1)
Haydarpafla Numune Hastanesi Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Klini¤i Baflasistan›, Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Uzman›
2)
Haydarpafla Numune Hastanesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Klini¤i, Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Uzman›
3)
Haydarpafla Numune Hastanesi Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Klini¤i, Aile Hekimli¤i Uzman›, Doç. Dr.
4)
Haydarpafla Numune Hastanesi Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Klini¤i fiefi, Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Uzman› Girifl
K
linikte rastlanan genetik kromozomal bozukluk-lar aras›nda en s›k görüleni, say›sal kromozomal bozukluklard›r.1-3 %0.1-0.2 oran›nda rastlanan Down Sendromu’nun (trizomi 21) maternal yafl›n artma-s› ile yak›ndan iliflkisi vard›r.4,5 Yap›lan taramalarda kro-mozom anomalisi görülme riski 35-39 yafllar›nda %1.5 iken, 40 yafl ve üzerindeki gruplarda %4’e ulaflmakta-d›r.6,7 Bu nedenle 35 yafl ve üzerindeki gebelerde genetik amniyosentez rutin olarak uygulanan bir tarama yöntemi olmufltur.4,5 Bu invaziv yöntem ile Down sendromunun tan›s› ancak %20-25 oran›nda konabilmektedir. Ayr›ca pratikte, genetik amniyosentez girifliminin 35 yafl ve üze-rindeki tüm gebeler taraf›ndan kabul edilmemesi veya antenatal gebe izleme kalitesinin iyi olmamas›sonucun-da Down sendromuna tan› koyma oran› %15’lere düfl-mektedir.8
1984’den önce, aile anamnezinde Down sendromu olmayan gebelerde prenatal tarama, gebenin yafl›n› sor-maktan, 35 yafl›nda ve/veya üzerinde ise amniyosentez yapmaktan öteye gitmemifltir. Bu yaklafl›m ile de yafll› gebelerde Down sendromlu fetusa rastlama riski artt›r›lm›flt›r.9 Maternal serum alfa-fetoprotein (MS-AFP) de¤eri yafl ile birlefltirildi¤inde ise Down sendro-munu belirleyebilme oran› %5’ten %20’ye ç›kmakta,10 serum serbest östriol (SE3) ve total human koriyonik ga-nadotropin (T-hCG)’nin rutin prenatal tarama protokolü-ne eklenmesi ile oran %60-65’e ulaflmaktad›r. Bu protokolü- neden-le MS-AFP, SE3, T-hCG ve yafl›n birlikte de¤erlendiril-mesi gereklidir.11,12
Aile Hek Derg 1997; 1(4): 213-215
B
BA
AZ
ZII M
MA
AT
TE
ER
RN
NA
AL
L S
SE
ER
RU
UM
M D
DE
E⁄
⁄E
ER
RL
LE
ER
R‹‹
K
KU
UL
LL
LA
AN
NIIL
LA
AR
RA
AK
K P
PR
RE
EN
NA
AT
TA
AL
L D
DO
OW
WN
N
S
SE
EN
ND
DR
RO
OM
MU
U T
TA
AR
RA
AM
MA
AS
SII
SCREENING PRENATAL DOWN SYNDROME BY USING MATERNAL SERUM MARKERS
Serhat Dinlemez1, Nurettin Aka1, Sibel Aka2, E. Zeynep Tuzcular Vural3, Eflref Yaz›c›o€lu4
Ö Özzeett
Gebe kad›nlar›n genel popülasyonu araflt›r›ld›¤›nda, gebeli¤in ikinci trimestrinde, maternal serum alfa-fetoprotein (MS-AFP) ölçümü ile Down sendromu belirlenebilmektedir. Vaka ve kontrol çal›flmalar›, serum serbest östriol (SE3) ve total human koryonik gonadotropin (T-hCG) ölçümlerinin yap›lmas› ile Down sendromu belirleme ora-n›n›n iki kat›na ç›kt›¤›n› göstermektedir. Bu de¤erlerden SE3 mikta-r› Down sendromlu fetus tafl›yan gebelerde normalden düflük olarak tesbit edilirken, serum T-hCG miktar› normalden daha yüksek bulunmufltur. Bu çal›flmada amaç, prenatal dönemde Down sendro-munu belirleme oran›n›n nas›l yükseltilebilece¤ini araflt›rmakt›r. A
Annaahhttaarr ssöözzccüükklleerr:: Down sendromu, alfa-fetoprotein, serbest ös-triol, total-human koryonik gonadotropin
S
Suummmmaarryy
Approximately 35 percent of all cases of Down’s Syndrome in fetu-ses can be detected by measuring maternal serum alfa-fetoprotein during the second trimester in the general population of pregnant women. Recent case-control studies indicate that this detection rate could be approximately doubled by measuring serum levels of free-estriol and serum total human chorionic gonadotropin which are ab-normally low and abab-normally high, respectively, in women carrying fetuses affected by Down’s syndrome. The objective of this study is to find ways to raise the detection rates of Down’s syndrome in the prenatal period.
K
Keeyy wwoorrddss:: Down’s syndrome, alfa-fetoprotein, free-estriol, total human chorionic gonadotropin.
1997 © Yay›n haklar› Türkiye Aile Hekimli€i Uzmanl›k Derne€i (TAHUD)’a aittir. Her hakk› sakl›d›r. Deomed Medikal Medya taraf›ndan yay›mlanmaktad›r. Copyright © 1997 Turkish Society of Family Practice. All rights reserved. Published by Deomed Medical Publishing, a division of Deomed Medical Media, Istanbul.
Gereç ve Yöntem
Bu çal›flmada yafllar› 24 ile 41 aras›nda olan, anam-nezinde nöral tüp defekti veya Down sendromu olmayan, prenatal taramay› kabul eden gebeler ele al›nm›flt›r. Ço-¤ul gebeli¤i olan ve kromozomal yap›lar› bilinen gebeler çal›flmadan ç›kar›lm›flt›r. Tablo 1’de gebelerin özellikle-ri görülmektedir.
Maternal serum üçlü tarama testi de¤erleri ile (nor-mal de¤erler Tablo 2 de gösterilmifltir), annenin kilosu, insüline ba¤›ml› diabetes mellitus hastal›¤› olup olmad›-¤›, maternal yafl faktörleri birlefltirilerek de¤erlendirme-ye al›nd›. Örne¤in 24 yafl›ndaki bir gebenin sadece yafl› esas al›narak saptanan fetal Down sendromu riski 1/1070 iken, ölçülen biokimyasal de¤erleri anlaml› de¤ilse, elde edilen sonuçlar›n toplam› annenin yafl› ile ilgili riskle çarp›larak yeni risk belirlendi. fiekil 1 taranan gebeler için kullan›lan protokolü göstermektedir. Tarama sonucu
pozitif ise fetusta Down sendromu minimum riskinin 1/190 oldu¤unu göstermektedir. Bu risk oran›, Down sendromunu belirleyebilme oran› ile yalanc› pozitif test-ler aras›ndaki dengeyi gösterdi¤i için seçilmifltir. Gebe-lik yafl› son adet tarihine göre belirlenenlerde tarama tes-ti sonucu pozites-tif ise ultrasonografi ile gebelik yafl›n›n do¤rulanmas› gerekmektedir, zira üçlü serum biokimya-sal de¤erleri gebelik yafl›na çok yak›ndan ba¤l›d›r. Ultra-sonografi (USG) ile belirlenen gebelik yafl›, son adet ta-rihine göre hesaplanan yafla uyuyor ise kromozom anali-zi için amniyosentez yap›lmal›d›r. Ancak gebelik yafl› USG ile do¤rulanmam›fl ise Down sendromu riski, gebe-lik yafl› yeni bir esasa göre bir kez daha hesaplanmal›d›r. Böylece gebenin fetal Down sendromu yönünden yüksek risk grubunda olabilece¤i ve daha önemlisi tarama testi-nin yalanc› negatif oldu¤u sonucuna var›lacakt›r. Burada en önemli nokta, gebeli¤in çok erken dönemlerinde (15. haftadan önce) yap›lmas› halinde üçlü testin güvenilir olam›yaca¤› ve testlerin daha sonra tekrarlanmas› gerek-ti¤idir.
214 Dinlemez S ve ark.Baz› Maternal Serum De¤erleri Kullan›larak Prenatal Down Sendromu Taramas› T
Taabblloo 11
Taranan hastalar›n özellikleri
T Taabblloo 22
Maternal serum üçlü tarama testi normal de¤erleri
fi fieekkiill 11
Maternal serumda α- fetoprotein, T-hCG ve SE3ölçümleri ile fetal Down sendromu tarama protokolü
15. ve 21. haftalar aras› al›nan maternal serum örne€i
Down Sendromu riski <1/190 Test yap›lmaz Kan örne€i <15. gebelik haftas›nda al›nm›flt›r Gebeli€in 16.-18. haftalar› aras› test
tekrarlan›r Down Sendromu riski tekrar hesaplan›r Kan örne€i >15. gebelik haftas›nda al›nm›flt›r Ultrasonografi ile gestasyon yafl› belirlenir
Down Sendromu riski >1/190 Günü do€rudur Amniyosentez önerilir Risk >1/190 ise Risk <1/190 ise
ileri tetkik gereksizdir Günü yanl›flt›r <0.2 2.5-7 3.9 3.5-12 4.5-13 5-14 6.5-20 8.24 12.34 15-44
Serbest Östriol (SE3) Gebelik d›fl›nda
18. Hafta 20. Hafta 23. Hafta 26. Hafta 29. Hafta 32. Hafta 35. Hafta 38. Hafta 41. Hafta 10.80 20-110 50-170 100-320 135-470 Alfa-Fetoprotein (AFP) Beta-hCG 10. Hafta 15. Hafta 20. Hafta 25. Hafta 35. Hafta 10-30 30-300 300-3000 3000-15000 10.000-100.000 50.00-50.000 2000-15.000 1. Hafta 2. Hafta 3. Hafta 4. Hafta 2. ve 3. Ay 2. Üç ay 3. Üç ay > 1/250 > 2.5 1.5-2.5 S›n› Down Sendromu Riski
Noral Tüp Defekti Riski
Test Normal de€erler
KARAKTER‹ST‹KLER
Ortalama yafl (y›l) 27.6
Yafl >34 (%) 6.2
Aile Hekimli¤i Dergisi Journal of Family Practice Cilt 1 Say› 4 1997 215 Bulgular
Eylül 1993 ile Mart 1997 tarihleri aras›nda tekil ge-beli¤i olan toplam 118 olgu tarand›. Gebelerden 3 tane-sinde tarama testi sonucu Down sendromun riskinin var-l›¤› saptand›, bu gebelere yeniden USG yap›ld› ve gebe-lik yafl› yeniden belirlenerek amniyosentez uyguland›. Amniyosentez yap›lan 2 olguda sonucun yalanc› pozitif oldu¤u saptand› ve gebelik sürdürüldü (yalanc› pozitiflik oran› %1.7); ancak 1 olguda Down sendromu tan›s› ko-narak gebelik sonland›r›ld›. Bir gebenin tarama testi so-nucu normal s›n›rlar içinde bulunmas›na karfl›n çocu¤u-na yeni do¤an döneminde Down sendromu tan›s› kondu (yalanc› negatiflik oran› %0.82), majör kardiyak anoma-li ve akci¤erde hipoplazi beanoma-lirlendi. Yalanc› pozitif ola-bilece¤i düflüncesi ile gebelere amniyosentez önerilme-den önce USG ile gebelik yafl› yeniönerilme-den belirlenerek USG ve gebelik yafl› uyumu onayland›. Tarama s›ras›nda orta-lama gebelik yafl› 18 hafta 1 gündü ve taranan olgular›n %90’› 18 hafta 7 günlük idi.
Tart›flma
Gebeli¤in ikinci trimestrinde rutin prenatal tarama, üçlü biokimyasal de¤erler ve maternal yafl kombine edi-lerek Down sendromu tan›s› konulabilmektedir.11,13,14 Bu uygulama, MS-APF ölçümleri ve yaln›z maternal yafl kullan›larak flimdiye kadar yap›lan protokollerden çok daha etkilidir. Down sendromu için uygulanan herhangi bir protokol, amniyosentez riskine karfl›n Down sendro-munu belirleme özelli¤inde olmal›d›r.15 Bugünkü proto-kol, amniyosentez s›ras›nda %1 oran›nda fetal kay›p ris-kine karfl›l›k çok daha uygun bir belirleme oran› sa¤la-maktad›r.
Ancak en iyi flartlarda dahi hastal›¤›n tan›nmas›nda baflar› oran %60-64’tür, %36-40 olas›l›kla Down sendro-mu tan›s› konamayabilecektir. Yine 35 yafl ve üzerinde görülen kromozom anomalilerinde tam tan› konamayabi-lece¤i yafll› gebelere anlat›lmal›d›r. Bu olgulara invaziv amniyosentez ve kordosentez gibi kesin tan› yöntemleri önerilmelidir.4
Hastalar izlenirken gebelik yafl›n› belirlemede ultra-sonografi yap›lmas›n›n pozitiflik oran›n› düflürmede önemli rolü olacakt›r.16 Her iki durumda invaziv genetik amniyosentez gereklili¤i ortadan kalkacakt›r. Gebelik yafl›n› belirlemede ultrasonografik biparyetal çap ölçümü önemlidir, zira Down sendromu’nun varl›¤›nda bu öl-çümlerde de¤ifliklik olmamaktad›r.17
Üçlü tarama testinin uygulanma protokolünde de¤i-fliklik yap›lmas›n›n sonuç üzerine etkileri araflt›r›ld›¤›n-da; klasik tarama protokolü olan MS-AFP ve maternal yafl kombinasyonu ile Down sendromunun %60’l›k be-lirlenebilme oran› %5’lik düflüfl gösterecek ve gebelere amniyosentez önerilme zorunlulu¤u do¤acakt›r. Bu ne-denle MS-APF, T-hCG ve SE3’ün birlikte maternal yafl ile birlefltirilmesi geliflebilecek hatalar› ortadan kald›ra-cakt›r.18
Ancak tüm bu bilgilere ra¤men tarama testi uygula-nan ve karyotipleme önerilecek gebeler, deneyimli gene-tik merkezlere gönderilmelidir. Zira bu testler, gebe ve ailesi için stres yaratmaktan, gereksiz invaziv yöntemler uygulay›p t›bbi tahliyeye neden olmaktan, maternal mor-talite ve morbiditeyi artt›rmaktan sorumlu olacakt›r.
Kaynaklar
1
1.. CCaanniicckk JJAA,, PPaalloommaakkii GGEE,, OOssaatthhaannoonnddhh RR.. Prenatal screening for tri-somy 18 in the second trimester. Prenat Diagn1990; 10: 546-8. 2
2.. MMeerrkkaattzz JJRR,, NNiittoowwsskkyy HHMM,, MMaaccrrjj JJNN,, JJoohhnnssoonn WWEE.. An association between low maternal serum α- fetoprotein and fetal chromosomal abnor-malities. Am J Obstet Gynecol1984; 148: 886-94.
3
3.. BBooggaarrtt MMHH,, PPaannddiiaann MMRR,, JJoonneess OOWW.. Abnormal maternal serum chori-onic gonadotropin levels in pregnancies with fetal chromosome abnorma-lities. Prenat Diagn1987; 7: 623-30.
4
4.. HHooookk EEBB.. Chromosome abnormalities and spontaneous fetal death follo-wing amniocentesis: further data and associations with maternal age. Am J Human Genetics1987; 35: 110-6.
5
5.. CCuucckkllee HHSS,, WWaalldd NNJJ,, TThhoommppssoonn SSGG.. Estimating a woman’s risk of ha-ving a pregnancy assosiated with Down’s syndome using her age and se-rum alpha-fetoprotein level. Br J Obstet Gynaecol 1987; 94: 387-402. 6
6.. Report of the United Kingdom Collaborative Study on alpha-fetoprotein in relation to Neural Tube Defects: Maternal serum alpha-fetoprotein me-asurement in antenatal screening for anencephaly and spina bifida in early pregnancy. Lancet 1997; 1: 1323.
7
7.. KKnniigghhtt EEJJ.. Alpha-fetoprotein. Methods in Clinical Chemistry’de. Pesch AJ, Kaplan L (Ed). St. Louis, C.V. Mosby, 1987; 459-65.
8
8.. WWaalldd NNJJ,, CCuucckkllee HHSS,, DDeennsseemm JJWW vvee aarrkk..Maternal serum screening for Down’s syndrome in early pregnancy. BMJ1988; 297: 883-7. 9
9.. CCuucckkllee HHSS,, WWaalldd NNJJ.. Screening for Down’s syndrome. Prenatal Diagno-sis and PrognoDiagno-sis’de. Lilford RJ (Ed). London, Butterworth, 1990; 67-92. 1
100.. CCuucckkllee HHSS,, WWaalldd NNJJ,, LLiinnddeennbbaauumm RRHH.. Maternal alpha-fetoprotein me-asurement: a screening test for Down’s syndrome. Lancet1984; 1: 926-6. 1
111.. HHaaddddooww JJEE,, PPaalloommaakkii GGEE,, KKnniigghhtt GGLL.. Combining maternal serum alp-ha-fetoprotein, unconjugated estriol and human chorionic gonadotropin measurements with maternal age to screen for fetal Down syndrome: A demonstration project. N Eng J Med1992; 203: 3-5.
1
122.. BBrraauunnsstteeiinn GG,, RRaassaarr II,, AAddlleerr DDvvee aarrkk.. Serum HCG levels throughout normal pregnancy.Am J Obstet Gynecol1976; 126: 678-81.
1
133.. SShheellddoonn TTAA,, SSiimmppssoonn JJ.. Appraisal of a new scheme for prenatal scre-ening for Down’s syndrome. BMJ1991; 302: 1133-6.
1
144.. CCaanniicckk JJAA.. Screening for Down syndome using maternal serum alpha-fetoprotein, unconjugated estriol and HCG.J Clin Immunoassay1990; 13: 30-3.
1
155.. WWaalldd NNJJ,, CCuucckkllee HHSS,, DDeennsseemm JJvvee aarrkk..Maternal serum screening for Down’s syndrome in early pregnancy. BMJ1988; 297: 883.
1
166.. CCuucckkllee HHSS,, WWaalldd NNJJ..The effect of estimating gestational age by ult-rasound cephalometry on the sensitivity of alpha-fetoprotein screening for Down’s syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1987; 94: 274-6.
1
177.. WWaalldd NNJJ,, CCuucckkllee HHSS,, DDeennsseemm JJWW,, KKeennnnaarrdd AA,, SSmmiitthh DD..Maternal serum screening for Down’s syndrome; the effect of routine ultrasound scan determination of gestational age and adjustment for maternal weight. Br J Obstet Gyneacol1992; 99: 144-9.
1
188.. PPaalloommaakkii GGEE,, HHaaddddooww JJEE.. MMSSAAFFPP.. Age and Down syndrome risk. Am J Obstet Gynecol1987; 156: 460-3.
Gelifl tarihi: 21. 06. 1997 Kabul tarihi: 13. 09. 1997 ‹‹lleettiiflfliimm aaddrreessii:: Op. Dr. Serhat Dinlemez
Haydarpafla Numune Hastanesi Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Klini¤i Haydarpafla ‹STANBUL Tel: (0216) 345 46 80 / 1682
