D Vitamin Metabolizmas› ve Rikets
Hastal›¤›
Ali Atafl, Alpay Çakmak, Mustafa Soran
Harran Üniversitesi T›p Fakültesi, Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar›, Pediatrik Endokrinoloji BD, fianl›urfa
ÖZET
D vitamin metabolizmas› ve Rikets hastal›¤›
D vitamini bir vitamin olmaktan ziyade steroid yap›da bir hormondur. Günefl ›fl›nlar›ndaki 290-310 nm dalga boyundaki ultraviyole B ›fl›nlar› etkisi ciltteki sentez esas kayna¤› oluflturur. Yafl, deri pigmentasyonu, enlem ve mevsimler ciltteki D vitamini sentezini etkiler. Yaln›zca do¤al g›dalar ile al›nmas› D vitamini ihtiyac›n› karfl›layamaz. Anne sütünün D vitamini içeri¤i 10-60 ünite/L olup, ihtiyac› karfl›lamaktan uzakt›r. Rikets genellikle günefl görmeyen, yeterli D vitamini deste¤i almayan, anne sütü ile beslenen 4 ay-3 yafl aras› çocuklarda k›fl aylar›nda gö-rülür.1.25-dihidroksivitamin D’nin klasik etkisi intestinal hücrelerde aktif kalsiyum transportu üzerinedir. D vitamini eksikli¤i sonucu oluflan Rikets hastal›¤› olan bebek ve çocuklar hipokalseminin yol açt›¤› hipokalsemik konvulsiyon, a¤›rl›k binen kemiklerde e¤ilme, kas güçsüz-lü¤ü, difl hipoplazisi, genel sa¤l›k problemleri ve büyüme gerili¤i gibi sorunlar ile baflvururlar. Kafa kemikleri yumuflak ve fontanel kapan-mas› gecikmifltir.
Ayr›ca D vitamini otoimmün hastal›k, hipertansiyon, diabetes mellitus, konjestif kalp yetmezli¤i patojenezinde ve hücre farkl›laflmas› ve ço¤almas›nda rolü vard›r.
Ülkemizde Rikets s›kl›¤› %1.6-19 oran›nda bildirilmektedir. Tedavide düflük doz uzun süreli veya yüksek doz k›sa süreli (stoss) D vitamini tedavisi uygulanabilir. Her ne kadar stoss tedavisi ile hiperkalsemi görülebilirse de, tedaviye uyum ve/veya izlenme problemi olanlarda avantajl› olabilir. Rikets’den korunmada, günlük 400 ünite D vitamini ilk 1 y›l, tercihen 3 y›l süreyle verilmesi önerilmektedir.
Anahtar kelimeler: Rikets, D vitamini, hipofosfatemik Rikets, kal›tsal Rikets
ABSTRACT
Metabolism of vitamin D and Rickets disease
Vitamin D is a hormone in steroid form rather than a vitamin. The main source of vitamin D is cutaneous synthesis after exposure to solar ultraviolet B radiation (wavelength, 290-310 nm). Cutaneous vitamin D production is influenced by age, skin pigmentation, latitude, and season of the year. Uptake of Vitamin D with only natural products can not meet the recommended daily requirements. Human milk contains 10-60 IU/L of Vitamin D which is far from daily requirement.
Rickets are usually seen among infants between ages of 6 months and 3 years old age who are not exposed to sunlight, and breastfed without appropriate vitamin D supplementation in winter season. The classic effect of 1.25-dihydroxyvitamin D is on active calcium transport in the intestinal cell. Vitamin D deficiency in infant and children adversely affects calcium metabolism resulting in Rickets, hypocalcemic convulsions, bowing of weight-bearing bones, muscle weakness, hypoplasia of tooth, general ill health, and poor growth. The skull is frequently soft and enlarged with delayed closure of the fontanels.
Vitamin D also plays a role in the pathogenesis of auto-immune disease, hypertension, diabetes mellitus, and congestive heart failure and also regulates specific cell differentiation and proliferation.
The incidence of vitamin D deficiency in our population is 1.6-19%. Treatment for Rickets may be administered gradually over several months or in a single day's dose (stoss therapy) with vitamin D. Stoss therapy may be advantageous when compliance with therapy and/or follow up is a problem. However, such high doses of vitamin D can lead to hypercalcemia. Rickets is due to a deficiency in vitamin D, and can be prevented by exposure to sunlight or by dietary supplements of vitamin D. It is recommended that adequate intake of vitamin D to prevent Rickets in infants is 400 IU per day in first year and preferably for three years.
Key words: Rickets, Vitamin D, hypophosphataemic Rickets, hereditary Rickets Bak›rköy T›p Dergisi 2008;4:1-7
G‹R‹fi
V
itaminler, besinler ile veya ek olarak d›flar›dan al›n-mas› zorunlu olan besin ö¤eleri olaraktan›mlanma-s›na ra¤men; D vitamini bir dokuda üretilerek kan dola-fl›m›na verilmesi, di¤er dokular üzerinde etki göstermesi ve bu etkisinin “feedback” mekanizmalarla düzenlenme-si nedeniyle vitaminden çok steroid yap›l› bir hormon olarak de¤erlendirilir (1).
D vitamini metabolizmas›
D vitamini yap›sal olarak steroid hormonlara benzer. Steroidlerde B halkas› kapal›yken, D vitamininde bu
hal-Yaz›flma adresi / Address reprint requests to: Ali Atafl
Ulubatl› Mah. 364 Sok., No:5 Canpolat Apt. K:2 D:2, 63300 fianl›urfa Telefon / Phone: +90-414-314-1170/2140
Elektronik posta adresi / E-mail address: dratasali@gmail.com Gelifl tarihi / Date of receipt: 27 fiubat 2008 / February 27, 2008 Kabul tarihi / Date of acceptance: 4 Mart 2008 / March 4, 2008
ka aç›kt›r. D vitamini kaynaklar›:
• Bitkisel kaynakl› D vitamini (D2: ergokalsiferol) • Hayvansal kaynakl› D vitamini (D3: kolekalsiferol) • Sentez (günefl ›fl›¤›)
Normal koflullarda insan vücudunda bulunan D vita-minin %90-95’i günefl ›fl›nlar›n›n etkisi ile sentez edilir. Bu sentez fonksiyonuna, ülkenin bulundu¤u enlem, mev-simler, günefl ›fl›nlar›n›n yeryüzüne geldi¤i aç› (Zenith aç›-s›), deri pigmentasyonu, hava kirlili¤i düzeyi, deriye sürü-len koruyucu kremler, giyinme tipi gibi faktörlere ba¤l›-d›r. Günefl ›fl›nlar›nda bulunan ultraviyole B (290-315 nm dalga boyunda) etkisi ile deriden D vitamini sentez edil-mesi için s›n›r de¤er 18-20 mJ/cm2
’dir. 7-dehidrokoleste-rol ultraviyole B ›fl›nlar› etkisi ile deride önce previtamin D’ye daha sonra vücut ›s›s› ile h›zla D vitaminine dönü-flür. Ayn› zamanda bu dalga boyundaki günefl ›fl›¤› D vi-taminini parçalayarak inaktif ürünlere dönüfltürür. Bu mekanizma günefllenmenin neden D vitamini toksisitesi-ne yol açmad›¤›n› izah eder (2). Daha sonra “Vitamin D Ba¤lay›c› Protein” (VDBP)’e ba¤lanarak tafl›n›r. Karaci¤er-de 25-hidroksilaz ve böbrekte 1-alfahidroksilaz enzimi taraf›ndan hidroksillenerek aktif form olan 1.25-dihidrok-sivitamin D’ye dönüflür. Ancak a¤›r karaci¤er hastalar›n-da D vitamini eksikli¤i oluflurken, hafif böbrek yetmezli-¤inde bile D vitamini eksikli¤i oluflabilir.
25-hidroksilasyonun %90’› karaci¤erde (CYP27A1, CYP2C11), %10’u fibroblast, böbrek, duodenum ve kemik gibi di¤er dokularda (CYPA1) gerçekleflir. Böbrekte özellik-le proksimal tübülüs hücreözellik-leri, 1-alfahidroksilaz (CYP27B1) enzimi aç›s›ndan zengindir. Ayr›ca meme dokusu, prostat, kolon ve makrofajlarda 25-hidroksivitamin D’nin, 1.25-di-hidroksi vitaminD’ye dönüflebildi¤i gösterilmifltir (3). 1-al-fahidroksilaz aktivitesi paratiroid hormon ve prolaktin ta-raf›ndan art›r›l›r. Bu enzimler p450 enzim ailesine aittir.
Oral yoldan al›nan D vitamini flilomikronlar›n yap›s›n-da kana geçerken, deride sentezlenen D vitamini, VDBP’ye ba¤lanarak tafl›n›r.
25-hidroksivitamin D inaktif olup (1.25-dihidroksivita-min D’nin 500-1000’de bir etkinli¤ine sahiptir), daha çok D vitamini deposu gibi davran›r. VDBP alfa globülin yap›-s›nda olup karaci¤erde yap›l›r. Östrojen kullan›m› ve ge-belikte VDBP düzeyi artar.
D vitamininin katabolize olma yolu 24-hidroksilas-yondur (hem karaci¤er hem böbrekte). 24,25-dihidroksi-vitamin D daha polard›r. H›zl› olarak böbrekten at›l›r. 1.25-dihidroksivitamin D ise 24-hidroksilasyonla “calcit-roik aside” dönüflür ve safra yolu ile at›l›r (4).
D vitamininin fonksiyonlar›
D vitamini reseptörü temel olarak ba¤›rsakta bulu-nur. Sitoplazmik bir reseptördür. D vitamini ve reseptörü kompleks oluflturarak nükleusta ilgili bölgeye giderler.
D vitamini ba¤›rsakta kalsiyum ba¤lay›c› protein olan “calbindin” arac›l›¤› ile kalsiyum absorbsiyonunu sa¤lar. Vitamin D yoklu¤unda kalsiyum emilimi %10-15 düze-yindeyken, D vitamini etkisi ile bu oran %30-80’e ç›kar (5). Ayr›ca bu etkiden ba¤›ms›z ba¤›rsaktan fosfor ab-sorbsiyonunu art›r›r. Böbrekte ise normal kalsiyum emi-liminin devam›n› sa¤lar. Direkt etki ile fosfor geri emilimi-ni art›r›r. Kemikte osteoklast say› ve aktivitesiemilimi-ni art›r›r.
D vitamini hücrelerin proliferasyonunu inhibe eder-ken, hücre farkl›laflmas›n› stimüle eder. ‹mmün sistem modülatörüdür. T hücrelerinde, antijen sunan hücreler-de, makrofajlarda D vitamini reseptörü bulunur. Ayr›ca makrofajlar 25-hidroksivitamin D 1-alfa hidroksilaz akti-vitesine de sahiptir. D vitamini makrositlerin maturasyo-nunu sa¤lar. Aktive T lenfosit proliferasyomaturasyo-nunu ise inhibe eder (6). ‹nsülin sekrete eden hücrelerde vitamin D re-septör ekspresyonu mevcuttur, D vitamini suplemantas-yonunun tip 1 diyabet riskini azaltt›¤› ortaya konmufltur (7,8). Ayr›ca D vitamininin renin salg›lanmas›n› azaltt›¤› gösterilmifltir (9). D vitamini tüberküloza karfl› koruyucu oldu¤u, makrofaj içindeki M. tuberculosis’in ço¤almas›n› inhibe etti¤i, osteoartrit, hiperparatiroidizm, koroner ar-ter hastal›¤›, psöriasis, meme kanseri, prostat kanseri ve di¤er infeksiyonlardan koruyabilece¤i yönünde bulgular mevcuttur (10,11,12).
D vitamini kaynaklar›
Salmon (Somon bal›¤›), uskumru, ton bal›¤›, sardalya gibi ya¤l› bal›k türleri; yumurta sar›s›, süt, brokoli, yeflil so¤an, maydanoz, su teresi D vitamini yönünden zengin-dir (13). Ancak flu unutulmamal›d›r ki hiçbir g›da madde-si günlük ihtiyac› karfl›layacak kadar D vitamini içermez. Ancak en önemli kaynak günefl ›fl›nlar› etkisi ile deride sentez edilen D vitaminidir. Anne sütündeki D-vitamini 10-60 IU/L düzeyindedir (14,15).
Rikets
Latince’de bükülme, e¤ilme anlam›na gelen “Rhachi-tis” kelimesinden geldi¤i san›lmaktad›r. Çocuklarda görü-len kemik hastal›klar›ndan ilk söz edenler Efesli Soranus
(98-138) ve Bergamal› Galen (130-200) dir. Vitamin D ile iliflkili klinik, ilk olarak 17. yüzy›lda Glisson taraf›ndan ta-n›mlanm›flt›r (16). 1918 y›l›nda ise Mellanby Rikets’in ba-l›k ya¤› kullan›m› ile önlenebilece¤ini gösterdi. 1822 y›l›n-da Polonya’l› bir doktor olan Snadecki, Rikets’li olan ço-cuklar›n› flehir d›fl›na götürüp orada uzun süre aç›k hava-da b›rakmalar›n› önermesi, dolay›s› ile Rikets’in önlen-mesi ve tedavisinde günefl ›fl›¤›n›n etkinli¤ini ilk kez vur-gulam›fl oldu (17) .
Farkl› Rikets tipleri tan›mlanm›fl olmakla birlikte, Ri-kets denildi¤inde ço¤unlukla D vitamini eksikli¤ine ba¤l› olan akla gelmektedir (Tablo 1).
Rikets büyüyen organizman›n hastal›¤› olup, oste-omalasi olaya efllik eder. Gebeli¤in son trimesterinde plasentadan D vitamini geçmesi nedeniyle yaflam›n ilk aylar›nda görülen Rikets genellikle maternal D vitamin deposu yetersiz olgularda görülür. Maternal 25-hidroksi-vitamin D < 8 ng/ml olan anneler en riskli grubu olufltu-rur.
S›kl›k
D vitamini sentezi cilt rengi, günefl ›fl›nlar›n›n yeryü-züne gelifl aç›s›, giyinme tarz› gibi faktörlerden etkilendi-¤i için, Rikets görülme oranlar›n›n bölgelere göre farkl›l›k göstermesi ola¤and›r. Nutriyonel Rikets en s›k 4 ay-3 yafl aras›nda görülür. Ülkemizde nutrisyonel Rikets s›kl›¤› %1.6-19 aras›nda bildirilmifltir (18).
Patogenez
D vitamini yetersizli¤inin bafllang›c› ile Rikets geliflimi aras›nda her çocu¤a göre de¤iflen bir süre bulunur ve kla-sik olarak bilinen Rikets evrelerine göre de¤iflen klinik ve biyokimyasal bulgular ortaya ç›kar. Önce 25-hidroksivita-min D düzeyi ve buna paralel olarak intestinal kalsiyum ve fosfor emilimi azal›r. ‹ntestinal emilimin azalmas› ile birlik-te epifizyal k›k›rda¤›n mineralizasyonu yebirlik-tersizleflmeye bafllar ve serum kalsiyum dengesinin korunmas› güçleflir (Evre I Rikets). 25-hidroksivitamin D düzeyindeki azalma belli bir eflik de¤erden sonra kalsiyum düflüklü¤ünü para-tiroid hormon (PTH) salg›s›n› art›rarak kompanse etmeye çal›fl›l›r (Evre II Rikets). PTH'n›n artmas› serum fosfor düze-yinin düflüflünü h›zland›r›r. Kemiklerden kalsiyum mobilize edilirken epifizyal k›k›rdak daha az mineralize olmakta ve kemi¤in di¤er bölgelerinde mineral içeri¤i de azalmaktad›r. Bu süreç ilerlerken klinik ve biyokimyasal bulgular belirgin-leflmekte ve bir süre sonra PTH ve 1.25-dihidroksivitamin D etkisine ra¤men serum kalsiyum dengesi de korunamaz hale gelmektedir (Evre III Rikets). D vitamini yetersiz olan bir çocukta Rikets bulgular›n›n geliflimi ve kalsiyum denge-sini sa¤layan kompansasyon süreci farkl›l›k göstermekle birlikte, özellikle erken bebeklik döneminde PTH cevab›n›n güçsüz ve kemiklerin kalsiyum rezervinin yetersiz olmas› nedeniyle daha s›k hipokalsemi görülür. Adolesan ve ileri yafllarda ise ancak a¤›r ve uzun süreli D vitamini yetersiz-liklerinde hipokalsemiye rastlan›r (16,18,19).
Tablo 1: Rikets nedenleri
Rikets tipi Etiyoloji
Nutrisyonel Rikets D vitamin eksikli¤i, kalsiyum eksikli¤i, fosfor eksikli¤i
- D vitamini eksikli¤i - Kalsiyum eksikli¤i Kal›t›msal geçen Rikets tipleri
- Tip 1 (Psödovitamin D eksikli¤i) Renal 1-alfahidroksilaz eksikli¤i - Tip 2 (D vitaminine dirençli Rikets) D vitamin reseptör kusuru - Hipofosfatemik Rikets
o X’e ba¤l› hipofosfatemik Rikets Renal fosfor reabsorbsiyon kusuru o Otozomal dominant hipofosfatemik Rikets Renal fosfor reabsorbsiyon kusuru o Otozomal resesif hipofosfatemik Rikets Renal fosfor reabsorbsiyon kusuru o Hiperkalsüri ile birlikte seyreden Rikets Renal fosfor reabsorbsiyon kusuru
Di¤er nedenler: D vitamini veya kalsiyum veya fosfor metabolizmas›
- Renal Rikets ile ilgili sorunlar
- KC hastal›¤›na ba¤l› Rikets - Prematüre Riketsi - Onkojenik rikets - ‹laçlara ba¤l› rikets
o Antikonvülzanlar o Antiasitler o kortikosteroidler
Klinik
Rikets büyüyen organizman›n hastal›¤› oldu¤undan hangi yaflta ortaya ç›karsa o yafllarda h›zl› büyüyen ke-miklere ait deformiteler ve klinik bulgular daha belirgin-dir. Bu nedenle malnutrisyon, hipotiroidizm gibi durum-larda büyüme h›z› azalm›fl olaca¤›ndan klinik bulgular belirsiz olabilir. Rikets’e ait klinik bulgular› kemik doku-ya ait olanlar vedoku-ya olmadoku-yanlar olmak üzere s›n›flamak mümkündür. Bu nedenle Rikets düflünülen olgularda sis-temik muayene yap›lmal›d›r.
Kemik dokuya ait fizik muayene bulgular›
Kraniyotabes (>2-3 ay), fontanel kapanmas›nda ge-cikme, el-bilek kemiklerinde geniflleme, kostokondral bi-leflkede geniflleme (raflitik rozary), difl ç›karmada gecik-me, difllerde çürügecik-me, enemal hipoplazi, "O" veya "X" bacak, kifoz, Harrison olu¤u, daha çok yeflil a¤aç k›r›klar› olmak üzere kostal veya alt ekstremite k›r›klar›, ekstre-mite a¤r›lar› ve do¤umda problem yaratabilecek pelvik darl›klar, güvercin gö¤sü, kaput quadratum, frontal bos-sing, Brown tümör say›labilir.
Kemik doku d›fl›ndaki fizik muayene bulgular›
Hipokalsemik konvulziyon, hipotoni, kab›zl›k, proksi-mal miyopati, kalp yetmezli¤i, anemi, kardiyomiyopati, pansitopeni, büyüme gerili¤i ve boy k›sal›¤› say›labilir.
Hastalar genellikle hipokalseminin yol açt›¤› flikayet-lerle baflvururlar. Orbak ve arkadafllar›n›n yapm›fl oldu¤u bir çal›flmada, iki farkl› merkezden 42 vakan›n, 33’ü (%78.7) konvülsiyon, 7’si (%16.7) ise solunum sistemi fli-kayetleri ile baflvurdu¤u görülmüfltür (20).
Najada ve arkadafllar›, yafl ortalamalar› 8 ay olan 443 Rikets’li vakadaki en s›k 3 bulguyu raflitik rozary (%93), el bilek mesafesinde genifllik (%55) ve kraniotabes (%42) olarak bildirmifllerdir (21). Thacher ve arkadafllar› 736 (>18ay) Rikets’li vakadan oluflan bir seride Rikets’in fizik muayene bulgular› aras›nda el bileklerinde geniflleme ve raflitik rozary'lerin en duyarl› fizik muayene bulgu kom-binasyonu oldu¤unu belirtmifllerdir (22).
Di¤er yandan Rikets’in en klasik bulgular›ndan olan kraniotabesin ilk 3 ayda fizyolojik oldu¤u ve ilk 6 ayda yaln›zca kraniotabes pozitifli¤ine göre Rikets tan›s› konu-larak D vitamini tedavisi verilmesinin sak›ncal› olabilece-¤i unutulmamal›d›r. Yine, erken bebeklik döneminde
kli-nik muayene ile her zaman Rikets tan›s› koymak olas› de¤ildir. Fizik muayenenin 0-6 ayl›k grupta kesin Rikets tan›s› için pozitif prediktif de¤eri %60.9, negatif prediktif de¤eri %74.6 olarak saptanm›flt›r (23). Bu nedenle özelik-le erken bebeklik döneminde sadece fizik muayene bul-gular›na göre Rikets tan›s› koymak yan›lt›c› olabilir.
Laboratuar
Nutrisyonel Rikets’de temel olarak 25-hidroksivita-min D düzeyi düflük bulunur. Normal serum 25-hidroksi-vitamin D düzeyi serum PTH düzeyi ile yak›ndan iliflkili-dir. Serum PTH düzeyinde plato de¤erler oluflturan 25-hidroksivitamin D konsantrasyonu normal vitamin D dü-zeyi olarak kabul edilmektedir. Buna göre 25-hidroksivi-tamin D konsantrasyonu ortalama 30-40 ng/ml (75-100 nmol/L) olarak bildirilmektedir (19,24,25). Vitamin D ek-sikli¤ine ba¤l› Rikets'de vitamin D yetersizli¤i/eksikli¤i ve klinik ve radyolojik bulgular›n oluflumuna kadar birey-den bireye de¤iflen belirli bir sürenin geçmesi gerekir. Subklinik Rikets'den aflikar Rikets'e kadar geçen bu sü-rede hipo-normo-hipokalsemi, PTH yüksekli¤i, normo/hi-pofosfatemi, alkalen fosfataz (ALP) yüksekli¤i, düflük-nor-mal-yüksek 1.25-dihidroksivitamin D düzeyleri saptana-bilir (Evre I-III Rikets) (26). Vitamin D eksikli¤ine ba¤l› Ri-ketsli vakalar›n %60'›nda hipokalsemi mevcut iken ALP tüm olgularda yüksektir. Bununla birlikte, özellikle ALP düzeyleri de¤erlendirilirken çal›fl›lan laboratuar›n refe-rans de¤erleri kullan›lmal› ve ölçümü etkileyebilecek malnutrisyon gibi hastal›klar dikkate al›nmal›d›r. Özellik-le, evre III nutrisyonel riketsli vakalarda kalsiyum, fosfor düzeyleri düflük, ALP düzeyleri yüksektir (Tablo 2).
Radyolojik bulgular
Radyolojik bulgular infantlarda en erken distal ulna bölgesinde daha büyük çocuklarda diz bölgesindeki ke-miklerin alt ve üst metafizlerinde belirgindir. Bafllang›çta kalsifiye olmam›fl k›k›rda¤›n epifiz ve metafiz aras›nda birikmesine ba¤l› olarak "radyolusent" bir hat görülür. Klasik vakalarda metafizde geniflleme, metafizyel s›n›rda
Tablo 1: Rikets evreleri
Kalsiyum Fosfor PTH ALP
I.Evre Düflük Normal Normal Yüksek
II.Evre Normal Düflük Yüksek Yüksek
düzensizlik, f›rçalaflma, çanaklaflma ve genel osteopeni durumu tipik radyolojik bulgulard›r. Di¤er yandan erken bebeklik dönemi ve adolesan döneminde radyolojik bul-gular silik olabilmektedir. Yine Rikets’li vakalarda genel bir osteopeni sonucunda kortekste incelmeye ba¤l› uzun kemiklerde e¤ilmeler, k›r›klar, kostokondral bileflkelerde genifllemeler (raflitik rozary) radyolojik olarak görüntüle-nebilir. Tedavi sonras›nda ilk 3-4 hafta içerisinde iyilefl-mekte olan raflitizmin radyolojik belirtisi olarak metafiz-yel uçlarda kalsifikasyon hatt› radyolojik olarak saptana-bilir (27).
Tedavi
Tedavide temel amaç, klinik, biyokimyasal ve radyo-lojik bulgular›n düzeltilmesi ve vitamin D depolar›n›n ye-rine konmas›d›r. Bu amaca yönelik olarak tedavide aktif olmayan D vitamini (kole-ergokalsiferol) kullan›lmakta-d›r. Genel olarak iki tedavi metodu tercih edilmektedir. 1. Düflük dozda uzun süreli vitamin D tedavisi: Bu
teda-vide vitamin D dozu ve süresi konusunda farkl› görüfl-ler olmakla birlikte 4-6 hafta süre ile 2000-5000 U/gün dozunda vitamin D uygulan›r. Bu tedavide kal-siyum ve fosfor 6-10 günde düzelmekte, PTH’›n nor-malizasyonu ise 1-2 ay içinde olmaktad›r. Rikets’de hastal›¤›n fliddetine göre serum ALP düzeylerinin nor-malleflmesi ve Rikets’e ait radyolojik bulgular›n dü-zelmesi 3-6 ayl›k bir süre alabilmektedir.
2. Stoss tedavisi: Bu tedavide 150-600 000 dozundaki D vitaminin tek veya bölünmüfl dozlarda oral veya pa-renteral olarak verilir. 600 000 ünite vitamin D uygu-lamas›n›n baz› infantil raflitizmli olgularda hiperkalse-miye neden oldu¤u gösterilmifltir. Birçok çal›flmada 150-300 000 ünite D vitamini uygulamas›n›n etkin ve emin bir tedavi metodu oldu¤u bildirilmektedir. Yine son olarak yap›lan bir çal›flmada malnutrisyonu olan Rikets’li vakalarda tek doz 300 000 ünite D vitamini-nin intramüsküler verilmesi etkin bulunmufltur. Bu tedavi ile klinik cevap süratli olup, biyokimyasal dü-zelme birkaç gün, radyolojik düdü-zelme 10-15 gün-de sa¤lanmaktad›r. Farkl› görüfller bildirilmekle birlikte her iki tedavi modelinde de hipokalsemiye ait klinik bulgular olmasa da 1-2 hafta süre ile kalsiyum teda-visi verilmesi baz› yazarlar taraf›ndan önerilmektedir (5,17,18,28,29).
Her iki tedaviden sonra fizyolojik dozda D vitamini al-maya devam etmesi önerilmektedir (27).
D Vitamini ‹ntoksikasyonu
‹ntoksikasyon durumu genellikle yanl›fl olarak Rikets tan›s› konulan ve gereksiz olarak bir defada 100 000 üni-tenin üzerinde D vitamini tedavisi uygulanan vakalarda ortaya ç›kmaktad›r. Afl›r› dozda D vitamini al›m›n› taki-ben 1-3 ay içerisinde hipotoni, irritabilite, konstipasyon, polidipsi, poliüri ve solukluk gibi hiperkalsemiye sekon-der bulgular ortaya ç›kar. D vitamini ya¤ dokusunda de-poland›¤›ndan hiperkasemi uzun süreli olabilir (30). 25-hidroksivitamin D düzeyi artm›fl, 1.25-di25-hidroksivitamin D düzeyi ise normal, hafif yüksek veya düflük bulunabilir (30). D vitamini intoksikasyonunda proteinüri görülebilir. Nefrokalsinozis (perimedüller), metastatik kalsifikasyon-lar görülür. Tedavi hiperkalseminin ciddiyetine göre, D vi-taminin al›m›n›n durdurulmas›, hidrasyonun sa¤lanmas›, loop diüretikler (furosemid, etakrinik asit gibi), steroid, kalsitonin ve bisfosfonat grubu ilaçlar kullan›lmas›n› içe-rir (5,27,30).
‹ntoksikasyondan korunmada, stoss tedavisinin teda-viye uyumu iyi olamayaca¤› düflünülen olgularda ve an-cak Rikets tans› laboratuar yöntemlerle kan›tland›ktan sonra tercih edilmesi, birinci basamak hekimlerinin tek bulguya dayanarak yüksek doz D vitamini vermemesi, eczac›lar›n profilaksi ya da tedavi amac› ile hiçbir hasta-ya reçetesiz D vitamini ampulü vermemesi ile engellene-bilir (30,31).
Korunma
D vitamini yetersizli¤ini önlemenin en fizyolojik yolu anne ve bebeklerin yeterli günefl görmesidir. Bu amaçla genel olarak bebeklerin üzerlerinde yaln›zca bez varken haftada 30 dakika, giyinik iken haftada iki saat; gebe ka-d›nlar›n ise ellerinin ve yüzünün haftada üç kez, günde 20 dakika günefl görmesi önerilmektedir (32).
1. Hayat›n ilk haftas›ndan sonra beslenme tarz› ne olur-sa olsun (formül süt ya da anne sütü) bütün bebek-lere en az bir yafl›na tercihen 3 yafl›na kadar 400 IU/gün D vitamini uygulanmal›d›r (31).
2. Prematüre bebekler için de 400 IU D vitamini deste¤i yeterlidir. Çok küçük prematüre bebeklerde (< 700 gr) ideal D vitamini dozu tart›flmal› olmakla birlikte 200-400 IU'nin yeterli olaca¤› düflünülmektedir (18). 3. Yeterli günefl görmeyen veya D vitamini yetersizli¤i
bak›m›ndan riskli bir yaflam flekli olan annelere gebe-liklerinin son üç ay›nda günde 1000 IU veya tek doz
100 000 IU D vitamini verilmelidir.
4. Kalsiyum eksikli¤i olan bölgelerde yerel besinlerle yeterli kalsiyum deste¤i yap›lmal›d›r (17,18,29).
Kal›t›msal geçen Rikets tipleri
1. Vitamin D ba¤›ml› Rikets tip I (Psödovitamin D eksikli-¤i): 1-alfahidroksilaz enzim eksikli¤i söz konusudur. Klinik olarak nutrisyonel Rikes’den ayr›lamaz. Labora-tuvar bulgular›nda 1.25-dihidroksivitamin D vitamin eksikli¤i tan›sald›r. Tedavisinde 1.25-dihidroksivita-min D kullan›l›r (33,34).
2. Vitamin D ba¤›ml› Rikets tip II (Vitamin D resistan Ri-kets): D vitamin reseptörü fonksiyon kayb› vard›r. Bu fonksiyon kayb› DNA’ya ba¤lanan bölgedeki “zinc fin-gers” bölümündeki mutasyondan kaynaklan›r. Bu hastalarda nutrisyonel Rikets’deki bulgulara ek ola-rak alopesia totalis vard›r. D vitamini veya 1.25-dihid-roksivitamin D ya etkisiz ya da çok yüksek dozlarda çok az etki oluflturur. Tedavide yüksek doz kalsiyum suplemantasyonuna ihtiyaç duyarlar (33,34).
3. Hipofosfatemik Rikets:
a. X linked hipofosfatemik Rikets: En s›k görüleni ve en iyi bilinen formu olup, proksimal tübüluste fos-for emiliminde defekt vard›r. PHEX geninde (“phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidase on the X-chromosome) mutasyon vard›r. Klinik bulgular genellikle bir yafl›ndan sonra ortaya ç›kan, k›sa boyluluk, bacaklarda e¤ilme, Ri-kets bulgular› ile karakterizedir. Laboratuarda hi-pofosfatemi, hiperfosfatüri, normal veya normale
yak›n PTH, normal veya hafif düflük 1.25-dihidrok-sivitamin D düzeyleri tespit edilir (35,36).
b. Otozomal dominant hipofosfatemik Rikets: FGF23 geninde mutasyon vard›r. Klinik özellikleri aç›s›n-dan X linked hipofosfatemik Rikets’e benzer. c. Otozomal resesif hipofosfatemik Rikets: Dentin
matrix protein 1 (DMP1) geninde mutasyon olup klinik özellikleri X linked hipofosfatemik Rikets’e benzer. Yaln›z klinik özellikleri çocukluk veya daha sonraki dönemde ortaya ç›kar.
d. Hiperkalsüri ile seyreden herediter hipofosfatemik Rikets: SLC34A3 geninde mutasyon saptanm›flt›r. 1,.25-dihidroksivitamin D düzeyi yüksektir (35,36). Temel olarak böbrekten fosfat kayb› olup, Rikets bulgular› ile karakterize bir grup hastal›kt›r. Teda-vide temel olarak fosfat replasman› (70-100 mg/kg/gün) ve 1.25-dihidroksivitamin- D (10-50 ng/kg/gün) replasman› yap›l›r. Hiperkalsiüri ile sey-reden herediter hipofosfatemik Rikets’de D vita-min replasman› yap›lmaz (35,36).
Fosfor verilirken en az 4 dozda verilmelidir. Fosfor Jo-ulie solüsyonu olarak verilebilir. JoJo-ulie solüsyonunun lit-resinde 136 gram dibazik sodyum fosfat, 58.8 gram fos-forik asit bulunur. Bu bileflimin her bir mililitresi 30.4 mg fosfor içerir. Fosfat› potasyum fosfat olarak da vermek mümkündür. Bir di¤er seçenek nötral fosfat solüsyonu-dur (litresinde 18.2 gr NaH2PO4H2O ve 145 gr NaH2PO4
bu-lunur). Bu solüsyonun pH’› nötral olup her bir mililitresin-de 20.8 mg fosfor bulunur. Tedavi alan hastalar paratiro-id hiperfonksiyonu, hiperkalsemi ve hiperkalsiüri aç›s›n-dan monitörize edilmelidir (36).
KAYNAKLAR
1. Holick MF. McCollum Award Lecture, 1994: vitamin D--new horizons for the 21st century. Am J Clin Nutr 1994; 60: 619-630.
2. Holick MF. Resurrection of vitamin D deficiency and rickets. J Clin Invest 2006; 116: 2062-272.
3. Holick MF. Sunlight "D"ilemma: risk of skin cancer or bone disease and muscle weakness. Lancet 2001; 357: 4-6.
4. Prosser DE, Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci 2004; 29: 664-673. 5. Vieth R. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D
concentrations, and safety. Am J Clin Nutr 1999; 69: 842-856. 6. Nagpal S, Na S, Rathnachalam R. Noncalcemic actions of vitamin D
receptor ligands. Endocr Rev 2005; 26: 662-687.
7. Chiu KC, Chu A, Go VL, Saad MF. Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction. Am J Clin Nutr 2004; 79: 820-825.
8. Hyppönen E, Laara E, Reunanen A, Jarvelin MR, Virtanen SM. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet 2001; 358: 1500-1503.
9. Li YC. Vitamin D regulation of the renin-angiotensin system. J Cell Biochem 2003; 88: 327-331.
10. Wilkinson RJ, Llewelyn M, Toossi Z, et al. Influence of vitamin D deficiency and vitamin D receptor polymorphisms on tuberculosis among Gujarati Asians in west London: a case-control study. Lancet 2000; 355: 618-621.
11. Rook GA, Steele J, Fraher L, et al. Vitamin D3, gamma interferon, and control of proliferation of Mycobacterium tuberculosis by human monocytes. Immunology 1986; 57: 159-163.
12. Zmuda JM, Cauley JA, Ferrell RE. Molecular epidemiology of vitamin D receptor gene variants. Epidemiol Rev 2000; 22: 203-217. 13. Dimitri P, Bishop N. Rickets: new insights into a re-emerging
problem. Curr Opin Orthop 2007; 18: 486-493.
14. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357: 266-281. 15. Henderson A. Vitamin D and the breastefed infant. J Obstet Gynecol
Neonatal Nurs 2005; 34: 367-372.
16. Lips P. Vitamin D physiology. Prog Biophys Mol Biol 2006; 92: 4-8. 17. Özkan B. Rikets. Güncel Pediatri 2007;1: 34-41.
18. Hatun fi, Bereket A, Çal›ko¤lu AS, Özkan B. Günümüzde D vitamini yetersizli¤i ve nütrisyonel rikets. Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Dergisi 2003; 46: 224-241.
19. Thomas MK, Lloyd-Jones DM, Thadhani RI, et al. Hypovitaminosis D in medical inpatients. N Engl J Med 1998; 338: 777-783.
20. Orbak Z, Hatun fi, Özkan B, Döneray H, Çizmecio¤lu F. Erken bebeklik döneminde D vitamini yertersizli¤inin özellikleri. Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Dergisi 2005; 48: 8-13.
21. Najada AS, Habashneh MS, Khader M. The frequency of nutritional rickets among hospitalized infants and its relation to respiratory diseases. J Trop Pediatr 2004; 50: 364-368.
22. Thacher TD, Fischer PR, Pettifor JM. The usefulness of clinical features to identify active rickets. Ann Trop Paediatr 2002; 22: 229-237.
23. Orhon F. Erken bebeklik döneminde D vitamini eksikli¤inin özellikleri. Uzmanl›k tezi, Erzurum, 2006.
24. Chapuy MC, Preziosi P, Maamer M, et al. Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population. Osteoporos Int 1997; 7: 439-443.
25. Holick MF, Siris ES, Binkley N, et al. Prevalence of Vitamin D inadequacy among postmenopausal North American women receiving osteoporosis therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 3215-3224.
26. Kruse K. Pathophysiology of calcium metabolism in children with vitamin D-deficiency rickets. J Pediatr 1995; 126: 736-741. 27. Greenbaum LA. Rickets and Hypervitaminosis D. In: Nelson
Textbook of Pediatrics. Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Santon BF (Eds). 18th ed. Phiadelphia: Saunders Elsevier, 2007: p. 253-263.
28. Zipitis CS, Markides GA, Swann IL. Vitamin D deficiency: prevention or treatment? Arch Dis Child 2006; 91: 1011-1014.
29. Chesney RW. Rickets: an old form for a new century. Pediatr Int 2003; 45: 509-511.
30. Kara B, Hatun fi. Depo D vitamini tedavisi ne kadar masum? Sürekli t›p e¤itimi dergisi (STED) 2001;10: 460-461.
31. "Sa¤l›k Bakanl›¤› Belgeleri". D vitamini yetersizli¤inin önlenmesi ve kemik sa¤l›¤›n›n korunmas› projesi rehberi. TC Sa¤l›k Bakanl›¤› Ana-Çocuk Sa¤l›¤› ve Aile Planlamas› Genel Müdürlü¤ü. Sürekli t›p e¤itimi dergisi (STED) 2005; 14: 4-5.
32. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Vitamin D Expert Panel Meeting, Final Report. Atlanta, Georgia, October 11-12, 200: www.cdc.gov.
33. Demay MB. Mechanism of vitamin D receptor action. Ann N Y Acad Sci 2006; 1068: 204-213.
34. Bouillon R, Verstuyf A, Mathieu C, et al. Vitamin D resistance. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006; 20: 627-645.
35. Pettifor JM. What's new in hypophosphataemic rickets? Eur J Pediatr 2008; Jan 24; [Epub ahead of print].
36. Atafl A, Büyükgebiz A. Herediter hipofosfatemik rikets. Türkiye Klinikleri Endokrin Dergisi 2004; 2: 155-161.