Girifl
Hastanede yat›r›larak tedavisi gereken hastalar›n, ancak %5-10’unu yo¤un bak›m biriminde yatan hastalar›n olufltur-mas›na karfl›n, hastane infeksiyonlar›n›n %25’i yo¤un bak›m birimlerine aittir. Dolay›s›yla di¤er kliniklere göre yo¤un bak›m birimlerinde hastane infeksiyonu oran› 5-10 kez daha yüksektir (1-4). Hastane infeksiyonu oranlar›n›n yüksekli¤i beraberinde yayg›n antibiyotik kullan›m›n› getirmektedir. Özellikle genifl spektrumlu antibiyotiklerin kullan›m› dirençli mikroorganizmalar›n seleksiyonuna neden olmaktad›r. Yo¤un bak›m hastalar›n›n primer problemleri yan›nda, de¤iflik infek-siyonlar›n geliflmesi, tedavi aç›s›ndan klinisyen için önemli problem yaratmaktad›r.
Yo¤un bak›m birimlerindeki olgular›n bir infeksiyon hastal›klar› ve klinik mikrobiyoloji uzman› taraf›ndan sürekli olarak izlenmesi, kültür sonuçlar›n›n yorumlanarak, gerekti¤inde tedavi bafllanmas›n›n, bu sorunun çözümüne katk› sa¤layabilece¤i düflüncesi ile hastanemizin yo¤un bak›m birimlerinden biri olan Reanimasyon Birimi’nde 1994 y›l›ndan beri kesintisiz olarak ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji konsültasyonu hizmeti verilmektedir. Çal›flmam›zda, sözü edilen birimde uygulanan çal›flman›n
katk›lar›n› görebilmek amac›yla, en s›k izole edilen Gram-negatif bakteriler, olas› farklar› görebilmek için birer y›l atla-yarak 1993,1995,1997 y›llar›na ait verileri ve en s›k görülen bakterilere ait antibiyotik duyarl›l›klar› karfl›laflt›r›larak irde-lenmifltir.
Yöntemler
Hastanemizin sekiz yatakl› Reanimasyon Birimi’nde, 1993, 1995, 1997 y›llar›nda, dahili ve cerrahi, solunum deste-¤ine ihtiyac› olan hastalar›n kan, idrar, yara, dren, beyin-omurilik s›v›s›, kateter ve derin trakeal aspirat kültür sonuçlar›; kolonizasyon, etken, sürveyans kültürleri de dahil olmak üzere de¤erlendirildi. Ayn› hastadan izole edilen tüm sufllar de¤erlendirmeye al›nd›. ‹zolatlar›n büyük bir k›sm› solunum yollar›ndan elde edilen örneklere aitti. ‹zole edilen bakterilerin idantifikasyon ve antibiyotik duyarl›l›k testleri Sceptor (Becton-Dickinson Microbiology Systems, Cockeysville, MD, USA) Bakteri Tan› Sistemi’nde yap›ld› ve elde edilen M‹K de¤erlerine göre antibiyotik duyarl›l›klar› saptand›. Sistemde bulunmad›¤› için, sefoperazon/sulbaktama ait antibiyotik duyarl›l›¤›, Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemi ile çal›fl›ld› (5). En s›k izole edilen Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa ve Klebsiella pneumoniae’ye ait sonuçlar say› yönünden uygun oldu¤undan bu üç bakterinin duyarl›l›k sonuçlar› tart›fl›ld›. ‹statistik hesaplamalarda kesin χ2testi kullan›ld›.
Klimik Dergisi●Cilt 12, Say›:2 ●1999, s:65-68 65
Yo¤un Bak›m Biriminde En S›k ‹zole Edilen
Gram-Negatif Bakteriler ve Antibiyotik Duyarl›l›klar›
Halis Akal›n1, Cüneyt Özak›n1, Ferda Kahveci2
Özet: Yo¤un bak›m birimleri hastanelerde dirençli bakterilerin en fazla bulundu¤u ortamlard›r. Çal›flmam›zda, has-tanemizde, dahili ve cerrahi, solunum deste¤ine ihtiyac› olan hastalar›n takip edildi¤i 8 yatakl› reanimasyon biriminde 1993,1995,1997 y›llar›nda en s›k izole edilen Gram- negatif bakteriler ve antibiyotik duyarl›l›k sonuçlar› retrospektif olarak karfl›laflt›r›ld›. Her üç dönemde de Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa ve Klebsiella pneumoni-ae en s›k izole edilen Gram-negatif bakteriler olarak bulundu. Bu bakteriler için en etkili antibiyotikler imipenem ve sefoperazon/sulbaktam idi. 1993 ve 1995 sonuçlar› karfl›laflt›r›ld›¤›nda antibiyotik duyarl›l›klar›nda anlaml› art›fl sap-tand›. 1995 ve 1997 karfl›laflt›r›ld›¤›nda ise özellikle P.aeruginosa’da anlaml› direnç art›fl› bulundu.
Anahtar Sözcükler: Yo¤un bak›m birimi, antibiyotik direnci.
Summary: Most common Gram-negative isolates and their antimicrobial susceptibilities in intensive care unit. Intensive care units are the places where the most resistant bacteria are found in hospitals. In our study, patients who required mechanical ventilation, were followed up in eight-bed reanimation unit. Most frequently isolated Gram-negative bacteria and their antibiotic sensitivities were retrospectively investigated in 1993, 1995 and 1997. Acinetobacter bau-mannii, Pseudomonas aeruginosa and Klebsiella pneumoniae were the most commonly isolated bacteria in all these time periods. The most effective antibiotics for these bacteria were imipenem and cefoperazone/sulbactam. When the antibiot-ic sensitivity results of 1995 were compared with those of 1993, a signifantibiot-icant increase in sensitivity to antibiotantibiot-ics was observed. Comparison of the results of 1997 to 1995 showed that there was a significant increase in resistance to P. aerug-inosa.
Key Words: Intensive care unit, antimicrobial resistance.
(1) Uluda¤ Üniversitesi, T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, Görükle-Bursa
(2) Uluda¤ Üniversitesi, T›p Fakültesi, Anesteziyoloji Anabilim Dal›, Görükle-Bursa
Sonuçlar
Her üç dönemde de P. aeruginosa, A.baumannii, K.pneu-moniae en s›k izole edilen bakterilerdi (Tablo 1). 1993 ve 1995 antibiyotik duyarl›l›klar› karfl›laflt›r›ld›¤›nda, A.bauman-nii için amikasin, siprofloksasin ve imipenemde anlaml› duyarl›l›k art›fl› oldu¤u saptand› (p<0.001, p<0.01, p<0.01) (Tablo 2). P.aeruginosa için amikasin, seftazidim, siproflok-sasin, gentamisin ve imipenem duyarl›l›klar›ndaki art›fl anlaml› bulundu (p<0.01, p<0.01, p<0.001, p<0.001, p<0.01) (Tablo 3). K.pneumoniae’de ise amikasin, seftazidim, siprofloksasin, seftriakson ve gentamisin duyarl›l›klar›ndaki art›fl anlaml› idi (p<0.001, p<0.01, p<0.001, p<0.01, p<0.001) (Tablo 4). 1995 ve 1997 karfl›laflt›r›ld›¤›nda ise P.aeruginosa için özellikle sefoperazon/sulbaktam, amikasin, seftazidim, siprofloksasin ve gentamisin duyarl›l›klar›nda anlaml› direnç art›fl› ile karfl›laflt›k (p<0.01, p<0.001, p<0.0001, p<0.001 ve p<0.0001) (Tablo 3).
‹rdeleme
Yo¤un bak›m birimleri, dirençli bakterilerin en fazla bulundu¤u hastane ortamlar›ndan biridir. Dirençli sufllar›n ortaya ç›kmas›nda uygulanan antibiyotik politikalar›n›n rolü büyüktür. Tek bir antibiyoti¤in sürekli ve yo¤un olarak kul-lan›m›, dirençli bakterilerin ortaya ç›kmas›nda önemli rol oynamakta, ayr›ca bu dirençli bakteriler yo¤un bak›m birim-lerinde epidemiler oluflturabilmektedir (6-8).
1990’da Avrupa ve Amerika Birleflik Devletleri’nde yap›lan çok merkezli bir çal›flmada yo¤un bak›m birimlerinde en yayg›n olarak P.aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella
spp., Acinetobacter spp., Proteus mirabilis, Enterobacter spp. ve Serratia spp. saptanm›flt›r. Ayn› çal›flmada Fransa’da yo¤un bak›m birimlerinde Gram-negatif izolat-lar içinde %10’luk oran ile Acinetobacter spp. üçüncü s›rada yer alm›flt›r (9). Verbist ve arka-dafllar› (10) taraf›ndan Avrupa’da 13 ülkenin kat›l›m›yla 1993’te yap›lan bir çal›flmada dahili ve cer-rahi yo¤un bak›m birimlerinde izole edilen Gram-negatif mikroor-ganizmalar içinde E.coli %14.5-14.9 oran› ile ilk s›rada yer al›rken, bunu %11.9-14.4 ile P.aeruginosa ve %8.4-10 oranlar› ile K.pneumoniae izlemifltir.
Ülkemizde 1996’da dokuz merkezin kat›l›m›yla yap›lan bir çal›flmada ise yo¤un bak›m birimlerinde Gram-negatif bak-teriler aras›nda %30 oran› ile Pseudomonas spp. ilk s›ray› alm›fl, bunu %25 ile Klebsiella spp., %18 ile E.coli, %9 ile Enterobacter spp.ve yine %9 ile Acinetobacter spp. ve non-fermentatifler takip etmifltir (11). Uzel ve arkadafllar› (12) taraf›ndan yap›lan ve yo¤un bak›m biriminde pnömoni etkeni olabilecek mikroorganizmalar›n de¤erlendirildi¤i bir çal›flmada bakterilerin da¤›l›m›, %27 oran›nda P.aeruginosa, %23 oran›nda K.pneumoniae ve %20 oran›nda Acinetobacter spp. olarak bulunmufltur (12).
Hastanemiz yo¤un bak›m birimlerinde de hastane infek-siyonlar› ve antibiyotik kullan›m›nda benzer sorunlar mevcut-tur. 1997 y›l›nda hastanemiz genelinde hastane infeksiyon oran› % 6.2 iken, Reanimasyon Birimi’nde oran› %57.6 olarak bulunmufltur(13). Reanimasyon Birimi hastanemizde bulunan di¤er yo¤un bak›m birimlerine göre daha a¤›r durum-da olan, durum-daha uzun süre yatan ve ventilatör deste¤ine gereksin-imi olan olgular›n takip edildi¤i bir birimdir. Çal›flmam›zda, tüm yo¤un bak›m birimlerindekine benzer flekilde, Gram-negatif basiller aras›nda P.aeruginosa, K.pneumoniae ve Acinetobacter spp.’nin en s›k saptanan bakteriler oldu¤unu görmekteyiz.
Çal›flmam›zda, en s›k karfl›lafl›lan ve en çok sorun yaratan Gram-negatif bakteriler için, en etkili antibiyotikler imipenem ve sefoperazon/sulbaktam olarak bulunmufltur. 1993 duyarl›l›k oranlar›na bakt›¤›m›zda baflta imipenem ve siprofloksasin olmak üzere tüm antibiyotikler için dikkate de¤er bir direnç saptanm›flt›r. 1993 ve 1995 sonuçlar› karfl›laflt›r›ld›¤›n-da antibiyotik duyarl›l›k-lar›nda anlaml› art›fllar oldu¤unu saptad›k. 1995’te antibiyotik duyarl›l›k oran-lar›ndaki yükselmede özel-likle 1994’ ten itibaren bu birime her gün yap›lan klinik vizitlerin oldukça önemli rol oynam›fl ola-bilece¤ini düflünmekteyiz. Çünkü daha öncesinde infeksiyon hastal›klar› ve klinik mikrobiyoloji
kon-66 Klimik Dergisi●Cilt 12, Say›:2
Tablo 1. Reanimasyon Birimi’nde En S›k ‹zole Edilen Mikroorganizmalar›n Da¤›l›m›
1993 1995 1997
Bakteri n (%) Bakteri n (%) Bakteri n (%)
A.baumannii 107 (30) A.baumannii 95 (32) P.aeruginosa 178 (25) P.aeruginosa 72 (20) P.aeruginosa 43 (15) A.baumannii 98 (14) K.pneumoniae 29 (8) K.pneumoniae 36 (12) K.pneumoniae 77 (11) S.maltophilia 17 (4.8) E.ictaluri 12 (4) S.marcescens 38 (5.3)
E.ictaluri 13 (3.7) E.cloaceae 8 (2.7) E.coli 25 (3.5)
Tablo 2. Acinetobacter baumannii’nin Y›llara Göre Antibiyotik Duyarl›l›¤› (%)
Y›l ‹zolat Say›s› CFP/SUL AN* CAZ CIP** CRO GM IPM***
1993 107 75 1 4 16 2 0 62
1995 95 67 29 7 32 0 4 81
1997 98 84 29 18 6 2 7 87
1993 ve 1995 y›llar› aras›nda duyarl›l›k art›fl› yönünden p de¤erleri: *p<0.001 **p<0.01 ***p<0.01 CFP/SUL: sefoperazon/sulbaktam, AN: amikasin, CAZ: seftazidim, CIP: siprofloksasin, CRO: seftriakson, GM: gentamisin, IPM: imipenem
sültan› sadece konsültasyon istendi¤i zaman hastay› de¤erlendirmekte ve takibe almaktayd›. 1994’ten itibaren infeksiyon hastal›klar› ve klinik mikrobiyoloji konsültan› her gün bu birimdeki tüm hastalar› yat›fl›ndan ç›k›fl›na kadar izley-erek, hastane infeksiyonlar›n›n tan› ve tedavisinde iflbirli¤i yapm›flt›r. Ayr›ca bu günlük takibe ek olarak bafllang›çtaki yük-sek direnç nedeniyle kinolonlar empirik tedaviden ç›kar›lm›fl, empirik tedavide sefoperazon/sulbaktam ve karbapenemler antibiyotik kullan›m indikasyonu olan hastalara rotasyonel olarak uygulanm›fl ve antibiyotik duyarl›l›k sonucuna göre tedavi tekrar gözden geçirilmifl, antibiyotik duyarl›l›klar› ve bak-teri da¤›l›mlar› sürekli izlenmifltir. Uygulam›fl oldu¤umuz antibiyotik politikas› özelikle bafllang›çtaki direnç sorununa neden olabilecek epidemik bir suflun ortadan kalkmas›nda önemli rol oynam›fl olabilir. Rotasyonel antibiyotik kullan›m›n›n dirençli sufllar›n ortaya ç›kmas›n›n önlenmesi veya geciktir-ilmesinde antibiyotik kullan›m politikas›n›n önemli bir parças›n› oluflturabilece¤i bilinmektedir (14).
1995 ve 1997 karfl›laflt›r›ld›¤›nda ise özellikle P.aerugi-nosa’da anlaml› direnç art›fl› dikkati çekmektedir (Tablo 3). Bununla birlikte daha önceki y›llarda üçüncü s›rada olan bak-terinin ilk s›rada yer almas› da dikkati çekmekte ve fark›na var›lmam›fl bir epidemi olas›l›¤›n› gündeme getirmektedir. Her ne kadar antibiyogram örneklerinin incelenmesi bir epidemi olas›l›¤›n› desteklemese de, bunu daha aç›k olarak ortaya koya-bilmek için moleküler epidemiyolojik çal›flmalara ihtiyaç vard›r (15).
1997’de ülkemizdeki befl merkezin yo¤un bak›m birim-lerinden izole edilen P. aeruginosa’n›n antibiyotik duyarl›l›k sonuçlar›na bakt›¤›m›zda, imipenem ve siprofloksasin duyar-l›l›¤›n›n s›ras›yla %43 ve %36 oldu¤unu, amikasin, seftazidim, seftriakson, gentamisin duyarl›l›klar›n›n s›ras›yla %56, %40, %11 ve %21 oldu¤unu; Acinetobacter türleri için ise
siproflok-sasin, gentamisin ve amikasin için duyarl›l›¤›n s›ras›yla %47, %15 ve %48 oldu¤unu, imipenem için ise %69 oldu¤unu görmekteyiz (16).
P.aeruginosa’da imipenem direnci, genellikle permeabilite azalmas›na veya β-laktamazlara ba¤l› olarak oluflmaktad›r (17 ). Enzimatik modifikasyon ve permeabilite azalmas› aminog-likozidler ve di¤er β-laktamlar için de önemli direnç mekaniz-mas›d›r (18). Kinolonlara karfl› olan direnç ise permeabilite azalmas› ve DNA giraz enzimindeki de¤iflikliklerden kay-naklanmaktad›r (19). ‹nceledi¤imiz tüm antibiyotik duyarl›l›k oranlar›nda P.aeruginosa‘da 1997’de ciddi bir direnç art›fl› oldu¤unu görüyoruz. Antimikrobik kullan›m politikalar› kuflkusuz tüm merkezlerdeki sonuçlar› farkl› boyutlarda etk-ilemektedir. Yak›n gelecekte bizi bekleyen en ciddi direnç problemlerinden birinin tüm antibiyotiklere direnç gösteren P.aeruginosa sufllar› olaca¤› düflünülmektedir (20).
1997’de A.baumannii’deki siprofloksasine karfl› direnç art›fl› da dikkate de¤erdir. Klujar ve arkadafllar› (21), yo¤un bak›m biriminde siprofloksasin kullan›m›n›n dirençli Acinetobacter sufllar›n›n seleksiyonuna neden oldu¤unu göstermifllerdir. 1987-1991 aras›nda yapt›klar› sürveyansta MIC 90de¤erlerinin 0.5 mg/lt’den 4 mg/lt’ye yükseldi¤ini sap-tam›fllard›r. 1988’e kadar fluorokinolonlar›n Acinetobacter spp.’ye oldukça etkili oldu¤unu, bununla birlikte yayg›n kul-lan›m›n direnç art›fl›na yol açt›¤›n› görmekteyiz (22, 23). Se-ward ve Towner (24), genotipik olarak farkl› sufllarda gyrA’daki benzer mutasyonlar›n kinolon direncine neden olduklar›n› göstermifllerdir. Bu çal›flma antibiyotik bask›s› alt›nda dirençli bir suflun klonal yay›l›m›ndan çok, benzer mutasyonlarla genotipik olarak farkl› sufllarda ayn› kinolon direncinin oluflabilece¤ini desteklemektedir. Kinolonlar› empirik olarak kullanmamam›za ra¤men 1997’deki direnç art›fl›ndan k›smen bu mekanizma da sorumlu olabilir.
Klimik Dergisi●Cilt 12, Say›:2 67
Tablo 3. Pseudomonas aeruginosa’n›n Y›llara Göre Antibiyotik Duyarl›l›¤› (%)
Y›l ‹zolat say›s› CFP/SULA AN*B CAZ** C CIP***D CRO GM****E IPM*****
1993 72 50 40 35 37 0 2 46
1995 43 75 69 62 76 0 46 74
1997 178 49 40 21 45 5 13 60
1993 ve 1995 y›llar› aras›nda duyarl›l›k art›fl› yönünden p de¤erleri: *p<0.01,**p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.001, *****p<0.01 1995 ve 1997 y›llar› aras›nda direnç art›fl› yönünden p de¤eri:A p<0.01, B p<0.001, C p<0.0001, D p<0.001, E p<0.0001
Tablo 4. Klebsiella pneumoniae’nin Y›llara Göre Antibiyotik Duyarl›l›¤› (%)
Y›l ‹zolat Say›s› CFP/SUL AN* CAZ** CIP*** CRO**** GM***** IPM
1993 29 40 17 0 20 0 0 70
1995 36 70 88 33 86 27 41 86
1997 77 92 71 17 75 23 24 93
K.pneumoniae’nin üçüncü kuflak sefalosporinlere karfl› direncinde genifllemifl spektrumlu β-laktamaz (ESBL) yap›m› kuflkusuz önemli rol oynamaktad›r. 1997’de yapt›¤›m›z bir çal›flmada yo¤un bak›m biriminde izole edilen 70 sufl çift diskli sinerji yöntemiyle de¤erlendirilmifl ve % 68.5 oran›nda ESBL yapan sufl saptanm›flt›r (25). Gülay ve arkadafllar› (26), hastane infeksiyonlar›ndan soyutlanan 44 K.pneumoniae suflunda %88.6 oran›nda ESBL saptam›fllard›r. ESBL genleri-ni tafl›yan plazmidler ayn› zamanda aminoglikozidlere direnç genlerini de tafl›maktad›rlar (27).
Sonuç olarak, ülkemizden ve yurtd›fl›ndan bildirilen rapor-lara bak›ld›¤›nda P. aeruginosa, A. baumannii ve K. pneumo-niae’nin yo¤un bak›m birimlerinde tedavide özellikle sorun olan bakterilerin bafl›nda geldi¤i görülmektedir. Ülkemizde ve özellikle Akdeniz ülkelerinde ciddi bir direnç art›fl problemi ile de karfl› karfl›ya bulunmaktay›z (28). Antibiyotik direncinin önlenmesi veya geciktirilmesinde, sürekli infeksiyon hastal›klar› ve klinik mikrobiyoloji konsültasyonu ile antibiy-otik kullan›m›n›n rasyonel hale getirilmesi, bakteriyolojik sürveyans yap›larak her birim ve hastanenin infeksiyon etken-leri ve antibiyotik duyarl›l›klar›n›n izlenmesi ve gerekti¤inde moleküler epidemiyolojik yöntemlerin kullan›lmas› gereklidir. Yo¤un bak›m biriminde ço¤ul dirençli Gram-negatif basillerin yay›lmas›n›n önlenmesi için temel infeksiyon kontrol teknikleri de tam anlam›yla uygulanmal› ve sürekli gündemde tutulmal›d›r.
Kaynaklar
1. Weinstein RA. Epidemiology and control of nosocomial infec-tions in adult intensive care units. Am J Med 1991; 91:179-84 2. Wenzel RP, Thompson RL, Landry SM, et al. Hospital-acquired
infections in intensive care unit patients: an overview with emphasis on epidemics. Infect Control 1983; 4:371-5
3. Jarvis WR, Edwards JR, Culver DH, et al. Nosocomial infection rates in adult and pediatric intensive care units in the United States. Am J Med 1991; 91:185-91
4. Kappstein I, Daschner FD. Nosocomial infections in intensive care units. Curr Opin Infect Dis 1990; 3:509-16
5. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Sixth ed. Approved Standard. NCCLS Document M2-A6. Wayne, Pa: NCCLS, 1997
6. Price DJE, Sleigh JD. Control of infection due to Klebsiella pneu-moniae in a neurosurgical unit by withdrawal of all antibiotics. Lancet 1970; 2:1213-5
7. Burwen DR, Banjeree SN, Gaynes RP, the National Nosocomial Infections Surveillance Systems. Ceftazidime resistance among selected nosocomial gram-negative bacilli in the United States. J Infect Dis 1994;170:1622-5
8. Neu HC. Resistance of Pseudomonas aeruginosa to imipenem. Infect Control Hosp Epidemiol 1992; 13:7-9
9. Jarlier V, Fosse T, Phillippon A, the ICU Study Group. Antibiotic susceptibility in aerobic Gram-negative bacilli isolated in inten-sive care units in 39 French teaching hospitals (ICU Study). Intensive Care Med 1996; 22:1057-65
10. Verbist L, the International Study Group. Epidemiology and sen-sitivity of 8625 ICU and hematology/oncology bacterial isolates in Europe. Scand J Infect Dis [Suppl] 1993; 91:14-24
11. Gür D, Ünal S, Çal›flma Grubu. Yo¤un bak›m ünitelerinden izole edilen gram negatif bakterilerin çeflitli antibiyotiklere in vitro duyarl›l›klar›. Flora 1996;3:153-9
12. Uzel S, Özsüt H, Eraksoy H, Dilmener M, Çalangu S. Yo¤un bak›m biriminde ventilatörle iliflkili pnömoni etkeni olabilecek bakterilerin da¤›l›m› ve antibiyotiklere duyarl›klar›. Klimik Derg 1996;9:6-9
13. Akal›n H, Özak›n C, Sütçü fi, Helvac› S, Ener B, Gediko¤lu S. Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi Hastanesi’nde hastane infek-siyonlar›. Klimik Derg 1999; 12: 55-7
14. Sanders WE, Sanders CC. Cycling of antibiotics: an approach to circumvent resistance in specialized units of hospital. Clin Microbiol Infect 1996;1:223-5
15. The International Pseudomonas aeruginosa Typing Study Group. A multicenter comparison of methods for typing strains of Pseudomonas aeruginosa predominantly from patients with cys-tic fibrosis. J Infect Dis 1994;169:134-42
16. Merck Sharp & Dohme ‹laçlar›. Yo¤un bak›m ünitelerinde Gram-negatif bakterilerin prevalens ve direnç çal›flmas› (NPRS 3, Türkiye), 1997
17. Vahabo¤lu H, Öztürk R, Aygün G, et al. Widespread detection of PER-1-type extended-spectrum β-lactamases among nosoco-mial Acinetobacter and Pseudomonas aeruginosa isolates in Turkey: a nationwide multicenter study. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:2265-9
18. Flaherty JP, Weinstein RA. Nosocomial infection caused by antibiotic-resistant organisms in the intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol 1996;17:236-48
19. Casellas JM, Blanco MG, Pinto ME. The sleeping giant: antimi-crobial resistance. Infect Dis Clin North Am 1994;8:29-45 20. Neu HC. Infection problems for the 1990’s. Do we have answer?
Scand J Infect Dis [Suppl] 1993; 91:7-13
21. Klujar S, Heimesaat M, Pritzbuer E, et al. Rationale for different dosing regimens of ciprofloxacin i.v. in the treatment of nosoco-mial infections [Abstract]. In: 6th International Congress for Infectious Diseases (April 26-30, 1994, Prague, Czech Republic) Abstracts. Boston: International Society for Infectious Diseases, 1994: Abstract no. 907
22. Joly-Guillou ML, Bergogne-Berezin E. In vitro activity of sparfloxacin, pefloxacin, ciprofloxacin and temafloxacin against clinical isolates of Acinetobacter spp. J Antimicrob Chemother 1993;32:1285-88
23. Fass RJ, Barnishan J, Ayers L. Emergence of bacterial resistance to imipenem and ciprofloxacin in a university hospital. J Antimicrob Chemother 1995; 36:343-53
24. Seward RJ, Towner KJ. Molecular epidemiology of quinolone resistance in Acinetobacter spp. Clin Microbiol Infect 1998; 4:248-54.
25. Y›lmaz E, Akal›n H, Özak›n C, et al. De¤iflik klinik materyaller-den izole edilen K.pneumoniae ve A. baumannii’de çift disk sin-erji testi ile genifl spektrumlu beta laktamaz (GSBL) araflt›r›lmas› [Özet]. In: Tekeli E, Willke A, eds. VIII. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Kongresi (6-10 Ekim 1997, Antalya) Kongre Program ve Özet Kitab›. ‹stanbul: Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Derne¤i & Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti, 1997: 707
26. Gülay Z, Amyes SGB, Yulu¤ N. Hastane infeksiyonlar›ndan soyutlanan Klebsiella pneumoniae sufllar›n›n beta-laktam antibiy-otiklere duyarl›l›¤›n›n ve beta-laktamaz tiplerinin incelenmesi. Mikrobiyol Bül 1996; 30:1-11
27. Philippon A, Arlet G, Lagrange PH. Origin and impact of plas-mid-mediated extended-spectrum beta-lactamases. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 13(Suppl 1):17-29
28. Hanberger H, Rodriquez JAG, Gobernado M, et al. Antibiotic susceptibility among aerobic gram-negative bacilli in intensive care units in 5 European countries. JAMA 1999; 281:67-71
