Amiloidoz ve Karaci¤er
Cem fiAHAN
Ondokuz May›s Üniversitesi T›p Fakültesi ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Samsun
A
miloidoz, diùer depo hastalıklarından farklı olarak, dokuların ekstrasellüler bölümün de, erimeyen proteinimsi materyelin biriki-mi ile karakterize sistebiriki-mik veya lokalize bir hasta-lıktır. úlk kez 854’te Rudolf Wirchow tarafından kul-lanılan amiloid terimi, “niüastaya benzeyen’’ mad-de anlamına gelir. Çünkü niüasta gibi iyod ve sül-firik asit ile reaksiyon verir (). Bu maddenin diag-nostik belirleyicisi kıvrımlı konfigürasyon gösteren fibrillerdir. Amiloid fibrilleri tüm tiplerde rijid, linear, dallanmamıü, keçe gibi sıralanmıü görülür (2-4). Sistemik amiloidozlarda bu fibrillerin öncüsü serum proteinleridir (Tablo ). Sekonder amiloidozda bu bir akut faz apolipoproteini olan serum amiloid iliü-kili (SAA) proteindir. Amiloidoz öncü proteinlerinin yapımının artması ve/veya yetersiz klirensi sonu-cunda fazla miktarlarda bulunmasından kaynak-lanabilir. Ancak, kronik olarak yüksek SAA’ya ra ù-men iltihabi hastalıùı olanların yalnızca küçük bir kısmında AA miloidozu geliüir. Bu bakımdan ek faktörlere ihtiyaç duyulduùu açıktır.Amiloid birikiminin %90 kadarını, ince ve dallara ayrılmayan protein lifleri oluüturur. Fibriller yanla-ara yayılarak lifleri oluüturur. Fibril proteinin yapı-sından baùımsız olarak, bütün amiloidozlarda fib-ril dıüı amiloid P- kompenenti (AP) mutlaka vardır. Buna ek olarak amiloid oluüumunda muhtemel önemi olan histonlar, hücre dıüı matriks proteinleri, polisakkaridler, kalsiyum ve sülfat iyonları da bu birikimde yer alır. Amiloidozlu dokular sıklıkla im-munolojik reaksiyonlarda yoksundur. Bu durum fibril proteinlerinin otolog doùası veya bunun fibril dıüı protein ve karbonhidratlar tarafından korun-ması ile açıklanabilir (5).
Amiloid P-komponenti, amiloidin kesin bir bileüeni olması yanında fibriller glomerulopati ve normal
granüllerin bazal membran fbrilleri gibi amiloid ol-mayan fibrillerle birlikte bulunabilir. AA amiloidi baülamadan önce glikozaminoglikanların (GAG) in situ varlıùı mevcuttur. GAG ve proteoglikanlar, öncü fibril proteinlerinin ve AP’nin dolaüımdan top-landıùı ve amiloid fibrillerinin oluümaya ve çoùal-maya baüladıkları bir yapı oluüturabilirler (5). Bu proteinlerin in vivo iliükileri incelendiùinde fibril proteini ile AP arasındaki iliükide GAG’ların aracı olduùu görülmektedir.
Primer amilaidoz (AL): Immunglobulinlerin hafif zincirinden modifiye olan AL ilk tanımlanan amiloid fibrillidir (6). Kimyasal yapısının analizinde majör protein komponentinin immunglobulin hafif zinciri olduùu gösterilmiütir. Bu zincirin N-terminal ya da Veriable (V) parçasını veya her iki bölümü taüıdıùı görülür. Monoklonal hafif zincir formları do-kularda depolanarak nadir olarak primer
amilo-Güncel Gastroenteroloji
Amiloid Proteini Protein Öncüsü
AA Apo SAA
AL Kapa, lambda
AH Ig G -λ
ATTR Transhretin
Apo A Apolipoprotein A variantları AGel Gelsolin variantları
ACys Cistatin C variantları
Aß B-protein
AB2M B2-Mikroglobulin
ACal Prokalsitonin
AANF Atrial natriüretik faktör AIAPP Adacık amiloid polipeptid
idoza, çoùunlukla da hafif zincir hastalıùına yol açarlar. Hem primer amiloidoz, hem de hafif zincir hastalıùında hafif zincirler, deùiüik organlarda de-polanabilir. Böbrek, kalp, karaciùer ve ince barsak en çok tutulan organlardır. Nefrotik sendrom en olaùan baülangıç klinik belirtisidir. Olguların /3’ünde kalp yetmezliùi geliüir. Periferik nöropati, otonomik nöropati, karpal tünel sendromu sık gö-rülür.
Primer amiloidozda fibriller %75 vakada lambda hafif zincirinin deùiüken bölgesinden, geri kalanda kapa aùır zincirinden oluüur (7-8). Deùiüken bölge depolanması immunfloresans mikroskopide anti-lambda ve anti-kappa hafif zincir antikorların hafif boyanması ile gösterilebilir (9-0). Hafif zincir depo hastalıùı (LCDD) baüka bir antitedir. Doku depozit-leri kapa hafif zincirinden oluüurlar ve granüler ya-pıdadırlar. Kongo red ve Thioflavin T baùlamazlar. Primer amiloidozda monoklonal hafif zincirin de-ùiüken bölgelerindeki ayrılıklar doku depolanma bölgelerinde görülebilir. Hastalarda lambda VIGLVGS klonu dominant ise renal tutulum, diùer V-lambda donörler dominant ise kardiyak ve di-ùer organ tutulumları daha barizdir. Ayrıca lamb-da DPL’ donörü kardiyak tutulum ile iliükilidir. Lambda VIGLVGS’ye sahip hastalarda erken dö-nem ve post-stem hücre transplantasyonu sonuçla-rındaki surviler diùer donörlerden daha iyidir (). AL amiloidozunda prognoz fakirdir. Ortalama survi 2 ile 6 aydır (2-3). Kardiyak, renal ve hepatik yetmezlik majör ölüm sebebidir. Kardiyak tutulum varsa ortalama survi 6 yay düüer (4-5). Majör or-gan tutulumu böbrek ise 2 aya kadar yükselir (6). Multipl myeloma progresyon nadirdir. 596 primer amiloidozlu bir seride Mayo Klinik’te 960-994 yılları arasında %0,4 multipl myelom progres-yonu olmuütur (7).
AL amiloidozda tedavide iki amaç vardır. úlk amaç plazma hücrelerinin anormal proliferasyo-nunun azaltılması, ikinci amaç ise hafif zincir depo-lanmasının azatılmasıdır.
Melfelan (M) ve prednisolon (P) içeren tedavi pro-tokolleri etkili olabilir (5, 8-20). Kyle ve arkadaü-larının çalıümalarında, MP kombinasyonu hastala-rın %20’sinde üriner protein atılımında en az %50 azalma saùlamıütır (9). Multipl alkaliyici ajanlar ile yapılan ayrı tedavi protokollerinin AL tedavisin-de, standart MP protokollerine üstünlüùü yoktur (20). Son yıllarda VAD rejiminin uygulandıùı çalıü-ma sonuçları olumluya doùru gitmektedir (2-23).
Antrasiklik bir ilaç olan 4-iodo-4-deoksidoksorubisi-nin fibril büyümesini inhibe ederek, amiloid depo-larının solubilitesini ve klirensini artırarak amilo-idoz depolarının gerilemesinde önemli bir rol oy-nadıùı iddia edilmektedir (24-25).
Sekonder amiloidoz: Daha çok inflamatuvar ve in-feksiyöz durumlarda oluüur. Tüberküloz, lepra, bronüektazi, osteomyelit, romatoid artrit ve karsi-nomlar en sık nedenlerdir. Ayrıca ailevi Akdeniz ateüi (FMF) de görülen amiloidoz bu türdendir .Se-konder amiloidozda amiloid fibrilleri Amiloid A protein (AP) olarak bilinen bir proteinden oluüur. Protein aùırlıùı 8.5 kD’dur. AA proteini, serum ami-loid-A proteninin (SAA) karboksi terminalinin pre-tolizisi sonucu oluüur.
SAA inflamasyona yanıt olarak sentez edilen bir apolipoproteindir. Normalde kanda eser düzeyde bulunur.únflamasyon ve diùer uyarılarla 000 ka-ta kadar arka-tabilir (26). Akut faz reakka-tanı olarak benzer üekilde baülangıçtan itibaren birkaç saat içinde hızla yükselerek -3 gün içinde pik seviyele-rine ulaüır, sonra normale döner (27).
Sekonder amiloidozun tedavisi konusunda fikir bir-liùi yoktur. AA amiloidozunda bazı tedavilerin ba-zı hastalıklarda regresyon yapabileceùi SAP sintig-rafisi sonuçları ile rapor edilmiütir (28-29). Juvenil romatoid artritli 5 hastaya uygulanan Klorambu-silin, morbitide ve mortaliteyi azalttıùı gösterilmiü-tir. (30). Falck ve arkadaüları, romatoid artrite baù-lı amiloidoz ve buna baùbaù-lı nefrotik sendromu olan 7 hastaya uygulanan Siklofosfamid, düüük doz prednisolon tedavisinin hastaların 5’inde nefrotik sendromu remisyona soktuùunu rapor etmiülerdir (3).
Özellikle FMF de amiloidozu önlemede kolsiüin iyi bir seçenektir. Renal hücreli karsinom, hepatik adenom, Castleman hastalıùı, kronik osteomyelite baùlı amiloidozda yapılan cerrahi tedavinin, ami-loidozu gerilettiùi bildirilmiütir (32-35).
Familyal amiloidoz: Familyal amiloidoz normal se-rum proteinlerinden birisinin bir aminoasitinin yeri-ne baüka bir aminoasit transformasyonu ile bu pro-teinin amiloidojenik bir özellik kazanması ile olu-üur. En sık görüleni Transhretin (TTR) mutasyonları-dır. Yaklaüık 80 ayrı TTR mutasyonu rapor edilmiü-tir (36). TTR’in en yaygın mutasyonu 30. pozisyon-daki valinin yerine metionin geçmesidir. TTR ami-loidozunun ilk klinik manifestasyonu periferik nöro-patidir (37). Alt ekstremitede sensoromotor nöropa-ti olarak baülar, proksimale doùru ilerler. Gastroin-testinal tutulum kaüeksiye yol açar.
Kardiomiyopa-ti, TTR amiloidozunda en sık ölüm nedenidir. Ta-nı dokuda PCR ile restriksiyon fragman uzunluùu polimorfizmi (RFLP) ile konur. TTR amiloidozunun spesifik tedavisi karaciùer transplantasyonudur (38).
Apo A proteininde en az 7 ciddi mutasyon tanım-lanmıütır. Bunlar herediter sistemik amiloidoza ne-den olur (39). Gelsolin aktin baùlayıcı bir protein-dir. Geliüen mutasyonlarla gelsolinin bir bölümü amiloid fibrilleri ile iliükiye girer. Tüm iskelet kasla-rında yapıldıùından gelsolin amiloidinde organ transplantasyonu düüünülemez. Fibrinojen Aα zin-cirindeki mutasyonlar renal patoloji ile karakterize familyal amiloidoz ile birliktedir (40).
Karaciùer tutulumu: Primer ve sekonder amiloi-dozda karaciùer tutulumu oluüabilir. Hepatik ami-loidoz konusunda en geniü kapsamlı çalıüma Lo-vant ve arkadaülarının |23serum amiloid P
kompo-nennt sintigrafisi (SAP) ile 484 hastada yaptıkları çalıümadır (4). Bu çalıümada, 80 AL tipi amilo-idozda 98 hastada (%54 oranında), 38 AA tipi amiloidozda 25 hastada (%8 oranında), 53 famil-yal transtretin amiloid polinöropatide hastada hepatik tutulum bildirilmiütir (4). Dialize baùlı ami-loidozda hiç bir hastada hepatik tutulum bulun-mamıütır.
Herediter amiloidozda bu çalıümada SAP sintigrafi-si sonuçlarına göre karaciùer tutulum oranları pre-kürser proteine göre deùiümektedir (Tablo 2). Transtretine baùlı familyal amiloid polinöropatisi olan sadece bir hastada karaciùer tutulumu
sap-tanmıütır (4). Bu amiloid TTR variantı daha önce rapor edilmeyen Leu2Pro TTR variantıdır (4). Apolipoprotein A preküsörlü amiloid türlerinde Arg 26 variantı haricinde %00 oranında hepatik tutulum bildirilmiütir (4). Aynı oran Lizozim C His 67 variantlı herediter amiloidoz içinde geçerlidir. 25 hepatik amiloidoz saptanan AA tipi amiloidli hastanın %7’inde proteinüri 5 gr/günü geçmekte-dir (4). Proteinüri hepatik amiloidozu olmayan hastalarla benzer orandadır. Bu hastalarda ortala-ma serum alkalen fosfataz seviyesi 4 IÜ/Lt, kara-ciùer tutulumu olmayan hastalarda 92 IÜ/Lt olarak bulunmuütur. Serum bilirubin ve ALT deùerleri kro-nik hepatit B infeksiyonlu bir hasta dıüında normal bulunmuütur.
Lovant ve arkadaülarının çalıümasına göre karaci-ùer amiloidoz tutulumu sistemik amiloidozlu hasta-larda kötü prognoz ile birliktedir (4). Karaciùer tutu-lumu olmayan hastalarda %72 olan 5 yıllık survi, ka-raciùer tutulumu olanlarda %43’e düümektedir. Has-taların çoùu renal amiloid komplikasyonlarından öl-müütür. Hepatik yetersizlikten ölüm olmamıütır. Karaciùer tutlumu primer AL’da genellikle baülan-gıç tutulumu deùildir. Böbrek ve kalp tutulumu baülangıç klinik belirilerini oluüturur. Hepatik tutu-luma baùlı semptomlar kilo kaybı, çabuk doyma ve abdomainal distansiyondur. Kinik tutulum he-patomegali, serum alkalen fosfataz düzeyinde yükselme, portal hipertansiyon, asit ve intrahepa-tik kolestaintrahepa-tik sarılıktır. Otopsilerde karaciùer tutulu-mu %60 hastada görülür. Bir çalıümada hepatik amiloidoz saptanan 98 AL tipi amiloidoz hastasının %46’sında 5 gramı aüan proteinüri saptanmıütır (4). Sebebi açıklanamayan hepatomegalide Gertz ve arkadaüları, proteinürinin varlıùı, serum veya idrarda monoklonal protein saptanması ve periferik yaymada Howell-Jolly cisimlerinin olma-sını hepatik amiloidoz için önemli ipuçları olduùu-nu belirtmiülerdir (42). Ortalama proteinüri AA’dan farklı olarak hepatik tutulumu olmayanlardan da-ha yüksektir. Bu grupta ortalama ALP seviyesi 50 úÜ/lt bulunmuü ve hepatik tutulumu olmayanlarda bu deùer 84 úÜ/Lt olarak bildirilmiütir (4). Uzamıü trombin zamanı, bakılan 62 AL tipi amiloidoz has-tasının 23’ünde (%67) bulunurken, hepatik tutulu-mu olmayan 49 hastanın 0’unda (%20) bulun-muütur. AL tipi hepatik amiloidozlu olan 4 hastada bunlardan birinin ek olarak hepatit C’ye baùlı siroz mevcuttur- hepatik yetmezlik geliümiütir. Bu hasta-lardan biri OLT’ye gitmiütir ve 30 ay yaüamda kal-mıütır. Acil karaciùer transplantasyonu yapılan
Protein Variant Hasta Hepatik
Sayısı Tutulum (%) Transthretin Met30 33 0 Transthretin deùiüik 2 %5 ApolipoproteinA1 Arg26 6 %88 Arg60 5 %00 Delesyon 6 %00 60-7 Delesyon 3 %0 70-72 0 Fibrinojen Val526 7 %4 Lizozim His67 4 %00 Cistatin C Gln68 3 0 Gelsolin Asn87 0
Tablo 2. Familyal amiloidozda SAP sintigrafisi sonuçları-na göre hepatik tutulum sıklıùı (Kaysonuçları-nak deùiütirerek)
KAYNAKLAR
1. Freiedreich N, Kekule A. Zur Amyloidfrage. Virchows Arc 1859; 16: 50.
2. Cohen AS. High resolution ultrastructure, ımmunology and biochemistry of amyloid. In Mondemo E, Ruinen L, Schothen JH, Cohen AS(Eds). Amyloidosis. Amsterdam: Excerpta Medicine Foundation 1968.
3. Glenner GG. Amyloid deposits and amyloidosis. The fibril-lases. NEJM 1980; 302: 1283-92.
4. Shirabama T, Cohen AS. High resolution electron micros-copic analysis of the amyloid fibril. J cell Biol 1967; 33: 679-84.
5. Merlini G, Bellotti V. Moleculer mechanism of amyloidosis NEJM 2003; 349: 583-96.
6. Glenner GG. Human amyloid protein: Diversity and uni-formity. Biochem Biophys Res Commun 1970; 41: 1013-1019.
7. Haris A, Wilkman AS, Hogan SL, et al. Amyloidosis and LCDD in renal biopsy specimens. Pathology, laboratory data, demographies and frequency. J Am Soc Nephrol 1997; 8: A537.
8. Belloti V, Merlini G, Buccilarelli E, et al. Revelance of class weight and isoelectric point in predicting human light amyloidogeneticity. Br J Hematol 1990; 74: 65-70.
9. Buxbaum JN, Chuba JV, Hellman GC, et al. Monoclonal immunglobulin deposition disease. light chain and light and heavy chain depositions diseases and their relation to light chain amyloidosis. Clinical features, immunıpatho-logy and moleculer analysis Ann Intern Med 1990; 112: 455-62.
10. Solomon A, Frangioni B, Frenklin EC. Bence-jones proteins and light chain of immunglobulins. Preferantial associati-on of the V lambda V1 subgruops of human light chains with amyloidosis AL. J Clin Invest 1982; 70: 453-59. 11. Comenzo RL, Zhang Y, Mertinez C, et al. The tropism
or-gan involvement in primary systemic amyloidosis: contri-butions of Ig V(L) germ line gene use and clonal plasma cell burden. Blood 2001; 98: 714-22.
12. Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis. Clinical and laboratory features in 474 cases. Semin Hematol 1995; 32: 45-59.
13. Tan SY, Pepys MB, Hawkins PN. Treatment of amyloidosis. Am J Kidney Dis. 1995; 26: 267-85.
14. Kyle RA, Greipp PP. Amyloidosis (AL): Clinical and labora-tory features in 229 cases. Mayo Clin Proc 1983; 58: 665-83.
ikinci hasta spontan karaciùer rüptürü geliüen Asp 67 His lizozim variantlı familyal amiolidozu olan 5 yaüındaki bir erkek çocuùudur. Bu hastanın ilginç olarak baba ve büyükbabası da spontan karaci-ùer rüptüründen ölmüütür (43). Bu hastanın 36 ay-lık izleminde karaciùerde amiloid rekürrensi olma-mıü ve karaciùer fonksiyonları normal seyretmiütir (4).
Hepatik amiloidozun bir tutulum üekli de intrahe-patik kolestazdır. AL tipi amiloidozda %5 oranında kolestatik sarılık bildirilmiütir (44). Levy ve arkadaü-larının 490 karaciùer amiloidozlu vakadaki sarılık prevalansı %4,7’dir (45). Bununla birlikte bu hasta-ların çok azında serum bilirubin deùerleri 5.0 mg/dl’i aüar. Rubinow ve arkadaüları 978’deki derlemelerindeúngilizce literatürde serum bilirübin deùerleri 5.0 mg/dl’yi aüan ve ekstrahepatik obst-rüksiyonu olamayan total 2 hasta rapor etmiüler-dir (44). Hoffman ve arkadaüları bu 2 vakaya 978 yılından 988’e kadar yayınlanmıü 6 vakayı da eklemiüler (46-50). Total 8 vakayı rapor etmiü-lerdir (5). Bu analizde ortalama yaü 58,9 yıl, yaü aralıùı 29-74’dir. 8 vakanın 2’sinde asit mevcut-tu. Bu hastalarda sarılık baüladıktan sonra ki orta-lama survi 4,2 ay, survi aralıùı 0,75 ile 5 aydı.
Karaciùer biyopsisi: Amiloidoz düüünülen hasta-larda karaciùer biyopsisi yapılması düüünülme-mektedir. Genellikle sistemik amiloidozlu hastada büyümüü karaciùerden karaciùer biyopsisi yapıl-mamalıdır. Kanama riski mevcuttur. 03 AL hasta-sının 4’inde trombin zamanı uzamıü olarak bulun-muütur (52). Protrombin zamanı %5 vakada uzar. Sistemik amiloidozu olan bazı hastalarda edinsel olarak geliüen selektif faktör VIII eksikliùi olduùu saptanmıütır (53). Benzer kliniùe sahip 2 hastada edinsel olarak geliüen kombine faktör IX ve X ek-sikliùi rapor edilmiütir (54). 977 yılında Furie ve ar-kadaüları bu tür olgularda |3ile iüaretlenmiü faktör
VIII kullanarak faktör VIII eksikliùinin nedenini araütırmıülardır (55). Faktör infüzyonundan 24 saat sonra yapılan radyoaktivite tayininde verilen rad-yoaktif maddenin hepatik ve splenik bölgelerde yüksek konsantrasyonda bulunduùu saptanmıütır. Bu gözlem ile birlikte faktör X’un dolaüımdan ça-buk temizlendiùi gözlemi bir araya gelince araütı-rıcılar, faktör X’un amiloidin biriktiùi organlarda tu-tulduùu sonucuna varmıülardır (55). Literatürdeki ça-lıümalarda perkütan karaciùer biyopsisi amiloidli hastalarda yaklaüık %5 hastada hemorajiye neden olmaktadır (56-57).
15. Kyle RA, Greipp PP. Primary systemic amyloidosis. Com-parison of melphalan and prednisone versus placebo. Blo-od 1978; 52: 818-27.
16. Falck RH, Comenzo RL, Akinner M. The systemic amylo-idosis. NEJM 1997; 337: 898-909
17. Rajkumar SV, Gertz MA, Kyle RA. Primary systemic amy-loidosis with delayed progression to multipl myeloma. Cancer 1998; 82: 1501-8.
18. Skinner AL, Anderson J, Simms R, et al. Treatment of 100 patients with primary amyloidosis. A randominized trial of melphalan, prednisone, and colchine versus colchine only. Am J Med 1996; 100: 290-8.
19. Kyle RA, Gertz MA, Greipp PP, et al. A trial of three regi-mens for primary amyloidosis, Colchine alonei melpha-lan and prednisone, and melphamelpha-lan, prednisone and colc-hine. NEJM 1997; 336: 1202-7.
20. Gertz MA, Lacy MQ, Lust JA, et al. Prospective randomini-zed trial of melphalan and prednisone versus vincristine, carmustine, melphalan, cyclophosphamide and predniso-ne in treatment of primary systemic amyloidosis. J Clin Oncol 1999; 17: 262-7.
21. Levy Y, Belghiti-Deprez D, Sobel A. Treatment of AL amy-loidosis without myeloma. Ann Med Interne (Paris) 1988; 139: 190-3.
22. Van-Eygen K, Zaghee P, Maertens J, Et al. Treatment of pri-mary amyloidosis with VAD combination chemotheraphy results in improved survival. Blood 1996; 88: 591-8. 23. Wardley AH, Layson GC, Goldsmith DJ, et al. The
treat-ment of nephrotic syndrome caused by primary amyloid with vincristine, doxorubicin and dexamethasone. Br J Cancer 1998; 78: 774-6.
24. Gianni IL, Bellotti V, Gianni AM, et al New drug theraphy of amyloidosis. resption of AL-type deposits with 4’-iodo-4’-deoxyrubucibin. Blood 1995; 86: 855-61.
25. Merlini G, Ascari E, Amboldi N, et al. Interaction of the antracycline with 4’-iodo-4’-deoxyrubucibin with amyloid fibriils: inhibition of the amyloidogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 2959-63.
26. Malle E, De Beer FC. Human serum amyloid A (SAA) pro-tein: a prominent acute phase reactant for clinical practi-se. Eur J Clin Invest 1996; 26: 427-35.
27. Mc Adam KPWJ, Elin RJ, Sipe JD, et al. Changes in human serum amyloid A protein and C-reactive protein after eti-ocholondone-induced inflammation. J Clin Invest 1978; 61: 390-4.
28. Hawkins PN, Richardson S, Vigushin DM, et al. Serum amyloid P component scintigraphy and turnover studies for diagnosis and quantitative monitoring of AA amylo-idosis in juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1993; 36: 842-51.
29. Hawkins PN, Vigushin DM, Richardson S. Natural history and regression of amyloidosis, In Kisilevsky R, Benson MD, Frongione B, Gauldie J, Muckle TJ, Young ID (Eds): Amylo-id and AmyloAmylo-idosis 1993. Pear/River, NY, Porthenon, 1994: 638-41.
30. Schnitzer TJ, Ansel BM. Amyloidosis in juvenile chronic polyarthritis. Arthritis Rheum 1977; 20: 245-252. 31. Falck HM, Skrifuars B, Wegelius O. Treatment of
amyloido-sis secondary to rheumatoid arthritis with cyclophospha-mide.In Glenner GG; Costa PP; de Freiatas F(Eds): Amylo-id and AmyloAmylo-idosis 1979. Amsterdam, The Netherlands, excerpta Medica, 1980: 592-94.
32. Tang AL, Davies DR, Wing AJ. Remission of nephrotic syndrome in amyloidosis associated with a hypernephro-ma. Clin Nephrol 1989; 32: 225-28.
33. Melin JP, Lecrique T, Wynckel A, et al. Remission of neph-rotic syndrome related to AA amyloidosis after hepatic adenomectomy. Nephron 1993; 64: 157-58.
34. Vigushin DM, Pepys MB, Hawkins PN. Rapid regression of AA amyloidosis following surgery for Castleman’s disease, In Kisilevsky R, Benson MD, Frongione B, Gauldie J, Muck-le TJ, Young ID (Eds): Amyloid and Amyloidosis 1993. Pe-ar/River, NY, Porthenon, 1994: 48-50.
35. Mandelstam P, Simmons DE, Mitchell B. Regression of amyloid in Crohn’s disease after bowel resection. A 19-ye-ar follow-up. J Clin Gastroenterol 1989; 11: 324-26. 36. Saraiva MJ. Sporadic cases of hereditary systemic
amylo-idosis. NEJM 2002; 346: 1818-19.
37. Andrade A, Araki S, Black WD, et al. Hereditary amyloido-sis. Arthritis Rheum 1970; 13: 902-5.
38. Holmgren G, Ericzon B-G, Grotk CG, et al. Clinical impro-vement and amyloid regression after liver transplantation in hereditary transhretin amyloidosis. Lancet 1993; 341: 1113-6.
39. Nichols WC, Greeg RE, Brewer HB, et al. A mutation in apolipoprotein A-1 in Iowa type familial amyloidatic polyneuropathy genomics 1990; 8: 318-23.
40. Uemichi T, Liepnieks JJ, Benson MD. Hereditary renal amyloidosis with a novel variant fibrinogen J Clin Invest 1994, 93: 731-6.
41. Lovet LB, Persey MR, Madhoo S, et al. The liver in systemic amyloidosis: İnsights from 123I serum amyloid P compo-nent scintigraphy in 484 patients. Gut 1998; 42: 727-34. 42. Gertz MA, Kyle RA. Hepatic amyloidosis. Clinical
approsi-al in 77 patients. Hepatology 1997; 25: 118-21.
43. Harrison RF, Hawkins PN, Roche WR, et al. Fragile liver and massive hepatic haemorrhage due to hereditary amy-loidosis. Gut 1996; 38: 151-2.
44. Rubinow A, Koff RS, Cohen AS. Severe intrahepatic choles-tasis in primary amyloidosis a report of four cases and re-view of the literature. Am J Med 1978; 64: 937-6.
45. Levy M, Fryd DH, Eliakin M. Intrahepatic obstructive jaun-dice due to amyloidosis of the liver: A case report and re-view of the literature. Gastroenterology 1971; 61: 234-8. 46. Finkelstein SD; Fornasier VL, Pruzanski W, et al.
Intrahe-patic cholestasis with predominant pericentral deposition in systemic amyloidosis. Hum Pathol 1981; 12: 470-2. 47. Melkebeke P, Vandepitte J, Hannon R, et al. Huge
hepato-megaly, jaundice and portal hypertension due to amylo-idosis of the liver. Digestion 1980; 20: 351-7.
48. Melate M, Manconi R, Magris D, et al. Different morpho-logic aspects and clinical features in massive hepatic amy-loidosis. Digestion 1984; 29: 138-145.
49. Cox R. Amyloidosis of the liver causing jaundice. Postgrad med j. 1979; 72: 891-2.
50. Rubio PA, Farrell EM, Lehane DE. Primary liver amyloido-sis producing obstructive jaundice. South Med J. 1979; 72: 893-5.
51. Hoffman MS, Stein BE, Davidion MM, et al. Hepatic amy-lodiosis presenting as severe intrahepatic cholestasis: A Ca-se report and review of the literature. 1988; 83(7): 783-5. 52. Gastineau DA; Gertz MA, Daniles TM, et al. Inhibitor of
the thrombin time in systemic amyloidosis. a common co-agulation abnormality. Blood 1991; 77: 2637-40. 53. Glenner GG. Factor X deficiency and systemic amyloidosis.
NEJM 1997; 1008: 297-304.
54. Galbraith PA, Sharmo N, Parker W, et al. Acquired factor X deficiency. Altered plasma antitrombin activity and as-sociation with amyloidosis. JAMA 1974; 230: 1698-1702. 55. Furie B, Grene E, Furie BC. Syndrome of acquired factor X
deficiency and systemic amyloidosis. NEJM 1977; 297: 81-7.
56. Gertz MA, Kyle RA. Hepatic amyloidosis: the natural his-tory in 80 patients. Am J Med 1988; 85: 73-80.
57. Stauffer MH, Gross JB, Foulk WT, et al. Amyloidosis: diag-nosis with needle biopsy of the liver in eighteen patients. Gastroenterology 1961; 41: 92-6.
