Girifl
Kriptokok infeksiyonlar›, kapsüllü bir maya olan Crypto-coccus neoformans’›n neden oldu¤u infeksiyonlard›r. C. ne-oformans, 1-30 µm kal›nl›¤›nda polisakarid bir kapsülle çev-rili, 4-6 µm büyüklü¤ünde oval bir mayad›r (1). Normal in-sanlarda da hastal›k nedeni olabilir, ancak daha çok ba¤›fl›k-l›¤› bask›lanm›fl hastalarda infeksiyon yapar. Kriptokok in-feksiyonlar›na 1980’li y›llara kadar kanser, organ transplant› al›c›s› ve kortikosteroid tedavisi gören hastalarda sporadik olarak rastlanmaktayd›. Son zamanlarda ise edinsel immün yetmezlik sendromu (AIDS) olan hastalardaki en s›k ölüm nedenleri aras›nda bildirilmektedir (2-5).
Bu yaz›da, klini¤imiz taraf›ndan izlenen dördü insan immün yetmezlik virusu (HIV) infeksiyonu, biri sarkoidoz zemininde geliflen ve de¤iflik klinik seyir gösteren befl olgu sunulmufltur. HIV infeksiyonu olan dört olgunun ikisi yük-sek derecede etkin antiretroviral tedavi (“highly active anti-retroviral therapy”, HAART)’nin klinik uygulamaya girme-sinden önceki dönemde, di¤er ikisi ise HAART dönemin-de görülmüfl olgulard›r.
Olgular
Olgu 1. 27 yafl›nda, intravenöz ilaç ba¤›ml›l›¤› ve alko-le ba¤l› kronik karaci¤er hastal›¤› olan erkek hasta, konfüz-yon, oryantasyon kusuru, bafl a¤r›s›, kusma ve sar›l›k
nede-niyle yat›r›ld›. Bir y›l öncesine de¤in yurt d›fl›nda yaflayan hastan›n yak›nmalar›, bir hafta önce bafllam›flt›. Hepatik en-sefalopati tan›s› konularak bafllanan tedavisi s›ras›nda me-ningeal bulgular ortaya ç›kt›. Beyin-omurilik s›v›s› (BOS)’nda lenfositer bir menenjitle uyumlu bulgular sap-tand› ve çini mürekkebi preparat›yla çok say›da maya hüc-releri görüldü. BOS kültüründe C. neoformans izole edildi. Yap›lan serolojik incemede HIV-pozitif oldu¤u anlafl›lan hastan›n CD4lenfosit say›s› 101/µl idi. Akci¤er grafisinde özellik yoktu; kranyal bilgisayarl› tomografisinde (BT) saptanan yayg›n kortikal atrofi, HIV infeksiyonunun sereb-ral tutulumuna ba¤land›. Hastaya flukonazol, 400 mg/gün ‹V yükleme dozu verildikten sonra 200 mg/gün olarak sür-dürüldü. Tedavinin yedinci gününde BOS steril hale geldi. Mantar yönünden yinelenen kan, idrar ve d›flk› kültürlerin-de üreme olmad›. Alt› hafta parenteral tedavi sonras› 100 mg/gün oral flukonazol, kronik süpresif tedavi olarak sür-dürüldü. Ancak hasta bu idame tedavisinin birinci haftas›n-da nakledildi¤i bir hastanede önceden geliflmifl olan dekübi-tus ülserinden kaynaklanan a¤›r bir sepsis sonucu öldü (6). Olgu 2. 20 y›ld›r ast›m tan›s› ile izlenen, 11 ayd›r sarko-idoz tan›s› ile kortikosteroid tedavisi alan 64 yafl›ndaki ka-d›n hasta, iki ay öncesine dek antitüberkülö tedavi de kul-lanmaktayd›. Hastan›n son üç ayd›r zaman zaman 38°C’ye yükselen ve antibiyotik tedavisine yan›t vermeyen bir atefli-nin oldu¤u ö¤renildi. Bir hafta önce gelip geçici sol hemi-parezi ve konuflmada peltekleflme ortaya ç›km›flt›. Bilinci giderek bozulan, uykuya e¤ilimi artan hastada ense ileri
Cryptococcus neoformans Menenjiti: Befl Olgu
Bildirisi
A. Atahan Ça¤atay, Serkan Öncü, Halit Özsüt, Haluk Eraksoy, Semra Çalangu
‹stanbul Üniversitesi, ‹stanbul T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, Çapa-‹stanbul
Özet: Kriptokok infeksiyonlar›, daha çok ba¤›fl›kl›¤› bask›lanm›fl hastalarda görülmektedir. Bu yaz›da klini¤imizce tan›s› konulup izlenen, altta yatan hastal›k olarak dördünde HIV infeksiyonu, birinde sarkoidoz olan toplam befl krip-tokokoz olgusu sunuldu. Olgular›n tümünde beyin-omurilik s›v›s› (BOS)’n›n çini mürekkebi preparat›yla, kimileri tomurcuklanan kapsüllü maya hücreleri görülürken; dört olgunun BOS kültüründe Cryptococcus neoformans üretil-di. Birer hastada tek bafl›na flukonazol ve amfoterisin B kullan›l›rken, öteki üç hastada flukonazol kullan›m› sonras› amfoterisin B tedavisine geçmek gerekti. Bir hastan›n tedavisinde amfoterisin B’ye flusitozin de eklendi. Hastalar›n üçü tedavinin bafllang›c›nda kaybedilirken; biri tedavinin ikinci ay›nda, di¤eri ise üçüncü ay›nda kaybedildi.
Anahtar Sözcükler:Cryptococcus neoformans, AIDS, amfoterisin B, flukonazol, HAART.
Summary: Cryptococcus neoformans meningitis: a report of five cases. Cryptococcal infections are mostly seen in immunosupressed patients. Five cases diagnosed in our department, four with HIV infection and one with sarcoidosis were presented. Encapsulated yeasts including some budding forms were detected in India-ink preparation of cerebrospinal fluid (CSF) of all patients, and Cryptococcus neoformans was isolated in CSF cultures of four cases. While either fluconazole or amphotericin B was administered in two patients, fluconazole was changed to amphotericin B in other three patients because of intolerance or insufficent clinical response. Flucytosin was added to amphotericin B in one patient. While three patients died early after beginning the therapy, one died in second months, and one died in third months of therapy.
fleksiyona dirençliydi ve bilateral nervus abducens felci saptand›. Kranyal BT’si normaldi. Elektroensefalogramda a¤›r, yayg›n organizasyon bozuklu¤u görüldü. Renksiz ve berrak görünümdeki BOS örne¤inde lenfosit 80/µl, poli-morf nüveli lökosit 15/µl, glikoz 21 mg/dl (kan glikozu 68 mg/dl) ve protein 328 mg/dl olarak saptand›. Hastaya iki gün antitüberkülö tedavi verildikten sonra BOS kültüründe üreyen maya hücreleri morfolojik ve biyokimyasal özellik-lerine göre C. neoformans olarak tan›mland›. 400 mg/gün ‹V flukonazol olarak bafllanan antifungal tedavinin beflinci gününde BOS kültürü negatifleflti. Ancak tedavinin beflinci gününde derin koma tablosu geliflti ve flukonazol kesilerek 1 mg/kg (75 mg/gün) ‹V amfoterisin B tedavisine geçildi. Ertesi gün 4 gr/gün flusitozin de eklendi. Ancak hasta bu te-davinin dördüncü gününde kardiyojenik flok tablosunda kaybedildi (7).
Olgu 3. Otuz dört yafl›nda, heteroseksüel, HIV-pozitif erkek hasta, iki gün öncesine kadar bir yak›nmas› yokken birden bafllayan ve giderek artan bafl a¤r›s›, bulant› ve kus-ma yak›nkus-malar› ile poliklini¤imize getirildi. ‹ki y›l önce HIV-pozitif oldu¤u saptanan hasta, zidovudin (ZDV) ve zalsitabin (ddC)’den oluflan ikili antiretroviral tedavi kul-lanmaktayd›. Fizik muayenede, bilinci aç›k, vücut s›cakl›¤› 37°C idi. Ense sertli¤i olan hastan›n baflka bir meningeal iritasyon bulgusu yoktu. Lökosit 5 700/µl, lenfosit 780/µl, trombosit 250 000/µl, hemoglobin 12 gr/dl (MCV 100 fl), eritrosit sedimantasyon h›z› (ESH) 80 mm/saat, CD4 lenfo-sit say›s› 110/µl (%14) olarak saptand›. Göz dibi muayene-sinde papilla s›n›rlar› net olarak seçiliyordu. Kranyal BT’de yer kaplayan bir kitle saptanmad›. Lomber ponksiyonla el-de edilen renksiz ve berrak görünümel-deki BOS’un bas›nc› artm›flt›. BOS’ta protein 320 mg/dl, glikoz 30 mg/dl (eflza-manl› kan flekeri 98 mg/dl), hücre say›s› 11 lenfosit/µl ola-rak saptand›. Çini mürekkebi preparat›nda kimileri tomur-cuklanma da gösteren kapsüllü maya hücreleri saptanmas›-na karfl›n Sabouraud besiyerinde üreme olmad›. C. neofor-mans menenjiti tan›s› konan hastaya flukonazol 2x400 mg/gün ‹V olarak baflland›. Beflinci gün genel durumunun tam olarak düzelmemesi ve BOS’ta hâlâ maya hücrelerinin görülmesi üzerine, hastaya flukonazol yerine amfoterisin B baflland›. Konvansiyonel amfoterisin B’ye karfl› allerjik re-aksiyon geliflti¤i için tedavi, lipozomal amfoterisin B (3 mg/dl) ile sürdürüldü. Tedavisi dört haftaya (yaklafl›k 4.5 gr amfoterisin B) tamamland›ktan sonra hasta oral flukonazol profilaksisi alt›nda taburcu edildi. Taburcu olduktan üç ay sonra benzer yak›nmalarla gelen ve verilen flukonazolü al-mad›¤› ö¤renilen hastada BOS’ta yeniden kapsüllü maya hücreleri saptand›. Hemen lipozomal amfoterisin B tedavi-sine bafllanan hasta, uygulanan destek tedavitedavi-sine karfl›n septik flok tablosunda kaybedildi. Daha sonra BOS kültü-ründe C. neoformans üredi.
Olgu 4. K›rk üç yafl›nda, heteroseksüel, HIV-pozitif ka-d›n hasta, sa¤ koltukalt›nda flifllik ve a¤r›, halsizlik, ifltahs›z-l›k, kilo kayb› ve kar›n a¤r›s› yak›nmalar› ile poliklini¤imi-ze baflvurdu. Üç ay önce halsizlik, ifltahs›zl›k, kilo kayb› ya-k›nmalar› ile baflvurdu¤u poliklini¤imizde yap›lan incele-melerde hastan›n HIV-pozitif oldu¤u saptanm›fl ve o zaman yap›lan incelemeler sonucunda viral yük 20 000 kopya/µl, CD4 hücre say›s› 400/µl (%11) bulunmufltu. Hastan›n
öne-rilen ilaçlar›n› kullanmad›¤› ö¤renildi. Fizik muayenesinde bilinci aç›k, aktif ve koopere, vücut s›cakl›¤› 37.4°C idi. Kar›n muayenesinde sa¤ üst kadran palpasyonla a¤r›l›yd›. Periferik lenfadenomegali ve hepatosplenomegali yoktu. Traube alan› aç›kt›. Son hemogram›nda hemoglobin 8 gr/dl, lökosit 6 600/µl, lenfosit 1 600/µl, CD4 160/µl (%10), ESH 65 mm/saat, CRP 96 mg/dl idi. ‹kili antiretroviral (ZDV ve didanozin) tedavi baflland›. Takibi s›ras›nda abdominal BT’de sa¤ sürrenalinde kitle oldu¤u saptand›. Yap›lan en-dokrinolojik testler ile kitlenin hormonal aktiviteye sahip olmad›¤› ve sürrenal yetersizli¤ine yol açmad›¤› saptand›. BT alt›nda sürrenalden yap›lan i¤ne biyopsisinin patolojik incelemesinde büyük B hücreli Hodgkin d›fl› lenfoma sap-tand›. Hastaya CHOP (siklofosfamid, Adriablastina®, vink-ristin, metilprednizolon) protokolünün birinci kürü uygu-land›. Hastan›n bu tedavisi s›ras›nda sa¤ maksiller bölgesin-de a¤r›, k›zar›kl›k ve flifllik geliflti. Paranazal sinüs BT’sin-de solda anterior etmoidin laminalar›n›, orbitan›n medyal duvar›n› harap eden, sol maksiller sinüs ostiumunu geniflle-terek maksiller sinüs aerosyonunu kapatan, deri-derialt› do-kuya uzan›m gösteren, septum nasi’de sa¤a deviasyona ne-den olan yumuflak doku görünümü saptand›. Biyopsi bulgu-lar› ileri derecede nekrotik de¤ifliklikler göstermekte olup büyük B hücreli Hogdkin d›fl› lenfoma ile uyumlu idi. Has-tan›n üçüncü kemoterapi kürü s›ras›nda atefli 39°C’ye kadar yükseldi ve fliddetli bafl a¤r›s› oldu. Mental konfüzyonu ge-liflen hastan›n fizik muayenesinde ense sertli¤i saptand›. Kranyal BT’de bir özellik saptanmazken yap›lan lomber ponksiyonda BOS bas›nc› yüksek, renksiz ve görünümü berrak, 15 lenfosit/µl, protein 300 mg/dl, glikoz 20 mg/dl (eflzamanl› kan flekeri 110 mg/dl) olarak bulundu. Ehrlich-Ziehl-Neelsen boyamas›nda aside dirençli basil (ARB) gö-rülmedi. Yap›lan çini mürekkebi preparat›nda kapsüllü ma-ya hücreleri görüldü. Tedaviye flukonazol (800 mg/gün, ‹V) eklendi. 48 saat içinde hastan›n bilinci kapan›nca fluko-nazol yerine konvansiyonel amfoterisin B (1 mg/kg/gün) te-davisine geçildi. Ancak hasta bu tedavinin üçüncü gününde kaybedildi.
Olgu 5. Elli dört yafl›nda, heteroseksüel, HIV-pozitif er-kek hasta, fliddetli bafl a¤r›s›, bafl dönmesi, halsizlik yak›n-malar› ile poliklini¤imize baflvurdu. Bir y›l öncesine kadar yurt d›fl›nda yaflayan hastan›n iki y›l önce HIV-pozitif oldu-¤u saptanm›flt›. Son alt› ay içinde antiretroviral ilaç almam›fl-t›. Fizik muayenede, her iki baca¤›nda 0.5-1 cm boyutlar›n-da birkaç makülopapüler kahverengi lezyon görüldü. Nöro-lojik muayenede ense sertli¤i ve meninks iritasyon bulgular› vard›. Göz dibi muayenesinde papilla s›n›rlar› net olarak se-çilemedi. Laboratuvar bulgular›nda lökosit say›s› 4 330/µl, lenfosit 320/µl, trombosit 72 000/µl, hemoglobin 13.1 gr/dl, (MCV 94 fl), ESR 67 mm/saat idi. HIV1-RNA 28 000 kop-ya/µl idi. Hiç CD4lenfositi yoktu. Tüm biyokimyasal de¤er-ler normal s›n›rlar içinde bulundu. Akci¤er PA filminde, sa¤ paratrakeal ve apikal bölgede homojen olmayan dansite art›-fl› vard›. BOS bas›nc› artm›fl, renksiz ve berrak görünümdey-di; protein 432 mg/dl, glikoz 46 mg/dl (eflzamanl› kan fleke-ri 98 mg/dl), hücre say›s› olarak 7/µl ve tümü lenfositti. ARB görülmedi. Çini mürekkebi preparat› ile kapsüllü maya hüc-releri görüldü. Sabouraud besiyerinde gri renkli maya hücre-si kolonileri C. neoformans olarak tan›mland›. Antiretroviral
tedavi [ZDV, lamivudin, indinavir] ile birlikte hemen amfo-terisin B (1 mg/kg) baflland›. Hasta konvansiyonel amfoteri-sin B’yi tolere edemeyince lipozomal amfoteriamfoteri-sin B tedavisi-ne geçildi. Tedavinin 2. ve 4. haftalar›nda BOS’ta kapsüllü maya hücrelerinin saptanmas› sürdü. Trombosit say›s›n›n çok düflük olmas› (20 000/µl) nedeniyle bronkoskopi yap›la-mad›. Hastan›n öksürmeyle ç›kard›¤› solid kitle incelendi. Mantar topu oldu¤u anlafl›lan bu örnekte de kapsüllü maya hücreleri görüldü ve C. neoformans üretildi. Etkin bir tedavi uygulanmas›na karfl›n hasta tedavinin ikinci ay›nda sepsis tablosunda kaybedildi (8).
‹rdeleme
Normal insanlar›n %30’unda C. neoformans inhalasyo-nu sonras› semptom geliflmez ve infeksiyon di¤er organlara yay›lana de¤in tan›namaz. Radyolojik olarak iyi s›n›rl›, kal-sifiye olmayan, tek ya da çok say›da nodüler lezyonlar en s›k görülen bulgulard›r. Daha nadiren kitlesel infiltrat, hiler ve mediyastinal lenfadenomegali, plevral epanflman ve ka-vitasyonlar da görülmektedir (2,9,10).
Ba¤›fl›kl›¤› bask›lanm›fl hastalarda, normal bireylerin aksine belirtiler daha çok olabilir; en s›k atefl, k›r›kl›k, ¤üs a¤r›s›, kilo kayb›, dispne, gece terlemesi ve öksürük gö-rülmektedir. AIDS’li ve akci¤er kriptokokozu olan hastala-r›n ço¤unda (%60-70), akci¤erin yan›nda meninks tutulumu da vard›r (2).
Sunulan olgular›n tümünde altta yatan bir hastal›k var-d›; dördü HIV-pozitif, biri immünosüpresif tedavi alan bir sarkoidoz hastas›yd› (Tablo 1). Bildirilen olgular›n %20-30’unda altta yatan bir hastal›k ya da predispozan bir faktör bulunamam›flt›r (11). AIDS’in görülmedi¤i dönemlerde bu oran %40’lara dek ç›kmaktad›r (12). Yurdumuzda saptanan ilk kriptokokoz Soysal, Unat ve Tahsino¤lu taraf›ndan 1953’te yay›mlanm›flt›r (13). ‹lk kültür-pozitif kriptokok in-feksiyonu, AIDS öncesi dönemde 1973’te An¤ ve arkadafl-lar› (14)’nca bildirilmifltir. Pankreas kanseri olan bu olgu-nun balgam örne¤inden C. neoformans üretilmifltir. Ayr›ca 1980’de Meço ve arkadafllar› (15), 1985’te Baykal ve arka-dafllar› (16), 1988’de Ar›türk ve arkaarka-dafllar› (17) olgular›n-da BOS’tan C. neoformans izole ettiklerini bildirmifltir. Türkiye’de HIV infeksiyonunun görülmeye bafllad›¤› dö-nemde kriptokok infeksiyonu saptanan ilk olgular ise 1991’de Eraksoy ve arkadafllar› (6)’nca (bu serideki Olgu 1) ve Akova ve arkadafllar› (18)’nca bildirilen birer olgudur. Daha yak›nlardaki Gedik ve arkadafllar› (3)’n›n olgu sunu-munda kriptokok menenjiti, immünokompetan bir hastada görülürken; Özgünefl ve arkadafllar› (19)’n›n kriptokok me-nenjiti tan›s› konulan olgusunda predispozan bir faktör bu-lunamam›flt›r. Ayr›ca Erbay ve arkadafllar› (20) da HIV-po-zitif bir hastada geliflen bir baflka kriptokok infeksiyonunu bildirmifllerdir.
Akci¤er, hastal›¤›n ilk tutuldu¤u organd›r. Hastalar›n ço¤unda akci¤er infeksiyonu geliflirse de hastal›k, yay›lma-dan önce, haftalar ya da aylar içinde geriler. Ço¤u kriptokok infeksiyonuna menenjit belirtileri ortaya ç›kana de¤in tan› konulamaz. C. neoformans’›n meninkslere ve di¤er organ-lara yay›l›m› akci¤erlerden olmaktad›r. Olgular›m›zdan biri (Olgu 5), menenjit klinik tablosunda izlenmekteyken akci-¤er tutulumunun da oldu¤u dikkati çekmifltir. Solunum sis-temine iliflkin bir belirti göstermemekle birlikte, sa¤ apikal ve paratrakeal bölgede homojen olmayan bir akci¤er infilt-rat› saptanm›flt›r.
Meninks infeksiyonu, kriptokok infeksiyonunun en yayg›n görülen klinik tablosu olup ayn› zamanda en s›k ölüm nedenidir. AIDS olmayan hastalarda, bafl a¤r›s› en s›k semptomdur; a¤r› hafif fliddette, iki tarafl› ve yayg›nd›r. Atefl, infeksiyon seyrinin geç dönemine de¤in s›kl›kla hafif-1
fiekil 1. Olgular›n CD4hücre say›lar›.
Tablo 1. Olgular›n Klinik ve Laboratuvar Özellikleri
Yak›nmalar ve Fizik CD4 Hücre Viral Yük
Yafl ve Cinsiyet Muayene Bulgular› Altta Yatan Hastal›k Say›s›/µl (kopya/µl)
27, Atefl, bafl a¤r›s›, meninks HIV, kronik karaci¤er 101 -
iritasyon bulgular›, hastal›¤›, ‹V ilaç
bilinç de¤iflikli¤i ba¤›ml›l›¤›
64, Atefl, meninks iritasyon Sarkoidoz, asthma -
-bulgular›, bilinç de¤iflikli¤i, bronchiale, geçirilmifl n. abducens felci, sol tüberküloz
hemiparezi
34, Bafl a¤r›s›, bulant›, kusma, HIV 110 -
ense sertli¤i
43, Atefl, bafl a¤r›s›, ense sertli¤i, HIV, büyük hücreli 160 20 000
bilinç de¤iflikli¤i Hodgkin d›fl› lenfoma
54, Bafl a¤r›s›, bafl dönmesi, HIV 0 28 000
çe yüksek veya normaldir. Uyku hali, konfüzyon gibi bilinç de¤ifliklikleri olabilir. Hidrosefali a¤›r bir komplikasyon olarak görülür, fakat fokal nörolojik lezyonlar nadirdir. BT’de tek veya çok say›da nodüler lezyon görülebilir (2,20). Hastalar›n %90’›nda BOS bas›nc›nda ve protein dü-zeyinde artma, hipoglikorafli ve lenfositer pleositoz vard›r (2). Bizim AIDS olmayan olgumuz (Olgu 2) ise 20 y›ld›r bronfliyal ast›m tan›s› ile izlenen ve 11 ayd›r sarkoidoz tan›-s› ile kortikosteroid tedavisi alan bir hastad›r. Bu hastada atefl, bilinç bulan›kl›¤›, uykuya e¤ilim, ense sertli¤i ve bi-lateral nervus abducens felci geliflmifltir.
AIDS’li hastalarda, kriptokok menenjitinin klinik seyri s›kl›kla sinsidir. Bafl a¤r›s› ve atefl, s›k görülen semptomlar-d›r; ancak meninks bulgular› s›k görülmez. Kriptokok me-nenjitli AIDS hastalar›nda, bafl a¤r›s›n›n artmas›, bilincin kapanmas› ve görme kayb› gibi kafa içi bas›nc›n›n artmas›-na ba¤l› semptomlar geliflebilir. Dört olgumuz incelendi¤in-de, bafl a¤r›s›, ense sertli¤i ve bilinç de¤iflikli¤i s›k görülen semptomlar olarak dikkati çekmifltir. Di¤er meninks iritas-yon bulgular›, bulant› ve kusma ise her olguda saptanma-m›flt›r.
BOS’ta çini mürekkebiyle yap›lan incelemelerde krip-tokok menenjiti olgular›n›n %50-90’›nda mikroorganizma görülmektedir. Primer hastal›kta BOS kültürleri daima po-zitiftir. Relaps durumlar›nda BOS kültürü negatif olabilir (20). Befl olgumuzda kapsüllü maya hücresi görülürken, C. neoformans bunlar›n dördünde üretilmifltir.
C. neoformans infeksiyonlar›, HIV infeksiyonlar›n›n her döneminde görülebilir, fakat ço¤unlukla geç dönemde ortaya ç›kar. Kriptokok menenjiti olan hastalar›n %94’ünde CD4 hücre say›s›n›n 100/µl’ün alt›nda saptand›¤› bildiril-mifltir. Bizim olgular›m›z›n CD4 hücre say›lar› 0-160/µl (ortalama±sd: 92.7±67.05, ortanca: 105.5) aras›ndayd› (fie-kil 1). Bir hastam›zda altta yatan hastal›¤› AIDS d›fl› bir hastal›k oldu¤u için CD4hücre say›s› ve viral yük bak›lma-m›flt›. ‹ki hastam›zda ise viral yük, o y›llarda henüz sapta-nam›yordu. Yaln›zca iki hastada ölçülmüfl olan viral yük, s›-ras›yla 20 000 ve 28 000 kopya/µl idi.
‹ki hasta antiretroviral tedavisini düzenli al›rken, di¤er iki hasta ilaçlar›n› düzensiz kullanm›flt›r. Tedavisini düzen-li almayan iki hastan›n altta yatan baflka hastal›klar› da var-d›. Bir hastada kronik karaci¤er hastal›¤›n›n klinik tablosu varken, di¤er hastada yayg›n bir tutulum gösteren büyük hücreli Hodgkin lenfomas› nedeniyle CHOP kemoterapisi uygulanm›flt›r. Son iki hastan›n tan›lar› HAART döneminde konulmufl ve tedavi bafllanm›flsa da hastalar tedaviye uyum göstermemifllerdir.
Kriptokok menenjitinde bilinç de¤ifliklikleri, BOS anti-jen titresinin >1/1024 olmas›, BOS’ta beyaz küre say›s›n›n <20/µl olmas›, genç yafl (<35), hiponatremi, merkezi sinir sistemi d›fl›nda pozitif C. neoformans kültürü, lomber ponk-siyonda BOS bas›nc›n›n yüksek olmas› kötü prognostik faktörlerdir (20-23). Olgular›m›zdan üçünün BOS’taki hüc-re say›s› <20/µl idi. Tüm olgularda BOS’taki hüchüc-reler ço-¤unlukla lenfosit karakterindeydi. Yine tümünde çok derin olmasa da hipoglikorafli vard›.
Tan›, steril vücut bölgelerinden kriptokoklar›n üretilme-si, histopatolojik inceleme veya kriptokok kapsül antijeni-nin araflt›r›lmas› ile konulur (24). BOS’ta kriptokok antije-ni, kriptokok menenjitinde ço¤u zaman pozitiftir ve
tedavi-ye yan›t›n izlenmesinde yararl›d›r. Kriptokok infeksiyonla-r›nda serumda da (%95) kriptokok antijeni saptanabilir; an-cak izlemde önemi yoktur (25).
Yap›lan baz› çal›flmalarda, HAART ile f›rsatç› infeksi-yonlar›n s›kl›¤›n›n azald›¤› gösterilmifltir (26-28). Bu çal›fl-malarda antiretroviral tedavinin kriptokok infeksiyonu gö-rülme s›kl›¤›na etkisi tam olarak anlafl›lamam›fl olmakla birlikte, AIDS’li hastalardaki kriptokok infeksiyonunun kontrol alt›na al›nmas›nda HAART kullan›m›n›n yarars›z oldu¤unu gösteren kuramsal bir zemin de yoktur (22). AIDS’li hastalardaki kriptokok menenjitinin kötüleflmesini önlemek için iki önemli nokta vurgulanmaktad›r: [1] HA-ART ile HIV replikasyonunun kontrolü, [2] mikrobik relap-s› önlemek için kronik antifungal tedavinin kullan›lmarelap-s› (22,26-28).
AIDS’ li kriptokok menenjiti olan hastalar için önerilen birincil tedavi, amfoterisin B ve flusitozin kombine tedavi-sidir. Bu kombine tedavinin, amfoterisin B ve flukonazol monoterapilerinden üstün oldu¤u iki klinik çal›flma ile gös-terilmifltir (23,29). Bununla birlikte bilinci aç›k olan hasta-lar›n bafllang›ç tedavisi için flukonazolün de seçilebilece¤i bildirilmifltir (25). Ancak baflar›l› bir flekilde tedavi edilmifl kriptokok menenjiti olan AIDS’li hastalara idame tedavisi yap›lmazsa, hastal›¤›n yineleme oran› oldukça yüksektir. Kontrollü, çift kör randomize bir çal›flmada, amfoterisin B veya amfoterisin B + flusitozin ile baflar›l› bir flekilde teda-vi olan hastalarda, flukonazol idame tedateda-visi etkili bulun-mufltur. AIDS’li kriptokok menenjiti olan hastalarda antiret-roviral tedaviye efl olarak antifungal idame tedavisi öneril-mektedir. Randomize bir çal›flmada flukonazol (200 mg/gün), idame tedavisinde amfoterisin B’den üstün bu-lunmufltur (30). Yineleme h›z› flukonazol ile tedavide %2 bulunurken, amfoterisin B ile %17 bulunmufltur. Amfoteri-sin B idame tedaviAmfoteri-sinin yeri, azol tedavisi al›p relaps geli-flen veya azol grubundan ajanlar› tolere edemeyen hastalar-la s›n›rl›d›r (22). En az 6 ay boyunca CD4 hücre say›s› 200/µl üzerinde bulundu¤unda, idame tedavisi sonland›r›la-bilir (31).
AIDS’li kriptokok menenjiti olan hastalarda üç antifun-gal ajan›n etkinli¤i kan›tlanm›flt›r: amfoterisin B, flukona-zol ve flusitozin. ‹trakonaflukona-zol, flukonaflukona-zolden daha az etkili görünmektedir (32,33). H›zl› direnç geliflimi nedeniyle flu-sitozin tek bafl›na kullan›lamaz; bu yüzden ya amfoterisin B ya da flukonazol ile kombine edilebilir. ‹ki klinik çal›flma-da, amfoterisin B ile flusitozinin birlikte kullan›m›, amfote-risin B veya flukonazol monoterapilerine karfl› üstün bulun-mufltur. Benzer flekilde, flukonazol ve flusitozin kombinas-yonu, flukonazol monoterapisine üstün bulunmufltur (22). Flusitozin, tedavinin ilk iki haftas›nda önerilmektedir (21). Hafif-orta dereceli semptomlar› olan veya asemptoma-tik olan ve balgam kültüründe C. neoformans üretilen HIV ile infekte hastalar için ömür boyu flukonazol (200-400 mg/gün) uygulanmas› önerilmektedir (34,35). A¤›r olan hastalar için önerilen tedavi ise amfoterisin B’dir. Kripto-kok pnömonisi saptanan hastalarda, efllik eden bir santral sinir sistem infeksiyonunun olmad›¤›n› göstermek amac›y-la lomber ponksiyon indikasyonu vard›r (22).
Birer hastada flukonazol ve amfoterisin B tedavisi tek bafl›na kullan›l›rken di¤er üç hastada flukonazol kullan›m› sonras› amfoterisin B tedavisine geçilmek zorunda
kal›n-m›flt›r. Bir hastada amfoterisin B tedavisine flusitozin ek-lendi. Bir hasta nozokomiyal bir infeksiyon nedeniyle kay-bedilirken, di¤er hastalar›n tümü kriptokoksemi ve buna ba¤l› septik flok klinik tablosu ile kaybedilmifltir. Hastalar›n üçü, tedavinin bafllang›c›nda kaybedilirken; biri tedavinin ikinci ay›nda, bir baflkas› ise tedavinin üçüncü ay›nda kay-bedilmifltir.
“HAART” ile CD4 hücre say›lar› 100/ml’nin üzerine yükselen ve kriptokok infeksiyonu için ikincil profilaksi alan hastalarda sistemik mantar infeksiyonunun yineleme riskinin olmamas›na karfl›n profilaksinin kesilmemesi öne-rilmektedir (36). Ancak Mussuni ve arkadafllar› (37)’n›n çal›flmas›nda, HAART alan ve önceden kriptokok menenji-ti geçiren 16 hastan›n ikincil profilaksisi sonland›r›lm›fl ve 24 ay›n sonunda hastalar›n hiçbirinde kriptokok menenjiti-nin geliflmedi¤ini saptanm›flt›r.
Kriptokok infeksiyonu, özellikle immün yetmezli¤i olan konakta oldukça ölümcül bir seyir göstermektedir. AIDS’li hastalarda kriptokok infeksiyonu saptand›¤›nda, etkili bir antiretroviral tedavi yan›nda erken antifungal teda-vi bafllanmal›d›r. Bilinen bir altta yatan hastal›¤› olmayan lenfositer menenjit ve hipoglikorafli saptanan hastalarda mutlaka kriptokok aranmal›d›r. Sunulan hastalardaki morta-litenin yüksek olmas›, hastaneden ç›kt›ktan sonraki idame tedavilerini düzenli bir flekilde uygulamamalar›na ba¤l› ola-bilece¤inden, bafllang›ç tedavisinden sonraki izlemlerin da-ha s›k aralarla yap›lmas› yerinde olacakt›r.
Kaynaklar
1. Aberg JA, Powderly WG. Cryptococcosis. Adv Pharmacol 1997;37:215-51
2. Richardson MD, Warnock DW. Fungal Infection: Diagnosis and Management. Second ed. Oxford: Blackwell Science, 1997:149-59
3. Gedik H, Kiraz N, fiahin SK, Özer S. ‹mmünokompetan bir hastada kriptokok menenjiti: bir olgu sunumu. Klimik Derg 1997; 10(3):144-5
4. Mitchell TG, Sorrell TC, Allworth AM, et al. Cryptococcal di-sease of the CNS in immunocompetent hosts: influence of cryptococcal variety on clinical manifestations and outcome. Clin Infect Dis 1995; 20:611-6
5. Shahid H, Wagener MM, Singh N. Cryptococcus neoformans infection in organ transplant recipients: variables influencing clinical characteristics and outcome. Emerg Infect Dis 2001; 7(3):375-81
6. Eraksoy H, Moral E, Karagül E, Özyürek S, Selçuk S, Y›lmaz G, Badur S, Altu¤ T, Dilmener M, Çalangu S. Cryptococcal meningitis and AIDS: early response to fluconazole treatment [Abstract]. In: 5th European Congress of Clinical Microbi-ology and Infectious Diseases (September 9-11, 1991, Oslo, Norway) Abstracts. Taufkirchen, Germany: European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 1991:133 7. Türky›lmaz M, Shehij M, Uzun M, Özsüt H, Eraksoy H,
Ço-ban O, Koçyi¤it E, Dilmener M. Uzun süreli yüksek doz ste-roid kullanan bir hastada kriptokok menenjiti: bir vaka bildiri-si [Özet]. In: A¤açfidan A, Badur S, Külekçi G, eds. XXVII. Türk Mikrobiyoloji Kongresi (7-10 May›s 1996, Antalya) Program ve Özet Kitab›. ‹stanbul: Türk Mikrobiyoloji Cemi-yeti ve Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Derne-¤i, 1996:236
8. Ça¤atay AA, Öncü S, Özsüt H, Eraksoy H, Çalangu S. AIDS’li bir hastada disemine kriptokokoz [Özet]. In: X. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Kongresi (15-19 Ekim 2001, Adana) Program Kitab›. ‹stanbul: Klinik Mikrobi-yoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Derne¤i & Türk
Mikrobiyo-loji Cemiyeti, 2001: 257-8
9. Aberg JA, Mundy LM, Powderly WG. Pulmonary cryptococ-cosis in patients without HIV infection. Chest 1999; 115(3):734-40
10. Warkentine F, Hinthorn D, Pantazis C, Luchi M. Primary pul-monary cryptococcosis presenting as a solitary nodule in a pa-tient with AIDS. Infect Med 2000; 17(12):802-5
11. Dismukes WE. Management of cryptococcosis. Clin Infect Dis 1993; 17(Suppl 2):507-12
12. Pappas PG. Therapy of cryptococcal meningitis in non-HIV-infected patients. Curr Infect Dis Rep 2001; 3:365-70 13. Soysal fiS, Unat EK, Tahsino¤lu M. Bir cryptococcosis
vaka-s›. Türk T›p Encümeni Arflivi 1953; 4:115
14. An¤ Ö, Tümbay E, Güvener Z. Balgamdan izole edilen Cryptococcus neoformans suflu. T›p Fak Mecm (‹stanbul) 1973; 36:850
15. Meço O, Bayraktar M, Ekmen H, Onul B, Yurttaflen M, Ata H, Özyurt B. Bir subakut Cryptococcus neoformans meningoen-cephalitis. Mikrobiyol Bül 1980;14:309-17
16. Baykal M, Zileli I, Akal›n E. Bir Cryptococcus neoformans menenjiti vakas›. Mikrobiyol Bül 1985;19:158-60
17. Kas›mo¤lu Ö. Cryptococcus neoformans’›n ekolojisi, da¤›l›m› ve kriptokokkoz epidemiyolojisi. In: Tümbay E, ed. Crypto-coccus neoformans ve Kriptokokkoz. ‹stanbul: Türk Mikrobi-yoloji Cemiyeti Yay›nlar› No. 12, 1988:1-8
18. Akova M, Uzun Ö, Kocagöz T, Akal›n HE, Kansu E. HIV in-feksiyonlu bir hastada geliflen kriptokok menenjiti ve flukona-zol ile tedavisi [Özet]. Ankem Derg 1991; 5(2):209
19. Özgünefl N, Dinç E, A¤aç E, Ayd›n ‹, Çetmeli G, Konuksal C. Bir kriptokok menenjiti olgusu. Klimik Derg 1996; 9(3): 158-9
20. Erbay A, Baykam N, Çolpan A, Say›n S, Dokuzo¤uz B. AIDS olgusunda Cryptococcus neoformans infeksiyonu. HIV/AIDS Derg 2000; 3(2):72-6
21. Denning DW, Armstrong RW, Lewis BH, et al. Elevated ce-rebrospinal fluid pressures in patients with cryptococcal me-ningitis and acquired immunodeficiency syndrome. Am J Med 1991;
91:267-22. Saag MS, Graybill RJ, Larsen RA, et al. Practice guideline for the management of cryptococcal disease. Clin Infect Dis 2000; 30:710-8
23. van der Horst CM, Saag MS, Cloud GA, et al. Treatment of cryptococcal meningitis associated with the acquired immuno-deficiency syndrome. N Engl J Med 1997; 337:15-21 24. Davis LE. Fungal infections of the central nervous system.
Ne-urol Clin 1999; 17(4):761-81
25. Bartlett JG. The John Hopkins Hospital 2000-2001 Guide to Medical Care of Patients with HIV Infection. Ninth ed. Phila-delphia: Lippincott Williams &Wilkins, 2000:119-68 26. CAESAR Coordinating Committee. Randomized trial of
ad-diction of lamivudine or lamivudine plus loviride to zidovudi-ne-containing regimens for patients with HIV-1 infection: the CAESAR trial. Lancet 1997; 349:1413-21
27. Hammer S, Squires K, Hughes MD, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with
hu-man immunodeficiency virus infection and CD4cell counts of
200 cells per cubic millimeter or less. AIDS Clinical Trials Group 320 Study Team. N Engl J Med 1997; 337:725-33 28. Palella FJ, DelaneyK, Moorman A, et al. Clining morbidity
and mortality among patients with advanced human immuno-deficiency virus infection. N Engl J Med 1998; 338:853-60 29. Larsen RA, Leal MAE, Chan LS. Fluconazole compared with
amphotericin B plus flucytosine for the treatment of crypto-coccal meningitis in AIDS: a randomized trial. Ann Intern Med 1990; 113:183-7
30. Powderly WG, Saag MS, Cloud GA, et al. A controlled trial of fuconazole or amphotericin B to prevent relapse of cryptococ-cal meningitis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1992; 326:793-8
31. Sax PE. HIV infection. In: Cunha BA, ed. Antibiotic Essenti-als. Royal Oak, MI: Physicians’ Press, 2002: 195-231 32. Saag MS, Cloud GC, Graybill JR, et al. A comparison of
itra-conazole versus fluitra-conazole as maintenance therapy for AIDS-associated cryptococcal meningitis. Clin Infect Dis 1999; 28:291-6
33. de Gans J, Portegies P, Tiessens G, et al. Itraconazole compa-red with amphotericin B plus flucytosine in AIDS patients with cryptococcal meningitis. AIDS 1992; 6:185-90
34. Dismukes WE, Cloud G, Gallis HA, et al. Treatment of cryptococcal meningitis with combination amphotericin B and flucytosine for four as compared with six weeks. N Engl J Med 1987; 317:334-41
35. Dromer F, Mathoulin S, Dupont B, et al. Comparison of the ef-ficacy of amphotericin B and fluconazole in the treatment of
cryptococcosis in human immunodeficiency virus-negative patients: retrospective analysis of 83 cases. Clin Infect Dis 1996; 22:154-60
36. USPHS/IDSA Prevention of Opportunistic Infections Working Group. 1999 USPHS/IDSA Guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with human im-munodeficiency virus. MMWR Morbid Mortal Wkly Rep 1999; 44(RR-10): 1
37. Mussuni C, Pini R, Borghi R, Casolari S, Cossarizza A, Espo-sito R. Discontinuation of secondary prophylaxis for crypto-coccal meningitis in AIDS patients receiving HAART [Abst-ract]. In: Program and Abstracts of the 40th Interscience Con-ference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Toronto, Ontario, Canada, 2000). Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000: 1912
