
25. Raap U, Werfel T, Goltz C, Deneka N, Langer K, Bruder M, et al. Circulating levels of brain derived neurotrophic factor correlate with disease severity in the intrinsic type of atopic dermatitis. Allergy 2006; 61(12): 1416-18.
26. Hoffjan S, Parwez Q, Petrasch-Parwez E, Stemmler S. Variation in the BDNF and NGFB genes in German atopic dermatitis patients. Mol Cell Probes 2009; 23(1): 35-38.
27. Panchaprateep R, Korkij W, Asawanonda P. Brain-derived nerve factor and neurotrophins in androgenetic alopecia. Br J Dermatol 2011; 165(5): 997-1002.
