The Relationship Betvveen Diabetic Retinopathy and Serum Zinc Levels
M.İlker TOKER *, M.Hikmet ÖZKAN **, Ayşen TOPALKARA *** Ulvi ULUSOY **
ÖZET
Bu çalışmada, Diabetes Mellitus (DM)'lu olgularda serum çinko (Zn) ile Diabetik retinopati (DR) arasında ilişki olup olma-dığı araştırılmıştır.
Çalışmaya tip 2 DM'lu 66 olgu alındı ve iki gruba ayrıldı. 1. gruba proliferatif veya ağır nonproliferatif DR'si olan 30 olgu, 2. gruba DR'si olmayan veya hafif veya orta nonproliferatif DR'si olan 36 olgu alındı. Herhangi bir sistemik hastalığı olma yan, yaş ve cinsiyet uyumlu rastgele seçilen 33 olgu kontrol grubu olarak alındı. Kontrollerden bir defa sabah saat 8:00 ile 9:00 arasında venöz açlık kanı alınırken, DM'lu olgulardan birer hafta ara ile üç defa alındı. Çalışmaya alınan tüm olgulardan ilk alınan kanda açlık kan şekeri (AKS), HbA^, insülin ve serum Zn düzeylerine bakılırken, DM'lu olgulardan alınan diğer kanlarda serum Zn düzeylerine bakıldı.
Serum Znort değerleri kontrol grubu, 1. grup ve 2. grupta
sırasıyla 13.98±0.47umol/lt, 13.83±0.46umol/lt, 14.46±0.35 |jmol/lt idi. Serum Znort açısından gruplar arasında istatistiksel
olarak anlamlı fark bulunmadı (p>0.05). HbA^ değerleri kontrol grubu, 1. grup ve 2. grupta sırasıyla %5.66±0.18, %6.66±0.50, %6.97±0.40 idi ve 1. ve 2. gruba ait HbAjC değerleri kontrol grubuna göre istatistiksel anlamlı olarak yüksekti (p<0.05).
Bu çalışmada proliferatif ve ağır nonproliferatif DR'si o-lan tip 2 diabetiklerde serum Zn düzeylerinin kontrollerle an-lamlı bir fark göstermediği saptandı. Serum Zn düzeyleriyle DR arasında ilişki olmadığı düşünüldü.
Anahtar kelime: Diabetik retinopati, çinko, HbAıC.
SUMMARY
The purpose of this study is investigation of relation betvveen diabetic retinopathy (DR) and serum Zn.
66 patients with non-insuline dependent type 2 diabetes mellitus (DM) were received in this study and divided into two groups. Thirty patients with proliferative ör heavy nonprolif-erative DR were taken into first group, and 36 patients with mild and early nonproliferative DR were taken into second group. Sex and age matched 33 healthy people were taken as control group. W hile the fasting blood samples were taken önce a time from the controls betvveen 8 o'clock and 9 o'clock, the fasting blood samples were taken three times from the patients with DM. Fasting blood glucose, HbAıC, insuline, serum Zn levels were measured from the first blood samples of ali the patients and controls.
Mean serum Zn values of control group, lth group and 2nd group were seguently 13.98±0.47|jmol/lt, 13.83±0.46 pmol/lt, 14.46±0.35umol/lt, respectively. There is no statisti-cally significant difference betvveen the groups for mean serum Zn values (p>0.05). HbAıC values of the control group, lth
group and 2nd group were 5.66±0.18%, 6.66±0.50 %, 6.97±0.40 %, respectively. There is a statistically significant difference between the groups for HbAtC values (p<0.05).
in this study, we decided that there is no significant dif-ference betvveen the groups for serum Zn (p>0.05). We sug-gested that there was no relationship betvveen serum Zn val-ues and the stage of DR.
Key vvords: Diabetic retinopathy, zinc, HbAıC.
C. Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 23 (3): 155-159, 2001
GİRİŞ
Magnezyum (Mg), çinko (Zn) ve bakır (Cu) gibi e-ser elementler pek çok enzimatik reaksiyonda kofaktör rolü oynamaktadır. Eser element düzeyleri ile DR ara-sında ilişki olup olmadığını göstermek için pek çok ça-lışma yapılmıştır (1-5).
Uz.Dr., C.Ü.Tıp Fakültesi Göz Anabilim Dalı, Sivas
Yrd. Doç.Dr., C.Ü. Fen-Edebiyat Fakültesi Kimya Bölümü, Sivas Doç.Dr., C.Ü.Tıp Fakültesi Göz Anabilim Dalı, Sivas
Bir çok enzim mfeksimum katalitik aktiviteye ulaş-mak için Zn'ya ihtiyaç duyarlar. Zn'nun sitokromlardaki apoproteinlere bağlı alkol dehidrogenaz ve süperoksit dismutaz gibi enzimlerde yapısal rolü olabilir. Zn'nun genetik potansiyelin aktarılmasında asli rolü olup, nükleik asitlerin sentez, tamir ve yapısal entegrasyo-nunda Zn'ya ihtiyaç vardır. Bu yüzden Zn eksikliğinde
büyüm eni n ve biyoloji k si steml erde hücre
replikasyonunun azalması sürpriz değildir(6,7).
İnsülin bağımlısı olan ve olmayan DM'luların her i-kisinde de hiperçinkoüri olduğuna dair raporlar var-dır(8,9). DM'lularda plazma Zn seviyelerinin düşük(8) ve yüksek(lO) olduğuna dair raporlar mevcuttur.
Bu çalışmada DM'lu olgularda serum Zn seviyeleri, HbAıC ve açlık kan şekeri (AKS) ile DR arasında ilişki olup olmadığı araştırıldı.
GEREÇ ve YÖNTEM
Çalışmaya 2.01.2000-10.06.2000 tarihleri arasında Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı Polikliniği Retina Ünitesine başvuran ve kan Cl, Na, K, Ca, fosfor düzeyleri normal sınırlarda olan; BUN değeri 20 mg/dl'nin, kan kreatinin değeri 1,2 mg/dl'nin altında, karaciğer fonksiyonları normal sınırlar içerisinde olan ve insüline bağımlı olmayan DM'lu (NIDDM) 66 olgu hasta grubu olarak alındı ve iki gruba ayrıldı. 1. gruba proliferatif veya ağır nonproliferatif DR'si olan 30 olgu, 2. gruba ise retinopatisi olmayan veya hafif veya orta nonproliferatif DR'si olan 36 olgu alındı.
Kontrol grubuna sağlıklı, herhangi bir sistemik hastalığı olmayan, yaş ve cinsiyet uyumlu rastgele seçi-len 33 olgu alındı. Bu olgulardan bir defa sabah saat 8:00 ile 9:00 arasında venöz açlık kanı alındı. Bu örnek-lerden açlık kan şekeri (AKS), HbAiC, İnsülin ve serum Zn düzeylerine bakıldı.
Hasta grubundan diyete bağlı eser elementlerin serum düzeylerinde değişiklik olup olmadığını değerlen-dirmek ve bunun sebep olduğu sapmaları minimuma indirmek için birer hafta ara ile üç defa sabah saat 8:00 ile 9:00 arasında venöz açlık kanı alındı. Bu örneklerin
ilkinden AKS, HbAxc, İnsülin ve serum Zn düzeylerine
bakılırken, diğer iki örnekten serum Zn düzeylerine bakıldı.
Serumdaki Zn atomik absorbsiyon yöntemi ile öl-çüldü. Tüm atomik absorbsiyon analizlerinde kullanılan kimyasal madde ve asitler eser element analizi için uygun analitik saflıkta (Merck, Darmstadt, Germany) idi.
Plastik enjektörle alınan kan örnekleri santrifüj e-dilerek serumları ayrıldı. Ayrılan serumlardan 2 mi alı-narak %1'lik HCI ile 10 ml'ye tamamlandı. Bu
örnekler-den imi alınıp %1'lil HCI ile 10 ml'ye tamamlanarak seyreltme işlemi yapıldı.
Serum örneklerinden Zn element derişimleri flame atomik absorpsiyon spectrometri aleti (UNICAM 929 model FAAS, UK) ile ilgili elementler için oluşturulan ayar eğrilerinden yararlanılarak ölçüldü. Ölçülen derişimlerin doğruluk kontrolleri aynı koşullarda yapılan standart serum örneklerinin (Randox Level 2) analizi ile yapıldı.
Standartların hazırlanması ve ayar eğrisi derişim aralıkları:
• 1000 ppm Zn stok çözeltisi:
1.0000 gr metalik çinko tartılıp %1'lik HCI'de çö-zündürülüp llt'ye tamamlanarak hazırlandı.
• %1'lik HCI stok çözeltisi:
%37'lik HCI'den 27 mi alınıp çift distile su ile llt'ye tamamlanarak hazırlandı.
Bu stok çözeltilerinden Zn için 0.04-0.64 mg/lt ara-lıklarında farklı 5 derişimdeki çözeltilerle lineer kalibrasyon eğrileri elde edildi.
Tüm örnekler üç kez analizlenerek sonuçlar bu üç ölçümün ortalaması ve bağıl "tandart sapması (RSD) ile verildi. Bağıl standart sapır a tüm örneklerde %1'den daha küçük bulundu.
AKS düzeyleri glikoz oksidaz yöntemi ile, HbA:c
düzeyleri Bohringer Mainhaim marka kit ile turbometrik yöntem ile ölçüldü (İLAB 1800, Italy).
İnsülin seviyesi ise enzim immün essey (immünometrik) 'sandvvich' assay test metodu ve orta-lama 11.9 ulU/ml değerinde %95 6-27 uIU/ml aralığın-da, intraassay kesinliği (CV)=%3 olan İmmulite 2000 (DPC, USA) sistemi ile ölçü;
Olguların görme keskinlikleri Sinellen eşeli ile de-ğerlendirildi. Göz içi basınçları non-kontakt tonometri ile ölçüldü (Keeller Pulsair 2000, UK). Dilate fundus mua-yeneleri indirekt oftalmoskop ile yapıldı. DR sınıflandı-rılması ETDRS kriterlerine göre yapıldı.
Olgu gruplarının verileri kontrol grubu ile karşılaş-tırıldığı gibi kendi aralarında da karşılaştırıldı. Çalışma-daki veriler SPSS (8.0 ver.)'na yüklenerek verilerin de-ğerlendirilmesinde tekrarlı ölçümlerde varyans analizi, iki ortalama arasındaki farkın önemlilik testi varyans anali-zi, khi kare analizi ve Pearson korelasyon analizi kulla-nılmıştır (11).
BULGULAR
Kontrol grubundaki olguların 13'ü (%39.4) erkek, 20'sı (%60.6) kadın, yaş ortalaması 59.66±1.96 yıl (40-80) iken, hasta gruplarından l.gruptaki olguların 111
(%36.7) erkek, 19'u (%63.3) kadın, yaş ortalaması 61.23Ü.77 yıl (40-77); 2. gruptaki olguların 151 (%41.7) erkek, 211 (%58,3) kadın, yaş ortalaması 56.97±11.84 yıl (40-77) idi. 3 grup arasında cinsiyet ve yaş yönünden istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0.05). 1. gruptaki olguların DM ortalama süresi 11.93i 1.37 yıl (0.5-30), 2. gruptaki olguların DM süresi ortalama 5.00i0.68 yıl (0.5-15) idi ve iki grup arasında-ki fark istatistiksel olarak anlamlı idi (t=4.75; p<0.05).
Kontrol grubunun serum Zn değeri ve 1. grup ve 2. gruba ait serum Znı, Zn2, Zn3 ve Znort değerleri Tablo
l'de verilmiştir, l.ve 2. gruptaki olguların 1., 2. ve 3. haftalara ait serum Zn!, Zn2, Zn3 ve Znortdeğerleri kendi
aralarında karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu ( p>0.05). Ayrıca kontrol grubunun serum Zn değeri ile 1. ve 2. grubun serum Znı, Zn2, Zn3; Znort
değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bu-lunmadı (p>0.05).
Tablo 1: Kontrol grubunun serum Zn değeri ve 1. grup ve 2. gruba ait serum Zr\lr Zn2, Zn3 ve Znort değerleri
Kontrol grubu Serum Znı
(umol/lt) 13.98iO.47 13.9ÜO,76 14.37iO.45 XiSe
Serum Zn2
(umol/lt) 13.76iO.61 14.22iO.30
XiSe
Serum Zn3
(umol/lt) 13.61iO.46 14.52iO.30
X iS e Serum Znort
((jmol/lt) 13.83iO.46 14.46iO.35
XiSe
F=0.04 p>0.05
Kontrol grubu, 1. grup ve 2. gruba ait AKS, plazma ıC, plazma insülin ve görme keskinliği değerleri Tablo 2'de verilmiştir. 1. ve 2. grup AKS, plazma HbA^ seviyesi kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksekti (p<0.05) buna karşın görme keskinliği ise daha düşüktü (p<0.05). Fakat 3 grup arasında plazma insülin değerleri arasında anlamlı bir fark yoktu (p>0.05).
Tablo 2: Kontrol grubu, 1. grup ve 2. gruba ait Aks, HbAıC, insülin ve görme keskinliği değerleri
Kontrol
grubu
l.grup
2. grup AKS (mg/dl) 8X±Se
95.03±2.15
145.60i6.56 145.9Ü4.76 F=38.1 p<0.05 %HbA,c X±Se
5.66İ0.18 6.66İ0.50 6.97±0.40 F=38.31 p<0.05 insülin (ulU/m l) X±Se
19.78i2.83 12.5Ü2.03 15.23il.88 F=2.49 p>0.05 Görme keskinliği X±Se
0.95İ0.08
0.42İ0.04
0.78İ0.02
F=25.48 p<0.05 TARTIŞMA
İnsülin ve diğer antidiabetik ilaçların keşfi, diabet olgularının ömürlerinde büyük bir uzamaya neden ol-muştur. Bu uzama sonucu diğer komplikasyonlarla bir-likte diabetin majör komplikasyonlarından DR'nin görül-me sıklığında büyük bir artış ortaya çıkmıştır. Günümüz-de, gelişmiş batılı ülkelerindeki 40-65 yaş grubunda, DR bir numaralı körlük nedenidir. Tüm yaş gruplarını birlikte değerlendirdiğimizde ise, en önde gelen körlük neden-leri arasında karşımıza çıkmaktadır(12-16).
Sjögren ve arkadaşları, insülin kullanan ve kullan-mayan tip 2 diabetlilerde plazma Zn düzeylerinin kont-rollere göre daha düşük; idrar Zn düzeylerinin ise daha yüksek olduğunu ve plazma Zn seviyesindeki düşüklü-ğün sebebinin üriner Zn kaybına bağlı olabileceğini bildirmişlerdir(l). Aynı şekilde VValter ve arkadaşları da diabetiklerde düşük plazma Zn konsantrasyonları ve yüksek idrar Zn konsantrasyonları olduğunu
göstermiş-lerdir^). İlker ve arkadaşlarının çalışmasında da benzer
sonuçlar bildirilmiştir(17). Martin ve arkadaşları çalış-malarında diabetiklerdeki plazma Zn konsantrasyonunun sağlıklı kontrollere göre daha yüksek olduğunu göster-mişlerdir(lO). Öngör'ün çalışmasında, diabetli katarakt-lar ile senil kataraktlıkatarakt-ların serum Zn düzeyleri arasında bir fark bulunmamıştır(18).
Çalışmamızda hasta grubundan diyete bağlı eser elementlerin serum düzeylerinde değişiklik olup olmad ı-ğını değerlendirmek ve bunun sebep olduğu sapmaları minimuma indirmek için birer hafta ara ile üç defa kan alınmıştır. Kontrol grubunun serum Zn değerleri ile 1. ve 2. grubun serum Znı, Zn2, Zn3, Znort değerleri
karşılaştı-rıldığında aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulu n-madı (p>0.05). l.grup 2. grup F=0.24 p>0.05 F=0.84 p>0.05 F=0.28 p>0.05 F=0.61 p>0.05 F=0.21 p>0.05
Çalışmamızda idrar Zn düzeylerine bakılamadı. Diabetik olgularımızın böbrek fonksiyonları normal sini r-larda idi. Sjögren, VValter ve İlker'in çalışmalarında idrar Zn'su yüksekti ve bunun hiperglikozüriye bağlı olduğunu bildirmişlerdir(l,8,17). Bizim olgularımızda kan glikoz düzeylerinin glikozüri sınırının altında olması nedeni ile idrarla Zn kaybının daha az olabileceğini düşündürmek-tedir. Ancak bunun kesin olarak söylenebilmesi için idrar Zn düzeylerinin ölçülmesi gereklidir.
HbAıC, kan glikozunun regülasyonunu uzun süreli (8-12 haftada) değerlendirmede kullanılmakta olup, HbA^ değerlerinin diabetlilerde sağlıklı kontrollere göre daha yüksek olduğu gösterilmiştir(19).
Lund-Andersen ile Kelly iyi metabolik kontrolün retinopatiyi önlemediğini ileri sürerken, Palmberg ile Klein ise HbAjC değerleri yükseldikçe retinopatinin iler-lemesinin arttığını göstermişlerdir(20-23).
HbAjC yönünden kontrol grubu ile 1. ve 2. grup karşılaştırıldığında aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0.05). Daha sonra gruplar ikişerli olarak karşılaştırıldığında kontrol grubu ile 1. grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamazken (p>0.05), kontrol grubu ile 2. grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0.05). 1. ve 2. grup arasında jse istatistiksel olarak anlamsız fark bulundu (p>0.05). DR düzeyi il eri olmayan 2. grup olgularda komplikasyonlarm az olması ve bu yüzden hastaların diyete ve ilaç kullanımına uyumunun da az olması sebe-biyle kontrollere göre HbAjC düzeyleri anlamlı olarak yüksekti. HbAjC düzeyleri ile eser element düzeyleri arasında bir ilişki saptanamadı.
Üç grup görme keskinliği açısından karşılaştırıldı-ğında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0.05). Gruplar görme keskinliği açısından ikişerli karşılaştırıld ı-ğında kontrol grubu ile l.grup arasında ve l.grup ile 2. grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunu r-ken (p<0.05), kontrol grubu ile 2. grup arasında istatis-tiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p>0.05). DR düze-yinde olduğu gibi görme keskinliği ile diabetin süresi arasında bir ilişki olduğu görülmektedir. HbAiC düzeyi daha yüksek olan 2. grupta görme keskinliklerinin daha iyi olması prognozda sürenin, diabet regülasyonundan daha önemli bir faktör olduğunu göstermektedir.
Çalışmamıza aldığımız hasta grubunun tümü insülin bağımlı olmayan diabetikler idi. İnsülin bağımlısı olmayan Hintli diabetiklerde yapılan bir çalışma da retinopatisi olan ve olmayan hastaların plazma insülin düzeyleri karşılaştırıldığında arada anlamlı bir fark yok-tu(24). Bizim çalışmamızda da insülin açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p>0.05). Bu da bize Tip 2 insülin bağımlı olmayan diabetikler ile sağlıklı kontrollerin kan insülin düzeyleri
arasında anlamlı fark olmadığını göstermektedir (p>0.05).
Bu çalışmada DM olgularında serum Zn seviyeleri,
HbAtc ve AKS ile DR arasında ilişki olup olmadığı
araştı-rıldı. DM olgularında serum Zn düzeylerinin kontrollerle anlamlı bir fark göstermediği, prognozda en önemli faktörün glisemik regülasyondan çok süre olduğu, tip 2 insülin bağımlı olmayan diabetiklerde kan insülin dü-zeylerinin kontrollere göre anlamlı farklılık göstermediği saptandı.
KAY NAK LAR
1. Sjögren A, Flören C-H, Nilsson A. Magnesium, potassium and zinc deficiency in subject with type 2 diabetes mellitus. Arta Med Scand; 224: 461-5, 1988.
2. Sjögren A, Flören C-H, Nilsson A. Magnesium deficiency in IDDM related to level of glycosileted hemoglobin. Diabetes; 35: 459-63, 1986.
3. Mather HM, Nisbet JA, Burton GH, Roston GJ, Biand JM, Bailey PA, Pilkington TRE. Hypomagnesemia in diabetes. Clin Chim Arta; 95: 235-42, 1979.
4. Ebel H, Günther T. Magnesium metabolism: a review. J Clin Chem Clin Biochem; î 257-70, 1980.
5. Reinhart RA. Magnesium metabolism. Arch Intern Med; 148: 2415-20, 1988.
6. Susan J, Fairweather-TAIT. Zink in human nutrition. Nutritiyon Res rev; 1: 23-37, 1988.
7. Dökmeci İ. Farmakoloji Temel Kavramlar: Nobel Tıp Kitap Evi Lmt. Ankara, sf: 699-703, 2000.
8. VValter Jr RM, Uriu-Hare JY, Olin KL, Oster MH, Anavvalt BD, Critchfield JW, Keen CL. Copper, manganese, and magnesium status and CG vlications of diabetes mellitus. Diabetes Çare; 11: 1050-6, 1991.
9. McNair P, Kiilerich S, Christiansen C, Christensen MS, Madsbad S, Transbol I. Hiperzincuria in insülin treated diabetes mellitus - its relation to glucose hemeostasis and insülin administration. Clin Chim Arta; 112: 343-48, 1981. 10. Martin MMC, Bustamante J, Fernandez B, deQuiros J,
Ortiz MÖ. A study of the metabolism of zinc: its metalloenzymes in diabetes mellitus. Biomedicine; 23: 134-6, 1975.
11. Sümbüloğlu K. Bioistatistik Hatipoğlu Yayın Evi 7. Baskı Ankara 1997 sf: 59, 80, 99, 129, 156.
12. Aiello LM, Cavallerano J, Aiello LP. Diagnosis, management and treatment of nonproliferative diabetic retinopathy and macular edema. in: Albert DM, Jokobiec FA, editors. Princples and Practice of Ophthalmology. 2nd Edition 2000, 1994 by W.B. Saunders Company. S: 1900- 14.
13. Miller JM, D'Amico D. Proliferative diabetic retinopathy. in: Albert DM, Jokobiec FA, Azar DT, Gragoudas ES, editors. Princples and Practice of Ophthalmology. Second Edition 2000, 1994 by W.B. Saunders Company. S: 1915- 36.
14. Benson WB. Diabetic Retinopathy. in: Yanoff M, Dıîker JS, editors. Ophthalmology 1999, Mosby Internatiyonal Ltd. Section 8 S: 20.1-10.
15. Klein R, Klein BEK, Moss SE, Cruickhanks KJ. The VVisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopaty, XIV. Ten-year Incidence and Progression of Diabetic Retinopaty. Arch Ophthalmol; 112: 1217-28, 1994. 16. Kanski Jl Clinical Ophthalmology Fourth Edition.
Buttervrorth-Heinemann; London. Sf: 465-479, 1999. 17. İlker SS, Sobacı G, Demirci D, Tuncer K, Altınsoy İ, Yıldı
rım E, Güler M. DR ve eser elementler. Medikal Netvvork Oftalmoloji; 1: 312-14, 1992.
18. Öngör E. Diabetik ve nondiabetik insanlarda kataraktlı lensler ve serumlarında Na, K, Ca, Cr, Mg, Zn elementleri nin incelenmesi. XVII. Türk Oftalmoloji kongresi Bülteni. Adana; Koza Mat.: 85, 1984.
19. Eryılmaz T, Bakan N, Bakan E. Diabetiklerde HbAıC ve göz ilişkileri. XIX. Ulusal Türk Oftalmoloji Kongresi Bülteni.: 105-11, 1986.
20. Lund-Andersen C, Frost-Larsen K, Starup K. Natural history of diabetic retinopathy in insulin dependent juvenil diabetics. Açta Ophthalmol; 65: 481-86, 1987.
21. Kelly TM, Sanborn GE, Haug PJ. Effect of insulin infusion pump used on diabetic retinopathy. Arch Ophthalmol; 102: 1156-59, 1984.
22. Palmberg P, Smith M, VValtman S. The natural history of diabetic retinopathy in insulin dependent juvenil onset diabetes. Ophthalmology; 88: 613-18, 1981.
23. Klein R, Klein BEK, Moss SE, Cruickhanks KJ. The VVisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopaty. Diabetic macular eudema. Ophthalmology; 94: 388-92, 1987.
24. Jialal I, Joulbert SM. The biochemichal profile in Indian patients with non-insulin-dependent diabetes in the young with retinopathy. Diabete & Metabolisme Paris; 11:262-65, 1985.
M.ilker Toker
