T.C.
EGE ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ
ANESTEZĠYOLOJĠ VE REANĠMASYON ANABĠLĠM DALI
YOĞUN BAKIMDA KAN DOLAġIMI ENFEKSĠYONU
TANISI ALAN HASTALARDA ETKEN PATOJENĠN
TÜRÜNE GÖRE PROKALSĠTONĠN DEĞERLERĠNĠN
KARġILAġTIRILMASI
UZMANLIK TEZĠ
Dr. ÖZGECAN KAYNARCA
TEZ DANIġMANI
PROF. DR. Mehmet UYAR
T.C.
EGE ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ
ANESTEZĠYOLOJĠ VE REANĠMASYON ANABĠLĠM DALI
YOĞUN BAKIMDA KAN DOLAġIMI ENFEKSĠYONU TANISI
ALAN HASTALARDA ETKEN PATOJENĠN TÜRÜNE GÖRE
PROKALSĠTONĠN DEĞERLERĠNĠN KARġILAġTIRILMASI
UZMANLIK TEZĠ
Dr. ÖZGECAN KAYNARCA
TEZ DANIġMANI
Prof. Dr. MEHMET UYAR
ÖNSÖZ
Uzmanlık eğitimi boyunca bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım, karĢılaĢtığım her zorlukta desteklerini yanımda hissettiğim baĢta anabilim dalı baĢkanımız Prof. Dr. Meltem Uyar olmak üzere tüm değerli Ege Üniversitesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı öğretim üyelerine,
Tez hazırlık sürecinin her aĢamasında kıymetli bilgi ve deneyimleri ile yol gösteren, fikir aĢamasından bugüne kadar yardımını esirgemeden çalıĢma sürecini sabırla yöneten, yoğun bakımda verdiği eğitim ve kazandırdığı vizyon ile tezin ortaya çıkmasında olduğu kadar mesleki hayatımdaki hedeflerimin oluĢmasında da büyük katkısı olan Prof. Dr. Mehmet Uyar’a,
Uzmanlık eğitimine baĢladığım ilk günden itibaren her an yanımda olan, iyi bir hekim olmak kadar erdemli bir insan olmayı öğreten, mesleğin kutsallığını hissettiren Doç. Dr. Canan Bor’a,
ÇalıĢmanın baĢladığı ilk günden itibaren ilgisini ve yardımını esirgemeyen ve her konuda kendisinden cesaret aldığım Berna Yılmaz’a,
Değerli emekleri ve özverileriyle eğitim hayatımda büyük katkıları olan uzmanlarımıza, Birlikte çalıĢmaktan büyük mutluluk duyduğum tüm asistan ve tekniker arkadaĢlarıma,
Desteklerini her an yanımda hissettiğim, varlıklarından güç aldığım, hayattaki en büyük Ģansım aileme,
TeĢekkürlerimle…
Özgecan KAYNARCA 20.07.2020 ĠZMĠR
i ĠÇĠNDEKĠLER ÖNSÖZ... ĠÇĠNDEKĠLER... i ÖZET……… ii ABSTRACT... iii TABLOLAR LĠSTESĠ... iv ġEKĠLLER LĠSTESĠ...v KISALTMALAR LĠSTESĠ... vi 1.GĠRĠġ...1 2.GENEL BĠLGĠLER...2 3.GEREÇ VE YÖNTEM... 14 4.BULGULAR...17 5.TARTIġMA...27 6.SONUÇ VE ÖNERĠLER...31 7.KAYNAKLAR...32 8.EKLER...40
ii Prokalsitonin (PCT) bakteriyel enfeksiyon varlığında dolaĢımdaki miktarı saatler
içinde artan, erken dönem bakteriyemi ve sepsis tanısında yüksek spesifite ve sensitiviteye sahip bir biyokimyasal belirteçtir. Son yıllarda yapılan çalıĢmalar plazmadaki PCT düzeyinin, enfeksiyona neden olan patojenin türü ve gram boyama özelliğine göre farklılık gösterdiğini ortaya koymaktadır. ÇalıĢmamızda kan dolaĢımı enfeksiyonu tanısı konan hastalarda etken patojenin türü ve PCT düzeyi arasındaki iliĢki retrospektif gözlemsel çalıĢma dizaynı ile incelenmiĢtir.
ÇalıĢmaya Ocak 2016 – ġubat 2018 tarihleri arasında anestezi yoğun bakıma yatıĢı yapılan ve kan dolaĢımı enfeksiyonu tanısı konan 137 hasta dahil edildi. Hastaların kan kültürü alınmadan önceki 24 saat ve alındıktan sonraki 24 saati içeren zaman dilimindeki en yüksek ateĢ, lökosit, PCT ve C-reaktif protein (CRP) değerleri ile enfeksiyon etkeni, APACHE II skoru, kültür alındıktan sonraki 30 gün içinde mortaliteleri, kültür alındığında antibiyotik kullanma durumu ve yoğun bakım yatıĢ günleri elektronik hasta dosyasındaki verileri kullanılarak kaydedildi.
Hastalar enfeksiyon etkenine göre gram pozitif bakteri, gram negatif bakteri, mantar ve çoklu etken olmak üzere dört gruba ayrıldı. AteĢ, lökosit ve CRP düzeyleri için gruplar arasında anlamlı farklılık gözlenmezken, PCT düzeyi gram negatif bakteri enfeksiyonlarında daha yüksek bulundu (p<0,0001). Gram negatif bakteri enfeksiyonu varlığı için PCT cut-off değeri 5,95 ng/ml olarak saptandı (%54 sensitivite, %81 spesifite). PCT ve CRP düzeyinin APACHE II skoru ile korele olduğu ancak PCT korelasyon katsayısının daha yüksek olduğu gösterildi. PCT ve CRP değerinin otuz günlük mortalite ile iliĢkisi anlamlı bulundu. Otuz günlük mortalite için PCT cut-off değeri 4,99 ng/ml (%66,7 sensitivite, %75 spesifite) iken CRP cut-off değeri 19,01 mg/L (%62,4 sensitivite ve %67 spesifite) olarak saptandı. Kültür alındığında antibiyotik kullanan hastalar ile kullanmayan hastaların PCT düzeyi arasında anlamlı farklılık bulunmadı. Hastaların yoğun bakımda yatıĢ süreleri ile PCT düzeyi arasında da anlamlı iliĢki saptanmadı.
Sonuç olarak kan dolaĢımı enfeksiyonu düĢünülen hastalarda PCT düzeyinin enfeksiyon etkenini öngörmede ve mortalite olasılığını belirlemede yardımcı olacak bir belirteç olduğunu düĢünmekteyiz.
Anahtar sözcükler: Prokalsitonin; C-reaktif Protein; Kan DolaĢımı Enfeksiyonu; Mortalite
iii ABSTRACT
Procalcitonin (PCT) is a biochemical marker that can increase the circulating amount in hours in the presence of bacterial infection, which may assist in the early recognition of bacteremia and sepsis with a high specificity and sensitivity. Studies conducted in recent years reveal that the PCT level in plasma varies according to the type of pathogen causing the infection and the gram staining feature. In our study, the relationship between the type of causative pathogen and PCT level in patients diagnosed with bloodstream infection was investigated with a retrospective observational study design.
137 patients who were hospitalized in anesthesia intensive care and diagnosed as bloodstream infection between January 2016 and February 2018 were included in the study. The highest fever, leukocyte, procalcitonin and C-reactive protein (CRP) values in the 48-hour period that included the 24 48-hours before and after the blood culture, infection agent, APACHE II score, mortality within 30 days after culture, antibiotic use status when culture was taken, and intensive care hospitalization days were recorded using data from the electronic patient file.
Patients were divided into four groups as gram positive bacteria, gram negative bacteria, fungi and multiple factors according to the infection agent. While no significant difference was observed between the groups for fever, leukocyte and CRP levels, PCT level was found higher in gram negative bacterial infections (p <0.0001). PCT cut-off value was 5.95 ng / ml for infection with gram negative bacteria (54% sensitivity, 81% specificity). It has been shown that procalcitonin and CRP levels correlate with APACHE II score, but the correlation coefficient of procalcitonin value is higher. The relationship between PCT and CRP levels with thirty-day mortality was found significant, while procalcitonin cut-off value was 4.99 ng/ml (sensitivity 66.7% specificity 75%) and CRP cut-off value 19.01 mg/L (sensitivity 62.4% and specificity 67%). No significant difference in PCT levels was found between the patients who used antibiotics and those who did not when culture was taken. There was also no significant relationship between the duration of hospitalization in intensive care unit and the PCT level.
In conclusion, we think that procalcitonin level is a marker to help predict the causative agent of infection and determine the probability of mortality in patients with bloodstream infection.
iv TABLOLAR LİSTESİ
Bulgular
Tablo 1. Hastaların Demografik Verileri ve Tanı Sınıflandırması Tablo 2. Kan DolaĢımı Enfeksiyonuna Neden Olan Etkenler
Tablo 3. Hastalardan Alınan Kültürlerde Görülen Enfeksiyon Etkenleri
Tablo 4. Farklı Enfeksiyon Gruplarında Prokalsitonin, CRP, AteĢ ve Lökosit
KarĢılaĢtırılması
v ŞEKİLLER LİSTESİ
Genel Bilgiler
Şekil 1. PCT, CRP ve diğer sitokinlerin zamana bağlı plazma düzeyleri Şekil-2. Prokalsitonin değeri-mortalite iliĢkisi
Şekil-3. Kan kültürü pozitif hastalarda PCT, CRP ve lökosit değerleri
Bulgular
Şekil-4. Enfeksiyon Türlerinin Dağılımı
Şekil-5. Farklı Gruplarda Prokalsitonin Dağılımı
Şekil-6. Ġkili Gruplar Arasında Prokalsitonin, CRP, AteĢ ve Lökosit Değerlerinin
KarĢılaĢtırılması
Şekil-7. Gram Negatif Bakteri Enfeksiyonu Tanısında Prokalsitonin ROC analizi Şekil-8. 30 Günlük Mortalite ve CRP ROC analizi
Şekil-9. 30 günlük mortalite ve CRP Düzeyleri Şekil-10. 30 Günlük Mortalite ve PCT ROC Analizi Şekil-11. 30 Günlük Mortalite ve PCT Düzeyleri
Şekil-12. Hastaların Antibiyotik Alma Durumları ve PCT Düzeyleri Şekil-13. Yoğun Bakımda Kalma Süresi ve Prokalsitonin Düzeyi
vi KISALTMALAR LİSTESİ
PCT Prokalsitonin CRP C-Reaktif Protein
APACHE II Acute Physiology and Chronic Health Evaluation CDC Centers for Disease Control
iNOS Ġndüklenebilir nitrik oksit sentetaz CGRP Calcitonin gene related peptid AMY-1 Adrenomedullin-1
ROC Receiver operating characteristic curves IL-6 Ġnterlökin-6
vii GİRİŞ
Yoğun bakım hastalarında kan dolaĢımı enfeksiyonunun hızlı ve doğru bir Ģekilde tanınması uygun antibiyoterapinin en erken dönemde baĢlanması açısından önemlidir. Geç kalınmıĢ ya da uygun olmayan antibiyoterapi, organ hasarı ve buna bağlı mortaliteyi artırmaktadır(1,2). Bu nedenle enfeksiyona neden olan etkenin en hızlı Ģekilde tanımlanması önem kazanmaktadır. Etken patojenin kan kültüründe izole edilmesi değerli bir tanı yöntemi olsa da kültür sonuçlarının beklenmesi tedavinin gecikmesine yol açacaktır(3). Bu nedenle hızlı sonuç veren, sensitivite ve spesifitesi yüksek tanısal belirteçlerin kullanılması enfeksiyonla mücadelede yardımcı olacaktır.
Prokalsitonin tiroid C hücrelerinden ve aktive olmuĢ monositlerden salgılanan 114-116 aminoasitten oluĢan bir proteindir. Normalde plazma değeri çok düĢüktür (<0,05 ng/ml) ancak bakteriyel enfeksiyon varlığında 2-4 saat içinde yükselmeye baĢlar ve 100-1000 katına kadar çıkabilir(4). Bakteriyel enfeksiyon ve sepsis tanısında yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahiptir.
PCT düzeyinin kan dolaĢımı enfeksiyonuna neden olan patojenin türüne ve gram boyama özelliğine göre (gram pozitif bakteriler, gram negatif bakteriler, mantarlar ve birden fazla etkenin olduğu çoklu enfeksiyonlar) anlamlı farklılık gösterip göstermediğinin araĢtırılması amacı ile Ege Üniversitesi Hastanesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon Yoğun Bakım Kliniğinde retrospektif gözlemsel çalıĢma planlanmıĢtır.
1 GENEL BİLGİLER
KAN DOLAġIMI ENFEKSĠYONUNUN TANIMLAMASI
Kan dolaĢımı enfeksiyonları tüm dünyada önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir(5). Bu nedenle kan dolaĢımı enfeksiyonlarının önlenmesi, erken dönemde tanınması ve en kısa zamanda uygun tedavinin baĢlanması önemlidir. Hastalığın tanısı, enfeksiyon belirtisi gösteren ve göstermeyen tüm hastalarda, patojen mikroorganizmanın kan dolaĢımında gösterilmesi ile konur(6). Amerika BirleĢik Devletleri Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezi (CDC) tarafından hastalık üç Ģekilde tanımlanmıĢtır(7,8).
1. Bir veya daha çok kan kültüründe bir veya daha çok bakteriyel veya fungal patojenin izole edilmesi (eğer birden fazla patojen izole edilir ve bu patojenlerden biri deri florasında bulunan bir bakteri olursa -korineform bakteriler, koagülaz negatif stafilokok, mikrokok, propionibacterium, basillus, alfa hemolitik streptokok, non patojenik neisseria- flora bakterisi kontaminasyon kaynaklı kabul edilir ve dikkate alınmaz)
2. Kan kültüründe flora bakterisi üredi ise hastada ateĢ, titreme ve hipotansiyon varlığı ile birlikte aĢağıdaki kriterlerden en az birinin bulunması:
a. 48 saat içinde farklı bölgelerden uygun tekniklerle alınmıĢ en az 2 kültürde aynı patojenin izole edilmiĢ olması
b. 48 saat içinde damar içi kateterden alınan tek bir kültürde bakterinin izole edilmiĢ olması ve hastanın bu bakteriye etkili antibiyotik kullanıyor olması 3. Yenidoğanlarda ve 1 yaĢın altındaki çocuklarda kan kültüründe etkenin izole
edilmesi ile birlikte 24 saat içinde Ģu belirtilerden en az birinin görülmesi: 38°C üzerinde ateĢ veya 36°C altında hipotermi, apne, bradikardi. Eğer hastada 14 gün içinde kan kültüründe aynı etken izole edilir ise bu farklı bir enfeksiyon dönemi olarak değerlendirilmez.
KAN DOLAġIMI ENFEKSĠYONUNUN SINIFLANDIRILMASI
Kan dolaĢımı enfeksiyonlarında enfeksiyona neden olan kaynağın ortaya konması hem olası etkenlerin öngörülerek uygun tedavinin verilmesine hem de kaynak kontrolünün
2
yapılmasına imkan sağlar. Bu nedenle kan dolaĢımı enfeksiyonlarının enfeksiyon kaynağına göre sınıflandırılması önerilmektedir(7,8).
Birincil Kan DolaĢımı Enfeksiyonu: Kaynağı bilinmeyen dissemine enfeksiyonlardır (neisseria meningitidis vs).
Organ Kaynaklı Kan DolaĢımı Enfeksiyonu: Enfeksiyona neden olan anatomik bölgenin klinik belirtiler ve laboratuar verileri ile ortaya konması gereklidir. Birincil kan dolaĢımı enfeksiyonlarında antibiyoterapinin en kısa zamanda baĢlanması yeterli iken ikincil kan dolaĢımı enfeksiyonlarında enfekte dokunun cerrahi müdahale ile temizlenmesi gerekebilir.
Kateter ĠliĢkili Kan DolaĢımı Enfeksiyonları: Bu konuda iki önemli tanımlama yapılmıĢtır(9). CDC tarafından yapılan tanımlamaya göre aĢağıdaki kriterleri taĢıyan hastalara kateter iliĢkili kan dolaĢımı enfeksiyonu tanısı konur(10).
● Kan kültüründe üreme görülmesi
● Kültür alınmadan en az 48 saat önce intravenöz kateter
yerleĢtirilmiĢ olması
● BaĢka bir enfeksiyon kaynağı bulunamaması
Amerikan Enfeksiyon Hastalıkları Derneği ise kateter iliĢkili kan dolaĢımı enfeksiyonunu Ģu kriterlere göre tanımlar(11).
● Hastadan alınan periferik kan kültürü ile kateter ucu kültüründe aynı etkenin izole edilmesi
● Hastadan perkütan yol ile alınan kan ile kateterden alınan kanda
aynı etkenin izole edilmesi ancak kateterden alınan kanda üreme oranının 3 kat fazla olması veya üremenin en az 2 saat erken olması
Kan dolaĢımı enfeksiyonları etkenin bulaĢtığı yere göre, toplum kaynaklı kan dolaĢımı enfeksiyonu ve sağlık hizmetleri iliĢkili kan dolaĢımı enfeksiyonu olarak da sınıflandırılır(12). Hastalığın olası etkenleri, Ģiddeti, prognozu ve etkenin antibiyotik direnci her iki grupta farklıdır. AĢağıdaki hasta gruplarında görülen kan dolaĢımı enfeksiyonları sağlık hizmetleri iliĢkili kabul edilir(6,12).
● Hastaneye yatıĢının üzerinden en az 48 saat geçmiĢ veya
taburculuğunun üzerinden 48 saatten az süre geçmiĢ olan hastalar (nazokomiyal enfeksiyon)
● Son 30 gün içinde evde hemĢirelik hizmeti ve intravenöz tedavi alan
3
● Son 30 gün içinde diyaliz merkezine baĢvurmuĢ veya intravenöz kemoterapi almıĢ hastalar
● Son 90 gün içinde en az iki gün hastanede yatarak tedavi gören hastalar
KAN DOLAġIMI ENFEKSĠYONLARINDA TEDAVĠ
Kan dolaĢımı enfeksiyonu Ģüphesi varlığında antibiyoterapinin en erken dönemde baĢlanması önemlidir. Kültür sonuçları ve antibiyogram eĢliğinde uygun tedavi mümkündür ancak bu sonuçlar çıkıncaya kadar ampirik tedavi baĢlanmalıdır. Tedaviye baĢlamadan önce etken patojen türünün öngörülebilmesi tedavi yetersizliğini veya gereksiz ilaç kullanımını ortadan kaldıracaktır. Enfeksiyonun kaynaklandığı düĢünülen organ, enfksiyonun hastane iliĢkili ya da toplum kaynaklı olması, antibiyotik direnci için risk faktörlerinin varlığı gözden geçirilmelidir(6).
Deri, yumuĢak doku, kemik ve eklem kaynaklı enfeksiyonlarda gram pozitif koklar, üriner sistem kaynaklı enfeksiyonlarda gram negatif basiller, safra yolları ve karın içi organlardan kaynaklanan enfeksiyonlarda gram negatif basiller ve anaerob bakteriler düĢünülmelidir. Hastane kaynaklı gram negatif enfeksiyon düĢünülüyorsa antibiyotiklere direnç gösteren gram negatif basiller (psödomonas aeruginosa ve enterobakter cloacae) akla gelmelidir(13). Gram pozitif enfeksiyonlarda ise dirençli suĢların (metisilin dirençli staphylococcus aureus) toplum kaynaklı enfeksiyonlarda da görülebileceği unutulmamalıdır(6). Daha önceden dirençli patojenlerle enfeksiyon veya kolonizasyon gösterilmiĢ veya yakın zamanda geniĢ spektrumlu antibiyotik kullanmıĢ hastalar dirençli enfeksiyon için risk taĢıyan hastalardır.
Hastanın bulunduğu bölge ve hastaneye bağlı olarak değiĢmekle birlikte toplum kaynaklı kan dolaĢımı enfeksiyonlarında en sık karĢılaĢılan etkenin escherichia coli, staphylococcus aureus ve streptococcus pneumoniae; hastane kaynaklı kan dolaĢımı enfeksiyonlarında ise staphylococcus aureus, streptococcus epidermidis ve enterokok olduğu gösterilmiĢtir(6,12,14).
Kan dolaĢımı enfeksiyonları süpüratif tromboflebit, endokardit, septik artrit, epidural abse, osteomiyelit gibi ciddi komplikasyonlara neden olabilir. Uygun antimikrobiyal tedaviye rağmen kan kültüründe üremenin devam etmesi komplikasyon göstergesi olabilir. Staphylococcus aureus, streptococcus viridans ve toplum kaynaklı enterokok enfeksiyonlarında rutin ekokardiyografi yapılmalıdır(15). Komplikasyon görülmeyen olgularda kaynak kontrolü sağlandıktan ya da kan kültürü negatifleĢtikten sonra 14 gün antibiyoterapi devam edilmelidir.
4
PROKALSĠTONĠN DEĞERĠNĠN KLĠNĠK KULLANIMI PATOFĠZYOLOJĠ:
Prokalsitonin ilk olarak 1993 te sepsis iliĢkili protein olarak tanımlanmıĢtır(16). 114-116 aminoasitten oluĢan bir molekül olup kalsitonin hormonunun öncü proteini ile aynı aminoasit dizilimine sahiptir. Her ne kadar kalsitonin hormonu ile aynı genden köken alsalar da (11. kromozom, CALC-1 geni ) üretildikleri hücreler ve dolaĢımdaki miktarlarını artıran durumlar ve yolaklar farklıdır(17,18). Kalsitonin hormon aktif nöroendokrin hücrelerden salgılanırken prokalsitonin aktive olmuĢ enflamasyon hücrelerinden salgılanır.
Sağlıklı bireylerde dolaĢımdaki PCT seviyesi çok düĢüktür (<0,05 ng/ml). Enfeksiyon, sepsis ve inflamatuar reaksiyon durumlarında plazmadaki seviyesi artar. PCT artıĢında inflamasyon hücrelerinin adezyonu ve hücreler arası bağlantı mekanizmaları rol oynar. Yüksek endotoksin düzeyleri dolaĢımda serbest halde bulunan monositlerden yok denecek kadar az PCT üretimine sebep olabilseler de esas üretim monositlerin enfeksiyon alanında diğer hücrelerle bağlantı kurmasıyla mümkündür(19,20,21,22,23). Bu sıkı kontrol mekanizması PCT molekülünün yüksek özgüllüğe sahip bir enfeksiyon belirteci olmasını ve hastalığın Ģiddeti ile doğru orantılı olarak artmasını sağlar. Ayrıca PCT salınımının enfeksiyon alanında aktive olmuĢ monositlerle sınırlı olması, lokal enfeksiyonlarda PCT değerinin düĢük kalmasına neden olur. Sepsis gibi Ģiddetli ve yaygın enfeksiyonlarda ise karaciğerden de yüksek oranda PCT salgılandığını gösteren yayınlar vardır(23,24).
Deneysel ortamlarda tek bir endotoksin uyarısı ile aktive edilen monositlerden PCT salgılanması 3-5 saat devam eder(25,26,27). 2-6 saat içinde dolaĢımdaki düzeyi artmaya baĢlar ve 12-48 saat içinde en yüksek değerine ulaĢır(28,29). Molekülün yarılanma ömrü 20-24 saat olup bir kaç gün içinde normal değerlere düĢer(29). ġeki-1 de tek bir endotoksin uyarısı sonrasında PCT, C-reaktif protein ve diğer sitokinlerin plazma düzeylerinin zamana bağlı değiĢimleri gösterilmektedir. Klinik olarak ise dolaĢımda saptanan PCT miktarı inflamasyon bölgesinde yeni üretilen PCT ile elimine edilen PCT arasındaki farka bağlıdır. Bu durum prokalsitonin düĢme hızının yavaĢlamasına neden olur. Bu nedenle seçilmiĢ hasta gruplarında günlük PCT takibi enfeksiyonun kontrol altına alınıp alınmadığı ve tedavinin etkinliği konusunda fikir verir.
5
ġekil-1. PCT, CRP ve diğer sitokinlerin zamana bağlı plazma düzeyleri (28)
PROKALSĠTONĠN MOLEKÜLÜNÜN BĠYOLOJĠK ETKĠLERĠ
Aktive olmuĢ monositlerden salgılanan PCT bir immün yanıt modülatörü olarak görev yapar.
1. Bir kemokin gibi davranır ve dokuya penetre olan diğer monositlerin de aktive olmasını uyarır(30).
2. Diğer proinflamatuar sitokinlerin salgılanmasını kontrol eder(30,33). 3. Ġndüklenebilir NO sentetaz (iNOS) enzimini hem aktive ederek vazodilatasyon sağlar hem de inhibe ederek vazodilatasyonu önler(31,32).
4. Calcitonin gene related peptid (CGRP) ve adrenomedullin-1 (AMY-1) reseptörlerini parsiyel agonist etki ile bloke eder(34).
5. Deneysel hayvan modellerinde kardiyak indeks, pH, ortalama arter basıncı ve kreatinin klerensi değiĢikliklerine ve endotoksin Ģokuna bağlı ölüme neden olduğu gösterilmiĢtir(35).
BAKTERĠYEL ENFEKSĠYON VE SEPSĠS TANISINDA PROKALSĠTONĠN Sepsisten Ģüphelenilen hastalarda erken dönemde tanı konması, tedavinin en erken dönemde baĢlanmasına olanak sağlar. Tedavinin erken dönemde baĢlanması ise organ hasarı ve mortalitenin azaltılması açısından oldukça önemlidir. Bu hastalarda tedavinin en etkili olduğu dönem ilk saatler olup organ hasarı geliĢtikten sonra uygun antibiyoterapiye rağmen mortalite artmaktadır (36,37). Prokalsitonin düzeyindeki artıĢlar bu hastalarda güvenilir ve hızlı bir tanısal belirteç olarak kullanılabilir.
6
Normal prokalsitonin değerlerinde (<0.05 ng/ml) yüksek mortalite gösteren bakteriyel enfeksiyon görülme ihtimali yok denecek kadar az olup bakteriyemi çok nadirdir.
Prokalsitonin değerinin 0.5 ng/ml nin altında olduğu durumlarda ciddi sistemik inflamatuar yanıt görülme ihtimali düĢük olup lokal enfeksiyonlar düĢünülmelidir(38). Yüksek klinik Ģüphe durumunda 6-12 saat sonra prokalsitonin değeri tekrar ölçülmelidir.
Prokalsitonin değerinin 0.5 ng/ml üstünde olduğu durumlarda ciddi bakteriyel enfeksiyon ve sepsis ihtimali yüksektir ve tedavi baĢlanmalıdır. Ancak ileri dönem karaciğer ve böbrek hastalığı olan hastalar ve travma ve ameliyat sonrası takip edilen hastalarda bu değer normal kabul edilebilir. Doğru değerlendirme yapılabilmesi için prokalsitonin değerindeki artıĢ ve azalıĢların izlenmesi önerilir.
Prokalsitonin değerinin 2-10 ng/ml arasında olduğu durumlarda sepsis ihtimali yüksektir, enfeksiyon odağı bulunmalı, uygun antibiyoterapi gecikmeden baĢlanmalı ve gerekirse kaynağın kontrolü için cerrahi müdahaleler düĢünülmelidir(3).
Prokalsitonin değerinin 10 ng/ml den yüksek olduğu durumlarda sistemik inflamasyon çoğunlukla organ hasarı ile birliktedir ve mortalitesi yüksektir.
Bu değerler hastanın klinik verileri ile birlikte değerlendirildiğinde prokalsitonin yüksekliğinin varlığı hayatı tehdit eden ciddi enfeksiyonlarda tanıya güvenilir bir katkı sağlar, ancak hekimin kuvvetle enfeksiyon düĢündüğü durumlarda prokalsitonin değeri düĢük olsa dahi tanı kesinleĢinceye kadar antibiyoterapiye devam edilmelidir. Klinik Ģüphe durumunda prokalsitonin değeri 2-6 saat içinde tekrar bakılmalıdır.
Prokalsitonin değeri, hastalığın Ģiddetinin belirlenmesi ve prognozun öngörülmesinde de önemli bir belirteçtir. Yüksek prokalsitonin değerleri, organ disfonksiyonlarına neden olabilecek bir inflamatuar yanıtın varlığını gösterir. Jensen ve ark. kritik hastalarda PCT değerinin 1 ng/ml üzerinde olması veya enfeksiyon takibinde PCT değerinde artıĢ görülmesini 90 günlük mortalite için bağımsız bir indikatör olarak bulmuĢtur(2). Bu durumlarda tedavi hızlı ve agresif olmalı, hemodinamik stabilizasyon ve organ perfüzyonu hızlıca sağlanmalı, antibiyoterapi baĢlanmalı ve enfeksiyon odak kontrolü için gerekirse cerrahi düĢünülmelidir. Hattori ve ark. kan dolaĢımı enfeksiyonu saptanan ve PCT>2 ng/ml olan hastaların mortalitesinin PCT <0,5 ng/ml olan hastalara göre daha yüksek olduğu görülmüĢtür(3). ġekil-2 de hastaların PCT değerleri ve mortalite arasındaki iliĢki gösterilmektedir.
7
ġekil-2. Prokalsitonin değeri-mortalite iliĢkisi (3)
Tek bir PCT ölçümü hastalığın prognozu hakkında fikir verse de tedavi baĢladıktan sonraki seyri daha önemlidir. Özellikle üriner sistem kaynaklı enfeksiyonlarda uygun ve zamanında baĢlanmıĢ antibiyoterapi ile yüksek prokalsitonin değerlerinde bile mortalite ortadan kalkabilmektedir. Bu sebeple prokalsitonin değerinin günlük izlenmesi uygulanan tedavinin etkinliğinin değerlendirilmesi ve hastalığın mortalitesinin öngörülmesi açısından önemlidir. Antibiyoterapi baĢlanan hastalar ile -tedaviye yanıtın değerlendirilmesi açısından-, antibiyoterapisinin sonlandırılması planlanan, uzun süre mekanik ventilatöre bağlı kalan, venöz ve arteriyel kateter bulunan, immün süprese, ameliyat sonrası takip edilen (enfeksiyon riskinin arttığı genel cerrahi, travmatoloji ameliyatları, yumuĢak doku enfeksiyonu ve anastomoz kaçağı riski bulunan ameliyatlar), viral enfeksiyon ve yanık durumlarında süper enfeksiyon riskinin arttığı hastalar ve tanısı kesinleĢmemiĢ hastalarda günlük prokalsitonin takibi düĢünülebilir(39). Tedavinin ilk günlerinde PCT değerindeki hızlı düĢüĢ tedavinin baĢarılı olduğunu gösteren iyi prognoz göstergesidir ancak sabit kalan veya yükselen PCT değerleri tedavinin baĢarısız ve mortalitenin yüksek olduğunu öngörür(3,40,41,42). 24 saat içinde %30-50 düĢüĢ sağlanması ve bu azalmanın bir kaç gün devam etmesi tedavinin etkin olduğunu düĢündürür(43).
Prokalsitonin seviyesi azalmayan/yükselen hastalarda antibiyoterapi ve enfeksiyon kaynağının kontrolü tekrar gözden geçirilmelidir.
PNÖMONĠ TANISINDA PROKALSĠTONĠN
Pnömoni, aĢağıdaki üç kriter göz önünde bulundurularak konulan klinik bir tanıdır.
● ġüphelenilen veya ispatlanmıĢ havayolu enfeksiyonu (solunum yollarından alınan kültürde etkenin izole edilmesi, süpüratif sekresyon artıĢı vs)
8
● AteĢ, lökositoz gibi sistemik inflamasyon belirtileri
● Direk grafide akciğer parankim tutulumu
Pnömoni tanısı konan hastalarda PCT yüksekliği enfeksiyon etkeninin cinsine, hastalığın Ģiddetine ve sistemik enfeksiyon yanıtına bağlıdır. Genel olarak bakteriyel pnömonilerin ve lejyonella pnömonisinin, diğer atipik pnömoniler ve viral pnömonilere oranla daha fazla PCT artıĢına neden olduğu söylenebilir ancak PCT artıĢı her zaman beklenen bir durum değildir ve düĢük düzeylerdeki PCT bakteriyel pnömonileri ekarte ettirmez(47). Ancak PCT değeri hastalığın Ģiddetinin ve prognozunun belirlenmesinde kullanılabilir(48).
Tüberküloz tanısı konan hastalarda ise PCT seviyesi hastalığın aktif olup olmamasına bağlıdır. Nyamande ve arkadaĢlarının yaptığı bir çalıĢmada aktif tüberkülozu olan hastalarda PCT değerinin 4,16 ng/ml ye çıktığı belirtilmiĢse de diğer birçok çalıĢma 0,3-1 ng/ml arasında değerler bildirmiĢtir(49,50,50,3-1).
KAN DOLAġIMI ENFEKSĠYONU TANISINDA PROKALSĠTONĠN
Kan dolaĢımı enfeksiyonları hayatı tehdit eden , erken tanı ve tedavinin organ hasarı ve buna bağlı mortaliteyi önemli oranda azalttığı enfeksiyonlardır(1,2). Hastalığın ayırıcı tanısında ateĢ, kalp atım hızı, lökosit sayısı, CRP gibi parametrelerin sensitivite ve spesifitesi düĢüktür(44). Spesifik tanı yöntemi kan kültürüdür ancak 24-48 içinde sonuçlanır. Oysa antibiyoterapi ilk birkaç saat içinde baĢlanmalıdır. Prokalsitonin yüksek spesifite ve sensitivite ile erken dönemde tanıda yol göstericidir. Kan kültüründe üreme olan hastalar, aynı enfeksiyonu taĢıyan diğer hastalara göre daha yüksek PCT değerine sahiptir ve hastalığın Ģiddeti ve mortalitesi daha fazladır(45,46). Aynı Ģekilde PCT değeri yüksek hastalarda kan kültüründe üreme görülme ihtimali yüksektir(38).
Hattori ve ark. kan kültüründe üreme olan sepsis hastalarında üreme olmayanlara göre PCT ve CRP nin daha yüksek olduğunu, lökosit değeri için ise her iki grupta anlamlı farklılık bulunmadığını göstermiĢtir. PCT değerinin sensitivite ve spesifitesi CRP den daha yüksek bulunmuĢtur(3). ġekil-3 te PCT, CRP ve lökosit değerlerinin kan kültür pozitifliğini belirlemede tanısal doğruluğu “Receiver operating characteristic curves (ROC)” eğrileri ile karĢılaĢtırılmıĢtır.
9
ġekil-3. Kan kültürü pozitif hastalarda PCT, CRP ve lökosit değerleri
DüĢük PCT düzeyleri (<0,2 ng/ml) ise genellikle negatif kültür sonucu ile birliktedir ve yüksek negatif predikdif değer ve sensitivite taĢır. Bu nedenle üremenin kontaminasyon kaynaklı olduğunu düĢündürür.
BAKTERĠYEL ENDOKARDĠT TANISINDA PROKALSĠTONĠN
Bakteriyel endokardit sıklıkla prokalsitonin yüksekliğine neden olan bir durumdur. Özellikle riskli hasta gruplarında (kalp kapak hastalığı, intravenöz madde kullanımı alıĢkanlığı, immünsüpresyon) spesifik olmayan enfeksiyon belirtileri (ateĢ, titreme, hemodinaminin bozulması, bilinç bozukluğu, kalp bloğu vs) varlığında yüksek PCT değerleri bakteriyel endokardit yönünden uyarıcı olmalıdır(52). Hastalığın tanısında altın standart ekokardiyografidir ancak PCT yüksekliği(>2-3 ng/ml) yüksek spesifite ve sensitivite değerleri ile tanıda yardımcı olabilir. Prokalsitoninin 0,1 - 0,2 ng/ml altındaki değerlerinde ise bakteriyel endokardit tanısı dıĢlanabilir.
Mueller ve arkadaĢlarının yaptığı çalıĢmada klinik Ģüphe taĢıyan hastalarda bakteriyel endokardit için PCT cut-off değeri 2,3 ng/ml (%80 sensitivite, %85 spesifite, %92 negatif prediktif değer ve %72 pozitif prediktif değer) olarak bulunmuĢtur(53).
AKUT BAKTERĠYEL MENENJĠT TANISINDA PROKALSĠTONĠN
Akut bakteriyel menenjit mortalitesi yüksek bir hastalıktır. Erken dönemde tanı ve tedavi hastalığın prognozunu önemli ölçüde etkiler. Tedavi kararı klinik Ģüpheye göre verilir, prokalsitoninin tanısal değeri düĢüktür. Ancak bakteriyel menenjit tanılı hastalar ile viral
10
menenjit tanılı hastaların PCT değerleri arasındaki fark birçok çalıĢmada anlamlı bulunmuĢtur. Tanıdaki yeri sınırlı olsa da etken patojenin türünün öngörülmesinde kullanılabilir. Viral menenjitlerde PCT değerlerinde anlamlı bir yükselme gözlenmezken bakteriyel menenjitlerde genellikle 0,5 ng/ml nin üstünde seyreder(54). Serebrospinal sıvı drenaj kateteri bulunan hastalarda, katetere bağlı enfeksiyonlar PCT değerini yükseltmez (lokal enfeksiyon) ve bu hastaların takibinde PCT bakılması önerilmez(55). Serebrospinal sıvıda PCT ölçümü, -interlökin-6 (IL-6) nın aksine- güvenilir sonuçlar vermez(56).
Meningokokkal enfeksiyonlarda anlamlı PCT yüksekliği görülür, 10 ng/ml üstündeki değerler organ hasarı ve yüksek mortalite ile iliĢkilidir.
VĠRAL ENFEKSĠYONLARDA PROKALSĠTONĠN
Viral enfeksiyonlar önemli PCT yüksekliğine neden olmaz. Bu nedenle PCT düzeyi bakteriyel ve viral etkenlerin ayrımında ateĢ, lökosit sayısı, CRP gibi infeksiyon belirteçleri ile karĢılaĢtırıldığında daha yüksek sensitivite ve spesifite ile kullanılabilir (57).
Delevaux ve ark.(58) viral enfeksiyonlarda ortalama PCT değerini 0,2 ng/ml (0,1-1 ng/ml) ; Lorrot ve ark. ise 0,39±0,57 ng/ml olarak bulmuĢtur(59).
Resch ve ark. respiratuar sisnsityal virüse (RSV) bağlı bronĢiolit nedeni ile izlenen 31 hasta ile yaptıkları çalıĢmada tüm hastaların PCT değerinin 0,5 ng/ml altında olduğunu kaydetmiĢtir(60). Benzer Ģekilde Epstein - Barr virüs enfeksiyonu ile izlenen hastalarla yapılan bir çalıĢmada 25 hastanın 23 ünde PCT< 0,5 ng/ml olduğu görülmüĢtür.
Viral hepaptitlerde ortalama PCT değeri bir miktar artabilir (0,5 - 1).
FUNGAL ENFEKSĠYONLARDA PROKALSĠTONĠN
Lokal ve Ģiddetli olmayan fungal enfeksiyonlarda PCT artıĢı çok nadirdir ancak invaziv fungal enfeksiyonlar PCT yüksekliğine neden olur. Fungal enfeksiyonlarda PCT artıĢı 3.-5. günlerde olur ve yüksek değerler kötü prognoz belirtisidir. Bakteriyel enfeksiyonlarla karĢılaĢtırıldığında ortalama değer daha düĢüktür. 5,5 ng/ml üzerindeki değerlerde fungal enfeksiyon tek baĢına düĢünülmemelidir(61).
Charles ve arkadaĢlarının yaptığı çalıĢmada bakteriyemi tanılı hastalarda ortalama PCT değeri 9,7 ng/ml iken bu değer kandidemi tanılı hastalarda 0,6 ng/ml (0,1 - 5,5 ng/ml) olarak kaydedilmiĢtir. Uygun antibiyotik tedavisine rağmen düĢmeyen PCT varlığında mantar enfeksiyonundan Ģüphelenilmelidir(62).
Mantar enfeksiyonunun sıkça görüldüğü nötropenik hastalarda enfeksiyon yanıtının ve PCT üretiminin azalacağı göz önünde bulundurulmalıdır.
11
OTOĠMMÜN HASTALIKLARDA PROKALSĠTONĠN
Otoimmün hastalıklar sıklıkla hafif PCT yükseliĢine neden olur (genellikle 0,5 ng/ml altındadır). Ancak bu durumun istisnaları mevcuttur. Wegener granülomatozisi, goodpasture sendromu, anti nötrofil sitoplazmik antikor (ANCA) pozitif vaskülitler, kawasaki sendromu ve still hastalığı 0,5 - 3 ng/ml arasında PCT yüksekliğine neden olabilir (63).
Otoimmün hastalıklar ve organ nakilleri sonrasında uygulanan immünsüpresif tedavinin PCT artıĢını engelleyeceğine dair kanıt yoktur. Bu hastalarda da sepsis belirteci olarak kullanılabilir(63). Ancak nötropeni varlığı PCT üretimini engelleyen bir durumdur.
ALLERJĠ VE PROKALSĠTONĠN
Alerjik hastalıklarda belirgin PCT artıĢı gösterilmemiĢtir. PANKREATĠT TANISINDA PROKALSĠTONĠN
Prokalsitoninin pankreatit tanısı konmuĢ hastalarda hastalığın Ģiddeti, ve prognozun izlenmesinde kullanılabilir. Enfekte olmamıĢ ödematöz pankretit durumlarında genellikle 0,5 ng/ml altındadır. Bu değerin artması enfekte nekroz geliĢtiğini gösterebilir.
Rau ve ark. nekroz görülmeyen hastalarda PCT ortalama değerini 1,4 ng/ml, organ hasarı görülmeyen ancak enfekte nekroz görülen hastalarda 9,7 ng/ml, enfekte nekroz ve organ hasarı görülen hastalarda ise 14,2 ng/ml olarak bulmuĢtur. Üst üste iki gün 3,5 ng/ml üzerinde PCT değeri organ hasarı ve yüksek mortalite ile iliĢkilendirilmiĢtir(64).
TRAVMA VE AMELĠYAT SONRASI DÖNEMDE PROKALSĠTONĠN
Travma ve cerrahi iĢlemler PCT artıĢına neden olurlar. PCT miktarı travmanın büyüklüğüne bağlıdır. Hafif travmalar ve büyük olmayan ameliyatlarda genellikle 0,5 ng/ml yi geçmez. Ancak büyük abdominal ve retroperitoneal ameliyatlarda bu değer 2 ng/ml ye çıkabilir(65,66). Açık kalp cerrahisi ve kalp nakli PCT değerini 2 ng/ml ye kadar yükseltebilir. Böbrek nakli genellikle çok yüksek PCT değerleri ile seyretmez ancak karaciğer nakli sonrası 10 ng/ml ve üzerinde görülebilir(67,68).
Travma ve cerrahi sonrası PCT artıĢı genellikle birinci günde görülür ve sonraki günlerde azalmaya baĢlar. Beklenenden fazla artan, sonraki günlerde düĢmeyen veya artmaya devam eden PCT, komplikasyon veya enfeksiyon geliĢtiğinin habercisidir. Bu nedenle belli aralıklarla PCT takibi tek bir ölçümden daha önemlidir.
Organ nakillerinden sonra verilen immünsüpresif tedavi CRP ve IL-6 nın aksine PCT üretimini engellemez ve PCT enfeksiyon tanısında daha güvenilir bir belirteç olarak kullanılabilir. Akut rejeksiyon durumlarında PCT değerinde beklenenin üzerinde bir artıĢ
12
olmaz. Bu durum nakil sonrası genel durumu kötüleĢen hastalarda enfeksiyon ile rejeksiyon ayrımının yapılabilmesine katkı sağlar. Bu durumun tek istisnası kalp nakli sonrası görülen rejeksiyonlardır. ġiddetli kardiyojenik Ģok, enfeksiyon kaynağı olmaksızın PCT artıĢına neden olur.
BÖBREK YETMEZLĠĞĠNDE PROKALSĠTONĠN
Sağlıklı insanlarda prokalsitoninin üçte biri böbrek yoluyla atılır. Böbrek yetmezliği durumunda plazma yarı ömrü uzayabilir ve PCT düĢme hızı yavaĢlayabilir ancak birikim olmaz. Normal böbrek fonksiyonları ile plazma yarılanma ömrü 22-25 saat iken kreatinin klerensi 30 un altında olan hastalarda 40 saate kadar uzayabilir. Bu hastalarda bazal PCT miktarı artmıĢ olabilir.
Hafif dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda PCT genelde 0,5 ng/ml altındadır(69). Kreatinin klirensi 25 ml/dk altında olan veya diyaliz endikasyonu olan hastalarda bu değer 1,5 ng/ml ye kadar çıkabilir. Bu hastalarda beklenmeyen ani PCT artıĢları ameliyat ve travma sonrası dönemler de dahil olmak üzere bakteriyel enfeksiyon ve sepsis tanısında kullanılabilir.
Hemofiltrasyon ve diyaliz uygulamaları plazmadaki prokalsitonin miktarının önemli bir bölümünü temizler(70). Temizlenen PCT miktarı kullanılan filtre yüzeyinin özelliklerine, akım hızına ve uygulanan prosedüre (hemofiltrasyon, hemodiyafiltrasyon veya hemodiyaliz) bağlı olarak değiĢir ancak enfeksiyon nedeni ile artmıĢ PCT bu yöntemlerle normal değerine düĢmez.
TÜMÖR VE PROKALSĠTONĠN
Genel olarak tümör varlığı PCT yüksekliğine neden olmaz ancak istisna olarak medullar tiroid karsinomunda tümöre bağlı kalsitonin ve kalsitonin öncü moleküllerinde artıĢ görülür. Bu hastalıkta prokalsitonin tümör belirteci olarak da kullanılır.
Metastaz gösteren son evre tümörler hafif PCT artıĢına yol açabilir. Karaciğer metastazı bulunan hastalarda 0,5 ng/ml, yaygın organ metastazı bulunan hastalarda ise 1 ng/ml civarında görülebilir.
Hematolojik malignitelerde kemoterapi sonrası PCT artıĢı görülebilir. Bu hastalarda sepsis tanısında PCT spesifitesi azalmıĢtır. Ancak yine de -nötropenik hastalarda dahil olmak üzere- IL-6 ve CRP ye oranla tanısal değeri daha yüksektir(71).
Lökopeni durumunda PCT sentezi tamamen kaybolmaz ancak azalır. Daha düĢük PCT değerlerinde ciddi bakteriyel enfeksiyonlar görülebilir.
13
Prokalsitoninin klinikte sık kullanılan diğer enfeksiyon belirteçlerine bir takım üstünlükleri vardır. Bu konuda üstünde en fazla çalıĢma yapılan moleküllerden biri CRP olmuĢtur. Aradaki önemli farklar Ģu Ģekilde sıralanabilir:
1. CRP 2-3 günde artar ve birkaç günde normal seviyesine döner. PCT düzeyindeki değiĢiklikler çok daha hızlı görülür.
2. CRP miktarındaki artıĢ hastalığın Ģiddeti, tedavi baĢarısızlığı ve mortaliteyi göstermede PCT kadar güvenilir değildir.
3. CRP viral enfeksiyonlar, lokal enfeksiyonlar ve otoimmün hastalıklar gibi durumlarda da artabilir, bakteriyel enfeksiyon ve sepsise spesifitesi azdır.
4. CRP immünsüpresyon durumlarında güvenilir değildir.
PROKALSĠTONĠN DEĞERĠNĠN ANTĠBĠYOTĠK KULLANIMINDA YERĠ
Antibiyotik tedavisinin bireyselleĢtirilmesi ve her hastaya aynı geleneksel tedavi protokolünün uygulanması yerine tedavinin hastanın klinik özelliklerine göre belirlenmesi, gereksiz antibiyotik kullanımını sınırlandıracaktır. Böylece ilaca bağlı yan etkilerin azaltılması ve antibiyotiklere direnç geliĢiminin önlenmesi mümkün olacaktır. Enfeksiyon belirteci olarak yüksek sensitivite ve spesifiteye sahip olan prokalsitonin, hasta bazlı tedavi protokolü oluĢturulmasında önemli bir yol gösterici olabilir. Antibiyoterapinin PCT düzeyindeki değiĢikliklere göre düzenlenmesi halinde komplikasyon ve mortalite oranı değiĢmeksizin tedavi süresinin 2 güne kadar azalabileceğini gösteren çalıĢmalar vardır(72,73). Klinik iyileĢme ile birlikte azalan PCT düzeyi tedavinin sonlandırılabileceğini gösterdiği gibi azalmayan ya da artıĢ gösteren PCT, mevcut tedavinin etkinliğinin düĢük olduğunu ve farklı tedavi seçeneklerinin kullanılması gerektiğini gösterir.
Schroeder ve ark. sepsis tanılı hastalarda klinik iyileĢme ile birlikte, prokalsitoninin 1 ng/ml altına düĢtüğü veya %65-75 azaldığı durumlarda antibiyoterapiyi sonlandırmıĢ, mortalite ve komplikasyon oranları benzer olmakla birlikte tedavi süresinin ortalama 1,7 gün kısaldığını göstermiĢtir(43). Benzer bir çalıĢmada Hochreiter ve ark. aynı tedavi protokolü ile sepsis tanılı hastalarda mortalitede değiĢiklik olmaksızın antibiyoterapi süresinin ortalama 2 gün kısaldığını ve yoğun bakım yatıĢ süresinin azaldığını göstermiĢtir(74). Bauadma ve ark. ise PCT klavuzluğunda antibiyoterapi ile 1 aylık mortalitede değiĢiklik olmadan antibiyoterapi süresinin anlamlı kısaldığını ve antibiyotik kullanımının %23 azaldığını gözlemiĢtir(75).
14 GEREÇ VE YÖNTEM
Bu tek merkezli retrospektif gözlemsel çalıĢma Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi AraĢtırmalar Etik Kurulu’ndan 15.05.2019 tarihli 19-5.1T/24 sayılı onay alındıktan sonra 27 yataklı EÜTF Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD Yoğun Bakım Kliniğinde uygulanmıĢtır. ÇalıĢmaya 01.01.2016 - 28.02.2018 tarihleri arasında yatıĢı yapılan ve kan dolaĢımı enfeksiyonu tanı kriterlerini karĢılayan 18 yaĢ üstü hastalar alınmıĢtır. Aynı hasta farklı enfeksiyon dönemlerinde çalıĢmaya tekrar dahil edilmiĢtir. Hastaların verileri elektronik hasta dosyası üzerinden kayıt altına alınmıĢtır. Hastaların demografik bilgileri (yaĢ, cinsiyet, tanı), kültür alındığında antibiyotik kullanıp kullanmadığı, APACHE II skoru, üreyen etken patojenin türü ve gram boyama özelliği (gram negatif bakteri, gram pozitif bakteri, mantar ve çoklu etken), kültür alınmadan önceki 24 saat ve alındıktan sonraki 24 saat içinde en yüksek ateĢ, CRP, lökosit ve prokalsitonin değerleri, kültür alındıktan sonraki 30 gün içinde mortaliteleri ve kültür alındığında yoğun bakım yatıĢının kaçıncı gününde oldukları kayıt altına alınmıĢtır.
Travma ve ameliyat sonrası takip edilen hastalar, PCT normal düzeye gerileyinceye kadar çalıĢmaya alınmamıĢtır. Otoimmün hastalık, kardiyojenik Ģok ve tümör tanıları olan hastalar çalıĢma dıĢı bırakılmıĢtır.
ÇalıĢmada nümerik veriler ortalama, standart sapma, medyan, minimum, maksimum değerler ile; kategorik veriler ise frekans ve oran değerleri kullanılarak IBM SPSS Statistics 25.0 (IBM SPSS Statistics for Windows, Version 25.0. Armonk, NY: IBM Corp.) paket programı yardımıyla özetlenmiĢtir. Tüm analizlerde anlamlılık düzeyi 0,05 olarak belirlenmiĢtir.
Nicel değiĢkenlerde normallik varsayımı karĢılaĢtırma yapılacak gruplarda ayrı ayrı Shapiro-Wilk testi ile kontrol edilmiĢtir. Buna göre iki grup arasında nicel değiĢkenler Mann-Whitney U testi ve grup sayısı ikiden fazla ise Kruskal-Wallis testi ile karĢılaĢtırılmıĢtır. Kruskal-Wallis sonrası çoklu karĢılaĢtırmalar Dunn testi ile yapılmıĢ ve Bonferroni düzeltmesi uygulanmıĢtır. Gram negatif enfeksiyon varlığını PCT değiĢkeninde, 30 günlük mortaliteyi PCT ve CRP değiĢkeninde en iyi tahminleyen kesim noktası Receiver Operating Curve (ROC) analizi yardımıyla belirlenmiĢtir. Sonuçlar eğri altında kalan alan (AUC) ve %95 güven aralığı ile birlikte özetlenmiĢtir.
15 Yoğun Bakımda Kan Dolaşımı Enfeksiyonu Tanısı Alan Hastalarda Etken Patojenin Türüne Göre Prokalsitonin Değerlerinin Karşılaştırılması – Olgu Rapor Formu
Protokol Numarası YaĢ
Cinsiyet 1.Erkek 2.Kadın
Hastanın Tanısı 1.Santral sinir sistemine ait hastalıklar 2.Solunum sistemine ait hastalıklar 3.Kardiyovasküler sisteme ait hastalıklar 4.Diyabetes Mellitus
5.Diğer endokrinolojik ve metabolik hastalıklar 6.Karaciğer, safra yolları ve sindirim sistemine ait hastalıklar
7.Genitoüriner sistem çalıĢmaları 8.Periferik sinir sistem ve kas hastalıkları 9. Post operatif takip edilen hastalar 10.Travma hastaları
11.Zehirlenmeler
Yoğun Bakım YatıĢ Günü APACHE II
Periferik Kan Üreme Sonucu 1.Gram negatif 2.Gram pozitif 3.Fungal 4.Çoklu Enfeksiyon
Kateter Kanı Üreme Sonucu 1.Gram negatif 2.Gram pozitif 3.Fungal 4.Çoklu Enfeksiyon
Trakeal Aspirasyon Kültürü Üreme Sonucu
1.Gram negatif 2.Gram pozitif 3.Fungal 4.Çoklu Enfeksiyon
Ġdrar Kültürü Üreme Sonucu 1.Gram negatif 2.Gram pozitif 3.Fungal 4.Çoklu Enfeksiyon
16
Bos Kültürü Üreme Sonucu 1.Gram negatif 2.Gram pozitif 3.Fungal 4.Çoklu Enfeksiyon
Doku Kültürü Üreme Sonucu 1.Gram negatif 2.Gram pozitif 3.Fungal 4.Çoklu Enfeksiyon
Hastanın Kültür Alındığında Antibiyotik Alma Durumu
1.Antibiyotik almıyor
2.Üreyen patojenin duyarlı olduğu antibiyotik alıyor 3.Üreyen patojenin duyarlı olmadığı antibiyotik alıyor
AteĢ Lökosit CRP
Prokalsitonin
30. gündeki mortalite 1.Var
17
ÇalıĢmamızda 137 hastadan toplam 208 enfeksiyon döneminde alınan veriler kaydedilmiĢtir.
137 hastanın 52’sini (%38) kadın 85’ini (%62) erkek hastalar oluĢturmaktadır. Hastaların yaĢ ortalamaları 65±18 (18-91) olarak saptanmıĢtır.
Postoperatif dönemde takip edilen hasta sayısı 66 (%48), travma sonrası takip edilen hasta sayısı 31 (%22) olarak kaydedilmiĢtir.
Hastaların demografik verileri ve sistemlere göre tanıları Tablo:1 de gösterilmiĢtir.
Tablo-1 : Hastaların Demografik Verileri ve Tanı Sınıflandırması
YaĢ(yıl) 65±18 (18-91)
Cinsiyet (Kadın/Erkek) 52/85(%38/%62)
Santral sinir sistemi hastalığı 83
Solunum sistemi hastalığı 133
Kalp damar sistemi hastalığı 88
Diyabetes mellitus/diğer endokrin sistem hastalıkları 48/10 Karaciğer - safra yolları - sindirim sistemi hastalıkları 40
Üriner sistem hastalıkları 36
Periferik sinir sistemi ve kas hastalıkları 8
Postoperatif dönemde izlenen hastalar 66
18
Hastalarda kan dolaĢımı enfeksiyonuna neden olan etkenler ve üreme görülen kültür sayıları Tablo:2 de gösterilmiĢtir.
Tablo-2: Kan DolaĢımı Enfeksiyonuna Neden Olan Etkenler
Enfeksiyon Etkeni n = Enfeksiyon Etkeni n =
Klebsiella pneumoniae 56 Enterobacter 3
Acinetobacter baumannii 29 Serratia Marcescens 5
Enterococcus faecalis 29 Morganella morganii 3
Proteus 28 Providencia stuartii 3
Koagulase negative staphylococcus
21 Bascillus 1
Pseudomonas aeruginosa 15 Bacterioides fragilis 1
Escherichia coli 17 Streptococcus agalactiae 1
Fungus 16 Stenotrophomonas maltophilia 1
Staphylococcus aureus 15 Achromobakter xylosoxidans 1
Enterococcus faecium 7
Hastalardan alınan periferik kan ve kateter kanı kültürleri ile eĢ zamanlı diğer kültür sonuçları tablo:3 te gösterilmiĢtir.
Tablo-3. Hastalardan Alınan Kültürlerde Görülen Enfeksiyon Etkenleri
Gram negatif Gram pozitif Mantar Çoklu etken Toplam
Periferik Kan Kültürü 110 56 11 12 189 Kateter Kanı Kültürü 78 41 7 6 132 Derin Trakeal Aspirasyon 126 7 4 10 147
Ġdrar Kültürü 69 2 21 5 97
Doku–vücut sıvısı Kültürü - 1 1 - 2
19
Hastalarda görülen 208 kan dolaĢımı enfeksiyonunun 119 tanesi (%57,2) gram negatif bakteri, 61 tanesi (%29,3) gram pozitif bakteri, 14 tanesi (%6,7) mantar, 14 tanesi (%6,7) birden fazla etken kaynaklı olarak bulunmuĢtur. Kan dolaĢımı enfeksiyonuna neden olan etkenler ġekil: 4 te gösterilmiĢtir.
ġekil-4. Enfeksiyon Türlerinin Dağılımı
Kan dolaĢımı enfeksiyonları etkenlere göre 4 gruba ayrılmıĢ ve bu gruplardaki PCT, CRP, vücut sıcaklığı ve lökosit değerleri karĢılaĢtırılmıĢtır. Prokalsitonin düzeyinin gruplar arasındaki farklılığı istatistiksel olarak anlamlı bulunmuĢ (p<0,0001); CRP, vücut sıcaklığı ve lökosit değerleri için gruplar arasında fark saptanmamıĢtır.
%57,2
%29,3
%6,7
%6,7
Kan Dolaşımı Enfeksiyonu Etkenleri
Gram (-) Gram (+) Mantar Çoklu Etken
20
Tablo-4. Farklı Enfeksiyon Gruplarında Prokalsitonin, CRP, AteĢ ve Lökosit KarĢılaĢtırılması
Gram negatif Gram pozitif Mantar Çoklu Etken p değeri Prokalsitonin 22,20±30,37 (0,7-100) 6,85±16,91 (0,1-100) 3,16±6 (0,11-23,23) 12,07±26,36 (0,06-100) <0,0001 CRP 20,14±10,54 (1,20-57,54) 19,43±11,50 (1,63-52,63) 16,55±11,45 (1,37-39,32) 17,89±9,93 (0,34-35,60) 0,633 AteĢ 38,54±0,76 (36-40,5) 38,7±0,71 (36,3-40,81) 38,5±1,01 (36,5-40,9) 38,43±0,94 (36,4-40) 0,461 Lökosit 18,02±8,58 (1,88-40) 18,10±8 (4,54-39,04) 15,92±7,35 (4,59-28,69 17,17±6,95 (8,65-29,55) 0,798
*ortalama±standart sapma (en küçük değer-en yüksek değer) verilmiĢtir.
ġekil-5. Farklı Gruplarda Prokalsitonin Dağılımı *(1:gram negatif, 2:gram pozitif, 3:mantar, 4: çoklu etken)
Grupların PCT düzeyi yönünden ikili karĢılaĢtırmalarında 1. grup ile 2. grup arasındaki fark anlamlı bulunmuĢtur(p:0,001). Aynı Ģekilde 1.grup ve 3. grup arasında da anlamlı fark gösterilmiĢtir(p:0,013). Yapılan diğer karĢılaĢtırmalarda anlamlı fark
21
bulunamamıĢtır. 1. grup ile 4. grup arasında anlamlı fark olmamasının, 4. gruptaki etkenlerin en az birinin gram negatif bakteri olmasından kaynaklandığı düĢünülmüĢtür. PCT düzeyinin ikili gruplarda karĢılaĢtırılması ve p değerleri ġekil-6 da gösterilmiĢtir.
ġekil-6. Ġkili Gruplar Arasında Prokalsitonin, CRP, AteĢ ve Lökosit Değerlerinin KarĢılaĢtırılması
Yapılan testlerle gram negatif bakterilerin neden olduğu enfeksiyonlarda prokalsitonin değerinin daha yüksek olduğu görülmüĢ ve cut-off değerinin araĢtırılması amaçlanarak enfeksiyon etkenleri gram negatif bakteriler ve diğerleri olarak 2 gruba ayrılmıĢtır. Bu iki gruptaki hastalarda CRP değerinde anlamlı değiĢiklik bulunmazken (p:0,37) PCT düzeyindeki değiĢiklik yine anlamlı bulunmuĢtur(p<0,0001). Gram negatif bakterilerin neden olduğu enfeksiyonlar için prokalsitonin cut-off değeri 5,95 ng/ml (%54 sensitivite, %81 spesifite), ROC (Receiver Operating Characteristic) analizinde eğri altında kalan alan 0,672 olarak gösterilmiĢtir (ġekil-7).
22
ġekil-7. Gram Negatif Bakteri Enfeksiyonu Tanısında Prokalsitonin ROC analizi (Eğri Altında Kalan Alan:0,672)
PCT ve CRP düzeylerinin prognoz ile iliĢkisinin araĢtırılması planlanmıĢ ve her iki parametrenin de APACHE II ile korelasyonu gösterilmiĢtir. Ancak PCT korelasyon katsayısının CRP korelasyon katsayısından büyük olduğu görülmektedir. Ayrıca CRP korelasyon katsayısı her grupta <0,5 iken PCT korelasyon katsayısı tüm hastaların bulunduğu grupta 0,592, gram negatif enfeksiyon grubunda ise 0,624 olarak bulunmuĢtur. Bu değerlerin 0,5 ten büyük olması istatistiksel olarak güvenilirliği artırmaktadır. Tablo-5 te farklı hasta gruplarında p değerleri ve korelasyon katsayıları gösterilmiĢtir.
Tablo-5. PCT ve CRP - APACHE II Korelasyon Katsayısı
Prokalsitonin CRP
Korelasyon katsayısı P değeri Korelasyon katsayısı P değeri Tüm Hastalar 0,592 <0,0001 0,286 <0,0001 Gram Negatif Enfeksiyon 0,624 <0,0001 0,273 <0,0001 Gram Negatif DıĢı Enfeksiyon 0,498 <0,001 0,326 <0,004
23
Kan dolaĢımı enfeksiyonu tanısı konan hastalarda PCT ve CRP düzeyinin mortalite ile iliĢkisinin saptanması amaçlanmıĢtır. Tanı aldıktan sonraki 30 gün içinde ölen hastalar ile 30 günden fazla yaĢayan hastalar iki farklı gruba ayrılmıĢ ve gruplar arasındaki PCT ve CRP değerlerinde anlamlı farklılık bulunmuĢtur (p<0,0001).
30 günlük mortalite tahmininde CRP ROC analizi ġekil-8 de gösterilmektedir. CRP cut-off değeri 19,01 mg/L (%62,4 sensitivite ve %67 spesifite, güven aralığı 0,620- 0,765) olarak bulunmuĢtur. Her iki gruptaki CRP düzeyleri Ģekil-9 da gösterilmiĢtir.
ġekil-8. 30 Günlük Mortalite ve CRP ROC analizi
24
ġekil-9. 30 günlük mortalite ve CRP Düzeyleri * 1)30 gün içinde ölen hastalar; 2)30 günden fazla yaĢayan hastalar
30 günlük mortalite tahmininde PCT ROC analizi ġekil-10 da gösterilmektedir. PCT cut-off değeri 4,99 ng/ml (%66,7 sensitivite, %75 spesifite, güven aralığı 0,688- 0,820) olarak bulunmuĢtur. Her iki gruptaki PCT düzeyleri Ģekil-11 de gösterilmiĢtir.
ġekil-10. 30 Günlük Mortalite ve PCT ROC Analizi
25
ġekil-11. 30 Günlük Mortalite ve PCT Düzeyleri
* 1)30 gün içinde ölen hastalar; 2)30 günden fazla yaĢayan hastalar
Prokalsitonin düzeyinin hastanın aldığı antibiyotik ile iliĢkili olup olmadığının araĢtırılması planlanmıĢtır. Hastalar kültür alındığında antibiyotik kullanmayanlar, izole edilen mikroorganizmaya etkili antibiyotik kullananlar ve izole edilen mikroorganizmanın dirençli olduğu antibiyotiği kullananlar olmak üzere 3 gruba ayrılmıĢ ve gruplar arasındaki PCT ve CRP düzeyleri incelenmiĢtir. Gruplar arasında her iki parametre için de anlamlı fark bulunamamıĢtır (PCT için p=0,069, CRP için p=0,421)
ġekil-12. Hastaların Antibiyotik Alma Durumları ve PCT Düzeyleri
*1. Antibiyotik almayanlar 2. Ġzole edilen mikroorganizmaya etkili antibiyotik alanlar 3. Ġzole edilen mikroorganizmanın dirençli olduğu antibiyotik kullananlar
26
Hastaların kültür alındığı sırada yoğun bakım yatıĢının kaçıncı günü olduğu kayıt altına alınmıĢ ve yoğun bakımda kalma süresinin prokalsitonin üzerindeki etkisi
incelenmiĢtir. Ġki parametre arasında korelasyon bulunamamıĢtır (p=0,662, korelasyon katsayısı= -0,31) ġekil. 13 te hastaların yoğun bakımda kalma süreleri ve PCT düzeyleri gösterilmektedir.
27 TARTIŞMA
Kan dolaĢımı enfeksiyonu, antibiyoterapi ve destekleyici tedavi yöntemlerindeki tüm geliĢmelere rağmen yoğun bakım hastalarında önemli bir mortalite nedeni olmaya devam etmektedir. Hastalığın tedavisinde en önemli basamak, en kısa zamanda antibiyoterapinin baĢlanmasıdır. Bu nedenle çoğunlukla etken patojenin laboratuvar ortamında izole edilmesi beklenmeden geniĢ spektrumlu ampirik tedavi baĢlanır. Ancak antibiyotik direncinin önlenmesi, gereksiz antibiyotik kullanımına bağlı yan etkilerin engellenmesi ve maliyetin azaltılması amacıyla uzun süreli ve geniĢ spektrumlu antibiyotik kullanımı yerine “hedefe yönelik tedavi”nin yapılması önerilmektedir(76). Bu durum enfeksiyona neden olan patojen hakkında fikir verebilecek, hızlı sonuçlanan biyokimyasal belirteçlerin araĢtırılmasına neden olmuĢtur. Bakteriyel enfeksiyon durumunda plazmadaki miktarı kısa süre içinde değiĢen PCT, bu amaçla en çok çalıĢılan belirteçlerden biridir.
ÇalıĢmamızda PCT düzeyinin kan dolaĢımı enfeksiyonuna neden olan etken patojenin türüne ve gram boyanma özelliğine göre değiĢiklik gösterip göstermediği araĢtırılmıĢtır.
Watanabe ve ark.(38) kan kültüründe gram negatif basil üreyen sepsis hastalarında PCT düzeyinin gram pozitif kok üremesi olan gruba göre daha yüksek olduğunu (p<0,01) göstermiĢtir. Benzer Ģekilde Li ve ark.(77) PCT ortalama değerlerini gram negatif sepsis hastalarında 7,47 ng/ml, gram pozitif sepsis hastalarında 0,48 ng/ml, fungal sepsis hastalarında 0,60 ng/ml ve kan kültüründe üreme olmayan Ģüpheli sepsis hastalarında 0,2 ng/ml olarak bulmuĢtur. Gram negatif sepsis grubundaki PCT yüksekliği istatistiksel olarak anlamlı çıkmıĢtır (p:<0,001). Gram negatif bakterilerin neden olduğu enfeksiyonlarda PCT değerinin daha yüksek olmasının sebebinin salgıladıkları endotoksin olduğu düĢünülmektedir. Bu fikri destekleyen bir çalıĢma Marshall ve ark.(78) tarafından yapılmıĢtır. Bu çalıĢmada gram negatif bakterilerin daha fazla endotoksin aktivitesine neden olduğu, endotoksin aktivitesinin sitokin artıĢı, sepsis ve organ hasarı riski ile iliĢkili olduğunu gösterilmiĢtir. Benzer Ģekilde Wang ve ark.(79) gram negatif bakteriyemi saptanan hastalarda gram pozitif gruba göre hem PCT hem de endotoksin düzeyini daha fazla bulmuĢtur.
Yan ve ark. (80) gram negatif sepsis hastalarında PCT ortalama değeri 2,42 ng/ml (0,38-15,52), gram pozitif sepsiste ise 0,49 ng/ml (0,13-5,89) olarak göstermiĢ ve aradaki farkı anlamlı bulmuĢtur (p<0,001). ÇalıĢmamızda da benzer Ģekilde gram negatif gruptaki PCT yüksekliği anlamlı bulunmuĢtur (p<0,0001) ancak ortalama PCT değerleri iki çalıĢma arasında oldukça farklıdır. ÇalıĢmamızda PCT ortalama değeri gram negatif enfeksiyon grubunda 22,20±30,37 ng/ml, gram pozitif enfeksiyon grubunda 6,85±16,91 ng/ml, fungal
28
enfeksiyon grubunda 3,16±6 ng/ml ve çoklu etken kaynaklı enfeksiyon grubunda 16±6 ng/ml olarak gösterilmiĢtir. ÇalıĢmalar arasındaki farkın nedeni Yan ve ark.’nın kan kültürü ile eĢ zamanlı PCT ölçümü yapmaları, bizim ise kültür alınmadan önceki 24 saat ve alındıktan sonraki 24 saat içinde görülen en yüksek PCT değerini kaydetmemiz olabilir, çünkü PCT düzeyi saatler içinde önemli oranda değiĢebilmektedir. Meisner ve ark.(28) endotoksin ile uyarılan (deneysel ortamlarda tek bir uyarı) hücrelerden salgılanan prokalsitoninin plazmadaki miktarının 2-6 saat içinde artmaya baĢladığını, 12-24 saatte en yüksek değerine ulaĢtığını ve yaklaĢık 24 saat sonunda azalmaya baĢladığını göstermiĢtir.
Charles ve ark.(81) gram negatif kan dolaĢımı enfeksiyonlarında PCT değerinin gram pozitif enfeksiyon grubuna göre yüksekliğini istatistiksel olarak anlamlı bulmuĢtur. Diğer çalıĢmalardan farklı olarak gram negatif gruptaki PCT yüksekliğinin hastaların tanı anındaki SOFA skoru(Sequential Organ Failure Assessment Score) ve enfeksiyonun kaynaklandığı organdan bağımsız olduğu lojistik regresyon analizi ile gösterilmiĢtir (p<0,001). ÇalıĢmamızda ise SOFA değeri kaydedilmemiĢ, gruplar arasında APACHE II karĢılaĢtırılmıĢtır.
PCT düzeyinin bakteriyel enfeksiyon varlığında hastalığın Ģiddeti ve mortalite ile iliĢkili olduğu düĢünülmektedir. Hattori ve ark.(3) kan dolaĢımı enfeksiyonu saptanan ve PCT>2 ng/ml olan hastalarda PCT<0,5 ng/ml olan hastalara göre mortalitenin anlamlı oranda arttığını göstermiĢtir(p:0,03). Ayrıca bu çalıĢmada PCT yüksekliği ile GFR azalıĢı arasındaki iliĢki anlamlı bulunmuĢtur. Benzer Ģekilde Jensen ve ark.(2) yoğun bakıma kabul edilen hastalarda günlük PCT ölçümü yapmıĢ ve en yüksek PCT > 1 ng/ml olan hastalarda, en yüksek PCT < 1 ng/ml olan hastalara göre daha fazla sepsis ve akut böbrek yetmezliği görüldüğünü (p:0,0001), PCT>5 ng/ml olan hastalarda mortalitenin arttığını göstermiĢtir(p<0,0001) ve bu değer çalıĢmamızda bulduğumuz >4,99 ng/ml değeri ile örtüĢmektedir.
Watanabe ve ark.(38) PCT>0,5 ng/ml olan hasta grubunda, PCT <0,5 ng/ml olan hasta grubuna göre beyaz küre, üre, kreatinin ve CRP değerlerini daha yüksek (p<0,01), trombosit ve albumini daha düĢük (p<0,01), laktat dehidrogenazı daha yüksek (p=0,012) bulmuĢtur. Bu değerler bize organ hasarı, pıhtılaĢma bozuklukları ve malnutrisyon varlığı gibi enfeksiyon Ģiddetinin arttığı durumlarda PCT miktarının arttığını göstermektedir. ÇalıĢmamızda diğer çalıĢmalara benzer Ģekilde kan dolaĢımı enfeksiyonu tanısı konan hastalarda PCT değeri ile 30 günlük mortalite arasındaki korelasyon anlamlı bulunmuĢtur. 30 günlük mortalite PCT cut-off değeri 4,99 ng/ml (%66,7 sensitivite, %75 spesifite, ROC analizi 0,754) olarak gösterilmiĢtir. Diğer çalıĢmalardan farklı olarak PCT ile APACHE II skoru arasındaki korelasyon da anlamlı bulunmuĢtur.
29
fazla yaĢayan hastaların APACHE II ve SOFA değerlerinde anlamlı farklılık bulunduğunu göstermiĢ ancak hastaların yoğun bakıma kabullerinden sonraki 1. gün, 3. gün ve 5. gün ölçülen PCT değerlerinde gruplar arasındaki farkı anlamlı bulmamıĢtır. Her iki grupta PCT miktarındaki değiĢim anlamlı bulunmuĢ, yaĢayan hastaların oluĢturduğu grupta PCT azalma miktarının daha fazla olduğu görülmüĢtür(p:0,002). ÇalıĢmamızdan farklı olarak tek baĢına PCT miktarının mortalite ile iliĢkili olmadığı savunulmaktadır. Bu çalıĢmada vaka sayısı diğer çalıĢmalara göre kısıtlıdır (28 gün içinde ölen 8 hasta çalıĢmaya alınmıĢtır) ve yoğun bakıma ağır sepsis-septik Ģok ile kabul edilmiĢ hastalar çalıĢmaya alınmıĢtır. Ancak hastalığın baĢlangıcı ile hastaların çalıĢmaya dahil edilmesi arasında geçen süre bilinmemektedir. Bu nedenle karĢılaĢtırılan PCT değerlerinin gerçekte hastalığın kaçıncı gününe ait olduğunu belirlemek mümkün değildir. Bu nedenle çalıĢmanın bizim çalıĢmamızla kıyaslanabilir olmadığını düĢünüyoruz.
Mustafić ve ark.(83) 82 sepsis hastasında PCT, CRP ve SOFA değerini 28 günlük mortalite ile korele bulmuĢtur. PCT cut-off değeri 15,05 ng/ml (%50 sensitivite, %98 spesifite, ROC analizi 0,92) iken CRP cut-off değeri 294,7 mg/l (%43 sensitivite, %89 spesifite, ROC analizi 0,84) olarak belirlemiĢtir. Benzer Ģekilde Luzzani ve ark.(84) CRP ve PCT değerlerinin SOFA ile korelasyonunu anlamlı bulmuĢtur. PCT ROC analizi 0,925, %95 güven aralığı 0,899-0,992 iken, CRP ROC analizi 0,677, %95 güven aralığı 0,622-0,733 olarak bulmuĢtur. ÇalıĢmamızda SOFA değeri kaydedilmemiĢ ancak farklı olarak hem CRP hem de PCT düzeyinin APACHE II ile korele olduğu gösterilmiĢtir. Ancak PCT için
korelasyon katsayısı 0,592 iken CRP korelasyon katsayısı 0,286 olarak bulunmuĢtur. Aynı Ģekilde hem PCT ve hem de CRP düzeyi 30 günlük mortalite iliĢkili bulunmuĢtur. Ancak PCT cut-off değeri 4,99 ng/ml (%66,7 sensitivite, %75 spesifite ve ROC analizi 0,754) iken CRP cut-off değeri 19,01 mg/L ( sensitivite %62,4, spesifite %67 ve ROC analizi 0,692) olarak belirlenmiĢtir. Eğri altında kalan alan ve güven aralıklarına bakıldığında, daha önce yapılan çalıĢmalarda gösterildiği gibi PCT ve CRP nin mortalite oranı ile korele olduğu ancak PCT değerinin CRP den daha iyi bir belirteç olduğu görülmektedir.
Farklı enfeksiyon gruplarında CRP düzeyindeki değiĢikliğin anlamlı olup olmadığı konusunda farklı sonuçlar ortaya konmuĢtur. Li ve ark.(77) hastaları etkenlere göre gram negatif sepsis, gram pozitif sepsis, fungal sepsis ve sepsis Ģüpheli hasta olarak 4 gruba ayırmıĢ ve gram negatif gruptaki CRP yüksekliğini anlamlı bulmuĢtur (p<0,01). Chen ve ark.(85) gram negatif kan dolaĢımı enfeksiyonlarında PCT, CRP ve endotoksin miktarını diğer gruplara göre anlamlı yüksek bulmuĢ ancak lökosit değerinde anlamlı fark gösterememiĢtir. Benzer Ģekilde Charles ve ark.(81) da yaptıkları çalıĢmada gram negatif bakteriyemi tanısı
30
konan hastalarda CRP yüksekliğini gram pozitif gruba göre daha anlamlı bulmuĢtur. Ancak Nakajima ve ark.(86) gram negatif sepsis hastalarına PCT değerini belirgin olarak daha yüksek bulurken CRP ve lökosit değerleri için gruplar arası anlamlı fark bulamamıĢtır. ÇalıĢmamızda ise gruplar arasında anlamlı fark gösteren tek değer PCT olarak bulunmuĢ; CRP, ateĢ ve lökosit değerlerinin gruplar arasındaki değiĢimi anlamlı bulunmamıĢtır.
Bir çok yayın PCT düzeyinin antibiyoterapinin düzenlenmesi konusunda yol gösterici olabileceğini, uygun antibiyoterapi ile PCT düzeyinin gerileyeceğini ve tedaviyi sonlandırma kararında PCT takibinin kılavuzluk edebileceğini bildirmektedir
(43,74,75,87,88). Schroader ve ark.(43) sepsis tanılı hastalarda antibiyoterapi sonrası 4. günde anlamlı PCT düĢüĢü olduğunu göstermiĢtir (p<0,05). ÇalıĢmamızda ise uygun antibiyoterapi alan hastalar ile antibiyotik almayan veya enfeksiyon etkeninin duyarlı olmadığı antibiyotiği kullanan hastaların PCT değerleri arasında anlamlı fark bulunamamıĢtır. Bu durumun kan kültürü ve PCT örneklerinin antibiyoterapinin erken döneminde alınmasından
kaynaklandığını düĢünmekteyiz. Antibiyotik tedavisinin PCT değiĢimi üzerindeki etkisini araĢtıran bir çok çalıĢma, tedavi baĢlangıcından sonraki 3.-5. gün PCT düzeyi
değerlendirmiĢtir. Oysa çalıĢmamızda antibiyotik kullanımının kaçıncı gününde olduğu kaydedilmemiĢtir.
Yoğun bakım hastalarında uyku düzensizliği, cerrahi iĢlemler, beslenme bozukluğu, ölüm korkusu ve psikolojik stres, kullanılan ilaçlar, stres anında artan kortizol miktarı, ventilatör tedavisi, hipotansiyon gibi nedenlerle bağıĢıklık sistemi baskılanmaktadır(89). Bu durumun uzun süreli yoğun bakım yatıĢlarında PCT düzeyine olan etkisi bilinmemektedir. ÇalıĢmamızda yoğun bakım yatıĢ günü ile PCT düzeyi arasındaki iliĢki incelenmiĢ ancak korelasyon bulunamamıĢtır.
31 SONUÇ
ÇalıĢmamızda literatürle benzer Ģekilde kan dolaĢımı enfeksiyonu tanısı alan hastalarda PCT düzeyinin enfeksiyon etkenine göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık gösterdiğini, ancak gram negatif enfeksiyonlarda gram pozitif enfeksiyon ve mantar
enfeksiyonlarına göre daha yüksek seyrettiğini gösterdik. CRP, ateĢ ve lökosit değerlerinde ise gruplar arasında anlamlı farklılık bulamadık.
PCT ve CRP değerlerinin APACHE II ile korele olduğunu ancak PCT için
korelasyon katsayısının daha yüksek ve istatistiksel olarak daha anlamlı olduğunu gösterdik. PCT ve CRP değerlerinin 30 günlük mortalite ile iliĢkili olduğunu ancak PCT için ROC değerinin daha yüksek olduğunu ortaya koyduk.
Hastaların yoğun bakım yatıĢ günlerinin ve kültür alındığında antibiyotik kullanma durumlarının PCT değerinde anlamlı değiĢikliğe yol açmadığı sonucuna ulaĢtık.
ÇalıĢmamızın sonuçları kan dolaĢımı enfeksiyonu düĢünülen hastalarda ampirik tedavi seçiminde ve mortalite tahmininde PCT değerlerinin yol gösterici olabileceğini düĢündürmektedir.
