1
T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ ANABİLİM
DALI
KARBAPENEMAZ ÜRETEN ENTEROBACTERIACEAE İLE GELİŞEN
ÜRİNER SİSTEM ENFEKSİYONLARININ RETROSPEKTİF OLARAK
DEĞERLENDİRİLMESİ
UZMANLIK TEZİ
DR. UĞUR ÖNAL
TEZ DANIŞMANI
PROF. DR. MELTEM IŞIKGÖZ TAŞBAKAN
İZMİR
2018
2
T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ ANABİLİM
DALI
KARBAPENEMAZ ÜRETEN ENTEROBACTERIACEAE İLE GELİŞEN
ÜRİNER SİSTEM ENFEKSİYONLARININ RETROSPEKTİF OLARAK
DEĞERLENDİRİLMESİ
UZMANLIK TEZİ
DR. UĞUR ÖNAL
TEZ DANIŞMANI
PROF. DR. MELTEM IŞIKGÖZ TAŞBAKAN
İZMİR
2018
3 TEŞEKKÜR
Hekimlik mesleğinin öğrenilmesinde ara kademelerden biri olan asistanlık eğitiminin sonuna gelmiş bulunuyorum.
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerini esirgemeyen, birlikte çalışmaktan onur duyduğum Ege Üniversitesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı ailesinde yer alan değerli hocalarıma emeklerinden dolayı teşekkür ederim. Tez çalışması süresince tüm yardımlarıyla ve hoşgörüsüyle yanımda olan danışman hocam Prof.Dr.Meltem Işıkgöz Taşbakan’a, Doç.Dr.Raika Durusoy (Halk Sağlığı AD)’a, Enfeksiyon Kontrol Komitesi hemşirelerine ve Tıbbi Mikrobiyoloji AD öğretim üyelerine teşekkürlerimi sunarım.
Asistanlık süresince birlikte çalıştığım ve bana manevi olarak destek olan özellikle başta sevgili eşim Dr.Ayşe Uyan Önal olmak üzere tüm asistan ve uzman arkadaşlarıma teşekkür ederim.
Bugünlere gelmemi sağlayan ve eğitim hayatımın en büyük destekçisi olan canım annem Selma ÖNAL, canım babam Ateş ÖNAL ve canım kardeşim Yeşim ÖNAL’a teşekkür ederim. İyi ki varsınız.
Dr. Uğur ÖNAL İzmir-2018
4 İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR……….. 3 ÖZET……….. 6 ABSTRACT……….. 7 KISALTMALAR ………. 8 TABLOLAR LİSTESİ………. 8 1. GİRİŞ ……… 10 2. GENEL BİLGİLER ……….. 10 2.1 TANIMLAR ……….. 10
2.1.1 Üriner Sistem Enfeksiyonları (ÜSE)………...………..… 10
2.1.2. Asemptomatik Bakteriüri... ………….……….. 11 2.1.3 Sistit... ………. 12 2.1.4 Akut piyelonefrit...……….. 12 2.1.5 Tekrarlayan ÜSE ………. ...13 2.1.6 Relaps ve Reenfeksiyon ………...….13 2.1.7 Ürosepsis ………...…....14 2.2 ÜSE ETİYOLOJİSİ ………...14 2.3 ÜSE PATOGENEZİ ………...14 2.3.1. Asendan Yol ………...……….. 15 2.3.2 Hematojen Yol ………...… 15 2.3.3 Lenfatik Yol …...…… 15 2.3.4 Komşuluk Yolu ...16
2.4 Karbapenem Direnç Mekanizmaları………...16
2.4.1 Karbapenemazlar ………..……….16
3. ÇALIŞMANIN AMACI ……….………...19
4. GEREÇ VE YÖNTEM ………...19
4.1 Hastalar ………..19
4.2 Çalışmaya Alınma Kriterleri ………..19
5
4.4 Mikrobiyolojik Değerlendirme ve duyarlılık testleri ...20
5. İSTATİSTİKSEL ANALİZ ……….………21 6. BULGULAR ………. 21 7. TARTIŞMA ……….. 46 8. SONUÇ VE ÖNERİLER ………...52 9. KAYNAKLAR ……….53 10. EKLER ……….. 58
6 ÖZET
Gram negatif bakterilerde son yıllar içerisinde genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) ve karbapenemaz üreten etkenlerle gelişen enfeksiyonlar, özellikle hastanede yatmakta olan hastalarda ve altta yatan immünsüpresyon gibi hastalığı olanlarda ciddi tedavi sorunlarına neden olmaktadır.
Karbapenemazlar; penisilinleri, sefalosporinleri ve değişen derecelerde olmak üzere karbapenemleri ve monobaktamları hidrolize eden beta laktamazlardır. Enterobacteriaceae üyelerinin karbapenemleri hidrolize eden beta laktamazları; sınıf A, B (metallo-b-laktamazlar), D (OXA grubu karbapenemazlar) içinde yer alabilirler. Karbapenemazlar, tüm beta laktamlara dirence yol açmaları nedeniyle bir endişe kaynağı oluşturmaktadır, çünkü karbapenemaz üreten suşlar genellikle diğer direnç mekanizmalarını da taşıdıkları için çoklu dirençlidirler ve karbapenemaz üreten Enterobacteriaceae enfeksiyonları yüksek mortalite hızları ile ilişkilidir.
Karbapenemaz üreten bakterilerin neden olduğu, özellikle hayatı tehdit eden ciddi enfeksiyonların sağaltımında antibiyotik kullanımı ve sonuçları hakkında yeterince klinik veri bulunmamaktadır. Bu enfeksiyonlarda antibiyotik seçenekleri oldukça kısıtlıdır.
Bu çalışmada karbapenemaz üreten Enterobacteriaceae ile gelişen üriner sistem enfeksiyonu olan hastaların demografik özellikleri ile birlikte antibiyogram duyarlılıklarının ve endikasyon dahilinde tedavi sonrası klinik yanıtlarının retrospektif olarak değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Anahtar Kelimeler: Üriner sistem enfeksiyonu, karbapenem direnci, Klebsiella pneumoniae, tedavi, risk faktörleri, prognoz
7 ABSTRACT
The infections due to gram negative pathogens with extended spectrum beta lactamases and carbapenemases have serious effects especially in hospitalized or immunosuppressive patients in recent years.
Carbapenemases are beta lactamases which hydrolysis penicillins, cephalosporines and in different degrees of carbapenems with monobactams. The carbapenemases of Enterobacteriacea family can be classified in Class A, B (metallo beta-lactamases) and D (OXA group). Carbapenemases are a major threat because the strains also have other resistance mechanisms rather than being resistant to all beta lactam antibiotics and carbapenem resistant Enterobacteriacea infections have high mortality rates.
There is a limited clinical information about the treatment and prognosis of infections due carbapenem resistant Enterobacteriaceae especially in serious infections with vital importance and also we have limited number of antibiotic choices for treatment.
In this study, we aimed to investigate retrospectively the patients with urinary tract infections due to carbapenem resistant Enterobacteriaceae in the terms of demographically, antibiotic sensitivity patterns and clinical features with the endicated treatment options.
Keywords: Urinary tract infection, carbapenem resistance, Klebsiella pneumoniae, treatment, risk factors, prognosis
8 KISALTMALAR
ÜSE: Üriner sistem enfeksiyonu
GSBL: Genişlemiş spektrumlu beta laktamaz
EUCAST: Avrupa Antimikrobiyal Duyalılık Test Komitesi CLSI: Klinik ve Laboratuvar Standartlar Enstitüsü CRE: Karbapenem dirençli Enterobacteriacea PEG: Perkütan endoskopik gastrostomi EVD: Ekstraventriküler drenaj
DTA: Derin trakeal aspirasyon
TABLOLAR LİSTESİ
Tablo-1: Üriner Sistem Enfeksiyonlarının Klinik Olarak Sınıflaması ……….………. 11
Tablo-2: Üriner Sistem Enfeksiyonlarında Komplike Edici Faktörler …….……… 13
Tablo-3: Karbapenem Dirençli Enterobacteriaceae Taramasında Kabul Edilen Minimum İnhibitör Konsantrasyonu (MİK) Sınır Değerleri ……….……… ...17
Tablo-4: Karbapenemazların hidroliz ve inhibisyon profilleri ………...18
Tablo.5: Hastaların demografik verileri...22
Tablo.6: Son 1 ay içerisinde antibiyotik kullanma oranları...23
Tablo.7: Üriner sistem enfeksiyonu semptomları...25
Tablo.8: Hastaların eşlik eden yabancı cisim ile ilişkili risk faktörleri...25
Tablo.9: Kültür örnek tipleri, direkt bakı ve koloni sayıları...26 Tablo.10: İdrar kültürlerinde üreme saptanmış olan örneklerin
9
antibiyotik duyarlılık ve MİK düzeyleri...27
Tablo.11: Eş zamanlı kültürlerinde üreme olan hastalar...29
Tablo.12: Eş zamanlı kan kültüründe karbapenem dirençli K.pneumoniae üremesi saptanan olguların antibiyotik duyarlılık oranları ve minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) düzeyleri...30
Tablo.13: Laboratuvar Değerleri...31
Tablo.14: Başlangıç tedavisinde monoterapi veya kombinasyon tedavisi almış olan hastalarda mortalite oranları...32
Tablo.15: Başlangıç tedavisinde monoterapi veya kombinasyon tedavisi almış olan üst ve alt üriner sistem enfeksiyonu olan hastalarda mortalite oranları...33
Tablo.16: Tedavi Değişim Nedenleri...34
Tablo.17: Tedavi rejimleri ve mortalite oranları...35
Tablo.18: Üst üriner sistem enfeksiyonu olanlarda tedavi rejimleri ve mortalite oranları...36
Tablo.19: Tedavi rejimleri ve mikrobiyolojik yanıt oranları...38
Tablo.20: Tedavi başlangıcından sonraki 3-5.gün ve tedavi sonu olmak üzere laboratuvar ve klinik yanıt oranları...39
Tablo.21: Relaps ve Reenfeksiyon Oranları...41
Tablo.22: Mortalite (1.ay) üzerine etki eden risk faktörlerinin tekli değişken analizi...44
Tablo.23: Mortalite (1.ay) üzerine etki eden bağımsız değişkenlerin ikili çoklu değişken analizi...45
10 1 . GİRİŞ
Karbapenemazlar, tüm beta-laktamlara dirence yol açmaları nedeniyle, bir endişe kaynağı oluşturmaktadır (1). Karbapenemaz üreten suşlar genellikle diğer direnç mekanizmalarını da taşıdıkları için çoklu dirençlidirler ve karbapenemaz üreten Enterobacteriaceae enfeksiyonları yüksek mortalite hızları ile ilişkilidir (2- 4). Avrupa ülkelerinde karbapenemaz problemi, metallo-beta-laktamazlarla başlamıştır (5,6). Ülkemizde ise, Enterobacteriaceae’de metallo-betalaktamalara bağlı sporadik olgular ve küçük salgınlar görülse de esas problem, son 5 yılda OXA-48 karbapenemazının birçok hastanede yayılması ile ortaya çıkmıştır (7).
Karbapenemaz üretimi en sık K.pneumoniae’de görülmekle birlikte E.coli ve diğer Enterobacteriaceae’de de saptanabilmektedir. İnvaziv K.pneumoniae izolatlarında karbapenem direnç oranlarının %50’ye ulaştığı hastaneler bulunmaktadır (6).
Karbapenemaz üreten bakterilerin neden olduğu, özellikle hayatı tehdit eden ciddi enfeksiyonların sağaltımında optimal antibiyotik kullanımı ve sonuçları hakkında yeterince klinik veri bulunmamaktadır. Bu enfeksiyonlarda antibiyotik seçenekleri oldukça kısıtlı olup . karbapenemaz üreten Enterobacteriaceae enfeksiyonları yüksek mortalite hızları ile ilişkilidir (3-5).
2. GENEL BİLGİLER
2.1 TANIMLAR
11 Üriner sistem enfeksiyonları (ÜSE) toplum kökenli enfeksiyonlar arasında önemli bir yere sahip olmakla birlikte asemptomatik bakteriüriden ürosepsise kadar değişen farklı klinik tablolar ile karşımıza çıkabilmektedir (8). Böbrekler, üreterler, mesane ve üretranın oluşturduğu bu sistemin herhangi bir bölgesinde meydana gelen enfeksiyon tablosu oluştuğu anatomik bölgeye göre alt veya üst ÜSE ile birlikte enfeksiyonun toplumda ya da hastanede gelişmesine göre toplum kökenli veya hastane kökenli, hastalardaki komplike edici faktörlerin varlığına göre komplike veya komplike olmayan ÜSE, enfeksiyonun seyrine göre akut veya yineleyen ÜSE, semptomların varlığına göre semptomatik veya asemptomatik ÜSE olmak üzere çeşitli şekillerde sınıflandırılabilmektedir (9). Amerika Enfeksiyon Hastalıkları Derneği (IDSA) ‘nin üriner sistem ile ilgili olarak hazırlanmış olduğu rehberlerde ise üç ana başlık; kateter ilişkili üriner sistem enfeksiyonu, asemptomatik bakteriüri, komplike olmayan sistit ve piyeloneftit olarak ele alınmıştır (10-12). Klinik olarak sınıflandırma Tablo 1’de özetlenmiştir (10,13).
Tablo.1 Üriner Sistem Enfeksiyonlarının Klinik Olarak Sınıflaması • Kadınlarda basit sistit
• Kadınlarda akut piyelonefrit
• Komplike üriner sistem enfeksiyonu • Erkeklerde ÜSE
• Sonda ve diğer komplike edici faktörlerle ilişkili ÜSE • Tekrarlayan (Relaps/Reenfeksiyon) ÜSE
• Asemptomatik bakteriüri
2.1.2. Asemptomatik Bakteriüri
12 suprapubik hassasiyet, idrar yaparken yanma, yan-kasık ağrısı, ateş yüksekliği gibi bulguları olmayan kişilerde idrar kültürlerinde bakteri saptanması durumunda olgular asemptomatik bakteriüri olarak değerlendirilmektedir. Tanı ise semptomu olmayan kadınlarda kontaminasyon riskinin görece yüksek olması nedeniyle ardışık iki kez uygun yöntemle alınan idrar örneğinde 105 cfu/ml ve üzeri, tek ve aynı cins mikroorganizma üremesi ile konulurken semptom olmayan erkeklerde ise bir kez yapılan test sonucunda tek cins mikroorganizma üremesi tanı için yeterlidir (12).
2.1.3 Sistit
İdrar yaparken yanma, sık idrara çıkma, idrara sıkışma hissi, sıklıkla suprapubik hassasiyetin de eşlik ettiği klinik tablodur. Bu semptomlar bakteriyel enfeksiyonun eşlik etmediği alt üriner sistem inflamasyonlarında ve üretritlerde de görülebilir (10,15). Terminolojik olarak mevcut tablo alt üriner sistem enfeksiyonu olarak değerlendirilir.
2.1.4 Akut Piyelonefrit
Ateş yüksekliği, kostovertebral açı hassasiyeti ve/veya yan ağrısına anlamlı bakteriürinin eşlik ettiği böbreğin akut enfeksiyonu olarak tanımlanmakla birlikte üst üriner sistem enfeksiyonu olarak değerlendirilir. Mevcut bulgulara alt üriner sistem semptomları da eşlik edebilmekle beraber üst üriner sistem bulguları olmadan alt üriner sistem semptomlarının varlığı piyelonefrit tablosunu ekarte ettirmeyeceği bilinmelidir (16).
Akut sistit ve piyelonefrit; komplike edici faktörlerin varlığına göre komplike veya komplike olmayan ÜSE olarak değerlendirilebilir. Komplike edici faktörler Tablo.2 de özetlenmiştir (17-19). Üriner akışın obstrüksiyonu ile birlikte rezidü idrar miktarının artması ve bakteri üremesi için sürekli bir ortam oluşturması komplike üriner sistem enfeksiyonunda ana faktör olarak karşımıza çıkmaktadır.
13 Tablo.2 Üriner Sistem Enfeksiyonlarında Komplike Edici Faktörler
Erkek cinsiyet Gebelik Diyabetes mellitus İmmün Yetmezlikler - Malignansi - Organ nakli - Nötropeni
- Doğumsal veya edinilmiş immün yetmezlik, insan immün yetmezlik virüsü hastalığı
Fonksiyonel bozukluklar
- Nörojenik mesane, spinal kord yaralanması - Vezikoüreteral reflü
Obstruksiyon ve diğer yapısal/anatomik özellikler - Üriner taş, üretral veya üreteral darlık
- Mesane divertikülü, renal kist, fistül
- At nalı böbrek, polikistik böbrek, hidronefroz
- Üriner diversiyon, üriner katater/sonda, nefrostomi, stent gibi yabancı cisim varlığı
2.1.5 Tekrarlayan ÜSE
Tekrarlayan ÜSE altı ayda ikiden fazla veya son bir yıl içerisinde ise üç veya üçden fazla enfeksiyonun yinelemesi durumudur (20). Relaps veya reenfeksiyon şeklinde görülebilir.
2.1.6 Relaps ve Reenfeksiyon
Relaps, tedaviye rağmen aynı patojen ile, tedaviden veya kültürde üreme olmamasından sonraki ilk iki haftada enfeksiyonun tekrar oluşması, reenfeksiyon ise farklı bir
14 mikroorganizmayla tedaviden sonraki ilk altı ay içinde yeni bir enfeksiyon gelişme durumudur (20).
2.1.7 Ürosepsis
Üriner sistem enfeksiyonuna bağlı olarak sepsis sendromunun gelişmesidir. ÜSE klinik bulgularına ek olarak eski tanıma göre sistemik inflamatuvar yanıt sendromu bulgularından (1- Vücut sıcaklığının 38 C’nin üstünde veya 36 C’nin altında olması, 2- Kalp hızının 90 atım/dakikanın üzerinde olması, 3- Solunum sayısının 20/dakikadan fazla olması veya PaCO2’nin 32 mmHg’dan az olması, 4- Beyaz küre sayısının 12000/mm3’ten fazla veya 4000/mm3’ten az olması veya %10’dan fazla band formasyonunun olması) en az iki tanesinin olması ürosepsis olarak değerlendirilirken sepsisin yeni tanımlamasına göre ise ÜSE bulgularına ek olarak gelişen organ disfonksiyonu (sepsisle ilişkili organ yetmezlik değerlendirme (SOFA) skorunda iki veya daha fazla puan artışı) olması şeklinde adlandırılmaktadır (21).
2.2 ÜSE ETİYOLOJİSİ
Komplike veya komplike olmayan üriner sistem enfeksiyonlarında başlıca etken olarak Escherichia coli karşımıza çıkmaktadır (22,23,25). Diğer sık rastlanan etkenler arasında Klebsiella pneumoniae gibi Enterobactericea ailesinin üyeleri, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, gram pozitif etkenlerden enterokoklar ile birlikte Staphylococcus saprophyticus gibi patojenler yer almaktadır (24). Tekrarlayan üriner sistem enfeksiyonlarında, özellikle anatomik/yapısal anomaliler gibi komplike edici faktörlerin eşlik ettiği durumlarda Proteus, Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter türleri, enterokok ve stafilokokların görülme sıklığı artmaktadır (20). Bu etkenlere ek olarak ürolojik işlem uygulanan, geniş spektrumlu antibiyotik kullanma öyküsü gibi risk faktörleri bulanan olgularda Candida türleri de etken olarak karşımıza çıkmaktadır (26,27).
15 Normal koşullarda idrar steril olarak kabul edilmekle birlikte ÜSE’larında ise mikroorganizmaların üriner sisteme taşınması başlıca periüretral alandaki patojenlerin asendan yolla yayılımı olmak üzere toplamda dört yolla gerçekleşir (8,9).
2.3.1. Asendan Yol
Üriner sistem enfeksiyonu patogenezinde en önemli yol olarak gösterilmektedir (1,2,22). Mikroorganizmalar periüretral alan ve vajina ağzında kolonizasyonu sonrası özellikle fimbria gibi virülans faktörleri ile birlikte önce mesaneye ulaşıp çoğalmaya başlayarak üreterlere geçmekte ve vezikoüreteral reflü gibi kolaylaştırıcı faktörler varlığında da renal pelvis ve parankime de ulaşabilmektedirler. Kadın üretrasının daha kısa olup, vulvar ve perianal bölgelere yakın olması, erkeklerde ise üretranın daha uzun olması ve prostat salgılarının koruyucu antibakteriyel etkileriyle bariyer olarak rol oynamaları kadınlarda erkeklere göre ÜSE'nin daha fazla görülmesinin temelini oluşturmaktadır (8,9,29).
2.3.2 Hematojen Yol
Staphylococcus aureus, Candida spp, Salmonella spp ve Mycobacterium tuberculosis gibi birkaç etken dışında bu mekanizma ile ÜSE gelişmesi daha az görülmekle beraber vücudun başka bir yerinde enfeksiyon oluşturduktan sonra sekonder olarak kan dolaşımı yolu ile ÜSE'ları görülebilmektedir (8,9,29).
2.3.3 Lenfatik Yol
ÜSE’larında mikroorganizmaların enfeksiyon patogenezinde diğer bir yol olarak kullandığı düşünülen lenfatik yolun önemine dair yeterli kanıt bulunamakla birlikte hayvan çalışmalarında üreter ve böbrek arasında anatomik düzeyde lenfatik bir ilişki olduğunun gösterilmesi özellikle obstrüksiyonlarda asendan enfeksiyonlarla birlikte lenfatik yolun da rol oynayabileceğini akla getirmektedir (8,9,29).
16 2.3.3 Komşuluk Yolu
Vajina ve bağırsaklarda fistül varlığı gibi risk faktörlerinin bulunduğu durumlar başta olmak üzere sıklıkla anaerob mikroorganizmalarla meydana gelir (8,9,29).
2.4 Karbapenem Direnç Mekanizmaları
Karbapenem grubu antibiyotiklere direnç ön planda karbapenemaz enzimlerinin salınımıyla karbapenem moleküllerinin hidrolizi ile ortaya çıksa da porin kaybı veya efluks pompa fonksiyon artışı gibi mekanizmalar da bu dirence neden olabilmektedir (30).
2.4.1 Karbapenemazlar
Karbapenemazlar; penisilinleri, çoğu zaman sefalosporinleri ve değişen derecelerde olmak üzere karbapenemleri ve monobaktamları hidrolize eden beta laktamazlardır. Avrupa Antimikrobiyal Duyalılık Test Komitesi (EUCAST) ve Klinik ve Laboratuvar Standartlar Enstitüsü (CLSI) tarafından karbapenem dirençli Enterobacteriaceae taramasında kabul edilen minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) sınır değerleri Tablo.3’de belirtilmiştir (31).
Karbapenemazlar kromozomal kaynaklı ya da kazanılmış/plazmid kaynaklı olarak iki farklı şekilde değerlendirilebilir (32). Kromozomal karbapenemazlar; Stenotrophomonas maltophilia, Aeromonas spp., Flavobacterium spp., Bacteroides fragilis gibi bazı bakterilerde karşımıza çıkmakta olup kromozom kontrolünde olmaları nedeni ile oluşturdukları direnç sınırlı kalmıştır. Ancak son yıllarda dünya genelinde çeşitli ülkelerden artan sıklıklar bildirilen plazmid kontrolünde olan karbapenemazların özellikle P.aeruginosa, Acinetobacter spp., Klebsiella spp. ve Serratia marcescens gibi patojenlerde ortaya çıkması artık bu durumu değiştirmeye başlamıştır (33, 34).
17 Tablo.3 Karbapenem Dirençli Enterobacteriaceae Taramasında Kabul Edilen Minimum İnhibitör Konsantrasyonu (MİK) Sınır Değerleri
CLSI Sınır Değerleri (mg L-1)
EUCAST Sınır Değerleri (mg L-1)
Antibiyotik Duyarlı Duyarlı Dirençli Duyarl Duyarlı Dirençli Tarama Sınırı Değeri (EUCAST) ( (mg L-1) (EUCAST) Ertapenem ≤0.25 >0.5 ≤0.5 >1 >>>0.12 İmipenem ≤1 >4 ≤2 >8 >1 Meropenem ≤1 >4 ≤2 >8 > >0.12 Doripenem ≤1 >4 ≤1 >4
*EUCAST, Avrupa Antimikrobiyal Duyalılık Test Komitesi ; CLSI, Klinik ve Laboratuvar Standartlar Enstitüsü
Kazanılmış karbapenemazlar karbapenemlerin yanında diğer beta-laktam grubu antibiyotikleri de hidroliz edebilme özelliklerine sahiptirler. Beta-laktamazlar 1980 yılında Ambler tarafından moleküler yapılarına göre 4 sınıfa ayrılmış olup, karbapenemazlar Ambler sınıf A (Aktif bölgelerinde serin amino asiti taşıyan, penisilinleri hidroliz eden beta-laktamazlar) , sınıf B (Aktivite gösterebilmeleri için çinkoya bağlı tiyol grupları gerektiren metallo-laktamazlar) ve sınıf D (Oksasilini hidroliz eden serin laktamazlar) beta-laktamaz üyesidirler [35,36].
Karbapenemaz enzimlerinden bazılarının moleküler sınıf ve fonksiyonel gruplarına göre substrat, hidroliz ve inhibisyon profilleri Tablo.4 ’te görülmektedir (35-38).
18 Tablo.4 Karbapenemazların hidroliz ve inhibisyon profilleri
Moleküler Sınıf Fonksiyonel Grup Enzim Hidroliz Profilleri
Penisilinler Dar Spektrumlu SS Geniş Spektrumlu SS Karbapenemler Aztreonam A 2f NMC + + + + + A 2f IMI + + + + + A 2f SME + + ± + + A 2f KPC + + + + + A 2f GES + + + ± - B 3 IPM + + + + - B 3 VIM + + + + - B 3 GIM + + + + - B 3 SPM + + + + - D 2d OXA + + ± ± - İnhibisyon Profilleri
EDTA Klavulanik Asit
A 2f NMC - + A 2f IMI - + A 2f SME - + A 2f KPC - + A 2f GES - + B 3 IPM + - B 3 VIM + - B 3 GIM + - B 3 SPM + - D 2d OXA - ±
+ : hidrolize eden, inhibe olan , -: hidrolize etmeyen, inhibe olmayan, ± : zayıf hidrolize eden, değişken inhibe olan
“Serratia marcescensenzyme” (SME), “Not metalloenzyme carbapenemase” (NMC), “imipenem-hydrolyzing beta-lactamase” (IMI), “Klebsiella pneumoniae carbapenemase” (KPC), “Verona integron–encoded metallo-beta-lactamase” (VIM), “German imipenemase” (GIM), “Sao Paulo MBL” (SPM), “New Delhi metallo-beta-laktamaz” (NDM 1), “Oxacillin-hydroliyzing”(OXA)
19 3. ÇALIŞMANIN AMACI
Bu çalışmada karbapenemaz üreten Enterobacteriaceae ile gelişmiş üriner sistem enfeksiyonu olan hastaların endikasyon dahilinde tedavi sonrası klinik yanıtlarının, hastaların demografik özellikleri ile birlikte antibiyogram duyarlılıklarının retrospektif olarak değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
4. GEREÇ VE YÖNTEM
4.1 Hastalar
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı tarafından yatırılarak veya ayaktan takip edilmiş karbapenemaz üreten Enterobacteriaceae ile gelişen üriner sistem enfeksiyonu tanısı alan hastalar 20 Aralık 2016 – 20 Aralık 2017 tarihleri arasında demografik özellikler, kültür antibiyogramları ve endikasyon dahilinde tedavi sonrası klinik yanıtları açısından araştırmamızda retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Üriner sistem enfeksiyonu tanısı alan hastalar alt ve üst üriner sistem enfeksiyonu olarak iki ayrı grupta incelenmiş olup ilgili tanımlamalar olgu değerlendirme formundaki klinik bulgular doğrultusunda ele alınmıştır.
4.2 Çalışmaya Alınma Kriterleri
- 18 yaş ve üstü olmak
- İdrar kültüründe karbapenemaz üreten Enterobacteriaceae üremesi olup üriner sistem enfeksiyonu tanısı olmak
20 4.3 Çalışmadan Dışlanma Kriterleri
- İdrar yolu enfeksiyonu dışında ek olarak başka bir enfeksiyon odağı saptananlar - İdrar yolu enfeksiyonu bulguları (ateş yüksekliği, idrar yaparken yanma, yan ağrısı,
bulantı, kusma, sık idrara çıkma gibi) olmayan asemptomatik/kolonize hastalar
4.4 Mikrobiyolojik Değerlendirme ve Duyarlılık Testleri
Hastalardan alınmış olan kan örnekleri aerop ve anaerop kan kültür şişelerine inokule edilerek BacT/ALERT (BioMerieux, Fransa) otomatize hemokültür sistemine yüklenmiş olup sinyal veren şişelerden örnekler ile idrar örnekleri %5 koyun kanlı agar’a (KKA) ve Eosin Methylene-blue Lactose Sucrose (EMB) agar’a (BioMerieux, Fransa) ekilerek kültürleri yapılmıştır. Kültürlerdeki mukoid koloniler MALDI-TOF MS (BioMerieux, Fransa) kullanılarak K. pneumoniae olarak tanımlanmış ve duyarlılık testleri EUCAST önerileri doğrultusunda VITEK2 (Biomerieux, Fransa) otomatize sistemi kullanılarak yapılıp amikasin, ampisilin, ertapenem, imipenem, fosfomisin, gentamisin, meropenem, nitrofurantoin, piperasilin/ tazobaktam (TZP), sefepim, seftriakson, sefuroksim, siprofloksasin, tigesiklin, kolistin, trimetoprim/sulfametoksazol (SXT), imipenem duyarlılıkları çalışılmıştır. Karbapenem MİK değerleri gradiyent testle (Biomerieux, Fransa), Etest Mueller Hinton agarda 0,5 McFarland bulanıklıkta bakteri süspansiyonu hazırlanarak belirlenmiştir. Antibiyogram duyarlılıkları ise belirtilen antibiyotikler için EUCAST önerileri (31) doğrultusunda MİK sınır değerleri baz alınarak Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı tarafından onaylanmış olan kültür antibiyogram sonuçları incelenerek çalışmamıza dahil edilmiştir.
Çalışma için Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma Etik Kurulu'ndan onay alınmıştır (Karar no: 18-3/33 ve onay tarihi: 06/03/2018). Çalışmaya alınan her hasta; olgu değerlendirme formlarına kaydedilmiştir.
21 5. İSTATİSTİKSEL ANALİZ
Verilerin analizi için SPSS 20.0 programı kullanılmıştır. Kategorik ölçümler yüzde ve sayı olarak, sayısal değerler ise standart sapma ve ortalama olarak verilmiştir. Kategorik değerlerin iki grup arasında karşılaştırılması Ki Kare testi, bağımsız gruplar arasındaki sayısal değerlerin karşılaştırılması T-testi ile yapılmıştır. Sayısal değerler ikiden fazla grup arasında tek yönlü varyans analizi kullanılarak değerlendirilip mortalite üzerine tek yönlü analizlerde etkisi anlamlı bulunan parametreler ise ikili çoklu değişken lojistik regresyon analizi yapılarak değerlendirilmiştir. Tüm çalışmada istatistiksel olarak anlamlı p değeri 0.05’in altı olarak kabul edilmiştir.
6. BULGULAR
Çalışmamızda Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı tarafından yatırılarak veya ayaktan takip edilmiş karbapenemaz üreten Enterobacteriaceae ile gelişen üriner sistem enfeksiyonu tanısı alan toplam 100 hasta kaydedilmiştir.
Toplam 100 hastanın %34’ünü kadın hastalar oluşturmakta olup ortalama yaş 61.69 ± 1.65 yıl olarak saptandı. Geriatrik yaş grubununda (≥65 yaş) toplam 47 hasta kaydedildi. Hastaların ortalama hastanede yatış süreleri 26.63 ± 2.82 gündü. Yoğun bakımda yatan hastaların (%36) yoğun bakımda ortalama yatış süresi 20.47 ± 4,76 gün olarak görüldü.
Eşlik eden hastalıklar, sırası ile malignite (%40), hipertansiyon (%32), kronik böbrek yetmezliği (%22), diyabetes mellitus (%20), koroner arter hastalığı (%18), nefrolitiazis (%9), renal transplantasyon (%3) ve karaciğer transplantasyonu (%1) olarak saptandı. Hastaların 70’inde ürolojik cerrahi operasyon öyküsü bulunmaktaydı. Bunlar içerisinde ürolojik operasyon tipleri sırası ile double J stent takılması (15/70), üreterorenoskopi (URS) (11/70), transüretral rezeksiyon-mesane (TURM) (9/70), nefrostomi takılması (7/70), nefrolitotomi (PNL) (5/70), transüretral prostat rezeksiyonu (TURP) (4/70), nefrektomi (4/70), endoskopik internal üretrotomi (3/70), prostatektomi (3/70) ve sistektomi (2/70) olarak kaydedildi. Son bir ay içerisinde antibiyotik kullanma öyküsü bulunan toplam 73 hasta vardı. Karbapenem
22 dirençli Enterobacteriaceae (CRE) Ile enfeksiyon öyküsü toplam 13 hastada mevcuttu. CRE ile enfeksiyon öyküsü bulunan olgular incelendiğinde ise olguların hepsinin üriner sistem enfeksiyonu geçirmiş olduğu ve 7/13 hastada bir aydan kısa süre içerisinde, 6/13 hastada ise bir aydan daha uzun süre içerisinde enfeksiyon geçirdikleri; 3/13 hastada iki ve ikiden fazla sayıda, 10/13 hastada ise ikiden az enfeksiyon sıklığı olduğu kaydedildi. Tablo.5'de ek hastalıkların dağılımı ve hastaların demografik verileri gösterilmiştir.
Tablo.5 Hastaların demografik verileri
Yaş (yıl±SE) 61.69 ± 1.65
Cinsiyet (K/E) 34/66
Ek hastalıklar (%) Malignite Hipertansiyon
Kronik böbrek yetmezliği Diyabetes mellitus Koroner arter hastalığı Nefrolitiazis Renal transplantasyon Karaciğer transplantasyonu 40 32 22 20 18 9 3 1 Yoğun bakımda yatış öyküsü (%)
Var Yok
36 64 Geriatrik hasta oranı (%)
≥65 yaş <65 yaş
47 53
23 Tablo.5 Hastaların demografik verileri
Operasyon öyküsü (%) 70
Ürolojik operasyon tipl n (%) Double J stent takılması Üreterorenoskopi (URS)
Transüretral rezeksiyon-Mesane (TURM) Nefrostomi takılması
Nefrolitotomi (PNL)
Transüretral prostat rezeksiyonu (TURP) Nefrektomi
Prostatektomi
Endoskopik internal üretrotomi Sistektomi 15/70 (%21.4) 11/70 (%15.7) 9/70 (%12.8) 7/70 (%10) 5/70 (%7.1) 4/70(%5.7) 4/70(%5.7) 3/70 (%4.2) 3/70(%4.2) 2/70(%2.8) Son 1 ay içerisinde
antibiyotik kullanma öyküsü olan (%) 73
Karbapenem dirençli Enterobacteriaceae
(CRE) Ile enfeksiyon öyküsü (%) 13
Son bir ay içerisinde antibiyotik kullanma öyküsü incelendiğinde ise Tablo.6’da belirtildiği üzere en çok kullanılmış olan üç antibiyotik grubu sırası ile kinolonlar (36/73, %49.3), ertapenem (21/73, %28.8) ve 3.kuşak sefalosporinlerdi (21/73, %28.8).
Tablo.6 Son 1 ay içerisinde antibiyotik kullanma oranları
Kinolon n (%) 36/73 (%49.3)
Ertapenem n (%) 21/73 (%28.8)
3. kuşak n (%) Sefalosporin
24 Tablo.6 Son 1 ay içerisinde antibiyotik kullanma oranları
Meropenem n (%) 12/73 (%16.4) Fosfomisin n (%) 5/73 (%6.8) 2. kuşak n (%) Sefalosporin 4/73 (%5.4) Tigesiklin n (%) 2/73 (%2.7) İmipenem n (%) 1/73 (%1.3) Kolistin n (%) 1/73 (%1.3) Piperasilin- n (%) Tazobaktam 1/73 (%1.3) Fosfomisin n (%) 1/73 (%1.3) Nitrofurantoin n (%) 1/73 (%1.3) TMP-SMX n (%) 1/73 (%1.3)
Antibiyotik kullanma öyküsü n(%) olmayan veya bilinmeyenler
27 (%27)
Hastalarda üriner sistem enfeksiyonu semptomları incelendiğinde ise Tablo.7’de belirtildiği üzere en çok görülen üç semptom sırası ile ateş yüksekliği (%69), dizüri (%54) ve yan-kasık ağrısı (%29) idi.
25 Tablo.7 Üriner sistem enfeksiyonu semptomları
Ateş yüksekliği (%) %69 Dizüri (%) %54 Yan-kasık ağrısı (%) %29 Karın ağrısı (%) %20 Bulantı-kusma (%) %15 Pollaküri (%) %8 Hematüri (%) %8 Suprapubik (%) Hassasiyet %7 Hipotermi (%) %2
Hastaların eşlik eden yabancı cisim ile ilişkili risk faktörleri incelendiğinde ise sırası ile Tablo.8’de belirtildiği üzere en çok eşlik eden üç yabancı cismin 73 hastada üriner sonda, 18 hastada santral venöz katater ve 14 hastada nefrostomi olduğu görüldü.
Tablo.8 Hastaların eşlik eden yabancı cisim ile ilişkili risk faktörleri
Üriner Sonda (%) %73
Santral venöz katater (%) %18
Nefrostomi (%) %14
Entübasyon (%) %12
PEG katateri (%) %6
Hastaların idrar kültür üremeleri incelendiğinde olguların hepsinde karbapenem dirençli Klebsiella pneumoniae üremesi saptanmış olup kültür örnekleri sırası ile orta akım
26 idrar kültürü (%56), üriner katater (sonda) kültürü (%34) ve nefrostomi kültürü (%10) idi. Kültür direkt bakıları incelendiğinde ise 49/100 hastada >1000 lökosit/mm3 görülmesine rağmen 13/100 hastada ise direkt bakıda lökosit saptanmadı. Koloni sayıları değerlendirildiğinde ise 69/100 hastada 1.000.000 cfu/mL, 19/100 hastada 100.000 cfu/mL, 10/100 hastada 10.000 cfu/mL, 1/100 hastada 1000 cfu/mL ve 1/100 hastada 100 cfu/mL üreme saptandığı görüldü. Tablo.9’da kültür örnek tipleri, direkt bakı ve koloni sayıları gösterilmiştir.
Tablo.9 Kültür örnek tipleri, direkt bakı ve koloni sayıları
Kültür Tipi n=100 (%)
Orta Akım İdrar 56
Katater Sonda İdrar 34
Nefrostomi idrar 10
Direkt Bakı
>1000 lökosit/mm3 49
Lökosit yok 13
Koloni Sayısı (cfu/mL)
100 1
1000 1
10000 10
100000 19
1000000 69
Kültür antibiyogram özellikleri incelendiğinde ise idrar kültürlerinde üreme saptanmış olan 100 hastanın sırası ile duyarlılık oranları antibiyotik duyarlılık çalışılma sayısına göre kolistin için (45/58; %77.6), tigesiklin için (7/22; %31.8 duyarlı – 10/22; %45.5 orta derece duyarlı), fosfomisin için (31/86; %36), gentamisin için (24/99; %24.2), imipenem için (8/95;
27 %8.4 orta derece duyarlı), amikasin için (7/98, %7.1), meropenem için (1/100; %1 duyarlı – 7/100; %7 orta derece duyarlı), nitrofurantoin için (4/72; %5.6) ve trimetoprim-sülfametoksazol için (3/93; %3.2) olarak saptanmış olup izolatların hepsinin ertapenem, sefepim, piperasilin-tazobaktam, seftriakson, siprofloksasin grubu antibiyotiklere dirençli olduğu görüldü. İdrar kültüründe üreme saptanan olguların antibiyotik duyarlılık oranları ve minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) düzeyleri Tablo.10’da belirtilmiştir.
Tablo.10 İdrar kültürlerinde üreme saptanmış olan örneklerin antibiyotik duyarlılık ve MİK düzeyleri Antibiyotik Duyarlı n (%) Orta Duyarlı n (%) Dirençli n (%) MİK (µg/ml) Kolistin 45/58 (%78) 13/58 (%22) Tigesiklin 7/22 (%32) 10/22 (%45) 5/22 (%23) ≤0.5 6/22 1 1/22 2 10/22 4 4/22 >8 1/22 Fosfomisin 31/86 (%36) 55/86 (%64) Gentamisin 24/99 (%24) 1/99 (%1) 74/99 (%75) İmipenem 8/95 (%8) 87/95 (%92) 2 2/95 4 3/95 8 5/95 ≥16 81/95 ( 32 5/95) Amikasin 7/98 (%7) 13/98 (%13) 78/98 (%80)
28 Tablo.10 İdrar kültürlerinde üreme saptanmış olan örneklerin antibiyotik duyarlılık ve MİK düzeyleri TMP-SMX 3/93 (%3) 90/93 (%97) Meropenem 1/100 (%1) 7/100 (%7) 92/100 (%92) 4 6/100 8 3/100 ≥16 91/100 ( 32 9/100) Nitrofurantoin 4/72 (%6) 68/72 (%94) Ertapenem, Sefepim, Siprofloksasin, Piperasilin-Tazobaktam, Seftriakson 100/100 (%100)
Hastaların eş zamanlı olarak gönderilmiş olan kültürlerinde toplam 40 hastada üreme saptanmış olup bu örnekler arasında periferik kan kültüründe üreme olan 20 hasta, orta akım kültüründe üreme olan 4 hasta, katater (sonda) kültüründe üreme olan 8 hasta, derin trakeal aspirasyon (DTA) kültüründe üreme saptanan 3 hasta, nefrostomi kültüründe üreme olan 2 hasta, sürüntü kültürü, dren sıvısı kültürü ve abse kültürlerinde de üreme saptanan 1 hasta mevcuttu. Eş zamanlı perikerik kan kültüründe üreme saptanmış olan 20 hasta arasında ise 18 hastada karbapenem dirençli K.pneumoniae, bir hastada Proteus mirabilis ve bir hastada da genişlemiş spektrumlu beta laktamaz (GSBL) salgılayan E.coli üremesi saptandı. Dren sıvısında, sürüntü ve abse kültürlerinde üremesi olan olgularda karbapenem dirençli Klebsiella pneumoniae üremesi mevcutken DTA kültüründeki toplam üç üreme ise C.striatum, karbapenem dirençli Pseudomonas aeruginosa ve karbapenem dirençli Klebsiella pnemoniae olarak kaydedildi. Eş zamanlı orta akım idrar kültüründeki toplam dört üreme Enterococcus spp. (3), GSBL(+) E.coli (1); katater (sonda) idrar kültüründe toplam 8 üreme Enterococcus spp. (2), maya mantarı (2), Acinetobacter spp.(1), Proteus mirabilis (1), GSBL(-) E.coli (1), GSBL(+) E.coli (1); nefrostomi idrar kültüründe ise toplam iki üreme Enterococcus
29 spp. (1), maya mantarı (1) olarak saptandı. Tablo.11’de eş zamanlı kültürlerinde üreme olan hastalar özetlenmiştir.
Tablo.11 Eş zamanlı kültürlerinde üreme olan hastalar
Kültür İsmi Üreme (+) (n) Üreyen mikroorganizma (n)
Periferik kan kültürü 20 Karbapenem dirençli K.pneumoniae 18
Proteus mirabilis 1
GSBL(+) E.coli 1
DTA kültürü 3 Karbapenem dirençli P.aeruginosa 1
Karbapenem dirençli K.pneumoniae 1
C.striatum 1
Orta akım idrar kültürü 4 Enterococcus spp. 3
GSBL(+) E.coli 1
Kateter (sonda) kültürü 8 Enterococcus spp. 2
Maya mantarı 2
Acinetobacter spp. 1 Proteus mirabilis 1
GSBL(-) E.coli 1 GSBL(+) E.coli 1
Nefrostomi idrar kültürü 2 Enterococcus spp. 1
Maya mantarı 1
Sürüntü kültürü 1 Karbapenem dirençli K.pneumoniae 1
Abse kültürü 1 Karbapenem dirençli K.pneumoniae 1
30 Periferik kan kültüründe eş zamanlı olarak karbapenem dirençli K.pneumoniae üremesi saptanmış olan toplam 18 hastanın kültür antibiyogramları incelendiğinde ise sırası ile duyarlılık oranları antibiyotik duyarlılık çalışılma sayısına göre kolistin için (13/18 duyarlı; %72.2), tigesiklin için (5/18; %27.7 duyarlı – 2/18; %11.1 orta derece duyarlı), gentamisin için (1/18 duyarlı; %5.5), meropenem için (1/18; %5.5 orta derece duyarlı) olarak saptanırken izolatların hepsinin ertapenem, amikasin, imipenem grubu antibiyotiklere dirençli olduğu görüldü. Eş zamanlı kan kültüründe karbapenem dirençli K.pneumoniae üremesi saptanan olguların antibiyotik duyarlılık oranları ve minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) düzeyleri Tablo.12’da belirtilmiştir.
Tablo.12 Eş zamanlı kan kültüründe karbapenem dirençli K.pneumoniae üremesi saptanan olguların antibiyotik duyarlılık oranları ve minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) düzeyleri
Antibiyotik Duyarlı n (%) Orta Duyarlı n (%) Dirençli n (%) MİK (µg/ml) Kolistin 13/18 (%72.2) 5/18 (%27.8) Tigesiklin 5/18 (%27.7) 2/18 (%11.1) 11/18 (%61.1) ≤0.5 5/18 2 2/18 >2 11/18 Gentamisin 1/18 (%5.5) 17/18 (%94.5) Meropenem 1/18 (%5.5) 17/18 (%94.5) ≥16 17/18 (MİK=32 2/18) Ertapenem İmipenem Amikasin 100/100 (%100)
31 Hastaların laboratuvar değerleri (lökosit sayısı, nötrofil yüzdesi, CRP, prokalsitonin, sedimentasyon, kreatinin) tedavi başlangıcında, 3-5. gün ve tedavi sonunda değerlendirilmiş olup Tablo.13’de ortalama değerler gösterilmiştir.
Tablo.13 Laboratuvar Değerleri
Tedavi Başlangıcı 3-5.gün Tedavi sonu
Lökosit sayısı (/mm3) 10.628 ± 5474 (n=100) 9401 ± 3924 (n=80) 9269 ± 5046 (n=88) Nötrofil yüzdesi 75.1 ± 12.1 69.2 ± 14.8 62.98 ± 15.26 (%) (n=100) (n=80) (n=88) CRP 11.82 ± 9.73 8.15 ± 6.95 5.44 ± 6.69 (mg/dL) (n=99) (n=80) (n=83) Prokalsitonin 15.19 ± 33.10 14.25 ± 30.99 3.09 ± 5.71 (µg/L) (n=24) (n=19) (n=15) Sedimentasyon 67.71 ± 32.61 58.91 ± 33.62 60.56 ± 29.98 (mm/saat) (n=14) (n=12) (n=16) Kreatinin 1.62 ± 1.15 1.55 ± 1.16 1.57 ± 1.30 (mg/dL) (n=97) (n=74) (n=78)
Hastaların klinik olarak alt ve üst üriner sistem enfeksiyonu olarak sınıflandırması doğrultusunda 70 hasta üst üriner sistem, 30 hasta ise alt üriner sistem enfeksiyonu olarak değerlendirildi. Üst üriner sistem enfeksiyonu olarak değerlendirilen toplam 70 hasta içerisinde başlangıç tedavisinde monoterapi önerilen hasta sayısı 10 iken alt üriner sistem
32 enfeksiyonu olarak değerlendirilen toplam 30 hastada başlangıç tedavisinde monoterapi önerilen hasta sayısı 10 olarak kaydedildi. Toplam mortalite (1.ay) oranları monoterapi alanlarda (3/20, %15), kombinasyon tedavisi alanlarda ise (16/80, %20) olarak hesaplandı (p=0.757). Üst üriner sistem enfeksiyonu olanlarda mortalite oranları ise monoterapi alanlarda (2/10, %20), kombinasyon tedavisi alanlarda (14/60, %23.3) olarak hesaplandı (p=0.590). Alt üriner sistem enfeksiyonu olanlarda (kardiyopulmoner arreste bağlı) birinci ay mortalite oranları ise monoterapi alanlarda (1/10, %10), kombinasyon tedavisi alanlarda (2/20, %10) olarak hesaplandı (p=0.749). Başlangıç tedavisi sonrası tedavi değişim oranları ise monoterapi başlananlarda toplam 7/20 (%35) hastada, kombine tedavi başlananlarda ise 24/80 (%30) oranında görüldü. Tablo.14 ve 15’de monoterapi ile kombinasyon tedavisi almış olan hastalarda mortalite ve tedavi değişim oranları gösterilmiştir.
Tablo.14 Başlangıç tedavisinde monoterapi veya kombinasyon tedavisi almış olan hastalarda mortalite oranları
Tedavi Şekli N (%) Üst ÜSE (n) Alt ÜSE (n) Mortalite n(%) (1.ay) (p=0.757) Tedavi Değişimi Monoterapi 20 10 10 3/20 (%15) 7/20 (%35) Kombinasyon tedavisi 80 60 20 16/80 (%20) 24/80 (%30)
33 Tablo.15 Başlangıç tedavisinde monoterapi veya kombinasyon tedavisi almış olan üst ve alt üriner sistem enfeksiyonu olan hastalarda mortalite oranları
Tedavi Şekli N (%) Mortalite (1.ay)
n(%)
Üst ÜSE Alt ÜSE Monoterapi 20 2/10 (%20) 1/10(%10)
Kombinasyon tedavisi 80 14/60 2/20 (%23.3) (%10)
p değeri p=0.590 p=0.749
Başlangıç tedavisinde monoterapi tercih edilen hastalarda alt ve üst üriner sistem enfeksiyonu ayrı ayrı incelendiğinde tedavi değişim ihtiyacı oranları arasında istatiksel anlamlı bir farklılık görülmedi (p=0.057). Tedavi değişimi gereken başlangıç tedavisinde kombine tedavi almış olan hastalarda ise üst üriner sistem enfeksiyonu olan 21 hastada sırası ile 10 hastada klinik yanıtsızlık, 5 hastada direnç, 3 hastada yan etki/toksisite, 2 hastada septik şok, 1 hastada alerjik reaksiyon nedenleri ile tedavi değişikliği yapılmış olup alt üriner sistem enfeksiyonu olan 3 hastada (2 hastada klinik yanıtsızlık ve 1 hastada ise yan etki/toksisite nedeni) tedavi değişikliği yapıldığı görüldü. Başlangıç tedavisinde kombine tedavi tercih edilen hastalarda alt ve üst üriner sistem enfeksiyonu ayrı ayrı incelendiğinde tedavi değişim ihtiyacı oranları arasında istatiksel anlamlı bir farklılık görülmedi (p=0.157). Tablo.16’da tedavi değişim nedenleri üst ve alt üriner sistem enfeksiyonu kliniğine göre gösterilmiştir.
34 Tablo.16 Tedavi Değişim Nedenleri
Tedavi Değişim Nedenleri Monoterapi (n) Kombinasyon tedavisi (n)
Alt ÜSE ÜST ÜSE Alt ÜSE Üst ÜSE
Direnç 1 5 Klinik Yanıtsızlık 1 3 2 10 Yan etki/toksisite 1 1 3 Allerjik reaksiyon 1 Septik şok 1 2 Toplam n (%) 1 (%3.2) 6 (%19.3) 3 (%9.6) 21 (%67.7) P değeri p=0.057 p=0.157
Başlangıç tedavisinde monoterapi tercih edilen toplam 20 hasta incelendiğinde tedavi rejimleri sırası ile 8 olguda karbapenem (5 olguda meropenem, 1 olguda imipenem-silastatin ve 1 olguda ertapenem), 8 olguda fosfomisin, 2 olguda kolistin ve 2 olguda tigesiklin olarak görülmektedir. Başlangıç tedavisinde monoterapi tercih edilen ve mortalite gözlemlenen ikisi üst üriner sistem ve bir hasta da alt üriner sistem enfeksiyonu olmak üzere toplam 3 hastada da tedavi değişimi yapılarak kombinasyon tedavisine geçilmiş olup mortalite nedenleri 1 hastada septik şok (üst üriner sistem enfeksiyonu), diğer 2 hastada ise kardiyopulmoner arrest olarak görüldü.
35 Başlangıç tedavisinde kombinasyon tedavisi önerilmiş olan hastalarda ise ikili karbapenem tedavisi alan 53 hasta, kolistin içeren rejim alan 34 hasta, tigesiklin içeren rejim alan ise toplam 27 hasta kaydedildi. Başlangıç tedavisinde kombinasyon tedavisi başlanmış olanlarda tedavi rejimleri mortalite (1.ay) oranları açısından incelendiğinde ise ikili karbapenem tedavisi alanlarda ve almayanlarda mortalite oranı (8/53 vs 8/27; p=0.124), kolistin içeren kombinasyon tedavisi alanlarda ve almayanlarda (9/34 vs 7/46; p=0.214), tigesiklin içeren rejim alanlarda ve almayanlarda (7/27 vs 9/53; p=0.344) olarak saptandı.
Tedavi rejimleri mortalite (1.ay) oranları açısından incelendiğinde monoterapi veya kombinasyon tedavisi başlanmış olması farketmeksizin duyarlılık sonuçları baz alınmaksızın başlangıç tedavi rejimlerinde ikili karbapenem tedavisi alanlarda ve almayanlarda mortalite oranı (8/53 vs 11/47; p=0.290), kolistin içeren tedavi alanlarda ve almayanlarda (11/39 vs 8/61; p=0.061), tigesiklin içeren rejim alanlarda ve almayanlarda (8/30 vs 11/70; p=0.201) olarak saptandı. Karbapenem tedavisi uzun infüzyon şeklinde verilen hastalar ile verilmeyenlerde ise mortalite (1.ay) oranı (9/61 vs 10/39, p=0.176) olarak görüldü. Tablo.17’de tedavi rejimleri ve mortalite (1.ay) oranları özetlenmiştir.
Tablo.17 Tedavi rejimleri ve mortalite oranları Tedavi rejimi Mortalite (1.ay)
Var n(%) Mortalite (1.ay) Yok n(%) p değeri İkili karbapenem Tedavisi 8/53 (%15) 45/53 (%84.9) p= 0.290
Kolistin içeren tedavi 11/39 (%28.2) 28/39 (%71.8) p= 0.061
Tigesiklin içeren Tedavi 8/30 (%26.6) 22/30 (%73.3) p= 0.201 Karbapenem uzun Infüzyon şeklinde düzenlenen tedavi 9/61 (%14.7) 52/61 (%85.3) p= 0.176
36 Üst üriner sistem enfeksiyonu olarak değerlendirilen toplam 70 hastada tedavi rejimleri incelendiğinde ise mortalite (1.ay) oranları, ikili karbapenem tedavisi alanlarda ve almayanlarda (7/39 vs 9/31; p=0.273), kolistin içeren tedavi alanlarda ve almayanlarda (10/36 vs 6/34; p=0.313), tigesiklin içeren rejim alanlarda ve almayanlarda (6/24 vs 10/46; p=0.758), karbapenem tedavisini uzun infüzyon olarak alanlar ve almayanlarda ise (8/46 vs 8/24; p=0.132) olarak saptandı (Tablo.18).
Tablo.18 Üst üriner sistem enfeksiyonu olanlarda tedavi rejimleri ve mortalite oranları
Tedavi rejimi Mortalite (1.ay) Var n(%) Mortalite (1.ay) Yok n(%) p değeri İkili karbapenem Tedavisi 7/39 (%17.9) 32/39 (%82.1) p= 0.273
Kolistin içeren tedavi 10/36 (%27.7) 26/36 (%72.3) p= 0.313
Tigesiklin içeren Tedavi 6/24 (%25) 18/24 (%75) p= 0.758 Karbapenem uzun Infüzyon şeklinde düzenlenen tedavi 8/46 (%17.3) 38/46 (%82.7) p= 0.132
Çalışmamızda başlangıç tedavisinde kombinasyon tedavisi tercih edilen hastaların tedavi rejimleri açısından alt grup analizleri yapıldığında kombinasyon olarak en sık sadece ikili karbapenem tedavisi verilen hasta sayısının toplam 31 olduğu, bunu kolistin ile karbapenem tedavisi verilen toplam 20 hasta, kolistin ile tigesiklin tedavisi verilen ise toplam 9 hasta, karbapenem ile tigesiklin tedavisi verilen toplam 6 hastanın takip ettiği görüldü. Mortalite (1.ay) verileri incelendiğinde ise oranların sırası ile karbapenem+tigesiklin grubunda mortalite %33.3 (2/6), kolistin+tigesiklin grubunda %33.3 (3/9),
37 kolistin+karbapenem grubunda %20 (4/20) olarak görüldü. Sadece ikili karbapenem tedavisi alanlarda mortalite (1.ay) oranı %3.2 (1/31), almayanlarda %26 (18/69) olarak (p=0.007); ikili karbapenem ile birlikte en az bir antibiyotik daha alanlarda %30.4 (7/23), almayanlarda ise %15.5 (12/77) olarak (p=0.133) görüldü. Üst üriner sistem enfeksiyonu olan grup ayrı olarak incelendiğinde ise mortalite (1.ay) oranları, sadece ikili karbapenem tedavisi alanlarda %5 (1/20), almayanlarda %25 (5/20) olarak (p=0.028); ikili karbapenem ile birlikte en az bir antibiyotik daha alanlarda %31.5 (6/19), almayanlarda ise %19.6 (10/51) olarak (p=0.343) görüldü.
Tedavi değişimi gereken toplam 31 hasta incelendiğinde ortalama tedavi değişim gün sayısı 7.94 ± 6.85 gün olarak saptandı. Tedavi değişimi sonrası önerilen rejimler ise 15 olguda ikili karbapenem tedavisi, 14 olguda kolistin içeren kombinasyon tedavisi ve 14 olguda da tigesiklin içeren kombinasyon tedavisi olarak görüldü. Değişim sonrası ortalama tedavi gün sayısı ise 10 ± 5.74 gün olarak kaydedildi.
Mikrobiyolojik yanıt tedavi sırası veya sonrası idrar kültür örneği gönderilmiş toplam 89 hastada değerlendirilebilmiş olup 11 hastada kontrol kültür örneği gönderilemediği için bakılamadı. 89 hasta içerisinde kontrol idrar kültüründe üreme saptanmayan ve 79 hastada mikrobiyolojik yanıt saptanırken 10 hastada ise idrar kültürlerindeki üremenin devam ettiği görüldü.
Tedavi rejimleri ile mikrobiyolojik yanıt oranları karşılaştırıldığında mikrobiyolojik yanıt sağlanma oranları başlangıç tedavisinde monoterapi alanlarda (14/19, %73.6), kombinasyon tedavisi alanlarda (65/70, %92.8) olarak saptandı (p=0.019). Tedavi rejimleri ile mikrobiyolojik yanıt oranları karşılaştırıldığında ikili karbapenem tedavisi alanlarda ve almayanlarda (46/49 vs 33/40; p=0.106), kolistin içeren tedavi alanlarda ve almayanlarda (32/36 vs 47/53; p=0.627), tigesiklin içeren rejim alanlarda ve almayanlarda (22/26 vs 57/63; p=0.470), karbapenem tedavisini uzun infüzyon olarak alanlar ve almayanlarda ise (54/56 vs 25/33; p=0.005) olarak saptandı. Tablo.19’de tedavi rejimleri ve mikrobiyolojik yanıt oranları özetlenmiştir.
38 Tablo.19 Tedavi rejimleri ve mikrobiyolojik yanıt oranları
Tedavi Rejimi Mikrobiyolojik Yanıt Var
N(%)
Mikrobiyolojik Yanıt Yok N(%) P değeri Monoterapi 14/19 (%73.6) 5/19 (%26.4) p=0.019 Kombinasyon tedavisi 65/70 (%92.8) 5/70 (%7.2) İkili karbapenem Tedavisi 46/49 (%93.8) 3/49 (%6.2) p=0.106
Kolistin içeren tedavi 32/36 (%88.8) 4/36 (%11.2) p=0.627
Tigesiklin içeren Tedavi 22/26 (%84.6) 4/26 (%15.4) p=0.470 Karbapenem uzun Infüzyon şeklinde düzenlenen tedavi 54/56 (%96.4) 2/56 (%3.6) p=0.005
Hastaların tedavi başlangıcından 3-5. gün sonra değerlendirilmesinde laboratuvar değerleri incelendiğinde ise lökosit sayısında gerileme toplam 30 hastada (30/37, %81) mevcutken, 7/37 hastada (%19) gerileme görülmedi. Toplam 58 hastanın da başlangıç lökositozu olmaması ve 5 hastanın da tam kan sayımı gönderilmemesi nedeniyle toplam 63 hastada lökosit yanıtı değerlendirilemedi. Tedavi sonrası 3-5. gün değerlendirmede akut faz yanıtı (CRP ve/veya prokalsitonin düzeyinde gerileme) toplam 57 (57/80; %71.2) hastada saptanırken, 23 hastada (23/80; %28.8) yanıt saptanmadı. Toplam 9 hastanın ise başlangıç akut faz düzeyleri normal sınırlarda olması ve 11 hastada da tedavi başlangıcında akut fazı düzeyi gönderilmemesi nedeniyle yanıt toplam 20 hastada yanıt değerlendirilemedi. Hastaların tedavi sonu laboratuvar değerlendirmesinde ise lökosit sayısında gerileme toplam 30 hastada (30/36, %83.3) mevcutken, 6 hastada (6/36; %16.7) gerileme görülmedi. Toplam 58 hastanın da başlangıç lökositozu olmaması ve 6 hastanın da lökosit sayısı gönderilmemesi
39 nedeniyle toplam 64 hastada tedavi sonu lökosit yanıtı değerlendirilemedi. Tedavi sonu değerlendirmede akut faz yanıtı (CRP ve/veya prokalsitonin düzeyinde gerileme) toplam 63 (63/80; %78.7) hastada saptanırken, 17 hastada (17/80; %21.3) yanıt saptanmadı. Toplam 9 hastanın ise başlangıç akut faz düzeyleri normal sınırlarda olması ve 11 hastada da akut fazı düzeyi gönderilmemesi nedeniyle yanıt toplam 20 hastada yanıt değerlendirilemedi. Hastaların tedavi rejimleri ile laboratuvar yanıt oranları değerlendirildiğinde ise 3-5. gün lökosit ve akut faz yanıtı değerlendirilebilen hastalarda başlangıç tedavisinde monoterapi ya da kombinasyon tedavisi alanlarda lökosit sayısı yanıt oranı sırası ile (5/5 vs 25/32; p=0.560) olarak; akut faz yanıtı oranı ise sırası ile (12/16 vs 45/64; p=0.711); tedavi sonu ise başlangıç tedavisinde monoterapi ya da kombinasyon tedavisi alanlarda lökosit sayısı yanıt oranı sırası ile (4/5 vs 26/31; p=0.622) olarak; akut faz yanıtı oranı ise sırası ile (13/16 vs 50/64; p=0.543) olarak değerlendirildi. Tablo.20’de hastaların tedavi başlangıcından sonraki 3-5.gün ve tedavi sonu olmak üzere laboratuvar ve klinik yanıt oranları gösterilmiştir.
Tablo.20 Tedavi başlangıcından sonraki 3-5.gün ve tedavi sonu olmak üzere laboratuvar ve klinik yanıt oranları
Yanıt Tedavi sonrası
3-5.gün değerlendirme
Tedavi sonu değerlendirme
Var N(%) Yok N(%) Başlangıç değeri normal/ Bakılamayan Var N(%) Yok N(%) Başlangıç değeri normal/ Bakılamayan Lökosit değerinde gerileme Monoterapi Kombinasyon Tedavisi 30 (%81) 7 (%19) 53 30 (%83.3) 6 (%16.7) 64 5(%100) 0 4(%80) 1 (%20) 25(%78.1) 7(%19.9) 26 (%83.8) 5 (%16.2)
40 Tablo.20 Tedavi başlangıcından sonraki 3-5.gün ve tedavi sonu olmak üzere laboratuvar ve klinik yanıt oranları
Akut faz değerlerinde (CRP/Prokalsitonin) gerileme 57 (%71.2) 23 (%28.8) 20 63 (%78.7) 17 (%21.3) 20 Monoterapi 12(%75) 4 (%25) 13 (%81.2) 3 (%18.8) Kombinasyon Tedavisi 45 (%70.3) 19 (%29.7) 50 (%78.1) 64 (%21.9) Ateş yanıtı 60 (%86.9) 9 (%13.1) 31 Monoterapi 9 (%90) 1 (%10) Kombinasyon tedavisi 51 (%87.9) 7 (%12.1) Üriner sistem enfeksiyonu semptomlarında gerileme 78 (%84.7) 14 (%15.3) 8 79 (%86.8) 12 (%13.2) 9 Monoterapi 17 (%85) 3 (%15) 17 (%89.4) 2 (%10.6) Kombinasyon Tedavisi 61 (%87.1) 9 (%12.9) 62 (%86.1) 10 (%13.9)
41 Hastaların tedavi sonrası 3.-5. gün ve tedavi sonu klinik yanıtları (ateş yanıtı ve üriner sistem enfeksiyonu semptomlarının gerilemesi) değerlendirildiğinde ise ateş yanıtı toplam 60 hastada (60/69; %86.9) saptanırken ortalama ateş yanıt süresi 3.18 ± 2.08 gün olarak kaydedildi. Tedavi sonrası 3-5. gün değerlendirmede üriner sistem enfeksiyonu semptomlarında azalma olan toplam 78 hasta (78/92; %84.7), tedavi sonunda ise toplam 79 hasta (79/91; %86.8) saptandı. Hastaların tedavi rejimleri ile klinik yanıt oranları değerlendirildiğinde ise ateş yanıtı değerlendirilebilen hastalarda başlangıç tedavisinde monoterapi ya da kombinasyon tedavisi alanlarda ateş yanıt oranı sırası ile (9/10 vs 51/58; p=0.666) olarak saptandı. Tedavi sonrası 3-5. gün değerlendirmede monoterapi ya da kombinasyon tedavisi alanlarda üriner sistem enfeksiyonu semptomlarınında gerileme oranı ise sırası ile 17/20 ve 61/72 (p=0.641); tedavi sonu ise başlangıç tedavisinde monoterapi ya da kombinasyon tedavisi alanlarda üriner sistem enfeksiyonu semptomlarınında gerileme oranı ise sırası ile 17/19 ve 62/72 (p=0.521) olarak saptandı. Tablo.20’de hastaların tedavi başlangıcından sonraki 3-5.gün ve tedavi sonu olmak üzere laboratuvar ve klinik yanıt oranları gösterilmiştir.
Hastalarda negatif kültür sonrasında tedavi süresince ve sonrasında 30 gün sürede kontrol değerlendirme yapılabilen toplam 47 hasta, relaps ve reenfeksiyon oranları açısından incelendiğinde ise toplam 29 hastada relaps (29/47; %61.7), toplam 14 hastada ise reenfeksiyon (14/47; %29.7) saptandı (Tablo.21). Kontrolleri yapılan toplam 47 hastada relaps ve reenfeksiyon saptanmayanların oranı ise %23.4 (11/47) saptanmıştır. Ortalama relaps süresi 14.04 ± 8.78 gün olarak, ortlama reenfeksiyon süresi ise 11 ± 7.32 gün olarak kaydedildi. Reenfeksiyon etkenleri incelendiğinde sırası ile 9 hastada (%64.2) maya mantarı, 3 hastada (%21.4) Pseudomonas aeruginosa, 2 hastada Acinetobacter spp. (%14.2) ve 1 hastada (%7.1) Enterococcus spp. olduğu görüldü.
Tablo.21 Relaps ve Reenfeksiyon Oranları
Relaps (n,%) Reenfeksiyon (n,%)
Var 29/47 (%61.7) 14/47 (%29.7)
Yok 18/47 33/47
42 Başlangıç tedavisinde monoterapi ya da kombinasyon tedavisi alanlarda relaps ve reenfeksiyon oranları incelendiğinde relaps oranları monoterapi alanlarda %75 (6/8), kombinasyon tedavisi alanlarda %58.9 (23/39); (p=0.692), reenfeksiyon oranları ise sırası ile monoterapi alanlarda %28.5 (2/7) ve kombinasyon tedavisi alanlarda %28.2 (11/39), (p=0.651) olarak saptandı. Relaps oranları ile tedavi alt grupları incelendiğinde sadece ikili karbapenem tedavisi ile birlikte en az bir antibiyotik tedavisini birlikte alan hastalar ile almayanlar arasında istatiksel olarak anlamlı farklılık saptanmış olup (3/12 ve 26/35; p=0.005) diğer tedavi alt grupları arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05). Reenfeksiyon oranları ile tedavi alt grupları incelendiğinde sadece ikili karbapenem tedavisi alan hastalar ile almayanlar arasında istatiksel olarak anlamlı farklılık saptanmış olup (1/15 ve 12/31; p=0.035) diğer tedavi alt grupları arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05).
Toplam tedavi başlangıcından sonraki 1 aylık mortalite oranı %19 olarak saptanmış olup eş zamanlı kan kültürlerinde karbapenem dirençli K.pneumoniae üremesi saptanan hastalarda mortalite oranı %22.2 (4/18) olarak saptandı. Septik şok tablosu (enfeksiyona sekonder intravenöz sıvı tedavisine yanıt vermeyen hipotansiyon ile birlikte inotrop ihtiyacı ve laktat düzeyinin >2 mg/dl olması) ise mortalite saptanan olguların %57.8’inde (11/19) kaydedildi. Mortalite saptanan 19 hastanın başlangıçtaki klinik durumları incelendiğinde ise beş hastada septik şok tablosu saptanmış olup bu hastaların ikisinde eş zamanlı kan kültüründe de karbapenem dirençli K.pneumoniae üremesi mevcuttu.
Mortalite (1.ay) üzerine etki eden bağımsız değişkenlerin tekli değişken analizi yapıldığında yoğun bakımda yatış öyküsü (18/36 vs 1/64; p<0.001) ve mikrobiyolojik yanıtın olması (9/79 vs 4/10, p=0.036) istatiksel olarak anlamlı saptandı. Tablo.22 de mortalite üzerine etki eden bağımsız değişkenler özetlenmiştir.
43 Tablo.22 Mortalite (1.ay) üzerine etki eden risk faktörlerinin tekli değişken analizi
Risk Faktörleri Mortalite Var (n) Mortalite Yok (n) P değeri
Ertapenem kullanma öyküsü Var Yok 6 (%28.6) 5 (%9.6) 15 (%71.4) 47 (%90.4) p1=0.067 Kinolon kullanma öyküsü Var Yok 6 (%16.7) 5 (%13.5) 30 (%83.3) 32 (%86.5) p2=0.961 Yaş ≥ 65 Var Yok 9 (%19.1) 10 (%18.9) 38 (%80.9) 43 (%81.1) p2=1.000 Kronik Böbrek Yetmezliği Var Yok 6 (%27.3) 13 (%16.7) 16 (%72.7) 65 (%83.3) p1=0.355 Nefrolitiazis Var Yok 0 (%0) 19 (%20.9) 9 (%100) 72 (%79.1) p1=0.201 Diyabetes mellitus Var Yok 2 (%10) 17 (%21.3) 18 (%90) 63 (%78.7) p1=0.348 Hipertansiyon Var Yok 7 (%21.9) 12 (%17.6) 25 (%78.1) 56 (%82.4) p2=0.818 Koroner Arter Hastalığı Var Yok 4 (%22.2) 15 (%18.3) 14 (%77.8) 67 (%81.7) p2=0.958 Malignite Var Yok 8 (%20) 11 (%18.3) 32 (%80) 49 (%81.7) p2=1.000 Yoğun bakımda Yatış Öyküsü Var Yok 18 (%50) 1 (%1.6) 18 (%50) 63 (%98.4) p2<0.001*
44 Tablo.22 Mortalite (1.ay) üzerine etki eden risk faktörlerinin tekli değişken analizi
CRE öyküsü Var
Yok 1 (%7.7) 18 (%21.2) 12 (%92.3) 67 (%78.8) p1=0.453 Monoterapi alması Var Yok 3 (%15) 16 (%20) 17 (%85) 64 (%80) p1=0.757 Mikrobiyolojik Yanıt Olması Var Yok 9 (%11.4) 4 (%40) 70 (%88.6) 6 (%60) p1=0.036* Başlangıç tedavisinde İkili karbapenem tedavisi alması Var Yok 8 (%15.1) 11 (%23.4) 45 (%84.9) 36 (%76.6) p2=0.423 Başlangıç tedavisinde Kolistin içeren tedavi alması Var Yok 11 (%28.2) 8 (%13.1) 28 (%71.8) 53 (%86.9) p2=0.106 Başlangıç tedavisinde Tigesiklin içeren tedavi alması Var Yok 8 (%26.7) 11 (%15.7) 22 (%73.3) 59 (%84.3) p2=0.317 Başlangıç tedavisinde Karbapenem uzun İnfüzyon tedavisi alma Var Yok 9 (%14.8) 10 (%25.6) 52 (%85.2) 29 (%74.4) p2=0.275
45 Ertapenem öyküsü olanlarda mortalite görülme oranı (%28.6), ertapenem öyküsü olmayanlardan (%9.6) daha yüksek olmakla birlikte, bu farklılık anlamlılığa yakın ancak istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p:0.067; p>0.05). Farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulunmasa dahi, ertapenem öyküsü olanlarda mortalite riski 3.76 kat daha fazladır (OR:3.760; %95 GA:1.003-14.096).
Yoğun bakım yatış öyküsü olanlarda mortalite görülme oranı (%50), yoğun bakımda yatış öyküsü olmayanlardan (%1.6) istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir (p:0.000; p<0.05). Yoğun bakım yatış öyküsü olanlarda mortalite riski 63 kat daha fazladır (OR:63.000; %95 GA:7.865-504.629).
Mikrobiyolojik yanıt olanlarda mortalite görülme oranı (%11.4), mikrobiyolojik yanıt görülmeyenlerden (%40) istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşüktür (p:0.036; p<0.05). Mikrobiyolojik yanıt olmayanlarda mortalite riski 5.18 kat daha fazladır (OR:5.185; %95 GA:1.225-21.951).
Diğer risk faktörlerinin mortalite üzerindeki etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p>0.05).
Tablo.23 Mortalite (1.ay) üzerine etki eden bağımsız değişkenlerin çoklu değişken analizi
Değişken Odds Ratio %95 Güven Aralığı P değeri
Ertapenem kullanma Öyküsü 4.744 0.678 -33.201 p=0.117 Mikrobiyolojik Yanıt 21.714 1.906 - 247.375 p=0.013 Yoğun bakımda Yatış öyküsü 54.867 4.145-726.324 p=0.002
Mortalite üzerine univariate analizlerde etkisi anlamlı bulunan ertepenem kullanma öyküsü, mikrobiyolojik yanıt olmaması ve yoğun bakımda yatış parametrelerinin etkilerini lojistik regresyon analizi ile değerlendirdiğimizde; modelin anlamlı bulunduğu (p:0.000; p<0.01), Negelkerke R square değerinin 0.598 olarak saptandığı, modelin açıklayıcılık
