Girifl
Antibiyotiklerin veya herhangi bir ilac›n terapötik etkisinin ortaya ç›kmas›na kadar bir dizi olay geliflir. Absorpsiyon, da¤›-l›m ve at›da¤›-l›m olarak özetlenebilecek bu aflamalar ilac›n farma-kokinetik özelliklerini oluflturur. Hepatik ve renal yetmezlikte bu parametrelerde meydana gelen de¤ifliklikler sonucu kemo-terapötikler toksik düzeylere ulaflabilir. Bu nedenle gerek he-patik gerekse renal yetmezli¤i olan hastalarda antibiyotikler ve di¤er ilaçlar dikkatli kullan›lmal›, gerekirse dozlar› azalt›lma-l›d›r.
Hepatik Yetmezlikte Antibiyotik Kullan›m›
Kronik karaci¤er hastal›¤›, antibiyotiklerin sadece meta-bolizmas›n› de¤il, bütün farmakokineti¤ini etkiler (1). Bu far-makokinetik özellikler; yar›lanma ömrü (t1/2), da¤›l›m hacmi (Vd) ve hepatik klirens (Clhep)’tir.
Yar›lanma ömrü (t 1/2): ‹lac›n çeflitli yollardan eliminasyo-nu soeliminasyo-nucu plazmadaki konsantrasyoeliminasyo-nueliminasyo-nun yar›ya inmesi için geçen süredir. Da¤›l›m hacmi ile do¤ru, sistemik klirens (Cls) ile ters orant›l›d›r (t1/2=0.693xVd/Cls).
Da¤›l›m hacmi (Vd): ‹laç verildikten sonra belirli bir anda vücutta bulunan toplam ilaç miktar›n›n o anda plazmada ölçü-len ilaç konsantrasyonuna eflit bir konsantrasyonda da¤›lmas›-n›n mümkün oldu¤u s›v› hacmidir (Vd=verilen doz/serumdaki konsantrasyon=D/C) (2). Da¤›l›m hacmi ilac›n serum konsant-rasyonu ile ters orant›l›d›r.
Hepatik klirens (Clhep): ilac›n karaci¤er taraf›ndan meta-bolize edilmesi ve/veya safraya itrah edilmesi sonucu birim za-manda ilaçtan temizlenen kan hacmi olarak tan›mlan›r, ml/da-kika olarak ifade edilir (3). Clhep=QxE (Q: hepatik kan ak›m›, E: ekstraksiyon h›z›).
Ekstraksiyon h›z›: Karaci¤er hücrelerinin kendilerini sa-ran damar flebekesinden (sinüzoidlerden) geçen ilac› içine çek-me (ekstraksiyon) yetene¤inin bir ölçüsüdür. E=Ca-Cu/Ca(Cu: karaci¤erden ç›kan kandaki ilaç konsantrasyonu, Ca: karaci¤e-re gikaraci¤e-ren kandaki ilaç konsantrasyonu).
Karaci¤er taraf›ndan uzaklaflt›r›lamayan ilaçlar›n ekstrak-siyonu s›f›ra eflittir. Karaci¤erden bir kez geçtikten sonra kan-dan maksimal ekstrakte edilen ilaçlar için ekstraksiyon oran› 1’e yaklafl›r. Karaci¤erden elimine edilen ilaçlar; hepatik kan ak›m›, plazma proteinlerine ba¤lanma ve hepatik ekstraksiyon oranlar›na göre (serbest intrensek klirens) 3 hepatik eliminas-yon kal›b›ndan birini gösterir (4):
1. Ak›mla k›s›tl› eliminasyon gösteren ilaçlar: Bunlar ekstraksiyon oranlar› yüksek (≥0.7) olan ilaçlard›r. E de¤eri 1’e yaklafl›rken Clhep=Q olur. Bu gruptaki ilaçlar karaci¤er kan ak›m h›z›ndaki de¤iflikliklerden fazla etkilenir. Bunlara yüksek hepatik intrensek klirensli ilaçlar denir (5).
2. Kapasite k›s›tl› eliminasyon gösteren ilaçlar: Bu tür eli-minasyon kal›b›n› ekstraksiyon oranlar› düflük (≤ 0.3) olan,
ya-ni karaci¤erden eliminasyonu yavafl olan ilaçlar gösterirler. Bu nitelikteki ilaçlara düflük hepatik klirensli ilaçlar da denir An-cak ilac› metabolize eden enzimlerin total metabolize etme ka-pasitesi dolay›s›yla enzim indüksiyonu veya inhibisyonu gibi bu kapasiteyi de¤ifltiren faktörler bu tip ilaçlar›n hepatik kli-rensini önemli ölçüde etkilerler. Bu grup ilaçlar ikiye ayr›l›r:
a) Enzimle s›n›rl› ba¤lanma sensitif: Bu ilaçlar›n hepa-tik klirensi plazma proteinlerine ba¤lanma ve serbest intrensek klirensle belirlenir. Bu grup için doz ayarlamas›, hepatik bo-zukluk serbest intrensek klirensi, ayn› zamanda serbest ilaç fraksiyonunu de¤ifltirirse gerekir. Bu gruba örnek ilaç klinda-misindir.
b) Enzimle s›n›rl› ba¤lanma insensitif: Hepatik klirens esas olarak ilac›n serbest intrensek klirensindeki de¤iflikliklere ba¤l›d›r. Birçok farkl› hepatik enzim sistemi taraf›ndan ilaçlar metabolize edilebildi¤i için bu grup ilaçlar›n hepatik klirensle-rinde belli de¤ifliklikleri tahmin etmek zordur. Kloramfenikol bu gruba bir örnektir.
3. Arada kalan ilaçlar: ‹laçlar›n ço¤u bu gruba girer. Bun-lar›n hepatik ekstraksiyon oranlar› orta derecededir (0.3-0.7). Hepatik klirensleri hem karaci¤er kan ak›m›ndaki hem de bi-yotransformasyon yapan enzimlerin metabolize etme kapasite-sindeki de¤iflikliklerden etkilenir. Eliminasyon h›zlar›n› prote-ine ba¤lanma oranlar› da etkileyebilir.
Patofizyolojik Faktörlerin Antimikrobiyal Farmakokineti¤i Üzerine Etkileri
Hepatik kan ak›m›: Hepatik kan ak›m›ndaki de¤ifliklikler karaci¤er hastal›klar› ve di¤er birlikte olan durumlarda görüle-bilir. Sirozlu hastalarda karaci¤erin vasküler yap›s› de¤iflir. Bu-nun nedeni hepatik kan ak›m›na artm›fl rezistanst›r. Sonuçta kollateral damarlar sistemik sirkülasyona karaci¤er etraf›ndaki portovenöz kandan direkt olarak flant yaparlar. Bu oral olarak verilen ve yüksek oranda ekstrakte ilaçlar için ilk geçifl etkisin-de bir azalma meydana getirir. Sonuçta biyoyararlan›m artar (6,7). Sepsis ve septik flok da ilaçlar›n hepatik klirensini hepa-tik kan ak›m›n› de¤ifltirerek etkileyebilir. Ak›mla k›s›tl› elimi-nasyon gösteren ilaçlar için kan ak›m›n›n artmas› ilaç kliren-sinde artma ile sonuçlanabilir ve serum konsantrasyonlar› sub-terapötik düzeylerde kalabilir. Bununla birlikte sepsise sekon-der olarak karaci¤er oksijen ihtiyac› metabolik h›z nedeniyle artm›flt›r. Oksijen ihtiyac› hepatik kan ak›m›ndaki orant›l› art›-fl› geçerse bölgesel iskemi olur. Sonuçta hepatoselüler hasar meydana gelir. Bu, enzimle s›n›rl› ba¤lanma insensitif ilaçlar›n metabolize olmalar›n› azalt›r, terapötik etki ve ilaç güvenilirli-¤ini etkileyebilir. Septik flokta vazopresör kullan›m› uygulanan farmakolojik ajana ba¤l› olarak hepatik kan ak›m›n› de¤ifltire-bilir (4).
S›v› durumu: ‹ntravasküler veya ekstravasküler volüm ar-t›fl› çeflitli ilaçlar›n da¤›l›m hacmini etkileyebilir. Suda eriyen ilaçlar için bu de¤ifliklikler artm›fl da¤›l›m hacmi, uzam›fl yar›-lanma ömrü ve azalm›fl serum konsantrasyonuna neden olur. Kemoterapötik aral›¤› dar olan ilaçlar için da¤›l›m hacmi
de¤i-Hepatik ve Renal Yetmezlikte Antibiyotik Kullan›m›
Özlem Kandemir, Ali Kaya
Mersin Üniversitesi, T›p Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, Mersin-‹çel
flikli¤i klinik olarak önemli olabilir ve subterapötik konsantras-yonla sonuçlan›r. Yo¤un bak›m birimlerinde belli antimikrobi-yal ajanlar›n monitörizasyonunda intravasküler veya ekstra-vasküler volümlerdeki de¤iflikliklere göre doz ayarlamas› ya-p›lmal›d›r. Mekanik ventile edilen kritik hastalarda hepatik kan ak›m›nda indirekt olarak de¤ifliklikler olabilir. 10 cm H2O’luk PEEP (positive end expiratory pressure)’in portal kan ak›m›n-da % 32 kaak›m›n-dar azalmaya neden olabilece¤i gösterilmifltir. Kan ak›m›ndaki bu azalma ak›mla s›n›rl› ajanlar için ilaç klirensini azalt›r. Enzimle s›n›rl› ajanlar için etki her iki yönlü olabilir (4).
Proteine ba¤lanma: fiiddetli karaci¤er yetmezli¤i olan hastalarda hastal›k fliddeti ile orant›l› olarak serum albümini düfler. Bu azalma spesifik ilaçlar›n proteine ba¤lanma patern-lerini etkileyebilir. Sonuçta da¤›l›m hacminde de¤ifliklikler meydana gelir. Da¤›l›m hacminde art›fl; hipoalbüminemi, pro-teine ba¤lanmada azalma, ilaç için ba¤lanma afinitesinin azal-mas›, bilirübin konsantrasyonunda ve hepatik hastal›klarda ar-tan proteine ba¤lanma alanlar› için yar›flan di¤er endojen mad-delerde art›fl sonucu olabilir. Baz› ilaçlar›n da¤›l›m hacmi ise dokuya ba¤lanmada azalma veya belli hepatik ligandlara ilac›n ba¤lanmas›nda yetersizlik sonucu azalabilir. Albümin, sepsis, travma ve di¤er akut hastal›klar sonucu azalabilir. Sonuçta yüksek oranda ba¤lanan asidik ilaçlar›n (seftriakson, nafsilin gibi) serbest fraksiyonlar›nda art›fla yol açar. Serbest fraksiyo-nun artmas› sonucu hepatik klirens de artarsa serum ilaç kon-santrasyonlar› terapötik cevap için yetersiz kal›r. Baz› önemli hastal›klarda serum pH de¤ifliklikleri belli ilaçlar›n proteine ba¤lanma özelliklerini de¤ifltirebilir. Plazma pH de¤ifliklikleri ilac›n iyonizasyon derecesini etkileyebilir. ‹lac›n iyonizasyon derecesi azald›¤›nda doku tutulumu artar. Bu durum asidozda asidik ilaçlar için söz konusudur (4).
Hepatoselüler fonksiyon: Hepatoselüler enzim sisteminin fonksiyonel kapasitesi hastadan hastaya önemli de¤ifliklikler gösterir. Bu heterojenite karaci¤er hastal›¤› olan hastalarda da-ha fazla görülür. Karaci¤er bir biyotransformasyon organ›d›r. Vücut için toksik maddeleri detoksifiye eder. Gastrointestinal sistem yoluyla emilen ilaçlar›n ço¤u karaci¤erde metabolize edilir; safra veya böbrek yoluyla at›l›r. Karaci¤er antibiyotikle-ri metabolize ederken önce oksidasyon, redüksiyon ve hidroliz ile metabolik y›k›ma u¤rat›r (faz 1). Sonraki aflamada (faz 2) ise asetilasyon, glükuronidasyon, sülfonilasyon gibi de¤iflik ifl-lemlerden geçirerek ilac›n at›l›m›n› sa¤lar. Bu enzimlerde azal-ma sonucu ilaç at›l›m› belirgin flekilde etkilenebilir (8).
Renal fonksiyon: Renal fonksiyon sadece böbrekten at›lan ilaçlar için de¤il, ayn› zamanda aktif metabolitlerine metaboli-ze olup daha sonra idrarla at›lan ilaçlar için de önemlidir. S›k-l›kla hepatik yetmezlik esnas›nda renal hemodinami ve renal ilaç klirensi de etkilenir. Bununla birlikte genellikle hepatik eliminasyonu kompanse etmek için baz› ilaçlar›n renal itrah› artabilir. Sefoperazon hepatik hastal›k durumunda bu yolla at›-l›r (9). Ayr›ca hepatik disfonksiyonda proteine ba¤lanmada de-¤ifliklikler nedeniyle baz› ilaçlar›n serbest fraksiyonlar› artar. Bu bazen eliminasyonda art›fla neden olabilir.
Kronik Hepatik Yetmezlikte Antibiyotiklerin Farmakokineti¤i
b-laktamlar: Duyarl› stafilakok sufllar›n›n neden oldu¤u infeksiyonlarda kullan›lan nafsilin di¤er birçok b-laktam
anti-biyoti¤in aksine primer olarak hepatik yoldan elimine edilir. Uygulanan dozun %42-80’i safraya at›l›r. Renal yoldan elimi-nasyon total klirensin yaklafl›k %10’u kadard›r. Nafsilin plaz-ma proteinlerine %90 oran›nda ba¤lan›r. Ekstrahepatik obst-rüksiyonu olan veya sirozlu hastalarda nafsilinin sistemik kli-rensi önemli ölçüde azalm›flt›r. Yar›lanma ömrü uzam›fl, da¤›-l›m hacmi azalm›flt›r. Nafsilin dozu ciddi karaci¤er hastal›¤› olanlarda özellikle beraberinde renal yetmezlik de varsa ayar-lanmal›d›r. Mezlosilin karaci¤er yetmezli¤inde dozu ayarlan-mas› gereken di¤er bir b- laktam antibiyotiktir. Mezlosilin do-zu fliddetli karaci¤er yetmezli¤i olan hastalarda yar› yar›ya azalt›lmal› veya doz intervali iki kat›na ç›kar›lmal›d›r (10).
Makrolid ve azalidler: Eritromisin bafll›ca a-1 asid glikop-roteine ba¤lan›r ve büyük ölçüde karaci¤er taraf›ndan metabo-lize edilir. Eritromisin enzimle s›n›rl› ba¤lanma sensitif farma-kokinetik özellik gösterir. Bu nedenle hepatik klirens proteine ba¤lanma derecesi ve hepatoselüler fonksiyona ba¤l›d›r. Siro-tik hastalarda eritromisinin serbest fraksiyonu artm›fl ve hepa-tik klirensi azalm›flt›r (11). Klaritromisin aktif metaboliti olan hidroksi klaritromisine metabolize edilir. fiiddetli hepatik yet-mezlik metabolit oluflumunu azalt›r. Bu durumda ilaç dozunun ayarlanmas› önerilmez. Terapötik etki için metabolit aktivitesi gerekiyorsa tedavide alternatif bir ajan düflünülmelidir. Sadece fliddetli hepatik yetmezlikte eritromisin ve klaritromisin dozu %50 azalt›lmal›d›r (12). Sirozlu hastalarda azitromisinin far-makokinetik özelliklerindeki de¤ifliklik sadece yar›lanma öm-ründe hafif art›fl fleklindedir. Hepatik disfonksiyonda doz ayar-lanmas› önerilmez (13).
Sefalosporinler: Sirozlu hastalarda sefalosporinlerin far-makokineti¤i ile ilgili az say›da araflt›rma vard›r. Sefalotin kli-rensinde azalma, sefazolinin proteine ba¤lanmas›nda azalma saptanm›flt›r (14). Seftriakson ve sefoperazon esas olarak kara-ci¤erden at›l›r. Seftriakson proteine yüksek oranda ba¤lan›r ve %30-60 oran›nda biliyer yoldan at›l›r (15). Karaci¤er hastal›¤› olan hastalarda seftriakson dozunun ayarlanmas› beraberinde renal disfonksiyon yoksa gerekli de¤ildir. Fakat sirozlu hasta-larda daha düflük dozda efektif düzeyler elde edilebilir. Hepa-tik disfonksiyonu olan hastalarda sefotaksimin klirensi azal›r ve yar›lanma ömrü uzar. ‹lac›n aktif metaboliti olan dezasetil sefotaksimin de düzeyi düfler. Artm›fl sefotaksim konsantras-yonu azalm›fl metabolit konsantraskonsantras-yonunu kompanse etti¤in-den klinik etkide herhangi bir de¤ifliklik olmaz, dolay›s›yla doz ayarlamas› gerekli de¤ildir (4).
Klindamisin: Karaci¤erde N-metil klindamisin ve klinda-misin sülfokside metabolize edilir. Bunlar safra ve idrarla at›-l›r. Klindamisin enzimle s›n›rl› ba¤lanma sensitif özellik gös-terir. Çünkü büyük ölçüde (%95) a-1 asid glikoproteine ba¤la-n›r. Hepatik hastal›¤›n daha hafif formuna sahip hastalarda klindamisin eliminasyonu azal›r; fakat ilaç birikimi ve toksisi-tesi oluflmaz. fiiddetli hepatik bozuklu¤u olan hastalarda klin-damisin klirensi önemli ölçüde azal›r, yar›lanma ömrü uzar (16). Bu hastalar akümülasyon ve toksisite için risk alt›ndad›r; serum konsantrasyonu ve MIC temel al›narak doz ayarlamas› yap›lmal›d›r.
Streptograminler: At›l›m primer olarak karaci¤erden oldu-¤undan ciddi hepatik yetmezlikte dozunu azaltmak gerekebilir. Spesifik doz flemas› mevcut de¤ildir. Doz gerçek vücut a¤›rl›-¤›na göre ayarlanmal›d›r. Antibiyoti¤in hiçbir komponenti yüksek oranda proteine ba¤lanmad›¤› için serum albümin
sevi-yesinin düflük oldu¤u durumlarda doz ayarlamaya gerek yok-tur (17).
Fluorokinolonlar: Hepatik yetmezlikli hastalarda fluoro-kinolonlar›n at›l›m özelliklerini de¤erlendiren veriler s›n›rl›d›r. Yeni kinolonlar de¤iflen oranlarda karaci¤erde konjügasyon, karboksilasyon, hidroksilasyon ve metilasyona u¤rar. En fazla pefloksasin, enoksasin, difloksasin karaci¤erde metabolize olur. Karaci¤er yetmezli¤inde bunlar›n dozlar› ayarlanmal›d›r. Sirozlu hastalarda yar›lanma ömürleri uzar. Sistemik klirens-leri ve da¤›l›m volümklirens-leri azal›r. Asiti olan sirotik hastalarda pefloksasinin tek doz kullan›m› önerilmektedir. Fleroksasinin sirozlu hastalarda sistemik ve renal klirensi azal›r, sürekli tera-pötik konsantrasyon için dozu %50 azalt›lmal›d›r (18). Siprof-loksasin ve norfSiprof-loksasin farmakokineti¤i sirozlu hastalarda mi-nimal etkilenmektedir (19). Bu nedenle doz ayarlanmas›na son dönem hepatik yetmezlik d›fl›nda gerek yoktur. Ofloksasi-nin sistemik klirensi, primer olarak renal yoldan elimine edil-mesine ra¤men, sirozlu hastalarda artar. Serum pik konsantras-yonu ve yar›lanma ömrü uzar, sistemik ve renal klirens azal›r. ‹lac›n hepatik yetmezlikte sistemik klirensinin azalma nedeni muhtemelen azalm›fl tubuler sekresyondur (20).
Kloramfenikol: Toksisitesi serum ilaç konsantrasyonu ve ilaca maruz kalma süresi ile iliflkilidir. Hepatik disfonksiyo-nun neden oldu¤u farmakokinetik de¤ifliklikleri bilmek yan etkilerin oluflumunu önlemek için gereklidir. Kloramfenikol hepatik glukuronil transferaz taraf›ndan bir monoglikozamid konjugat›na genifl ölçüde metabolize edilir ve daha sonra böb-rekten at›l›r. ‹drarla de¤iflmeden at›lan miktar %5-10 kadard›r. Plazma proteinlerine orta derecede ba¤lan›r. Serbest fraksiyon oran› %40’d›r. Sirozlu hastalarda kloramfenikolün yar›lanma ömrü iki kat artar. Akut hepatit, idyopatik portal hipertansiyon veya ekstrahepatik obstrüksiyonda yar›lanma ömrü artar. Siro-tik hastalarda kloramfenikolün sistemik klirensinde de azalma olur. Da¤›l›m hacmi, portal hipertansiyon, portal ven obstrük-siyonu, Budd-Chiari sendromu, akut hepatit veya sirozlularda önemli ölçüde azal›r. Asit ve sar›l›¤›n veya ikisinin birden varl›¤› kloramfenikol toksisitesini art›r›r. Bu nedenle hepatik yetmezli¤i olan hastalarda kloramfenikolün daha düflük dozda kullan›m› ve belli düzeyde serum konsantrasyonu (5-20
mg/ml) sa¤layacak flekilde terapötik ilaç monitörizasyonu esast›r (21).
Tetrasiklinler: Tüm tetrasiklinler serum düzeyinin 5-20 kat›na kadar safrada konsantre olur. Tetrasiklinler endojen nit-rojen yükünü azaltmak için karaci¤er metabolizmas›nda gerek-li olan proteinlere katabogerek-lik bir etki gösterir (doksisikgerek-lin hariç). Tetrasiklinlerin hepatik yetmezlikte serum konsantrasyonlar›n-da art›fl gösterilmemifltir. Ancak do¤alar›nkonsantrasyonlar›n-daki bu hepatik ha-sarlay›c› etki nedeniyle hepatik yetmezli¤i olan hastalarda tet-rasiklinler gerekti¤inde s›k› takip alt›nda kulan›lmal›, müm-künse doksisiklin tercih edilmelidir (22).
Rifampisin: Rifampisin hepatik mikrozomal enzimler ve safrada satürabl bir proçes taraf›ndan dezasetil rifampisine me-tabolize edilir. Bu metabolit daha sonra idrarla at›l›r. ‹laç plaz-ma proteinlerine %80 oran›nda ba¤lan›r. Sirozlu hastalarda ri-fampisinin serum konsantrasyonu artar, yar›lanma ömrü uzar. Bu nedenle hepatik disfonksiyon durumunda karaci¤er fonksi-yon testleri yak›ndan izlenmelidir. Hepatik yetmezlikte bu ilaç için kesin bir doz önerisi bulunmamakla birlikte; düflük dozla düflük Cmax/MIC oran› elde edilece¤inden fliddetli karaci¤er
yetmezli¤i olan hastalarda doz normal tutulmal› ancak interval uzat›lmal›d›r. Serum ilaç konsantrasyonu yak›ndan takip edil-melidir (23).
INH: Karaci¤erde N-asetil transferaz enzimi ile asetile edilerek metabolize olur. Eliminasyonunun ço¤u hepatik yol-dand›r. Karaci¤er fonksiyonlar› ileri derecede bozuksa ilac›n kesilmesi önerilir. Karaci¤er fonksiyon testleri normale dön-dükten sonra ilaç mutlaka gerekli ise tam doz verilmeli ve ka-raci¤er fonksiyon testleri yak›ndan izlenmelidir (23).
Pirazinamid (PZA): Karaci¤erde metabolize edilip böbrek yoluyla at›l›r. Hepatik yetmezlikte ilac›n metabolizmas› etkile-nir ve ilaç birikimi olur. Ciddi karaci¤er yetmezli¤i olan hasta-larda PZA kontrindikedir.
Metronidazol: Sirozlu hastalarda plazma klirensi azal›r. Karaci¤er hastalar›nda s›n›rl› veri olmakla birlikte farmakoki-netik çal›flmalar dozun en az %50 azalt›lmas› gerekti¤ini be-lirtmektedir (24).
Sonuç olarak kronik karaci¤er hastal›¤› olan hastalarda an-timikrobiyal tedavi planlan›rken ilaçlar›n de¤iflen farmakoki-netik ve potansiyel toksik etkileri dikkate al›nmal›, mümkünse en az toksik ve en etkili antibiyotik kullan›lmal›d›r. Antibiyo-tiklerin serum düzeyi monitörize edilmelidir.
Renal Yetmezlikte Antibiyotik Kullan›m›
Pek çok antibiyotik bafll›ca böbrekler yoluyla at›l›r. ‹laç at›l›m›nda küçük de olsa bir azalma serumda antibiyotik dü-zeylerinin artmas›na ve toksik etkilerin ortaya ç›kmas›na ne-den olabilir. Kronik renal yetmezli¤i olan hastalarda antibiyo-tiklerin farmakokinetik özelliklerinin iyi bilinerek dozlar› uy-gun serum düzeyleri sa¤layacak flekilde ayarlanmal›d›r. Renal yetmezlikte ilac›n plazma ve doku düzeyleri flu faktörler tara-f›ndan etkilenir (25-27): a) absorpsiyon miktar› ve h›z›, b) da-¤›l›m hacmi, c) plazma proteinlerine ba¤lanma derecesi, d) metabolizma h›z›, e) ekskresyon h›z›.
Renal yetmezlik düzeyini tayin etmede kreatinin klirensi (Clcr) kullan›l›r, birimi ml/dakika’d›r. Güvenilir olarak hesap-lanmas› için 24 saatlik idrar›n tophesap-lanmas›, idrar ve serumdaki kreatinin konsantrasyonunun bilinmesi gereklidir (27,28): Clcr=Ucr/PcrxV/1440 (Ucr: idrar kreatinin konsantrasyonu, Pcr: plazma kreatinin konsantrasyonu, V: 24 saatlik idrar hacmi). Pratik olarak Clcryafl ve vücut a¤›rl›¤›na göre de hesaplanabi-lir: Clcr=(140-yafl)xideal vücut a¤›rl›¤› (kg)/72xPcr. Kad›nlar-da bu de¤er 0.85 ile çarp›l›r. ‹deal vücut a¤›rl›¤›: Erkek hasta için=50+2.3x(boy (cm)-152.4)/2.54, kad›n hasta için=45.5+2.3x (boy-152.4)/2.54.
Pratik formüller renal fonksiyonun h›zla de¤iflti¤i hastalar için serum klirens h›z›n› yans›tmaz. Bu durumda 24 saatlik id-rar toplan›p Clcrhesaplanmal›d›r.
Serum kreatinin de¤erleri glomerüler filtrasyonun yan› s›-ra total kas kitlesiyle de os›-rant›l› olas›-rak de¤iflir. Bu nedenle to-tal kas kitlesi azalm›fl çok yafll› ve düflkün hasto-talarda serum kreatinini normal ç›kabilir. Buna göre hesaplanan Clcrde¤eri yüksek olabilir ve hastaya toksik dozda ilaç verilebilir.
Doz ayarlamada önemli bir di¤er faktör, ilac›n terapötik in-deksi, yani tedavi aral›¤›d›r. Terapötik indeksi genifl olan ilaç-lar doz ayarlamas› gerektirmezken, dar olan ilaçilaç-lar için doz ayar› titizlikle yap›lmal›d›r. Ayr›ca terapötik doza ulaflmak için gereken sürenin uzun oldu¤u ilaçlarda (bu süre ilaç yar›lanma ömrünün 4-5 kat› kadard›r) yükleme dozu gerekir. Renal
yet-mezlikte yükleme dozu normal böbrek fonksiyonu olanlar ile genellikle ayn›d›r. Doz ayarlamas› üç flekilde yap›labilir:
1. Uygulanan doz azalt›labilir. Doz azalt›m› için pratik yaklafl›m; hastan›n kreatinin klirens de¤erini normal böbrek fonksiyonunun yüzdesi olarak kabul etme esas›na dayan›r. Normal dozun o kadarl›k yüzdesine eflit olan de¤er hastaya uy-gulanacak dozu verir.
2. Uygulanan doza dokunmadan doz aral›¤› uzat›labilir: Renal yetmezlikte doz aral›¤›=T x normal %Cl /hasta %Cl (T: normal doz aral›¤›, Cl: klirens).
3. Hem ilaç dozu hem de doz aral›¤› de¤ifltirilebilir (terapötik indeksi dar olan hastalarda önerilen yöntem-dir).
Kemoterapötikler eliminasyonlar›na böbrekten at›l›-m›n katk›s› ve nefrotoksik etkilerinin derecesine göre 3 grupta toplanabilir:
1. Eliminasyonlar› büyük oranda karaci¤erden olan ve renal fonksiyon bozuklu¤unda doz ayarlamas› gerek-tirmeyen ilaçlar (Tablo 1).
2. Eliminasyonlar› büyük oranda böbreklerden at›-l›m fleklinde olan fakat nefrotoksik etkisi olmayan veya düflük olan ilaçlar, iki alt gruba ayr›l›rlar:
a) Sadece a¤›r renal yetmezlikte doz ayarlamas› ge-rektirenler (Tablo 2).
b) Renal yetmezli¤i olan tüm olgularda yetmezli¤in derecesi ile orant›l› bir flekilde doz ayarlamas› gerektiren-ler (Tablo 2).
3. Eliminasyonlar› büyük oranda böbreklerden at›-l›m fleklinde olan fazla nefrotoksik ilaçlar (Tablo 3).
Renal yetmezli¤i olan hastalarda 1. ve 2. grupta ilaçlar tercih edilir. ‹kinci grup ilaçlar›n dozlar› kreati-nin klirensine göre azalt›l›r. Üçüncü grup ilaçlar›n ise renal yetmezlikte kullan›lmalar› önerilmez.
Antibiyotiklerin ço¤u hemodiyalizle uzaklaflt›r›ld›-¤›ndan diyaliz sonras› ek bir doza gerek duyulur. Diya-liz 72-96 saat aralarla yap›ld›¤› için ola¤an dozun her bir diyaliz seans›ndan sonra verilmesi 72-96 saatlik intervalle yap›lan bir uygulama demektir. Bu hastalarda ilaç dozunun ye-terlili¤ini saptama aç›s›ndan ilac›n serum düzeyi izlenmelidir (29,30) (Tablo 4).
Kaynaklar
1. Uzun Ö, Akal›n HE. Karaci¤er yetmezli¤i ve antibiyotik kul-lan›m›. In: Akal›n HE, ed. Klinik Uygulamada Antibiyotikler ve Di¤er Antimikrobiyal ‹laçlar. Ankara: Feryal Matbaas›, 1994:349-53
2. Drusano GL. Role of pharmacokinetics in the outcome of infec-tions. Antimicrob Agents Chemother 1988; 32:289-97 3. Jürg R. Prescribing in liver disease. J Hepatol 1997;26 (Suppl
1):36-40
4. Millan RJ, Tschida SJ, Zaske DE. Effects of hepatic disfunction on antimicrobial agents. In: Cunha BA, ed. Infectious Diseases in Critical Care Medicine. New York: Marcel Dekker, 1998: 761-77 5. Zaske DE, Clarens DM. Pharmacokinetic alterations. In: Weigelt J, Lewis F, eds. Surgical Critical Care. Philadelphia: WB Saun-ders, 1996: 114
6. Huet PM, Villeneuve JP. Determinants of drug disposition in patients with cirrhosis. Hepatology 1983; 3:913-8
Tablo 1. Eliminasyonlar› Büyük Oranda Karaci¤erden Olan, Renal Yetmezlikte Doz Ayarlamas›
Gerektirmeyen ‹laçlar ● Nafsilin ● Sefoperazon ● Kloramfenikol ● Eritromisin ● Linkomisin ● Klindamisin ● Rifampisin ● Tetrasiklinler (doksisiklin, minosiklin) ● Pefloksasin ● Enoksasin ● INH
Tablo 2. Eliminasyonlar› Büyük Oranda Böbreklerden At›l›m fieklinde Olan Fakat Nefrotoksik Etkisi Olmayan veya Düflük Olan ‹laçlar
A. Sadece a¤›r renal yetmezlikte doz ayarlamas› gerektirenler
B. Böbrek yetmezli¤i olan tüm olgularda yetmezli¤in derecesi ile orant›l› flekilde doz ayarlamas› gerektiren antibiyotikler
● Penisilin G ● Amoksisilin, ampisilin ● Metisilin ● Piperasilin ● Sefalotin ● Sefamandol ● Karbenisilin ● Tikarsilin ● Sefazolin ● ‹mipenem ● Aztreonam ● Sefotaksim ● Seftizoksim ● Sefoksitin ● Piperasilin ● Sefalotin ● Sefamandol ● Moksalaktam ● Polimiksin B ● Kolistin ● Vankomisin ● Teikoplanin
Tablo 4. Diyaliz Sonras› Ek Doz Uygulamay› Gerektiren Antibiyotikler ● Penisilin G ● Ampisilin ● Sefalosporinler ● Klaritromisin ● Vankomisin ● Pirazinamid ● Metronidazol ● Piperasilin ● Tikarsilin ● ‹mipenem ● Aminoglikozidler ● Aztreonam ● Etambutol ● INH
Tablo 3. Eliminasyonlar› Büyük Oranda Böbreklerden Olan Fazla Nefrotoksik ‹laçlar
● Aminoglikozidler
● Sefaloridin
● Tetrasiklinler (doksisiklin ve minosiklin hariç) ● Nitrofurantoin
7. Ohkubo H, Okuda K, Lida S, Ohniski K, Ikawa S, Makino I. Role of portal and splenic vein shunts and impaired hepatic extraction in the elevated serum bile acids in liver cirrhosis. Gastroen-terology 1984;86: 514-20
8. Watkinns PG. Role of cytochrom P450 in drug metabolism and hepatotoxicity. Semin Liver Dis 1990;10:235
9. Boscia JA, Korzeniowski OM, Snepar R, et al. Cefoperazone pharmacokinetics in normal subjects and patients with cirrhosis. Antimicrob Agents Chemother 1983;23:385-9
10. Meyers BR, Srulevitch ES, Sacks HS, Hirshman SZ, Worner TM, Wormser GP, Jacobson J. Pharmacokinetics of mezlocillin in patients with hepatobiliary dysfunction. J Antimicrob Chemother 1986;18:709-13
11. Barre J, Mallot A, Rosenbaum J, et al. Pharmacokinetics of eryth-romycin in patients with severe cirrhosis. Perspective influence of decreased serum binding and impaired liver metabolic capacity. Br J Clin Pharmacol 1987;23:753-7
12. Chu S, Granneman GR, Pichotta PJ, et al. Effect of moderate or severe hepatic impairment on claritromycin pharmacokinetics. J Clin Pharmacol 1993;33:480-5
13. Mazzei T, Surrenti C, Novelli A, et al. Pharmacokinetics of azit-romycin in patients with impaired hepatic function. J Antimicrob Chemother 1993:31(Suppl E):57-63
14. Ohashi K, Tsunoo M,Tsuneoka K. Pharmacokinetics and binding of cefazolin and cephalotin in patients with cirrhosis. J Antimic-rob Chemother 1986;17:347-51
15. Karchmer AW. Cephalosporins. In: Mandell GL, Dolin R, Ben-nett JE, eds. Mandell, Douglas and BenBen-nett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 4th ed. New York: Churchill Livingstone, 1995:247-64
16. Eng RHK,Gorski S, Person A, et al. Clindamycin elimination in patients with liver disease. J Antimicrob Chemother 1981;8:277-81 17. Rybak MJ, Aeschlimann JR. Streptogramins. In: Yu VL, Merigan TC Jr, Barriere SL, eds. Antimicrobial Therapy and Vaccines. Baltimore: Williams and Wilkins, 1999:963-72
18. Blovin RA, Hameli BA, Smith DA, et al. Fleroxacin phar-macokinetics in patients with liver cirrhosis. Antimicrob Agents
Chemother 1992;36:632-8
19. Frost RW, Lettieri JT, Krol G, et al. The effect of cirrhosis on the steady-state pharmacokinetics of oral ciprofloxacin. Clin Phar-macol Ther 1989;45:608-16
20. Orlando R, Sawadogo A, Miglioli PA, et al. Oral disposition kinetics of ofloxacin in patients with compensated liver cirrhosis. Chemotherapy 1992;38:1-6
21. Standiford HC. Tetracyclines and chloramphenicol. In: Mandell GL, Dolin R, Bennett JE, eds. Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 4th ed. New York: Churchill Livingstone, 1995:306-17
22. Perdue BE, Standiford HC. Tetracyclines. In: Yu VL, Merigan TC Jr, Barriere SL, eds. Antimicrobial Therapy and Vaccines. Baltimore: Williams and Wilkins, 1999:981-95
23. Peloquin CA. Antituberculosis drugs: pharmacokinetics. In: Heifets LB, ed. Drug Susceptibility in the Chemotherapy of Mycobacterium Infections. Boca Raton, FL: CRC Press, 1991:59-122
24. Lau AH, Evans R, Chang CW, et al. Pharmacokinetics of met-ronidazole in patients with alcoholic liver disease. Antimicrob Agents Chemother 1987;31:1662-4
25. St Peter WL, Redi-Kill KA, Halstenson CE. Clinical phar-macokinetics of antibiotics in patient with impaired renal func-tion. Clin Pharmacokinet 1992;22:169-210
26. Gibson TP. Renal disease and drug metabolism: an overview. Am J Kidney Dis 1986;8:7-17
27. Kayaalp O. Rasyonel Tedavi Yönünden T›bbi Farmakoloji. 1. Cilt. 8. bask›. Ankara: Feryal Matbaas›, 1998:198-200
28. Gilbert DN, Moellering RC Jr, Sande MA. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 29th ed. Hyde Park, VT: Antimicrobial Therapy, Inc., 1999
29. Lee CS, Marbury TC. Drug therapy in patients undergoing haemodialysis: clinical pharmacokinetic considerations. Clin Pharmacokinet 1984;9:42-66
30. Akova M. Renal yetmezlik ve antibiyotik kullan›m›. In: Akal›n HE, ed. Klinik Uygulamada Antibiyotikler ve Di¤er Antimik-robiyal ‹laçlar. Ankara: Feryal Matbaas›, 1994:338-48.
