T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
SPONDİLOARTRİT HASTALARINDA FEKAL KALPROTEKTİN
TESTİNİN HASTALIK AKTİVİTESİ İLE İLİŞKİSİNİN
İNCELENMESİ VE BİR BİYOBELİRTEÇ OLARAK
KULLANILABİLİRLİĞİNİN TEST EDİLMESİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Ertan SARSILMAZ
TEZ DANIŞMANI
Dr. Öğr. Üyesi Figen YARGUCU ZİHNİ
İZMİR
T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
SPONDİLOARTRİT HASTALARINDA FEKAL KALPROTEKTİN
TESTİNİN HASTALIK AKTİVİTESİ İLE İLİŞKİSİNİN
İNCELENMESİ VE BİR BİYOBELİRTEÇ OLARAK
KULLANILABİLİRLİĞİNİN TEST EDİLMESİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Ertan SARSILMAZ
TEZ DANIŞMANI
Dr. Öğr. Üyesi Figen YARGUCU ZİHNİ
İZMİR
I TEŞEKKÜR
Asistanlık eğitimim boyunca bilgilerini, deneyimlerini ve manevi desteğini hiçbir zaman esirgemeyen başta Anabilim Dalı Başkanımız Sayın Prof. Dr. S. Fehmi Akçiçek olmak üzere
kliniğimizin çok değerli öğretim üyelerine,
Bilgi ve tecrübeleriyle uzmanlık eğitimimde ve tez çalışmamın hazırlık sürecinde desteğini hiçbir zaman esirgemeyen tez danışman hocam
Sayın Dr. Öğr. Üyesi Figen Yargucu Zihni’ye,
Tez süresince bilgi ve deneyimleri ile her zaman yardımcı olan Sayın Uzm. Dr. Nalan Gülşen Özçelik Ünal’a,
Başta tez süresince yardımlarını esirgemeyen arkadaşlarım Dr. Kardelen Bilgili Atay ve Dr. Cem Balta olmak üzere asistanlık dönemim boyunca desteğini hissettiğim tüm hekim
arkadaşlarıma,
Bugünlere gelmemde büyük emekleri olan anne, baba, kardeşlerime ve bu süreçte en büyük desteği veren sevgili eşim Filiz Öz Sarsılmaz’a
Teşekkürlerimle.
Dr. Ertan Sarsılmaz
II İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR ... I İÇİNDEKİLER ... Hata! Yer işareti tanımlanmamış. TABLOLAR LİSTESİ ... IV ŞEKİLLER LİSTESİ ... V KISALTMALAR DİZİNİ ... VI ÖZET ... VII ABSTRACT ... IX 1.GİRİŞ VE AMAÇ ... 1 2.GENEL BİLGİLER ... 2 2.1.Spondiloartropatiler ... 2 2.2 Epidemiyoloji ... 2 2.3 Genetik ... 2
2.4 HLA-B27 ve Diğer Genler ... 3
2.5 Patogenez ... 3
2.5.1 HLA-B27 Patobiyolojisi ... 3
2.5.2 Bağırsak İnflamasyonu ... 4
2.5.3 Mikrobiyota ... 5
2.5.4 Enfeksiyonlar ... 5
2.6 Spondiloartrit Alt Tipleri ... 5
2.6.1 Aksiyel Spondiloartritler ... 5
2.6.1.1 Ankilozan Spondilit ... 6
2.6.1.2 Nonradyografik Aksiyel Spondiloartropati ... 8
2.6.2 Psöriatik Artrit (PsA) ... 8
2.6.3 Reaktif Artrit ... 9
2.6.4 Enteropatik artrit ... 9
2.7 Klinik Bulgular: ... 10
2.7.1 İnflamatuvar Bel Ağrısı ... 10
2.7.2 Periferik artrit ... 10
2.7.3 Göz Tutulumu ... 10
2.7.4 Entezit ... 11
2.7.5 Daktilit ... 11
2.7.6 Psöriazis ... 11
2.7.7 İnflamatuvar Bağırsak Hastalıkları (IBH) ... 11
2.7.8 Diğer Bulgular ... 12
2.8. Laboratuvar ... 12
2.9 Görüntüleme ... 12
2.10 Hastalık aktivite skorları ... 13
2.11 Tedavi ... 15
2.11.1 Nonsteroid Antiinflamatuvar İlaçlar (NSAİİ) ... 15
2.11.2 Konvansiyonel Hastalık Modifiye Edici İlaçlar (cDMARD) ... 16
2.11.2 Biyolojik Hastalık Modifiye Edici İlaçlar (bDMARD) ... 16
III
2.12 Kalprotektin ... 18
2.13 SpA ve bağırsak tutulumu ... 19
3. GEREÇ VE YÖNTEM ...20 3.1 İstatiksel Yöntem ... 21 4.BULGULAR ...22 5.TARTIŞMA ...29 6. SONUÇ ...34 KAYNAKÇA ...35
IV TABLOLAR LİSTESİ
Tablo 1. Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksi (BASDAI) (92) ... 14
Tablo 2. Çalışmadan Dışlanma Kriterleri ... 20
Tablo 3. Demografik veriler: Cinsiyet, hastalık tipi, üveit öyküsü, sigara kullanımı ... 22
Tablo 4. Hastaların yaş, hastalık süresi, fekal kalprotektin düzeyi, hastalık aktivite/kronisite skorları ve akut faz yanıtı düzeylerinin dağılımı ... 23
Tablo 5. Hastalık alt gruplarına göre; yaş, hastalık süresi, fekal kalprotektin düzeyi, hastalık aktivite skorları, CRP ve ESR ortalama, min-max ve ortanca değerleri ... 23
Tablo 6. Hastaların aktif tedavi dağılımları ... 24
Tablo 7. Hastaların BASDAİ'ye göre aktivite dağılımı. ... 24
Tablo 8. Hastaların ASDAS'a göre aktivite dağılımları ... 25
Tablo 9. Fekal kalprotektin, ESR-CRP ve hastalık aktivite skorlarının korelasyon ilişkisi ... 26
Tablo 10. Fekal kalprotektin NSAİİ kullanımı ilişkisi ... 27
Tablo 11. Fekal kalprotektin pozitifliği ile diğer tedavilerin ilişkisi ... 27
V ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil 1. Aksiyel SpA için kullanılan ASAS sınıflama kriterleri ... 7
Şekil 2. Periferal SpA için kullanılmakta olan ASAS kriterleri (46) ... 7
Şekil 3. AxSpA gelişim evreleri (46) ... 8
Şekil 4. BASDAİ'ye göre aktivite dağılımı ... 24
VI KISALTMALAR DİZİNİ
ANCA: Anti-Nötrofil Stoplazmik Antikor AndSpA: Andiferansiye Spondiloartrit ANTXR2: Antraks Toksin Reseptörü 2 AS: Ankilozan Spondilit
ASAS: Assesment of Spondyloarthritis İnternational Society ASDAS: Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite Skoru AxSpA: Aksiyel Spondiloartrit
BASDAİ: Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index BASFİ: Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksi
CASPAR: Classification Criteria for Psoriatic Arthritis CH: Crohn Hastalığı
CRP: C-Reaktif Protein
DMARD: Konvansiyonel Hastalık Modifiye Edici İlaçlar EA: Enteropatik Artrit
ER: Endoplazmik Retikulum
ERAP1: Endoplazmik Retikulum Aminio Peptidaz ESR: Eritrosit Sedimantasyon Hızı
FK: Fekal Kalprotektin
HLA B27: İnsan Lökosit Antijeni B27 IFN- γ: İnterferon Gama
IL-17: İnterlökin 17
IL-1R2: İnterlökin Reseptörü 1, tip 2 IL-23 R: İnterlökin 23 Reseptörü IL-23: İnterlökin 23
İBH: İnflamatuvar Bağırsak Hastalıkları İL 12B: İnterlökin 12B
İL 27: İnterlökin 27 İL-17A: İnterlökin-17A JAK 2: Janus Kinaz 2
KIR: Katil İmmunoglobulin Benzeri Reseptör LEF: Leflunomid
MRG: Manyetik Rezonans Görüntüleme MRP14: Myeloid Releated Protein 14 MRP8: Myeloid Releated Protein 8 MTX: Metotrexate
Nr-axSPA: Nonradyografik Aksiyel Spondiloartropati NSAİİ: Nonsteroid Antiinflamatuvar İlaçlar
PsA: Psöriatik Artrit
SLE: Sistemik Lupus Eritematozus SpA: Spondiloartrit
SSZ: Sulfasalazin Th: T Helper
TNF-α: Tümör Nekrozis Faktör Alfa TYK 2: Tirozin Kinaz 2
UPR: Katlanmamış Protein Yanıtı ÜK: Ülseratif Kolit
VII ÖZET
Giriş ve Amaç: Spondiloartritler aksiyal/periferal eklem tutulumu ve ekstra-artiküler tutulumlarla seyreden, toplumun yaklaşık %1’inde görülen, kronik, inflamatuvar bir hastalık grubudur. Hastalık aktivitesinin değerlendirilmesi hastalığın tedavisi ve izlemi açısından oldukça önemlidir. Halihazırda hastalık aktivitesinin belirlenmesinde bazı hastalık aktivite skorlarına ek olarak ESR ve CRP yaygın olarak kullanılmaktadır. Fakat bu laboratuvar belirteçlerinin hastalık aktivitesini belirlemedeki duyarlılık ve özgüllükleri istenilen seviyede değildir.
Kalprotektin inflamasyon halinde monosit, makrofajlardan salınan kalsiyum bağlayıcı bir proteindir ve son dönemde inflamatuvar bağırsak hastalıklarının tanı ve takibinde sıkça kullanılmaya başlanan bir laboratuvar belirteci olmuştur.
SpA hastalarında yapılan çalışmalarda ciddi oranda bağırsak inflamasyonu saptanmıştır. Biz de çalışmamızda bu hastalık grubunda fekal kalprotektinin hastalık aktivitesi belirteci olarak kullanılabilirliğini test etmeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Ekim 2019-Şubat 2020 tarihi arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi İç Hastalıkları/Romatoloji polikliniklerine başvuran, ASAS kriterlerine göre AS ve CASPAR kriterlerine göre PsA tanısı olan, 88’i AS ve 12’si PsA tanılı toplam 100 hasta alındı. Çalışmaya dışlanma kriterleri göz önüne alınarak 18 yaşın üzerinde, İBH/enteropatik artrit tanısı olamayan, malignitesi ve Gastrointestinal şikayetleri (diyare, kanlı-mukuslu dışkılama, karın ağrısı) olmayan hastalar alındı. Hastaların BASDAİ, BASFİ, ASDAS gibi hastalık aktivite skorları hesaplandı, poliklinik takiplerinden CRP ve ESR sonuçları kaydedildi ve fekal kalprotektin testi çalışıldı. Ayrıca hastaların yaş, cinsiyet, hastalık tipi, hastalık süresi, kullandığı tedavi, üveit öyküsü ve sigara kullanımı kaydedildi. Hastaların fekal kalprotektin düzeyleri ile hastalık aktivite parametleri arasındaki korelasyon incelendi. Bulgular: Fekal kalprotektin seviyesi ESR düzeyi ve aktivite belirteçlerinden olan ASDAS-ESR skoru ilişkili bulundu. Diğer aktivite skorları ve CRP ile ilişki saptanmadı. NSAİİ kullanan ve sigara kullananlarda FK düzeyi daha düşük saptandı.
Sonuç: Yalnızca ESR ve buna bağlantılı olarak ASDAS-ESR ile korele olması ve diğer aktivite belirteçleri ile ilişkisinin olmaması nedeniyle FK düzeyi, aktif hastalık belirteci olarak kullanmak için yetersiz bir test olarak değerlendirildi. Bu nedenle AS ve PsA hastalarında anlamlı FK yüksekliği olanlarda bunu hastalık aktivitesine atfetmeyip okült bağırsak
VIII inflamasyonunu değerlendirebilmek adına endoskopik görüntüleme ve biyopsi yapılması uygun olacaktır. Bu konuda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
IX ABSTRACT
Background and Aims: Spondyloarthritis is a chronic, inflammatory disease group that occurs with axial / peripheral joint involvement and extra-articular involvement, seen in approximately 1% of the population. Evaluation of disease activity is very important for the treatment and follow-up of the disease. Currently, ESR and CRP are commonly used in addition to some disease activity scores to determine disease activity. However, the sensitivity and specificity of these laboratory markers in determining disease activity are not satisfactory. Calprotectin is a calcium binding protein released from macrophages and monocytes during inflammation. This molecule has recently become a laboratory marker that used frequently in the diagnosis and follow-up of inflammatory bowel diseases. Several studies conducted in SpA patients reveal intestinal inflammation suggesting that it may play a role in the pathogenesis of the diseases.
In our study, we aimed to test the usefullnes of fecal calprotrotectin as a disease activity predictor in this disease group.
Material and Method: A total of 100 patients, 88 of whom were diagnosed with AS according to ASAS criteria and 12 with PsA according to CASPAR criteria, admitted to the Internal Medicine and Rheumatology outpatient clinics of Ege University Faculty of Medicine between October 2019 and February 2020, were included in the study. Considering exclusion criteria, patients over 18 years of age who were not diagnosed with IBD / enteropathic arthritis and who did not have malignancy and gastrointestinal complaints (diarrhea, bloody-mucous stool, abdominal pain) were included in the study. Disease activity scores of the patients such as BASDAI, BASFI, ASDAS were calculated, CRP and ESR results were recorded from the outpatient follow-up and fecal calprotectin test was studied. In addition, patients' age, gender, disease type, disease duration, treatment, uveitis history and smoking were recorded. The correlation between fecal calprotectin levels and disease activity parameters was examined.
Results: Fecal calprotectin level was found to be related with ESR level and ASDAS-ESR score, which are among the activity markers. No relationship was found with other activity scores and CRP. FK level was lower in NSAID users and smokers.
Conclusion: The level of FK was considered to be inadequate to be used as a disease activity marker; since it was correlated only with ASDAS-ESR associated ESR level; not with other activity markers. Therefore, since FK levels are not attributable to disease activity, AS and
X PsA patients with high levels of FK should better undergo an endoscopic imaging and biopsy in order to role out the occult intestinal inflammation. Further studuies are needed to elucidate this topic.
1 1.GİRİŞ VE AMAÇ
Spondiloartritler(SpA) erişkin toplumun yaklaşık %1’inde görülen aksiyal/periferal artrit, entezeal inflamasyon ve ekstra-artiküler tutulumlarla seyreden kronik inflamatuvar bir hastalık grubudur (1).
Seronegatif spondiloartrilerde C-Reaktif Protein(CRP); hastalık aktivitesi ve tedavi yanıtının değerlendirilmesinde Manyetik Rezonans Görüntüleme(MRG) ile birlikte en sık kullanılan ve en efektif bulunan laboratuvar belirtecidir (2), fakat Ankilozan Spondilit(AS) hastalarının sadece yaklaşık 2/3ünde pozitif saptanmıştır (3) (4). Bu durum, SpA’lı hastalarda hastalık aktivitesinin belirlenmesi için sensivite/spesifitesi daha yüksek veya diğerleri ile birlikte kullanıldığında onların gücünü artıracak yeni laboratuvar belirteçleri araştırılmasını gerekli kılmaktadır.
Kalprotektin; monosit, makrofaj ve nötrofillerde bulunan kalsiyum ve çinko bağlayıcı proteindir (5). Lokal inflamasyonda, aktive olmuş hücreler enflamatuar bölgeye göç eder ve lokal olarak kalprotektin salgılar. Bağırsak inflamasyonunda, kalprotektin bağırsak lümeni ve dışkı içine salınır. Fekal kalprotektin(FK), son zamanlarda inflamatuvar bağırsak hastalıklarının tanı ve takibinde rutin olarak gündelik pratikte kullanılan bir biyobelirteçtir (4).
İnflamatuvar bağırsak hastalıkları(İBH) ile AS birlikteliği yaklaşık %10 oranındadır (6) (7). Subklinik bağırsak inflamasyonu bu hastalık grubunda ise yaklaşık %50 olarak saptanmıştır (8) (9). Çalışmalar AS tanısı olan hastaların %58’inde okült bağırsak inflamasyonun varlığını göstermiştir (10).
Klingberg ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada 205 AS hastasının %68’inde fekal kalprotektin düzeyi yüksek saptanmıştır ve bu yükseklik hastalık aktivitesi ile ilişkili bulunmuştur (11). Yine başka bir çalışmada ise AS tanılı hastaların %74,5’inde fekal kalprotektin düzeyi hastalık aktivitesi ile ilişkili olacak şekilde yüksek saptanmıştır (12).
Çalışmamızda spondiloartritli hastalarda fekal kalprotektin düzeyinin aktivitesini incelenmesi ve laboratuvar belirteci olarak kullanılabilirliğinin araştırması amaçlandı.
2 2.GENEL BİLGİLER
2.1.Spondiloartropatiler
Spondiloartitler inflamatuvar bel ağrısı, üveit, dermatolojik ve gastrointestinal sistem bulguları ile birliktelik gösteren, aksiyal ve periferik eklem tutulumu ile seyreden romatolojik bir hastalık grubudur. Bu hastalık grubunu oluşturan hastalıklar önceleri Ankilozan Spondilit(AS), Psöriatik artrit(PsA), Enteropatik Artrit(EA), Andiferansiye Spondiloartrit(andSpA) ve Reaktif Artrit olarak sınıflandırılmaktayken, 2009 yılında geliştirilen Assesment of Spondyloarthritis İnternational Society (ASAS) kriterleri ile nonradyografik aksiyel spondiloartropati (nr-axSPA) kavramı da kullanıma girmiştir (13).
Bu hastalık grubunda inflamatuvar bel ağrısı, entezit, daktilit, üveit, asimetrik oligoartriküler artrit gibi klinik bulgular ile İnsan Lökosit Antijeni B27 (HLA B27) pozitifliği birlikteliği izlenmektedir (14).
Spondiloartritler, ortak etyopatojenik mekanizmaları olan ve kompleks genetik yatkınlıklarla desteklenen klinik bulguları barındıran bir grup heterojen enflamatuar durumdur (1).
2.2 Epidemiyoloji
Prevelans çalışmalarında coğrafi ve toplumsal farklılıklar göstermekle birlikte hastalığın görülme sıklığı %0,2 ile %1.61 arasında saptanmıştır (15). Ülkemizde prevelansı 16 yaş üzerinde %0,46 olarak gösterilmiştir (16).
Kuzey Amerika(%1,35) ve Avrupa’da (0,54) daha yüksek oranlarda görülürken, Güney Asya ve Afrika’da (%0,20) daha düşük oranlarda izlenmektedir. Bu durum, HLA-B27 pozitifliği ile ilişkilidir (17) (15).
Spondiloartit prototipi olarak kabul edilen AS genel olarak erkek cinsiyetinde daha fazla görülmekte olup erkek/kadın oranı Avrupa’da 3.8:1, Asya’da 2.3:1 olarak izlenmiştir (18),
2.3 Genetik
Spondiloartropatiler toplumda görece olarak sık gözlense de ailesel kümelenmeler izlenmektedir ve bu genetik geçiş ilişkisini desteklemektedir. Metaanalizlere göre Ankilozan Spondilit görülme olasılığı görülme olasılığı genel popülasyonda 0,01 iken, hasta kişilerin kardeşlerinde %8,2, ebeveynlerinde %7,9 olarak saptanmıştır (19).
3 İkizlerle yapılan Ankilozan Spondilit çalışmalarda Finlandiya’da monozigotik ikizler arasında %50 dizigotik ikizler arasında %15, HLA-B27(+) olan dizigotik kizlerde ise %20 birliktelik saptanmıştır. İngiltere’de yapılan diğer bir çalışmada ise monozigotik ikizler arasında %75, dizigotik ikizler arasnda %12,5, HLA-B27(+) olan dizigotik ikizlerde ise %27 birliktelik gösterilmiştir. Mevcut bulgular hastalık etiyolojisinde genetik geçişin önemini vurgulamaktadır ve HLA-B27’nin genetik geçişte yer alan tek gen olmadığını desteklemektedir (20) (21).
2.4 HLA-B27 ve Diğer Genler
HLA-B27 ve çeşitli spondiloartropati alt tipleri arasındaki ilişki ilk olarak 1970'lerin başında bildirilmiş ve daha sonra doğrulanmıştır (22) (23) (24). HLA-B27'nin spondiloartropatiler için duyarlılık geni olduğu konusunda genel bir fikir birliği olmasına rağmen, altta yatan mekanizma bilinmemektedir. Bu nedenle, HLA-B27 rolünün kesin kanıtı elde edilmemiştir.
B27 pozitifliği Afrika toplumunda diğer toplumlara göre daha düşüktür. HLA-B27 pozitif bireylerin P.falciparuma karşı direncinin daha düşük olması ile ilişkili hipotezler mevcuttur. Kuzey Amerika ve Avrupa’da hastalık prevalansının Afrika’ya göre belirgin fazla olması da bu birlikteliği destekler niteliktedir (15).
Öte yandan spondiloartropatilerin tüm belirtileri HLA-B27 transgenik sıçanlarda kendiliğinden gelişir, bu da bu genin hastalık gelişiminde doğrudan bir rolü olduğunu destekler (25).
Patogenez ile ilşkili genler arasında interlökin 23 reseptörü (IL-23 R) , endoplazmik retikulum aminio peptidaz 1(ERAP1), antraks toksin reseptörü(ANTXR2) ve interlökin reseptörü 1, tip 2 (IL-1R2) de gösterilmiştir (26) (27).
Yapılan bir metaanaliz ise PsA ile bir HLA alleli olarak kodlanan Katil İmmunoglobulin Benzeri Reseptör (KIR) ile ilişkisini göstermiştir (28).
2.5 Patogenez
2.5.1 HLA-B27 Patobiyolojisi
AS'nin patogenezinde HLA-B27'nin rolü ile ilgili çok sayıda hipotez ileri sürülmüştür. Bunlar esas olarak hayvan modellerine dayanmaktadır.
4 “Artritojenik peptit” hipotezinde HLA-B27ye bağlı sentezlenen aminoasit sentezi sekansıdaki değişiklikler çapraz reaksiyonlara sebep olarak eklemler ve/veya bağ dokuda birikime yol açar ve artrit/entezit kliniğinin gelişmesine sebep olabilir (29).
ER stress modelinde ise hatalı katlanmış HLA-B27 endoplazmik retikulum (ER) içerisinde birikirek burada katlanmamış protein yanıtı (UPR) ve otofajiye yol açan bir döngüyü tetkikler. Yapılan hayvan deneyinde UPR upregülasyonu T helper (Th) 17 hücrelerinde ve proenflamatuar sitokinlerden İnterlökin 17(IL-17), İnterlökin 23(IL-23) ve interferon gama(IFN- γ) düeyinde bir artışa neden olmuştur (30) (31).
“Mukozal immün yetmezlik hipotezinde”; HLA-B 27 bakteriyel peptitleri sunmakta başarısız olur, bu mukozada artan bir istilaya neden olur ve buna bağlı olarak da IL-23 yolunun upregülasyona yol açabilir (32).
2.5.2 Bağırsak İnflamasyonu
AS ve İnflamatuvar bağırsak hastalıkları aynı ailelerde sık görülür ve AS hastalarının akrabaları genel popülasyon ile karşılaştırıldığında üç kat daha sık İBH geliştirir (33).
Endoskopik incelemelerde spondiloartropati hastalarının % 60'a kadarında çekum ve/veya ileumda inflamasyon olduğunu ve %6 kadarda İBH geliştirdiğini ortaya koyulmuştur (33) (34).
İBH’li AS hastalarının genetik çalışmalarında, AS ile ilişkili 31 genin 20'si de İBH ile ilişkili bulunmuştur (35) (36) (37). Özellikle IL-23 yolu (IL-23R, IL-12B, IL-27, TYK-2 ve JAK-2) ile ilişki saptanmıştır. Burada AS patogenezinin bağırsak mukozal immünite ile ilişkisinin ana rol oynadığı hipotezi ortaya sunulmuştur. Bu hipotezi destekleyen bir çalışmada bakteriyel ileiti olan AS hastalarında zonulin ekspresyonunun artmış olduğu ve bağırsak mukozasının hasarlı olduğu saptanmıştır. Buna bağlı olarak kandaki zonulin ve bakteriyel ürün miktarı artmıştır. İn vitro olarak zonulin monosit/makrofaj yayılımının artışına sebep olduğu gösterilmiş ve periferik kan, bağırsak mukozası ve sinoviyasında İL 23 üreten monositer hücreler saptanmıştır (38).
Öte yandan İBH ile ilişkili bir SpA modeli olan HLA-B 27 transgenik sıçan, mikropsuz bir ortamda tutulduğunda bağırsakta ve periferik eklemlerde inflamasyon gelişmediği görülmüştür (39). Bu bulgu, AS patojenezinde mikroorganizmalara maruz kalmanın önemli olduğu hipotezini desteklemektedir.
5 2.5.3 Mikrobiyota
Mikrobiyota insan vücudu ile simbiyotik bir ilişki içerisinde olan, patoloji oluşturmayan ve vücudun çeşitli bölgelerinde kolonize olan mikroorganizmalar bütünüdür.
Yapılan bir çalışmada 9 AS hastasının ve 9 sağlıklı deneğin terminal ileumundan alınan biyopsiler, AS hastalarındaki mikrobiyotasının HS'den farklı olduğunu göstermiştir. AS hastalarında daha fazla miktarda Bacteroidaceae, Lachnospiraceae, Porphyromonadaceae, Rikenellaceae, Ruminococcaceae ve daha az miktarda Prevotellaceae, Veillonellaceae saptandır. Kontrol grubunda ise Actinomycetaceae, Gemellaceae ve Streptococcaceae daha fazla saptanmıştır (40).
Diğer bir çalışmada ise yapılan incelemelerde SpA hastalarında daha fazla Lachnospiraceae ve daha az Prevotellaceae, Paraprevotellaceae saptandı. Eşleşen kardeşler karşılaştırıldığında, SpA hastaları HLA-B27 pozitif ve HLA-B27 negatif kardeşler arasında farklılık göstermeyen önemli ölçüde farklı bir bakteriyel bileşime sahip olduğu görülmüştür.
Sonuçta SpA hastaları mikrobiyotasının sağlıklı kontrol grubundan daha düşük çeşitliliğe sahip olduğu izlenmiştir (41).
2.5.4 Enfeksiyonlar
Özellikle Reaktif Artrit ile enfeksiyöz etkenlerin yakın ilişkisi söz konusudur. Reaktif artrit genellikle genitoüriner veya gastrointestinal sistem enfeksiyonundan 1-4 hafta sonra başlar. Etken organizmalar arasında Chlamydia, Shigella, Ureaplasma, Campylobacter ve Yersinia türleri bulunur (42).
2.6 Spondiloartrit Alt Tipleri
2.6.1 Aksiyel Spondiloartritler
Aksiyal spondiloartrit (axSpA), genellikle 45 yaşından önce ve sakroiliak eklem tutulumuna bağlı kronik bel ağrısı kliniğiyle ortaya çıkan, kronik inflamatuvar bir hastalıktır. Genellikle sinovit, entezit ve daktilit gibi bulgularına ekstraartiküler bulgular olan üveit, psöriazis ve inflamatuar bağırsak hastalığı da eşlik edebilmektedir. Hastalar genellikle HLA-B27 için geni taşırlar ve aktif enflamatuar hastalığı olan hastalarda sıklıkla yüksek bir akut faz cevabı yanıtı vardır.
6 Aksiyel Spondiloartritler 2009 yılında geliştirilen yeni sınıflama algoritmasına göre; Ankilozan Spondilit ve nonradyografik aksiyel spondiloartropati (nr-axSPA) olarak 2 gruba ayrılmıştır (13).
2.6.1.1 Ankilozan Spondilit
En yaygın spondiloartropati olan ankilozan spondilit prevalansı, genel popülasyonunda toplumsal farklılık göstermekle birlikte %0.1-1 arasında değişmektedir ve HLA-B27 prevalansı ile ilişkilidir. Ankilozan spondilit çoğunlukla 15 ila 40 yaş arasındaki beyaz erkekleri etkiler. Ankilozan spondilitte inflamatuar bel ağrısı tipik olarak sinsi bir başlangıç gösterir. Bel ağrısı sabahları daha kötüdür, aktivite ile düzelen sabah tutukluğu mevcuttur (43).
Ekstraartiküler sistem tutulumları arasında en sık görüleni anterior üveittir ve yaklaşık olarak %25-30 oranında izlenmektedir. Daha nadir olmak üzere aort yetmezliği ve pulmoner fibrozis de ekstraartiküler bulgular arasındadır (44).
Görülme sıklığı erkek cinsiyetinde daha baskındır ve yaklaşık 3 katı daha fazla görülmektedir (18).
İlk olarak 1900’lü yılların başında hastalarda ancak klinik olarak omurganın belirgin ankilozu geliştikten sonra tanımlanmıştır. Radyografi kullanımının artmasıyla birlikte, 1930'larda hastalığın sakroiliak eklemlerde başladığı ortaya çıkmıştır (44).
Bu özelliğe dayanarak, radyografik sakroiliit AS tanısının önemli bir parçası haline gelmiştir ve 1984'te yayınlanan değiştirilmiş New York kriterlerinin önemli bir parametresidir (45). Bununla birlikte, bu sınıflamadaki AS terimi yetersizdir, çünkü bu kriterler omurganın ankilozu olsun veya olmasın sadece radyografik sakroiliit varlığına dayanmaktadır. Radyografi bulguları geç dönemde ortaya çıktığından, inflamasyonun kendisinden çok sonucunu göstermektedir (46). Bu nedenle, erken inflamatuar hastalık vakaları bu kriterler tarafından kapsanmamıştır. New York kriterlerinin erken başlangıçlı hastalık tanısı için yetersiz olması üzerine ASAS kriterleri geliştirilmiştir (13).
7
veya veya
SpA Bulguları
Görüntülemede Sakroileit Bulgusu
≥1 SpA Bulgusu
HLA-B27 pozitifliği
+
≥2 SpA Bulgusu
İnflamatuar bel ağrısı
Artrit
Entezit (topuk)
Üveit
Daktilit
Psöriazis
Crohn/kolit
NSAİİ’ye iyi yanıt
SpA aile öyküsü
HLA-B27
Yüksek CRP
3 aydan uzun süren bel ağrısı olan ve başlangıç yaşı <45 olan hastalarda
Artrit veya Entezit veya Daktilit’e Ek olarak; ≥1 SpA Bulgusu Üveit Psöriyazis Crohn/kolit Öncül Enfeksiyon HLA-B27 Görüntülemede sakroileit
≥2 diğer SpA Bulgusu Artrit
Entezit Daktilit
İnflamatuvar bel ağrısı öyküsü SpA aile öyküsü
+
Şekil 1. Aksiyel SpA için kullanılan ASAS sınıflama kriterleri
8 2.6.1.2 Nonradyografik Aksiyel Spondiloartropati
Nr-axSpA klasik olarak r-axSpA'ya ilerleyebilen erken bir axSpA biçimi olarak kabul edilmiştir, fakat bu ilerleyiş zorunlu değildir. Bazı çalışmalar, Nr-axSpA'lı hastaların sadece %10-20'sinin 2 yıl içinde yapısal hasar geliştirdiğini ve % 30'unun hiçbir zaman r-axSpA'ya ilerlemediğini bildirmiştir (47) (48).
Pre-radyografik Evre(Nr-axSpA) Radyografik Evre (AS)
Zaman
2.6.2 Psöriatik Artrit (PsA)
Psoriatik artrit (PsA), cilt ve tırnak tutulumuna ek olarak periferik-aksiyel eroziv artrit, entezit gibi tutulumlarla da karşılaşılabilen kronik bir inflamatuvar hastalıktır. Hastalık prevansı %0.1-0.2 aralığında izlenmektedir (49).
Psöriazis tanılı hastalarda erkek/kadın eşit olmakla birlikte olarak %6-39 oranında izlenmektedir (50) (51).
Sınıflandırma kriteri olarak Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR) kriterleri kullanılmaktadır.
Hastalık seyrinde görülebilen ekstraartiküler tutulumlardan biri üveittir ve PsA'lı hastaların yaklaşık% 7'sini etkiler (52) (53). Daha çok HLA B27 pozitif olgularda izlenir ve aksiyel tutulumu olan hastaların beşte birinde izlenmektedir (54).
Bel Ağrısı MRAktif Sakroileit Bel Ağrısı Radyografik Sakroileit Bel Ağrısı Sindesmofit
9 Psöriazis ve enflamatuar bağırsak hastalıkları olan hastalar arasında yaygın genetik ilişkiler kaydedilmiştir. crohn hastalığı olan akrabaları arasında daha yüksek ilişki vardır. Psöriazis ve PsA saptanmış bireylerin daha sonra Crohn Hastalığı(CH) veya Ülseratif Kolit(ÜK) geliştirme riskinin artmış olup olmadığı ile ilgili yapılan bir çalışmada Psöriazis tanılı kadınların (özellikle de eşlik eden PsA olanlarda) CH gelişme riskinde önemli bir artış olduğu ve Psöriazis ile ilişkili ülseratif kolit gelişimi riskinde anlamlı bir artış olmadığı bulunmuştur (55).
2.6.3 Reaktif Artrit
Reaktif artrit, eklem dışında bulunan enfeksiyöz bir ajan tarafından tetiklenen aseptik bir artrittir. Geçmişte nongonococcal üretrit, konjonktivit ve artrit triadı ile tanımlanan Reiter Sendromu olarak da adlandırılmıştır (56) (57).
Reaktif artritin başlangıcı genellikle akuttur. Hastalar tipik olarak, tetikleyici bir genitoüriner veya gastrointestinal enfeksiyondan genellikle 1-4 hafta sonra asimetrik bir oligoartrit ile başvururlar. Etken organizmalar arasında Chlamydia, Shigella, Ureaplasma, Campylobacter ve Yersinia türleri bulunur, fakat her zaman etken tespit edilemeyebilir (42).
Eklem dışı bulgulardan konjonktivit hastaların yüzde 50'sinde bulunur ve hastalık seyri sırasında herhangi bir zamanda gelişebilir. Üveit; ankilozan spondilitte olduğu gibi, en sık akut, tek taraflı ve tekrarlayıcıdır. Özellikle topukta entezit yaygındır. Daktlit ve enflamatuar bel ağrısı da yaygındır (58) (59).
Reaktif artritin radyografik özellikleri arasında periosteal reaksiyonlu entezit ve asimetrik sakroiliit gibi bulgular bulunmaktadır (58).
2.6.4 Enteropatik artrit
Enteropatik artrit İBH(Ülseratif Kolit ve Crohn) hastalarında ortaya çıkan genellikle akut başlangıçlı, migratuvar ve asimetrik alt ekstremite eklemlerinin tutulumu ile seyreden bir spondiloartrit çeşididir.
İnflamatuvar bağırsak hastalıkları ile AS birlikteliği yaklaşık %10 oranındadır (6) (7). Oysa AS hastalarının yaklaşık %60'ında klinik olarak subklinik makroskopik ve mikroskopik bağırsak inflamasyonunun meydana geldiği öne sürülmüştür (60) (61) (62). Bu hastaların %5- 20’si, 5 yıl içinde Crohn Hastalığı geliştirecektir. AxSpA'da mikroskobik bağırsak inflamasyonu; genç yaş, erkek cinsiyet, ilerleyici hastalık, erken hastalık başlangıcı, radyolojik sakroileit ve yüksek hastalık aktivitesi ile ilişkilendirilmiş fakat diğer ekstraartiküler bulgular ve HLA-B27 ile ilişkilendirilememiştir (62) (63).
10
2.7 Klinik Bulgular:
2.7.1 İnflamatuvar Bel Ağrısı
İnflamatuar sırt ağrısı, SpA'nın önde gelen semptomudur ve sakroiliak eklem, spinal eklemlerin inflamasyonunu gösterir.
Aksiyal SpA için en önde gelen klinik semptom olarak kabul edilmesine rağmen, aksiyal SpA tanısına ilişkin duyarlılığı ve özgüllüğü % 80'i geçmez (64).
Ağrının özelliği ve seyrine göre sinsi başlangıç, 40 yaşın altında başlamış olması, 3 aydan uzun süredir devam etmesi; sabah tutukluğu bulunması ve egzersizle ağrının rahatlaması inflamatuvar bel ağrısı lehine bulgular olarak değerlendirilir (43).
Radyolojik görüntüleme sakroiliak eklemlerin ve omurganın görüntülenmesi, SpA'lı hastaların tanı, sınıflandırma ve izlenmesinde önemli bir role sahiptir. Konvansiyonel radyografide sakroiliit bulgusu önceki sınıflandırma kriterlerinde önemli yere sahipti, fakat erken evre hastalıkta herhangi bir bulgu olmaması nedeniyle özgüllüğü düşüktür (65).
Manyetik rezonans görüntüleme, hastalık evresine bakılmaksızın yerleşik veya erken radyolojik aksiyel hastalıkta sakroiliak eklemlerde ve omurgada aktif inflamasyonu gösterbilir (66). MR görüntülemesi ASAS kriterleri ile tanı kriterleri arasına girmiştir.
2.7.2 Periferik artrit
Özellikle alt ekstremiteyi tutan, asimetrik, oligoartriküler ve genellikle akut başlanıçlıdır. Aksiyel grupta daha az sıklıkta izlenmektedir. Diğer romatizmal hastalıklarla karşılaştırıldığında, SpA için asimetrik oligoartritin duyarlılığı ve özgüllüğü sırasıyla yüzde 41 ve 87'dir (67). Bu nedenle, asimetrik oligoartritin varlığı ön planda SpA'yı düşündürürken, yokluğu bu olasılığı dışlamak için yeterli değildir.
2.7.3 Göz Tutulumu
Konjonktivit ve anterior üveit dahil olmak üzere oküler inflamatuar hastalığın çeşitli formları SpA ile ilişkili olabilir (68) (69).
Konjonktivit tipik olarak pürülan değildir ve geçicidir, semptomlar birkaç hafta içinde azalır.
Üveit genellikle akut, tek taraflı ve tekrarlayıcıdır. Göz ağrısı, kırmızı göz, bulanık görme, fotofobi ve gözyaşı artışı belirtileri gösterir.
11 Üveit, tıbbi değerlendirme gerektiren ilk sorun olabilir ve klinisyenleri SpA olasılığı konusunda uyarmalıdır. Akut tekrarlayan tek taraflı ön üveitli hastaların yaklaşık yüzde 20 ila 50'sinde üveitin ortaya çıkmasına kadar tanı konmamış bir SpA formu vardır (70) (71).
2.7.4 Entezit
Göreceli olarak SpA’ya spesifik olan bu tablo bağların, tendonların, eklem kapsülünün veya fasyaya kemiğin yerleştirildiği bölgenin inflamasyonunu tanımlar (72).
En sık gözlenebilen entezit klinik bulgusu topuklarda, aşil tendonu veya plantar fasya ligamanının kalkaneusa birleşimindeki şişlik ve hassasiyettir (67).
2.7.5 Daktilit
Sosis parmak olarak da bilinen bu tablo sinovitin aksine eklem bölgesinde sınırlı kalmayıp parmakta diffüz şişlik olması durumudur. SpA için karakteristiktir fakat spesifik bir bulgu değildir. Diffüz şişlik fleksör tendon, kılıf ve belirgin bitişik yumuşak dokudan kaynaklansa da kemik ve eklem bölgelerini de içerebilir.
2.7.6 Psöriazis
Psöriazis tüm SpA formları ile ilişkilidir.
AS'li hastaların yaklaşık yüzde 10'unda Psöriazis görülür (73) (74). Psöriazisin eşlik ettiği AS hastalarında periferik eklem tutulumu ve hastalık şiddetinin daha fazla olduğu görülmüştür (33).
2.7.7 İnflamatuvar Bağırsak Hastalıkları (IBH)
İnflamatuar bağırsak hastalıkları temel olarak Crohn hastalığı ve ülseratif kolit olmak üzere iki hastalıktan oluşur. Ülseratif kolit temel olarak kolonu tutarken Crohn hastalığı gastrointestinal sistemi her yerini tutabilir. Kendi içlerinde bazı farklılıklar olmasına rağmen klinik, oluşum mekanizması ve tedavi açısından benzer özellikler taşırlar.
İBH; AS'li hastalarda ortaya çıkabilecek en sık eklem dışı komplikasyonlar arasındadır. Gastroenteroloğun bakış açısından, artrit İBH'de en sık görülen bağırsak dışı belirtidir ve bağırsak hastalığının teşhisi öncesinde, eş zamanlı olarak veya sonrasında gelişebilir (75).
İnflamatuvar bağırsak hastalıkları ile AS birlikteliği yaklaşık %10 oranındadır(6,7). AS hastalarının yaklaşık% 60'ında ise klinik olarak subklinik makroskopik ve mikroskopik bağırsak inflamasyonunun meydana geldiği gösterilmiştir. (60) (61) (62) Bu hastaların % 5-% 20’de, 5 yıl içinde Crohn Hastalığı gelişecektir.
12 Yapılan çalışmlarda elde edilen bulgular, İBH ve SpA'nın ortak bir patogenezi paylaşabileceği hipotezini desteklemiştir, çünkü her iki hastalıkta da tümör nekroz faktörü (TNF-α) ve interlökin (IL) 23/17 yolakları göstrilmiştir. (76)
2.7.8 Diğer Bulgular
Daha nadir görülmekle birlikte kardiyovasküler tutulum (kardiyak blok, aort yetmezliği, aortit), akciğer tutulumu(apikal fibrozis), amiloidozis, tırnak değişiklikleri gibi bulgular da SpA hastalıkları seyrinde izlenebilmektedir.
2.8. Laboratuvar
Tanı koyduracak spesifik bir laboratuvar belirteci olmasa da tanısı, HLA-B27 geni beyaz ırkta AS'li hastaların yaklaşık% 90 oranında mevcuttur (77). Türkiye’de de benzer oranlarda saptanmıştır (78).
Aktif hastalığı olan hastaların sadece% 50-70'inde yüksek düzeyde CRP ve artmış eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) saptanmıştır (3) (79) (80). Bu akut faz reaktanlarının seviyelerinin ölçümü hastalık aktivitesinin belirlenmesinde sınırlı bir değere sahip gibi görünmektedir (81). Çalışmalarda, hastalık aktivitesinin klinik belirtileri (ağrı ve tutukluk gibi) ile CRP ve ESR arasında tam bir korelasyon saptanamamıştır. (82) Fakat Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite Skorlaması (ASDAS), sınıflaması (ASAS) ve tedavi yanıtının değerlendirilmesine kullanılmaktadırlar.
Hafif normokromik normositik anemi ve şiddetli hastalıkta yükselmiş bir alkalen fosfataz saptanabilir.
2.9 Görüntüleme
Spondiloartritli (SpA) hastalarda görülebilen çeşitli karakteristik görüntüleme bulguları vardır. Düz grafide sakroileit SpA için kuvvetli bir bulgudur. Tipik sindesmofitler ve omurgadaki diğer spondilit değişiklikleri de SpA için spesifik kabul edilebilir, fakat genellikle daha uzun süredir devam eden hastalıklarda görülür ve erken dönemde genellikle mevcut değildir. Entezit ve eklem erozyonu bulguları da izlenebilir, ancak SpA'ya özgü değildir. (83)
Sakroiliak eklem grafisi aşağıdaki gibi derecelendirilmektedir: Derece 0: Normal.
13 Derece 2: Minimal anormallik. Eklem bölgesinde değişiklik yapmayan
erozyon veya sklerozlu küçük lokalie bölgeler.
Derece 3: Bariz anormallik. Orta veya ileri sakroileit, skleroz kanıtı, genişleme, daralma veya ankiloz.
Derece 4: Şiddetli anormallik. Tam ankiloz.
Bu derecelendirmede bilateral derece 2 ve üzeri veya tek taraflı derece 3 ve daha yüksek olarak derecelendirilmişse, radyografik olarak sakroiliit kabul edilir (83).
Radyografik olmayan aksiyel SpA (nr-axSpA) olduğu düşünülen hastalarda sakroiliitin kesin radyografik bulguları yoktur (84). Radyografinin yorumlanması konusunda kişisel farklılıklar barındırdırığı ve erken dönem değişikliklerde kullanıldığında anlamlı sonuç vermediği için sakroiliak eklemin MRG görüntülemesi kullanılmaktadır.
Periferik eklemlerdeki radyografik değişiklikler psoriatik artritli hastalarda, hastalık seyrinin nispeten erken döneminde bile yaygındır. Eroziv değişikliklere yeni kemik oluşumu eşlik edebilir ve el grafisinde "pencil-in-cup" görünümü izlenebilmektedir (85) (86).
Bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme AS’de lezyonları düz radyografiden daha erken ve daha tutarlı bir şekilde saptayabilir, ancak bu yöntemler rutin olarak kullanılmamaktadır (87) (88) (89).
Erken sakroiliitin saptanması için duyarlılığı düz radyografiden çok daha yüksek olan MRG, AS klinik bulguları olan hastalarda radyografiler negatif ise yapılması uygun bir seçenektir (90).
2.10 Hastalık aktivite skorları
Hem hastanın tedavi yanıtını değerlendirmede, hem de biyolojik tedavi için karar vermede aktivite skorları kullanılmaktadır.
BASDAI(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), hastalık aktivitesini ve tedavi yanıtı değerlendirilmesi için oldukça önemli bir parametredir (91).
14 Son 1 haftayı göz önün alarak aşağıdaki aktiviteleri ne ölçüde yapabildiğinizi göstermek için çizgiler üzerine işaret koyunuz.
1. Halsizlik/yorgunluk düzeyinizi genel olarak nasıl tanımlarsınız? 0_______________________________________________ 10
Yok Çok şiddetli
2. Ankilozan spondilite bağlı boyun, sırt, bel veya kalça ağrılarınızın düzeyini genel olarak nasıl tanımlarsınız?
0 _______________________________________________ 10
Yok Çok şiddetli
3. Boyun, sırt, bel ve kalçalarınız dışındaki diğer eklemlerinizdeki ağrı/şişliğin düzeyini genel olarak nasıl tanımlarsınız?
0 _______________________________________________ 10
Yok Çok şiddetli
4. Dokunmaya veya basıya karşı hassas olan bölgelerinizde duyduğunuz rahatsızlığın düzeyini genel olarak nasıl tanımlarsınız?
0 _______________________________________________ 10
Yok Çok şiddetli
5. Uyandıktan sonraki sabah tutukluğunuzun düzeyini genel olarak nasıl tanımlarsınız? 0 _______________________________________________ 10
Yok Çok şiddetli
6. Uyandıktan sonra sabah tutukluğunuz ne kadar sürüyor?
0 _______________________________________________ 2saat
Yok 2 saat veya daha fazla
1+2+3+4.sorular: A (5+6.sorular)/2: B BASDAI Skoru: (A+B)/5
15 Daha yakın dönemde kullanılmaya başlanan ve benzer amaçla kullanılan AS hastalık aktivite skoru, yani ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score), BASDAI’deki bazı parametrelere ek olarak(2,3 ve 6. Sorular) akut faz reaktanları (CRP ve ESR) ve hastanın global skoru kullanılarak hesaplamaktadır (93). Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksi (BASFİ) ise fonksiyonel kısıtlılığın düzeyini saptamayı hedefleyen bir nevi kronisite skorudur.
BASDAI skoru ≥4 (0 ila 10 arası bir ölçekte) biyolojik tedavinin değerlendirilmesini gerektiren aktif hastalığın göstergesidir. ASDAS hastalık aktivitesini inaktif, düşük, yüksek veya çok yüksek olarak sınıflandırır. (94) Biyolojik tedavi başlamayı düşünmek için hastalık aktivitesi en azından yüksek derecede(≥2.1) olmalıdır.
ASDAS'ın eksenel SpA hastalarında hastalık aktivitesini değerlendirmede BASDAI'den daha üstün olduğunu gösteren kanıtlar birikmektedir, çünkü bu hasta grubundaki enflamatuar hastalık süreçlerini daha iyi yansıtabilir (95) (96). Ayrıca, biyolojik ajan tedavisi kararı vermede ASDAS yüksek hastalık aktivitesinin (ASDAS ≥2.1) cut-off değeri, BASDAI cut-off değerinden (BASDAI ≥4) daha iyi bir seçenek olabilir (97) (98).
2.11 Tedavi
2.11.1 Nonsteroid Antiinflamatuvar İlaçlar (NSAİİ)
Özellikle aksiyel SPA’da ilk tercih ilaçlardır. Yapılan çalışmalarda NSAİİ kullanımının hastalarda %70’in üzerinde olduğu gösterilmiştir (99) (100) (101). NSAİİ'lerin etkinliği göz önüne alındığında bu oranlar şaşırtıcı değildir. AxSpA’lı hastalarda tam doz naproksen ile yapılan bir çalışmada,% 56,9 hastada orta dereceli bir yanıt elde edilmiştir (64). AxSpA’lı hastaların alındığı diğer bir çalışmada 4 haftalık NSAİİ tedavisinden sonra katılımcıların % 35'inde tedavi yanıtı alınırken (102), biyolojik ajan alanlarla yapılan (antiTNF ve IL-17 inhibitörleri) klinik çalışmalarda, katılımcıların% 39,4 ila % 58,1'inde 12-24 haftada bu yanıta ulaşılmıştır (103) (104). Diğer katılımcıların, tedaviyi optimize etmek için NSAİİ kullanımına ihtiyaç duyduğu gösterilmiştir. Bu sonuçlar farklı çalışmalardan çıkarılmış ve doğrudan karşılaştırılamamasına rağmen, NSAİİ'lerin sadece birinci basamak tedavi olarak etkili olmadığı, aynı zamanda biyolojiklerle kombinasyon tedavisinin de önemli olduğunu düşündürmektedir.
Birçok hastada, gerekli olan tek ilaç NSAİİ'lerdir. AS hastalarının yaklaşık yüzde 70-80'i NSAİİ'lerle bel ağrısı ve tutukluk da dahil olmak üzere semptomlarının önemli ölçüde
16 rahatladığını bildirmektedir (105). Ayrıca periferik artrit semptomlarını azaltmak için de yararlı olduğu gösterilmiştir (106).
NSAİİ’lerin kullanımda etkinlik açısından birbirine belirgin bir üstünlükleri yoktur, komorbiditelere ve yan etki profiline göre seçim yapılabilir.
Sürekli ve gerektiğinde kullanım karşılaştırıldığında asemptomatik dönemlerde uygulanan NSAİİ'lerin ilgili randomize çalışma verileri tutarsız olduğundan aksiyel SpA'ya önemli fayda sağlayıp sağlamadığı belirsizdir (107) (108),fakat bazı çalışmalar ile sürekli kullanımda radyografik ilerlemenin yavaşladığını gösterilmiştir (107) (109).
Aktif aksiyal spondiloartrit (SpA) nedeniyle semptomları olan ve her biri en az iki ila dört hafta boyunca yeterli bir dozda art arda kullanılan iki farklı nonsteroidal antienflamatuar ilaç ile tedaviye yetersiz yanıt veren hastalarda diğer basamak tedavilere geçilmelidir.
2.11.2 Konvansiyonel Hastalık Modifiye Edici İlaçlar (cDMARD)
Konvansiyonel DMARD gurubu ilaçlarda metotrexate(MTX),sulfasalazin(SSZ), leflunamid(LEF) sayılabilir. Özellikle periferik artrit tutulumunda kullanımları ön plandadır.
Sulfasalazin plasebo ile karşılaştırmasında periferik eklem hastalığı için etkinlik gösterilmiştir, ancak aksiyel belirtiler için fayda çok az veya yoktur (110) (111).
AS'li hastalarda MTX kullanımını destekleyen veriler sınırlıdır ve net değildir, ancak bazı çalışmalarda periferik eklem bulgularında azalma görülmüştür (112) (113). Sınırlı veriler leflunomidin AS'li hastalar için çok az veya hiç faydası olmadığını göstermektedir (114) (115).
Etkinliğini destekleyen sınırlı sayıda çalışma olsa da PsA’da en sık birinci basamak olarak tercih edilen DMARD metotrexatedır. Randomize çalışma belirgin etkinlik kanıtları olmamasına rağmen, gözlemsel çalışmalar ve klinik deneyimler MTX'in klinik uygulamadaki bazı hastalar için etkili olabileceğini göstermektedir (116) (117) (118). Ayrıca PsA'lı hastalarda LEF'in yararları az sayıda randomize çalışmada ve gözlemsel çalışmada gösterilmiştir (119) (120) (121) (122) (123).
2.11.2 Biyolojik Hastalık Modifiye Edici İlaçlar (bDMARD)
Biyolojik ajanlar olarak da adlandırılan biyolojik hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlar (bDMARDlar), otoimmün enflamatuar yanıtı ortadan kaldırmak amacıyla bağışıklık sisteminin çeşitli aracıları için yüksek spesifikliğe sahip genetik olarak
17 tasarlanmış proteinlerdir. Özellikle aksiyel SpA ve PsA için kullanılmakta olan birçok biyolojik ajan tedavisi mevcuttur.
NSAID'lere yeterli tedaviye (4 hafta süre ile yeterli dozda en az iki NSAİİ kullanımı) rağmen BASDAI skoru 4 veya üzerinde veya ASDAS-CRP skoru 2,1 veya üzerinde ise,bu durum biyolojik bir ajanla tedaviye devam etmeyi düşünmek için yol gösterici olacaktır (124). TNF-α, kısmen proenflamatuar sinyal aktivasyonu yoluyla etki eden güçlü bir enflamatuar sitokindir (125) (126) (127) (128). Bu sitokin, romatoid artrit, psöriyazis, inflamatuar bağırsak hastalığı ve axSpA gibi birçok otoimmün hastalıkta rol oynar (129). Bu nedenle TNF-alfa inhbitörleri (etanercept,infliximab, adalimumab, certolizumab, golimumab) bu hastalıklarda kullanılabilen ajanlardır.
İnterlökin-17A(IL-17A) esas olarak T helper 17 (Th17) hücreleri tarafından üretilir. Bu hücreler mukozal yüzeylerde işlev görür ve pro-inflamatuar sinyaller sayesinde nötrofil mobilizasyonunun yanı sıra antimikrobiyal faktörleri indükleyebilir (130). IL-17A, özellikle psöriazis, PsA ve axSpA olmak üzere birçok otoimmün tabloda görülür (131). Bu haliyle, IL-17A'yı hedef alan biyolojik terapiler geliştirilmiştir. Secukinumab ve Ixekizumab IL-17A monoklonal antikorlarıdır (132).
IL-12, T-hücreleri ve doğal öldürücü (NK) hücreler tarafından interferon-gama (INF-γ) üretimini indükleyerek önemli bir proenflamatuar rol oynar (133) (134). Ayrıca T Helper 1 (Th1) hücrelerinin farklılaşmasında da önemli bir rol oynar (134). IL-12 ve IL-23, PsA ve psöriazis gibi çeşitli otoimmün durumlarda rol oynayabilir (135). Ustekinumab, 12 ve IL-23 monoklonal antikorudur. Ustekinumab bu sitokinlerin bağışıklık hücreleri üzerindeki reseptörlerine bağlanmasını önler.
Abatasept CD80 ve CD86'ya bağlanır, böylece CD28, CD80 veya CD86'ya bağlandığında ortaya çıkan T hücresi ko-stimülasyonunu önler, bu da T hücresi aktivasyonunun azalmasına yol açarak antiinflamatuvar etki gösterir.
Tofasitinib, Janus kinaz (JAK) inhibitörü olan oral bir ajandır. JAK ailesi, sitokin kaynaklı sinyal transdüksiyonunda önemli bir rol oynar. JAK proteinlerinin inhibisyonu, TNF-alfa ve IL-6 dahil proinflamatuar sitokinlerin etkinliliklerini azaltabilir (136).
Aksiyel SpA için onaylanmış biyolojik ajanlar etanersept, infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol ve secukinumab'dır (137). PsA için, bu ilaçlara ek olarak ixekizumab, ustekinumab, abatacept ve tofasitinib onay almış tedavilerdir.
18 AxSpA tedavisinde kulanılan TNF inhibitörlerini içeren bir meta analiz, onaylanan tüm TNFi ajanlarının benzer etkinliğini göstermektedir (138). Ancak bazı özel durumlar göz önünde bulundurularak tedavi seçimi yapılmaktadır. Etarneceptin üveit atak sıklığını artırması, psöriaziste daha az etkinliği bulunması ve İBH’de etkili olmaması bu duruma örnektir (139) (140) (141) (142). Yine Sekukinumab’ın Crohn Hastalığı’nda etkinliğinin bulunmaması tedavi seçiminde göz önünde bulundurulması gereken etkenlerdendir (143). 2.11.3 Glukokortikoidler
Aksiyal SpA ve PsA hastalarında sistemik glukokortikoidler endike değildir. Çok sınırlı veriler, sadece çok yüksek dozlarda prednizolonun çok kısa süreli tedavi için bazı faydaları olabileceğini düşündürmektedir (144). Özellikle diğer tedavi seçeneklerine dirençli hastalarda kısa süreli kullanılabilir. Lokal enjeksiyon olarak kullanılabilmektedir, fakat tendon rüptürü riski nedeniyle tendon bölgesine enjeksiyondan kaçınılması gerekmektedir.
2.12 Kalprotektin
Kalprotektin, moleküler yapı olarak 14 kDa'lık iki ağır zincir ve 8 kDa'lık bir hafif zincir içeriren 36-kDa'lık bir kalsiyum ve çinko bağlayıcı sitozolik proteindir. Monosit, maktofaj ve nötrofil gibi granülositlerden salınır (145). Bu proteine Myeloid Releated Protein 8 (MRP8), Myeloid Releated Protein 14 (MRP14), kistik fibrozis ilişkili antijen, kalgranulin ve S100 proteini de denir (146) (147) (148) (149). Antimikrobiyal ve kalsiyum bağlayıcı özelliği göz önüne alınarak kalprotektin ismi verilmiştir. Muhtemelen çinko bağlayıcı etkisine sekonder olduğu düşünülen antiproliferatif ve apopoptoz indükleyici etkisi gösterilmiştir (150).
Kalprotektin nötrofil aktivitesinin ve inflamasyonun bir belirtecidir; plazma, idrar, dışkı, beyin omurilik sıvısı, tükürük, sinovyal sıvı, ampiyem ve kolon biyopsilerinde saptanabilir (151) (152).
Daha önce kalprotektin, sinovyal sıvıda diğer romatizmal hastalıklardan ayıracak şekilde farklı miktarda bulunmuş ve sinoviyal sıvıda romatoid artritin (RA) bir belirteci olarak tanımlanmıştır (153). Yapılan çeşitli çalışmalar; Juvenil Romatoid Artrit, Romatoid Artrit, Behçet Hastalığı ve Anti-Nötrofil Stoplazmik Antikor (ANCA) ile ilişkili vaskülit gibi çeşitli kronik inflamatuar romatizmal hastalıklar ile kalprotektinin ilişkisi olduğunu düşündürmektedir (154) (155) (156) (157).
Lokal inflamasyonda, aktive olmuş hücreler enflamatuar bölgeye göç eder ve lokal olarak kalprotektin salgılar. Bağırsak inflamasyonunda, kalprotektin bağırsak lümeni ve dışkı
19 içine salınır. Fekal kalprotektin, son zamanlarda inflamatuvar bağırsak hastalıklarının tanı ve takibinde rutin olarak gündelik pratikte kullanılan bir biyobelirteçtir (4).
Fekal kalprotektin noninvaziv, kolay ölçülebilen, nispeten ucuz, in vivo ve in vitro koşullarda yapısını kolay bozulmayan bir proteindir (158) (159).
Klingberg ve arkadaşlarının AS hastalarıyla yaptığı çalışmada %68 oranında fekal kalprotektin düzeyi yüksek saptanmıştır ve bu yükseklik hastalık aktivitesi ile ilişkili bulunmuştur (11). Yine başka bir çalışmada ise AS tanılı hastaların %74,5’inde fekal kalprotektin düzeyi hastalık aktivitesi ile ilişkili olacak şekilde yüksek saptanmıştır (12).
2.13 SpA ve bağırsak tutulumu
AS’li ailelerde genel topluma göre IBH gelişme riski 3 kat daha fazladır ve spondiloartrit hastalarında yapılan endoskopik incelemelerde yaklaşık 2/3ünde bağırsak inflamasyonu gösterilmiştir (33) (34).
SpA’da bağırsak tutulumu kolon ve ileumda izlenebilmektedir fakat en belirgin yer terminal ileum tutulumudur. Histomorfolojiye bağlı olarak inflamasyon iki tipe ayrılabilir: granülositleri epitele infiltre olduğu fakat henüz mukozal yapının korunduğu akut inflamasyon, mukozal yapıda bozulma ve lamina propriada lenfoplazmatik infiltrasyonunun görüldüğü kronik inflamasyon. Kronik inflamasyon özellikleri ile erken dönem CH bulgularına benzetilmektedir (160).
Yapılan bir çalışmada gastrointestinal semptomu olmayan hastalara yapılan endokopik örneklemelerde %42,4 oranında mikroskobik bağırsak inflamasyonu saptanmış ayrıca %31 oranında ayrık ülserasyonlar, erozyonlar veya eritemden oluşan makroskopik lezyonlar izlenmiştir (60).
Bağırsak inflamasyonu, sakroiliak eklemlerin daha geniş kemik iliği ödemi, ankilozan spondilite daha yüksek ilerleme riski ve CH gelişme riski ile ilişkili olduğu gösterildiğinden SpA'da önemli bir prognostik faktör gibi görünmektedir (35) (161).
TNFα, IL -12, IL-23 ve IL-17 gibi sitokinler, hem bağırsak inflamasyonunda hem de eklem tutulumunda ortak enflamatuar yollarda rol oynar (162) (163).
SpA ve bağırsak tutulumunun sık birliktelik göstermesi, erken evrede birçok hastanın gastrointestinal açıdan asemptomatik olması nedeniyle inflamatuvar bağırsak hastalığı ve/veya komplikasyonu gelişmeden bağırsak tutulumunun tespit edilebilecek non invaziv, duyarlılık ve özgülüğü yüksek, kolay uygulanabilir testlere ihtiyaç vardır.
20 3. GEREÇ VE YÖNTEM
Çalışmamız Ekim 2019-Şubat 2020 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi İç Hastalıkları/Romatoloji polikliniklerine başvuran hastalarda kesitsel olarak yapıldı. ASAS kriterlerine göre AS, CASPAR kriterleri ile PsA tanısını karşılayan (yeni tanı ya da önceden tanı almış), gastrointestinal semptoları (diyare, karın ağrısı, kanlı-mukuslu dışkılama) olmayan, ≥18 yaşındaki tüm hastalar çalışmaya davet edildi. Dışlama kriterleri Tablo-2’de özetlenmiştir. Çalışmaya başlamadan önce Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi etik kurul onayı alındı. Dahil edilmeden önce tüm hastalardan yazılı aydınlatılmış onamları alındı.
Tablo 2. Çalışmadan Dışlanma Kriterleri
18 Yaşından küçük olunması
Tanı konulmuş bir malignite durumunun bulunması İnflamatuvar bağırsak hastalığı bulunması
Enteropatik artrit bulunması
Aktif enfeksiyon tablosunda olunması
Hastaların hastalık aktivite skorları (BASDAİ, ASDAS-CRP, ASDAS-ESR, BASFİ), ektraartiküler tutulum durumu, yaş, cinsiyet, hastalık süresi, mevcut tedavi, aktif sigara kullanımı durumu ve poliklinik kaytılarından hastaların rutin takibinde kullanılmakta olan akut faz reaktanları olan CRP ve ESR parametleri kaydedildi.
Hastalık aktivite skorlarından BASDAİ’ye göre BASDAİ≥4 olaranlar aktif, BASDAİ<4 olarak inaktif olarak sınıflandırıldı. ASDAS’a göre ise ASDAS<1.3: inaktif, 1.3≤ASDAS<2.1: Düşük aktivite, 2.1≤ASDAS<3.5: Yüksek aktivite, ASDAS≥3.5 Çok yüksek aktivite olarak 4 sınıfa ayrıldı.
Laboratuvar parametlerinden CRP mg/L, ESR mm/saat olarak kullanıldı. Tüm hastalardan çalışma için verdikleri örneklerde fekal kalprotektin (FK) ölçümü yapıldı. FK ölçümü lateral flow immunoassay yöntemi ile yapıldı. Kullanılan kitin üretici firmasının yönergesine göre < 70 mg/kg olan değerler negatif, üzerindeki değerler pozitif kabul edildi.
21 (İstatiksel değerlendirilme açısından laboratuvar sonuçlarında <50 mg/kg ve ≥1005 olarak verilen sonuçlar sırasıyla 49 ve 1006 olarak kaydedilmiştir.)
3.1 İstatiksel Yöntem
İstatiksel analizler için IBM® SPSS® version 25.0 programı kullanılmıştır. FK, hastalık aktivitesi skorları ve akut faz reaktanlarının korelasyonu Spearman’s korelasyon analizi ile değerlendirildi. Bağımsız iki grup arasında sayısal değişkenlerin karşılaştırması; normal dağılım koşulu sağlandığında Student-t Test, sağlanmadığında ise Mann Whitney U testi ile, bağımsız gruplarda kategorik değişkenlerin oranları arasındaki farklar Ki-Kare testi ile analiz edildi. Analizlerde istatistiksel anlamlılık sınırı P<0,05 olarak kabul edildi.
22 4.BULGULAR
Çalışmaya 88(%88) AS ve 12(%12) PsA tanılı olmak üzere toplam 100 hasta alınmıştır. Bu hastaların 38’i (%38) kadın iken, 62’si(%62) erkekti. Ekstraartiküler tutulum olarak 13(%13ünde) hastada üveit öyküsü mevcuttu. Aktif sigara kullanımı 39(%39) hastada mevcuttu.
Tablo 3. Demografik veriler: Cinsiyet, hastalık tipi, üveit öyküsü, sigara kullanımı
Cinsiyet Kadın 38 (%38)
Erkek 62 (%62)
Üveit Öyküsü Var 13(%13)
Yok 87(%87)
Aktif Sigara Kullanımı Var 39(%39)
Yok 61(%61)
Hastalık AS 88(%88)
PsA 12(%12)
Hastalar 19-67 yaş aralığında olup yaş ortalaması 44±11,06 olarak izlendi. Hastalık süresi 10-35 yıl arasında değişmekte idi ve ortanca hastalık süresi 9 yıl olarak hesaplandı.
Hastaların FK değeri 49-1006 arasında, ortanca değeri ise 72,5 olarak saptandı. Medyan BASDAİ skoru 2,29 (0-8,9); medyan BASFİ skoru 1,75(0-8) idi. Ortalama ASDAS-CRP skoru 2,24±0,96 (0,6-4,7) ve ortalama ASDAS-ESR skoru ise 2,11±0,98 (0,5-4,7) oalrak hessaplandı.
CRP ve ESR değerlerinde min-max değerleri sırası ile 0,3 mg/L-50 mg/L, 1 mm/saat-91 mm/saat olarak saptanmıştır. Ortanca CRP ve ESR değerleri ise sırası ile 5,06 mg/L ve 13 mm/saat olarak hesaplamıştır. Klinik ve laboratuvar parametrelerin ayrıntıları Tablo-4’te verilmiştir. Tanı alt tiplerine göre dağılımları ise Tablo-5’te verilmiştir.
23 Tablo 4. Hastaların yaş, hastalık süresi, fekal kalprotektin düzeyi, hastalık
aktivite/kronisite skorları ve akut faz yanıtı düzeylerinin dağılımı
Ortalama Ortanca Min-max
Yaş (yıl) 44±11,06 44,5 19-67 Hastalık Süresi(yıl) 10,35±8,11 9 10-35 Kalprotektin(kg/mg) 166,89±201,08 72,5 49-1006 BASDAİ 2,86±1,95 2,29 0-8,9 BASFİ 2,29±1,97 1,75 0-8 ASDAS-CRP 2,24±0,96 2,2 0,6-4,7 ASDAS-ESR 2,11±0,98 2 0,5-4,7 CRP(mg/l) 8,9±9,9 5,06 0,3-50 ESR(mm/h) 17.67±17.33 13 1-91
Tablo 5. Hastalık alt gruplarına göre; yaş, hastalık süresi, fekal kalprotektin düzeyi, hastalık aktivite skorları, CRP ve ESR ortalama, min-max ve ortanca değerleri
Hastalık Ortalama Ortanca Min-max
AS Yaş (yıl) 44±10.84 44 19-67 Hastalık Süresi(yıl) 10,2±8.21 8 0,1-35 Kalprotektin(kg/mg) 172,55±208,55 76,5 49-1006 BASDAİ 2,86±1,84 2,25 0-7,2 BASFİ 2,30±1,98 1,75 0-8 ASDAS-CRP 2,22±0,91 2,25 0,6-4,3 ASDAS-ESR 2,07±0,94 2 0,5-4,7 CRP(mg/l) 8,79±9,4 5,78 0,3-46,30 ESR(mm/h) 17,35±16,37 13 1-91
PsA Yaş (yıl) 44±13,09 46,5 23-62
Hastalık Süresi(yıl) 11,41±7,62 11,5 1-26 Kalprotektin(kg/mg) 125,33±133,25 49 49-470 BASDAİ 3,31±2,65 2,36 0-8,9 BASFİ 2,26±2,03 1,61 0-7,29 ASDAS-CRP 2,40±1,31 2 0,8-4,7 ASDAS-ESR 2,38±1,25 1,95 0,6-3,9 CRP(mg/l) 9,64±13,51 4,54 1,51-50 ESR(mm/h) 20±24 11,5 3-89
24 Çalışmaya alınan hastaların aktif tedavi olarak 79(%79)’u NSAİİ kullanıyorken, 38(%38)’i Anti TNF ajan kullanılmaktaydı. cDMARD tedavisi altında olanlar ise 32(%32) Sülfasalazin, 32(%32) Mtx, 9(%9) leflunomid şeklinde idi. En düşük oranda ise steroid kullanımı 3(%3) olarak tespit edildi.
Tablo 6. Hastaların aktif tedavi dağılımları
Tedavi Kullanan Kullanmayan
NSAİİ 79 (%79) 21 (%21) Anti TNF 38 (%38) 62(%62) Sul 32(%32) 68(%68) Mtx 32(%32) 68(%68) Lef 9(%9) 91(%91) Steroid 3(%3) 97(%97
Hastaların aktivite skolarına göre dağılımına bakıldığında BASDAİ’ye göre hastaların 28(%28) aktif hastalığa sahipken, 72(%72) hasta ise inaktif hastalığa sahipti.
Tablo 7. Hastaların BASDAİ'ye göre aktivite dağılımı.
Aktif(BASDAİ≥4) İnaktif(BASDAİ<4)
Sayı(Yüzde) 28(%28) 72(%72)
Şekil 4. BASDAİ'ye göre aktivite dağılımı
72%
28%
BASDAİ Aktivite
İnaktif Aktif
25 Hastalık aktivite skorlamalarından ASDAS’a göre değerlendirilme yapıldığında ASDAS-ESR kullanıldığında hastaların 23(%23)’ü inaktifken, 33(%33)’ü düşük aktivite, 32(%32)’si yüksek aktivite, 12(%12)’si ise çok yüksek aktivite göstermekteydi.
ASDAS-CRP kullanıldığında ise hastaların 22(%22)’si inaktifken, 22(%22)si düşük aktivite, 43(%43)’ü yüksek aktivite, 13(%13)’ü ise çok yüksek aktivite göstermekteydi.
Tablo 8. Hastaların ASDAS'a göre aktivite dağılımları
ASDAS-ESR ASDAS-CRP
İnaktif 23 22
Düşük 33 22
Yüksek 32 43
Çok Yüksek 12 13
Şekil 5. ASDAS-ESR ve ASDAS-CRP ile hastalık aktivitesi dağılımı
Fekal kalprotektin, akut faz reaktanları (ESR ve CRP) ve hastalık aktivite skorlarının (BASDAİ, ASDAS) ve kronisite skoru BASFİ ile korelasyonu değerlendirildiğinde;
23% 33% 32% 12%
ASDAS-ESR aktivite
İnaktif Düşük Aktivite Yüksek Aktivite Çok Yüksek Aktivite 22% 22% 43% 13%ASDAS-CRP aktivite
İnaktif Düşük Aktivite Yüksek Aktivite Çok Yüksek Aktivite26 Fekal kalprotektin ile ESR arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptandı. (P:0,003)
Fekal kalprotektin ile ASDAS-ESR arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptandı. (P:0,029)
Fekal kalprotektin ile CRP, BASDAİ, BASFİ ve ASDAS-CRP arasında istatistiksel olarak anlamlı olan bir ilişki saptanmadı.
Akut faz reaktanları olan CRP ile BASDAİ arasında anlamlı ilişki saptanırken(P:0,02), ESR ile BASDAİ arasında istatistiksel açıdan anlamlı ilişki bulunmadı.(p: 0,34)
Hastalık aktivite skorları olan BASDAİ ve ASDAS arasında istatistiksel anlamlı bir korelasyon saptandı. (P<0,001)
Tablo 9. Fekal kalprotektin, ESR-CRP ve hastalık aktivite skorlarının korelasyon ilişkisi
ESR CRP FK BASDAİ BASFİ ASDAS-CRP ASDAS-ESR
ESR <0,001 0,003 0,34 0,74 <0,001 <0,001 CRP 0,403 0,02 0,022 <0,001 <0,001 FK 0,420 0,925 0,361 0,029 BASDAİ <0,001 <0,001 <0,001 BASFİ <0,001 <0,001 ASDAS-CRP <0,001
Hastalık alt grupları (AS ve PsA) değerlendirildiğinde fekal kalprotektin ile AS grubunda ESR ve ASDAS-ESR arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmıştır (sırasıyla P:0,001 ve P:0,008), PsA grubunda ise fekal kalprotektin arasında herhangi bir hastalık aktivite parametresi arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır.
27 FK pozitif(>70 mg/kg) olan hastalar ile NSAİİ kullanımı ilişkisine bakıldığında, NSAİİ kullanan hastaların %45,6’sında FK pozitifliği mevcut iken, NSAİİ kullanmayan hastaların %71.4’ünde FK pozitifliği saptandı. Böylece NSAİİ kullanan hastalarda istatistiksel olarak anlamlı olacak şekilde daha düşük oranda FK pozitifliği saptandı (P:0,035). Tek başına NSAİİ kullanımı ile FK pozitifliği ilişkisi değerlendirildiğinde ise istatistiksel anlamda anlamlı bir ilişki saptanmadı.(P:0,310)
Tablo 10. Fekal kalprotektin NSAİİ kullanımı ilişkisi
NSAİİ FK+(>70mg/kg) FK-(<70 mg/kg) Toplam P değeri
Var 36 43 79 P:0,035
Yok 15 6 21
Toplam 51 49 100
Diğer tedavi grubundaki hastalar(Anti TNF, Sulfasalazin, Metotreksat, Leflunomid, Steroid) ile fekal kalprotektin test edildiğinde ise anlamlı bir ilişki saptanmadı.
Tablo 11. Fekal kalprotektin pozitifliği ile diğer tedavilerin ilişkisi
Aldığı Tedavi FK+(>70mg/kg) FK-(<70 mg/kg) P değeri
Anti TNF Var 19 19 0,876 Yok 32 30 SSZ Var 19 13 0,250 Yok 32 36 Mtx Var 17 15 0,771 Yok 34 34 Lef Var 4 5 0,680 Yok 47 44 Steroid Var 1 2 0,534 Yok 50 47
28 Fekal kalprotektin pozitifliği ile üveit öyküsü arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmazken, aktif sigara kullananlarda fekal kalprotetin düzeyi anlamlı derecede daha düşük saptanmıştır.(P:0,045)
Tablo 12. Fekal kalprotektin ile üveit ve aktif sigara kullanımı ilişkisi
FK+(>70mg/kg) FK-(<70 mg/kg) Toplam P değeri Üveit Var 9 4 13 0,159 Yok 42 45 87 Sigara Kullanımı Var 15 24 39 0,045 Yok 36 25 61
29 5.TARTIŞMA
Spondiloartritler toplumda yaklaşık %1 oranında görülen aksiyal/periferal artrit, entezeal inflamasyon ve ekstra-artiküler tutulumlarla seyreden kronik inflamatuvar bir hastalık grubudur (1). Yapılan çalışmalarda spondiloartritler ile inflamatuvar bağırsak hastalıkları arasında anlamlı düzeyde bir ilişki saptanmıştır. İnflamatuvar barsak hastalıkları ile AS birlikteliği yaklaşık %10 oranındadır (6) (7) ve subklinik barsak inflamasyonu bu hastalık grubunda ise yaklaşık %50 olarak saptanmıştır (8) (9).
ESR ve CRP hastalık takibinde sık kullanılmakta olan laboratuvar beliteçleridir. Fakat yapılan çalışmalarda gösterilmiştir ki aktif hastalığı olan hastaların sadece % 50-70'inde yüksek düzeyde (CRP) ve (ESR) değerleri saptanmıştır (3) (79) (80). Bu durum hastalık takibinde kullanılabilecek ve duyarlılığını yükseltecek yeni biyobelirteçler arama ihtiyacı doğurmuştur.
Kalprotektin monosit, makrofaj gibi inflamatuvar hücrelerden salınan kalsiyum bağlayıcı bir proteindir (5). Fekal kalprotektin ise inflamatuvar hücrelerden lokal olarak bağırsak lümenine salınan ve inflamatuvar bağırsak hastalıklarının tanı ve takibinde yaygın olarak kullanılmakta olan bir biyobelirteç haline gelmiştir (4). Spondiloartritlerde gösterilmiş olan yüksek bağırsak inflamasyonu oranı, fekal kalprotektin düzeyinin SpA hastalarınının takibinde hastalık aktivitesini göstermede kullanılabilceğini düşündürmüştür. Son dönemde fekal kalprotektin hastalık ilişkisini incelemek üzere yapılan çalışmalar artmıştır.
Çalışmamızda spondiloartit grubu hastalarda fekal kalprotektin ilişkisini incelemek ve bir biyobelirteç olarak kullanılabilirliğini test etmek amaçlandı. Bunun için Ekim 2019-Şubat 2020 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi İç Hastalıkları/Romatoloji polikliniklerine başvuran ve spondiloartit tanısı olan 100 hasta çalışmaya alındı. Hasta gastrointestinal açıdan asemptomatik olması (diyare, kanlı-mukuslu dışkılama ve karın ağrısı olmaması) ve enteropatik artrit grubunda olmaması göz önüne alınarak hasta seçimi yapıldı.
Çalışmamıza alınan hastaların %38’i kadın, %62’si erkekti. Hastalığın cinsiyetlere göre görülme sıklığının erkeklerde 2-3 kat fazla olduğu göz önüne alındığında genel toplum ile uyumlu bir dağılıma sahipti. Hastaların %88’i AS tanılı iken, %12’sinde PsA tanısı mevcuttu. AS ve PsA prevelansları göz önüne alındığında çalışma grubumuzdaki hastalar genel toplum ile benzer özellik taşımaktaydı (43) (164). Hastalarımızın ortalama yaşı
