Alendronat Kullan›m›na Ba¤l› Oral Ülserler
Oral Ulcers Caused by Alendronate use
Özet
Bifosfonatlar kemik rezorpsiyonunu ve turnover›n› azaltarak etki eden, bu nedenle postmenopozal osteoporoz, multipl myeloma ve maligniteye ba¤l› osteolizis gibi birçok kemik hastal›¤›nda kullan›lan ajanlard›r. Son y›llarda yayg›n kullan›mlar› ile nadir olan komp-likasyonlar›n›n görülme s›kl›¤› artm›flt›r. En s›k gastrointestinal sis-teme ait yan etkileri görülmekte olup özafajit, gastrik ülserler, dis-pepsi, retrosternal yanma nadiren de oral ülserler, çenede osteonekroz ve özafagial daralma bildirilen yan etkileridir. (Romatizma 2008; 23: 35-7)
Anahtar kelimeler: Alendronat, osteoporoz, oral ülser
Abstract
Bisphosphonates are the drugs which modulate bone turnover and reduce bone reabsorbsion. Hence, they are used in postmenopausal osteoporosis , multiple myeloma or osteolisis associated with malign cancer. The rare complications are appearing more often now because of their wide use in treatments. Most important possible adverse effects belong to gastrointestinal systems; esophagitis, gastric ulcers, dyspepsia, heartburn and rarely oral ulcers, osteonecrosis on jaws and esophagial stricturs are illustrated
(Rheumatism 2008 23: 35-7)
Key words: : Alendronate, osteoporosis, oral ulcer
Girifl
Postmenopozal osteoporoz tedavisinde ilk akla gelen ilaçlar bifosfanat gruplar› olup son y›llarda bu endikasyon d›fl›nda multipl myeloma, maligniteye ba¤l› kemik metasta-zlar› gibi birçok kemik hastal›¤›nda yayg›n olarak kullan›ma girmifltir (1). Yayg›n kullan›mlar› da nadir görülen yan etki-lerini daha fazla görmemize yol açm›flt›r. Kemikte osteok-last aktivitesini azaltarak etki eden bu ajanlar özellikle gas-trointestinal sistem ve mukozas›nda hasar yaparak özafajit, oral veya gastrik ülser, dispepsi ve nadiren de özafagial daralmaya yol açt›klar› bilinmektedir (2). Yanl›fl veya uzun süre kullan›m yan etkilerinin görülmesi için en önemli risk faktörü olsa da bizim vakam›zda oldu¤u gibi akut dönemde de bu etkileri ortaya ç›kabilmektedir.
Olgu
Seksen bir yafl›nda erkek hasta 1 haftad›r a¤›z içinde ve her iki dudakta yayg›n ülsere ba¤l› oral beslenmede bozul-ma flikâyetiyle acil servisimize baflvurdu. Fizik muayenede
alt dudakta 1x2 cm ve 0,5x1 cm uzunlu¤unda 2 adet, üst dudakta 1x2 cm, üst damak ve sol yanak mukozas›nda yayg›n ülseri mevcuttu (Resim1). Ülserler hiperemik ve a¤r›l› özelikte olup üst dudaktaki ülserde hemoraji mevcuttu. Öz geçmiflinde tekrarlayan oral veya genital ülser öyküsü yoktu. Benign prostat hipertrofisi olup herhangi bir ilaç kullan›m› anamnezi vermedi. Hastaya 2 ay önce senil osteo-poroz tan›s› konarak alendronat 70 mg /hafta dozda tedavi bafllanm›fl. Uygun ilaç kullan›m›n› takiben 1,5 ay sonra ilk olarak alt dudak sonras›nda üst dudak ve a¤›z içinde ülserleri oluflan hasta 1 hafta boyunca oral beslenmesinde bozulma nedeniyle klini¤imize acil servisten yat›r›ld›. Aile anamnezinde özellik yoktu. Biyokimya de¤erleri serum kreatin düzeyi 2.4 mg/dL, BUN 65 mg/dL, glukoz 90m g/dL, Hb 10g/dL, MCV 89 fL, PLT 400000 uL, Sedimantasyon 51, vitamin B12 ve folat normal, hepatit serolojisi negatif, ANA negatif, di¤er biyokimya sonuçlar›nda özellik yoktu. Gaytada gizli kan 3 kez negatif gelen hastaya demir eksikli¤i anemisi ayr›c› tan›s› için endoskopik kolonoskopi planland›. Taburculu¤unda kreatin de¤eri 0.9 mg/dL, BUN 23 mg/dL ve Hb 10.4 g/dL ölçüldü.
Hakan Cinemre, Cemil Bilir, Feyzi Gökosmano¤lu, Necip Ö. Aytu¤
1Düzce Üniversitesi T›p Fakültesi ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›,
1Gastroenteroloji Bilim Dal›, Düzce, Türkiye
35
Olgu Sunumu / Case Report
Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Cemil Bilir, Uzun Mustafa Mah. Uzun Mustafa sk. 8/2 Merkez /Düzce, Türkiye Tel.: 0505 201 46 66 Faks: 0380 541 41 05 E-posta:cebilir@yahoo.com
Hastada ülserlerin alendronata ba¤l› oldu¤u düflünüle-rek ilaç tedavisi kesiledüflünüle-rek topikal steroid ve bikarbonatl› pansuman bak›m›yla 1 haftal›k takibinde yaralar›nda belir-gin düzelme görüldü (Resim2).
Tart›flma
Bifosfonatlar metabolize olmam›fl pirofosfat analoglar› olup kemik yap›s›nda özellikle, turnover›n yüksek oldu¤u osteoklastlara ba¤lanarak y›k›m› azaltan ilaçlard›r. Bu gru-bun ilk ajan› etidronat zay›f etkinli¤i olan ve osteomalaziye e¤ilimi artt›rmas›yla dikkati çekmifltir. ‹kinci kuflak (alendro-nat, pamidro(alendro-nat, ibandro(alendro-nat, tiludronat) daha az yan etki ve güçlü olmalar›yla öne ç›kt›lar, en son olarak 3. kuflak ri-sedronat, zoledronik asid, minodronat gelifltirildi (3). Bifos-fonatlar›n hepsi osteoklast aktivitesini azalt›p, apopitozu artt›rarak etki ederler. Ayr›ca endotelyal hücre inhibisyonu nedeniyle antianjiogenik etkileride vard›r (4).
Bafll›ca kullan›m endikasyonlar› postmenopozal veya steroidin indükledi¤i osteoporozda, multipl myeloma, Pa-get hastal›¤›nda kemik morfolojisini düzeltmek ve a¤r›y› azaltmak, malign hiperkalsemilerde, meme ve prostat kanserlerinin kemik metaztazlar›nda k›r›k riskini azaltmak için kullan›mlar› say›labilir (5-7).
Uygun kullan›mlar› oldu¤unda iyi tolere edilen ajanlar-dan olup ciddi bir komplikasyon belirtilmemifltir. Bildirilen vakalar da genellikle gatrointestinal sistem ile ilgili olup özafajit, gastrik ülser, özafagial daralma dikkat çekenlerdir. ‹zole üveit pamidronat, alendronat ve zoledronik aside kar-fl› nadiren bildirilmifltir (8,9). ‹ntravenöz bifosfonatlar›n yan etkileride oral bifosfonatlara benzer olup flebit ve grip benzeri sendrom oral ajanlardan farkl› olarak ilk birkaç günlük kullan›mlar›nda görülebilir (10).
Oral yan etkileri ayr› de¤erlendirilirse; kronik kullan›m-da oral mukozakullan›m-da ülsere yol açt›klar› bilinmektedir (11). Bu vakalar›n büyük bir k›sm›n› postmenopozal kad›nlar olufl-turmakta ve birço¤unda ilac› uygunsuz kullan›m öyküsü mevcuttur. Bu tip lezyonlar topikal steroide iyi cevap verir ve k›sa sürede iyileflir. Özellikle myeloma veya meme kanser nedeniyle yüksek doz ve uzun süre kullan›mlar›nda çenede osteonekrozlar bildirilmifltir. Bunlar özellikle pamidronat ve zoledronik asite sekonder nadirende alendronata sekon-derdir (12). Bu etki 2 olas› mekanizma ile aç›klanabilir. Bi-rinci mekanizma kemik döngüsü üzerine olan etki olup ikincisi ise antianjiogenik etkiye ba¤lanmaktad›r. Çene gesindeki yüksek kan ak›m› nedeniyle bifosfonatlar bu böl-gede fazla miktarda birikim göstermekte bu nedenle çene, difl, a¤›z mukozas› ve damakta lezyonlara yol açmaktad›r. H›zl› osteoklast y›k›m›n› osteoblastlar dolduramamakta ve kapiller yetmezlik nedeniyle avasküler nekrozlar görülmek-tedir. Kapiller neoanjiogenezi bask›layarak ve endotelyal growth faktörlerin inhibisyonuna yol açmaktad›r.
Literatürde bildirilen vakalar›n ço¤u kad›n hasta olup erkeklerde mukoza lezyonlar›ndan çok osteonekrozlar bil-dirilmifltir. Literatürde alendronat veya di¤er bifosfanatla-r›n 1 ay gibi k›sa bir dönemde mukozal lezyonlara yol açt›-¤› belirtilmemifltir. Bizim vakam›z bu yönüyle ayr›lsa da di-¤er ve bize göre daha önemli olan fark› literatürdeki bildi-rilen vakalardan çok daha k›sa sürede ilac›n bu etkisinin görülmesiydi. Kronik uzun kullan›m (1 y›ldan fazla) ve uy-gunsuz kullan›mla özafajit, ülser ve osteonekroz riski artmaktad›r ancak bizim vakam›zda da oldu¤u gibi yaklafl›k 1,5 ayl›k ilaç kullan›m› sonras›nda oral ülserlerin görülmesi ilac›n özellikle anjiogenez inhibisyonu üzerine etkisine
Resim 1. Tedavi öncesi hastan›n oral lezyonlar› Resim 2. Tedavi sonras› hastan›n iyileflmifl lezyonlar›
Romatizma 2008; 23: 35-7 Rheumatism 2008; 23: 35-7 Cinemre ve ark.
Alendronat ve Oral Ülser
‹laç kullan›m›n› takiben geliflen benzeri komplikasyon-lar da ilaç derhal kesilerek ayr›nt›l› a¤›z ve bo¤az muaye-nesi yap›lmal›. Özellikle osteonekroz geliflmi olan ve iyi bir a¤›z bak›m› yap›lmayan vakalarda a¤›z floras› nedeniyle osteomyelit ve apse oluflarak cerrahi tedaviye kadar gide-bilen vakalar bildirilmifltir. Difl protezi veya damak kulla-nan hastalarda bu risk daha fazlad›r. Oral mukoza ülseri ile gelen bir hastada vitamin eksiklikleri (B12, vit C, Çinko) ,ilaç veya kimyasal madde (difl macunu) kullan›mlar› d›fl-lanmal›. Bölgemiz nedeniyle Behçet hastal›¤› ay›r›c› tan›-m›zda mutlaka olmal›. Vakatan›-m›zda vitamin eksiklikleri ekarte edildi. Behçet hastal›¤› tan› kriterleri (y›lda 3 veya daha fazla tekrarlayan oral ülser, genital ülserler, cilt bul-gular›) ve paterji testi negatifti.
Oral ülser geliflen vakalarda ilaç kesimini takiben topikal steroidler etkili olup k›sa sürede yara iyileflmesine yol açarlar. Bifosfanat bafllanan hastalara ilaç al›m›n› takiben 150-300 ml su almalar› ve dik pozisyonda veya ayakta en az 30 dakika durmalar› hat›rlat›lmal›. Bu yolla ilac›n yan etkileri en aza indirilmifl olur.
Kaynaklar
1- Rodan GA, Reszka AA. Bisphosphonate mechanism of action. Curr Mol Med 2002; 2: 571-7.
2- Schmutz JL, Barbaud A, Trechot P. Alendronate and mouth ulcers: careful interrogation of the patient to start with. Ann Dermatol Venereol 2005;132: 930.
3- Fleish H. Bisphosphonates: mechanisms of action. Endocr Rev 1998; 19: 80-100.
4- Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: Risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005; 63: 1567-75.
5- Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA, Bordoni R, George S et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. N Engl J Med 1996; 334: 488-93.
6. Michigami T, Hiraga T, Williams PJ, Niewolna M, Nishimura R, Mundy GR et al. The effect of the bisphosphonate ibandronate on breast cancer metastasis to visceral organs. Breast Cancer Res Treat 2002; 75: 249-58.
7. Bauss F, Body JJ. Ibandronate in metastatic bone disease: a review of preclinical data. Anticancer Drugs 2005; 16: 107-8. 8- Malik AR, Campbell SH, Toma NM. Bilateral acute anterior
uveitis after alendronate. Br J Ophthalmol 2002; 86: 1443. 9- Ghose K, Waterworth R, Trolove P, Highton J. Uveitis associated
with pamidronate. Aust N Z J Med 1994; 24: 320.
10- Hernández JL. Bifosfonatos intravenosos y osteoporosis. En: Riancho JA, González J. Manual Práctico de osteoporosis y en-fermedades del metabolismo mineral. Madrid: Jarpyo Editores; 2004; p: 19.
11- González-Moles MA, Bagán-Sebastián JV. Alendronate-related oral mucosa ulcerations. J Oral Pathol Med 2000; 29: 514-8. 12- Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zolendronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61:1115–17.
Romatizma 2008; 23: 35-7 Rheumatism 2008; 23: 35-7
Cinemre ve ark.
