THE ULTRASTRUCTURE OF THE PERIPHERAL BLOOD LYMPHOCYTESOF AN AIDS PATIENT.

Bir AIDS

Hastasının

Periferik Kan Lenfositleri U!tras!rtl:ttrü

OKTA Y ARDA aL, BÜLENT BERKARDA bl, MUSTAFA TAŞYÜREKH a)

a)

tÜ.

Cermlıpıışa Tıp Fakültesi, Histoloji ve Emhriyoloji Bilim Dalı

b)

LG.

Cerrahpaşa Tıp Fakühesi,

Iç

Hastalıklan Anabilim Dalı,lstanbul, Türkiye

THE CLTRASTRlJCTURE OF THE PERIPHERAL BLOOD LYMPHOCYTES

OF AN AIDS PATIENT

Summary

Wc present the ultrastnıctural changes observed in periphcral blood lymphocytes of dinic~l acquired immune deficiency syndrome (AiDS) case in IstanbuL. Turkey. The lymphocytes were quantitatively reduccd. The uıfected one, appcared in charactcristic low electron demit)' which was a guidc mark for cas)' ueıectton al low magnification. '!lıey showed increased metabolic activity. We ohserved al Jeast two morphologically different ıypcs of vİlal paniclcs in tlıeır cyıoplasm. '!lıey have become multiple retroviıus harvestİııg centres. Electron mieroscopy did he1p in establishing the final di3gnosis"

Kcy words : AIDS" Lymphocyle Ullraslruclure Virus· Elcctrcnmicroscopy -EvaIuaıion

Özet

Hastanemızde AIDS sendromunu göste.re.n bir hastanın pr.fiferik kan lenfositlerinde. (PKL) izlediğimiz

ultıastrllktürcl değişiklikler [akdını edilmiştir. Lenfüsiller sayıca azalmışlardı. !nfekte olanlan bari:!. olarak az elektron yoğunlukta izlendi". Bu öı.elli"k küçük büyiitmderde infekrc olmuş lenfosilJerin ~üraııe

bulunabilmesini sağladı. Bu hücrelerde metabolik aktivite aıtmı~tt. Sitoplazmalan içinde morfolojtk olarak fHkll. eıı az iki lür viral partiköle rastladık. Bu hücreler çejıtli rctrovirüs!ann üreme merkezleri hatine

dônüşmüşlerdi. Elektron mikroskobu nihayi teşhisin desteklcıımesine büyük ölçüde yardımcı olmuştur,

GİRİŞ

VE AMAÇ

AIDS'in ük

tanımından

(lA) ve tarifinden

Cl)

bu yana Human FCell Lymphocytir

Virus Type III (HTL V-III) (5-8), Lymphadenopalhy Associaled Virus (LA V) (9-1 J) ve

AiDS Associared Retravirus (AR V) (12,13) gibi

farklı

adlar ile

adlandırılan

yeni bü

insan

retmvİrüsu,

bu sendromun primer etyolojik

ajanı

olarak bulundu.

Farklı

adlarla

ad-Adli Tıp Dag., 5,205 -211 (1989)

2011 O. ARDA, H. BERKARDA. M. TA:?YÜREKLt

lanclırılan

bu

virüsun genelde

aynı

virüs

olduğu

kabul

edildi (l3, 14).

Hastalık,

horizonta! olarak

HTLV-IJI

taşıyan porıörlerİn

kan (h-17) veya Kan

ürünleri

«(6), cr

suyu

(Ir;,

19) ve muhtemelen insan

tükürüğü aracılığı

ile (20) seksüd, parenteral veya

perinatal temas sonucu (17,19,21-23)

bulaşabilen,

hücresel immün

sıstem bozukluğu

ile

sonıanan

bir

infeksiyon

hastalığıdır.

Sonucunda da

sıklıkla

ölümcül opurtunistik

infeksiyonlar (2) veya neoplazmalar (l,17) görülmektedir.

AIDS

risk

gruplarını sık sık

seksüd

partnerlerini

değiştiren

homoscksüeller,

biseksücIler (1)

ve heteroscksüellcr (23,24), intravenöz yol:a

uyuşturucu aıarılar

(3),

Haiü (25)

ve Ofla

Afrikalılar

(26,27),

hemofilikler (21), HTLV-III

i

ı;;

eren kan ilc

lransfüze olanlar (16,17),

bebekler (28,29) ve bu gruplardaki

kişiler

ile

yakın ilişkisi

olan (23,29,30)

şahıslar oluşturmaktadır.

Bu

yazımız,

klinik belirtilerini göstermeye

başladıktan

sonraki tesllerle AIDS

tanısı

kanıtlanmış ol;-~n

bir

hastanın

periferik kan lenfasitleri (PKL)'nde

izlediğimiz

ulrrashıktürcl degişikliklerİn

raporudur. AIDS

tanısı

klinik bulgular, biyopsi

teyidi

ve

kan testleri

(EUSA, Wt'STERN BLOT)

(31) temeline

dayalı

olarak

yapılmıştır.

Bu

çalışmamızm :ımacı; hastanın

PKL'lerini

sağlıklı

olan örnekler ilc

karşılaştırmak, hastanın

PKL'dc

herhangi bir

viralolayın görüıüp görülmeyeceğini

saptamak ve AIDS

te~hisindc

ekktron mikroskobun rolü olup

olamayacağını

belirlemektir.

M<\TERYAL VE METOD

Has:a ve risk gmbuna dahil olmayan 5 sağlıkh kontrol erk~kten alınan 5 ml taze venôz kan % 3.8

t~isodyıım sitra: ik antikoagüle ed~lcrck 3500 rpm de sa:ıınfüj edildi. O!u~an akyllvarlar tabak:m pH 7.3 olan

Mıllorig fosfat ıamponlıı % 3 glutar aldehld ile bir sa:ıt f!kse edildikten sonra bir gece MiJlonig fosfat tampot1unda bekletilerek yıkandı. Parçalar aynı tamronla tamponlanmış pH 7.3 olan % 1 m.mik asiı fiksatörü ile ikincil o:a,u tespit edildi. Cranil a,elat ilc blok boyama yapılan parçalar aıtan etanol s<.:risinden gcçirikr<.:k arddi! gommc ortamına almdl.1nce: kcsİı;er Reichcrt UM3 ultromikroıomu i10 yapılarak bakır griellere alındl.

nu kesiıkr m3nıl asetat ve kurşun sırrar ıkili boyabn ik kO'1trastlaştmldıkıat1 sonra Carl-Zeıss EIVl lOA elektron mikroskobuoCıa incelenerek elektron rnikrografları elde edJtii.

BULGliLAR

Hastanın

PKL ilc kontrol grubundaki

kişilerden

elde edilen PKL

arasında yapılan

ultrastrüktürcl mukayeseler

a~ağıdaki sonuçları

ortaya

çıkarmıştır:

Hastadan

alınan

PKL

sayıca azalmışlardı (leııfopeni), bazıları

normal

olmasına karşın

çoğunluğu

infekte idi.

İnfekte olanların

bir

kısmının .sitoplazması

içinde

gelişmeye

başlayan viraloluşumlar

(Resim 2),

diğerlerinde

ise,

gelişimini tamamlamış

viral

panikliller izlendi

(Resim

1 ,4,5,7).

A~ağ!daki açıklanıahuda

virüs içeren ve/veya virüsu

Bir AIDS I{astasmın Periferik Kan Lenfositle.i Ul.rastrJktürLi

207

\

...

~ .'""It

,

J'I'.~'~ J"'''~

JK

-~'~"o\.~""~

~ ! ' ... ~" 1"',," >'~Xy!

hcsim 3. Kri,oloid madde gürülen enfekte PKL

~;üvc ökrornatinden zengin ve çok sayıda mııokondıium ile çevreIcıııniş.

1- H eıerokromaün, 2- Ökromatin, :3

-VEtDkondrium-hL 4-Knsıaloid madde, 5-Eritrosit (9500 X).

;:ı~~h.ı ı. Ha:itdnm P;(:" sitoplazmaları iç:ndc en

:1:,

rastladığımız Jclişirnini t"manılamış '.'ird

:;nti}-üllertn enltlC h ' i'i (-"*); nüve ökrümatlnden

zengin ve çevresi çok gwıda ml.tokondi.lJmiar ile

sarılmış. Viral çekirdekleı sitopla7.madan. umt membran ile sanJarak aynlılllştır.

1- Ôkromat:'n, 2-Heterokromatın, 3 ~i(Okondrium, 4- Sitophzl"l2, 5-Hiiere me.mbr3m, 6- Endoplacm'" retiktllum, (9500 XL,

F.e:;i:ı: 2. 11asıamn virus üretmekte olan PKL.

Nüve ökromatirıden 7-cngin ve çok sayıda miıoknndri­

um çevre.lenmi~. 1-()krom~t"ı, 2-[!cıerokromaıin,

3-~liLOkoııdrium_ 4- Serbesl poliribozornlar, )-

Kar-maşık [Ubu[aı fJrofillcr (4500 X).

Rt:smin alıındaki karede; viraj geLşim safha!an

daha büyük biiyülmclcrde görülmekte

1- Nüve, 2- Sonradan ka7ıınılml} ıÇ sınırlayıcı zar,

3-Tomurc:ukianmış viral çekirdek, 4-Karmaşık tubu-lar yapıLıwı profili, 5-Mitokoııdriwn,

(-» Niivc dış yaprağının yoğunlaşıp kalınlaşına)'a b~IŞliıdığl yer (280(X) Xl

Resım S. Viral eıısidansı!ı arııığı PKL.

Dejenerasyona başlayıp içinde miyelin şekil içeren

mitokondriıım,

ı

-

Dejeneıasyona başlamış mitokondriull1.

2- NEyelin şekil,

3- A7.llrofi! granula,

(~» Virus panikülleri (2SOO0 X).

"-Resim 7. !nfekte PKL sitoplazmasında rastgele

dağılmış kristalin cisimleL ı

-

Nüve. 2-Hııcre zan

O. ARDA, B. llERKARDA, M_

TAŞYÜREKLI

Resim 6. En sık rastladığıml7. viral panİkülün boyuna ke;;iti_ Viral çekirdekler devamsız!ıklar gösterme.kıe,

1-Viıus çekirde.~i, 2-Mitokondrium, 3-lııtramİto­ kondda! granula, 4 Serbest polirilxızorn!ar, 5 Kar-maşık ıubıılar yapılar,

(---» Sınırlayıct membran (2SOO X).

Resim 8. lnfckıe kufostılerde rastlanan 2. tü, v lı us partikülü.

1- Virus, 2- Kristaları Ş1Ş ve ciektron yoi',ıınluğıı artnıı~ milokondrium, 3- Vakuol (28000 X)_

Bir AIDS Hastasının Periferik Kan Leıı(ositleri Ullrastrliktürü 209

Nüve: Nüve ökromatinden ve intcrkromatin granüllcrinden zengin idi (Resim

1,2,3). Hcterokromatin nüvenin

kenarında toplanmıştı.

Nüvclerin içinde

viraloluşumlar yoktıı.Mikroskohun

küçiik bOyiitmelerinde normal lcnfositlerin ve

diğer

kan

hücrelerinin aksine, infekte

olmuş

hücrelerin nüvelcri karakteristik olarak az elektron

yoğun

halde

gÖlÜldü.

Nüve

zarfı:

Nüve

zarfı, dış yaprağının

dikkat çekecek tarzda yer yer kondense

olarak

kalınlaştığı,

en

sık izlediğimiz

virüsun

çekirdeğini

meydana getirip, onu

çevreleyerek, onu

dış

ortamdan

ayıran

bir membran

sağlamakta

idi. Tüm benzer

görünümlerde

zarfın

iç

yaprağı

normaldi. Viral

~:ckirdeklerin tonıurcuklandığı

yerlerde

perinüklear alan

geni~lemi~ti

(Resim 2).

Sitoplazma: Tek

etkilcnmiş

bölüm sitoplazma idi. Virüs üretiminin

başladığı

hücreler serbest poliribozomlarctan ileri derecede zengindi. Nüvelerin

yakınında karmaşık

tubular

profiller yer almakta idi (Resim 2,5). Nüveler çok

sayıda

mitokondriler ile

çevrilmişti

(Resim 1,2,3). Viral

ensidansın arttığı

lenfosiilerde mitokondri

kristaları şışmiş

ve matriksleri

yoğunla~m!ş

veya az elektron

yoğun

matriksieri içinde miyelin

biçimleri

gözlenmiştir

(Resim 3,6). Bu hücrelerde virüs partikül1eri

sayıca

iyice

azalmış

veya

rastlanmamıştır.

Bu

hücreler normalolanlarla küçük büyütmclerde mukayesc

edildiğinde

az

elektron

yoğun

olara.lc izledik (Resim 3).

Viral partiküIler:

Morfolojik olarak birbirlerinden

farklı

cn az 2 tür viral

paniklile

rastiadık

(Resim

1,7). En

sık rastladığımız

virus nükleusu

nüve

zannın dış yaprağının

kondensasyonu ve

kalınlaşması

sonucu ortaya

çıkıyordu

(Resim

2).

Enine

geçen kesitlerde

bL!

elektron

yoğun

madde perinüklear

boşluğa

konveks tarzda

kıvrılarak

konsantril<

şekilde

biçimlenirken konkav olarak

da

halcn her iki ucunun

bağlı bulunduğu

nüve

membranı dış yaprağından uzaklaşmakta

idi. Nüvc zan

dış membranı

ile

gelişmekte

olan viral çekirdeklerin

arasını

dolduran madde, perinüklear

boşlukta

izlenen

madde ile

aynı

elektron

yoğunlLık!a

idi.

Gelişimin

ileri

aşamasında,

bu membran viral

çekirdeğin

konsantrik

yapısını

tamamlayabilmesi için

yaptığı

harekete uyarak onunla

birlikte içeriye

doğru kıvrılarak

bir

kısım sitoplazmayı

içine almakta idi. Viraj

çekirdeğin

uç

kısımları

birbirleriyle

kaynaştığında,

bu membran

bitişme noktasından ayrılarak

viral

çekirdeğin

iç

zarı

haline

ge1ıncktcydi

(Resim 2).

Sitoplazına

içinde de bu

viral çekirdekler

dış kısımlarından

da bir membran ile

sınırlanarak siıoplazmadan ayrılınışlardı

(Resim

J ,4,5). Enine (Resim 1,4)

ve boyuna (Resim 5) geçen kesitlerin

mukayeselerinde, bu virusun tepesi ve

altı

sitoplazmaya

açık

silindirik bir

yapısı olduğu anlaşıldı.

Boyuna geçen kesitlerde viral çekirdekler yer yer periyodisite göstermekteydi

(Resim 5).

TARTIŞMA

Bu

hastalığın

ana nedeni, OKT4 -

OKT8

lenfositlerinin kalitatif ve kantitatif olarak

bozulmalan sonucu immunoregulasyon

bozukluğunun

ortaya

çıkması

olarak kabul

210 "~o ARDA, T). 13ERKARDA, M. T A,-? yeREKU e~ilmiştir

(32).

n';'~:{-~E'GIı

seçici

uopisıni

T4

krıfosiılcıjniıı~ıimcı;nfcks;yonunu

lıaşlatmışilı'

(34).

İzlediğiıl1İ7"

kadau

ilc.

pek ço;';

ilıfcktc ;l~icre

,)l"ta

bvy 1en[osit:uGi.

Eğer ~)a;;"ı r,ıikS(Jvi,

Gs lar t.a,iç

ıutıılacak

ohirsa, hemen

hCınen tÜı.1 ı:UA vİ.Üs:s.r; gelişimleıini

veyLl

!xolifcıa::::ycmla.rir.ı

sitGplazma içinde

id[Jarlar (33). Et.

kor.ıı,i

...

Fa.ıcİ

(34)'nin

fii;:ide,·i.ıc ışt;rdk

ediyoruz.

Cyic,k;, pr;mcr

in;cks~yo.ıu Sağlayan bı. :,el:e:.cti~

tropism (37),

;lıfekte

olu,) da

:ıayatta kalmaYı ~)aşa"ar.

:lücre:erc yeni ;"ir

öze:lik

kazand.rmakta ve

bıl

yeni

:JlJtansİ jel·

pek çok

;cL:<.,v

i.

GSU.\

Ü10ti:nh::si.ıuc

rol

oynarnaktadıL

ço:c

sayıdaki

poliribozom, artan t;k.·orm.t:r. ve

in;erkronıalİn g:anıı:aları

ve çok

sayıdaki

mitokcndriUl.112'[

açı:cça

ut.

hücreh..:ı.i..:ki enJojerıöz

metaboll:<

a:(~ivitenin

artlığına

delalet eder (33).

'I]ra!

partLkGlleria

gc:i~İ.Y;j

ve/vcyr. .ncvcudiyeti bu olaylarla

paraleıuk göstermiştir. U~hayet,

hÜcienir.

JU yeni

:Za,~aıı.I.r.1Ş

ve

yavaşç,ı

i:erleyen

programı

hücreyi bitap hale getirerek ölümüne /01

açmaktadır.

nu

hücrcsel

aı_al

m::. , daha

kompıike, ısrar

edici ve tekrarlayan klinik

belirıi

ve

serr.p~cr.1ta.1, geniş

spektrum!l.

hetorojen anormalliklcrin

sonradan

kazamlmış

immun

bowkluğun

derecesine

göre ye,'

almasına

ncucn

olma:':ı.adır.

Genelolarak hücrenin viraj infeksiyonlarmda, sitoplazma ve

rıüve

içerisinde

kompl;kc

tubulm

yapılar

;zkncbilir Bunlar reduplikasyana

,1c~en oları

ınembr"fdlı

hangi tarafta

olduğ\.ilia bağlıJır

ve dupl;ke

olmuş

memhranlardan

di

1.« i;:&lan

kısımlard.r

(33). Di/im

vakamızda

bu

t~i. yapılar

sadece

sjto~Iazma iç.i,ıde gözlemlenmiştir,

lll .•

bulgulDUL,

tekrar

sitoplazmjt

Jıetimi kanıllaınaktadır.

MitokoncLiumlurdd

rastlanan bozukluklar

ı.Ge,·e Jejeııcrasyonu

veya

hatalİ

teknik

uygulam..ı!ara bağ:ıJır

(33),

Çalışmamızd<:ı izlediğimiz

;':-rista ucformasyonlanve

mi:, eline

be.ı.:cr ya,11İJt

sadece virus

ensidamının arttığı

hücrelerde

saptandı.

Durada

tekrar e:ken

:1ÜC\(', yorgunl~bı.

ve

eık.e.ı

hücre

dcjcnerasyonıın~Jn başladığını

göstermektedir.

hıf.::zte <.,lma.nış hJcr~~ !iıitokondriuml<ırının sağlam oı~şu

teknik

ha-tarım y<ıpılmactığııl~ gÖsıGfinc"ktcd:r.

Virüs ser.tezi

sıraslEda

br,z,

lenfasitleedc sitoplaz,

mik krista!oid

ya~)Jc.Lr~

:1cl1ö

dc ya virüs

OlUŞll!T;U.1~l alı

Cör.c.nlcrdcn

biri veyc:.

:~Ui­ lanıImannş,

Siab:

oh.ıayan

veyatut

d«

yaf1lışiıkla oiu.~.nıış

ele.nanlar

olduğu k~.ifllSındayız

(33).

Diğer

kan

hücrelerinin

a1~::.ine, iııfc:;le olı::.n

lenfosiller küçük büyütmcJerde silGetIcr

halinde

görüldü. Karakteristik olarak

,~le:(~rolJ yoğunluklau

oldukça

azdı. ~:ı.ıı

özellik,

mikroskobun :;üçük büyütmelerinde infek:e

o[;r.t:ş

lenfositlcrin

bulunmasında

çok

yardımcı olmuştur.

Kesit

düzleminin

virus

p:.ırtiküıı~j;)clcn geçmediği

durumlarda ise,

çok

sayıdaki oldul~ça

j::i

poliribozomIarırı varlığı

infckte hücrelerin küçük hüyütmelerde

seçilebilmelerini

kolaylaştırdT..

İnfekte

lenfositle:ö: 'virüs partiküllerini

izleyebilmek,

vir~is :~ü1lürleri

için

aynıan

zaman ve pek çok f:::ktöre

bağlı başarısızlıklar,

tizi,

cle~:tron

mikroskobunu

doğrudan

kullanmaya

itti.

Eu araç önemli

bulgulara

şahit olmamızı sağladı,

'akat lenfosit

poplihısyonu arasınd.1ki farklı

knfositlerin

tanın:ıbilmesi

mümkün

olmadı.

Özellikle bn

testleri

negatif

çıktığ!nda !.~CS tanısının

konabilmesi

şüphe

göstermektedir. Kesin

t~şhisin

konabilmesinde elekran mikroskobunun, özellikle

şüpheli

vakalarda,

büyük

önem

taşıdtğı kanısındayız.

Bir AIDS Hastasırıın Perlrefik Kan Lenfositleri lJltrastrükWrü

KAYi\'AKLAR

1 Cenlers for Disease Control (1982) N. Engl. 1. Md., 306, 248 252.

2 Goldtlieb, M.S., Schoroff,:\, Schankcr, IL.M. (1981) N. Eııgl. J. Med., 305, 1425-1431-3 0.'bsur, H., Michelis, M.A., Greene, LE. (J9S1) N. En;;!' J. Jl;fed, 305,1431-1438. 4 Siegal, FP" [opez, e., Hammer, GS (1981) N. Eng/. J. Med., 305,1439-1444. 5 GaUo, RC., Salahuddm, SZ" Popovic, M, (1984) Science, 224,500-503.

6 Popovic, M., Sanıgadnaran, M.G., Rcad, E., Gai10, KC. (984) Scıence. 224,497-500.

211

·1 Samga,liıanm, M.G., Popovic, M., Bruch, L., SehOpbach, J" GaUo, R.G. (1984) Science, 224, 506-508.

8 Schüpbach, J" Popovic, M., Gilclen, R.V., Goncla, M.A., S;ırnı;aclharan, M,G., Gano, R.e. (1984) Science. 224, 503·505,

9 Darrc Sinoussi, F., ehcrrnarın, J.e., Rcy,

r.

(1983) Scieııce, 220, 86S 871. 10 Klarzman, D., Barre -Suıoms!, F, Nugeyre, M.T. (19gtt) Science, 225,59-63. II Moııtagnıcr, L, Gruest,

r,

Chamaret, S. (l9R4) Sr.ience. 225, 6:1-66.

12 Levy, .1.A., Iloffınan. A.O., Kramer, S,M" Lanclis, J.A" Shımabukuro, J.M., Osfıiro, L.S, (1984) Science, 225, 840-842.

13 Sanchez-PescaCıor, R., Power, .M.D., Barr, P.J. (1985) Scieııce, 227, 484-492. 14 \larx, J.L. (1985) Science, 227, 503.

15 Andcani, T,; Q-,arpel1ticr, Y.L, Breııet, J,e. (1983) Lancet, i, 1187-1191. 16 Curan, J.W., Lawrence, D,N" Jafe, H. (1984) N. Engl. 1. Med" 3~e, 69-75. 17 hı[e, I-I.W., Sarngadharan, M.Ci., DeVico, A,L (1985) JA.MA., 2':-<1,770-773. IS Ho, [ı,D., Schooley, R.l, Rota, T.R. (1984) Science, 226,451-45:<,

19 Groorman, rE., Salahuddin, S.'l, Samgadharan, M.G. (1984) Swnce, 226, 447-449,

20 Eysıer, M.E., Goedert, U., Samgadharan, M.G., Weiss, S.H., GaUo, R.C., Blaltner, W.A. (1985)

JJUvf.A., 253, 2219-2223.

21 Lapointe, N" Michaud, J., Pckovic, D., Chau"ea, J.P., Dupııy,

;.:-.1.

(1985) N. Engl. 1. Med., 31.2, 1325-1326.

n

Redfield, R.R., Markham, PJ)" Sdahudclin, $.ı. (19:'\5) JA.MA., 152, 157)-1573 23 Goedert, JJ., 13iggar, R.C., Winn, DM. (1984) Lancet, li, 711-715.

24 Pape, J.W., Liautaud, B., Thorna" F. (1983) N. FllgI. i Med., :'\09, Sl45-950. 25 Biggar, RJ. (1986) j.ancet. i, 79-Hı.

26 Scrwadda, D., Swankarnbo, KK., Car,well, I.W, (1985) Uınceı, iı, 849-852. 27 Ole,ke, J,. Minnefor, A., C00PC1, R. (1983) JA.MA, 249,2345-2349. 28 Zciglcr, I,B., Johnson, R.O., Coopcr, D.A., GoJd, J. CI985) Lancet, i, 896 897. 29 Weiss, S.l1., Saxinger, W,C., Rechtman, D. (1985) J A.MA, 254,2089-2093. 30 Herkarda, B. (1989) Case report: A1anuscripı in prepamtion. Oral ccmmunication. 31 Golıbnith, M.F. (19SS) J.A.M.A .. 253,3369-'3"1'1]

32 Ghadiai1y, F.N. (1<)75) Ullras/ru.ctııral Pathology rı/thE eel!, Buuerworths, London, Boston.

33 M<lrwick, C. (1985) J.AM,A, 253,3371-3376. 34 [<aueı, A.S. (1984) Ann. Int. Med .. lOG, 92-10.

Ayrı baskı için: Doç. Dr. Oktay Arda ıstanhul Üni\'er,it,~sı

Ccrnhpaşa Tıp Fakültesi,

I-I istolojı ve Eınhnyoloji Bilim Dal.l Cerrahpaşa.1stanbul, Tı.irkiye