Renal hücreli karsinomda radyolojik boyut/evre ve patolojik boyut/evre ilişkisi

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

ÜROLOJİ

ANABİLİM DALI

RENAL HÜCRELİ KARSİNOMDA RADYOLOJİK

BOYUT/EVRE VE PATOLOJİK BOYUT/EVRE

İLİŞKİSİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. İlkan YÜKSEL

2

TEŞEKKÜR

Tezimin hazırlanmasındaki tüm aĢamalarda yakın ilgi ve desteğini gördüğüm tez danıĢmanım Sn. Prof. Dr. Hakkı Mete ÇEK’e, uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım baĢta Anabilim Dalı baĢkanımız Sn. Prof.Dr. Uğur KUYUMCUOĞLU olmak üzere, Sn. Prof.Dr. Osman ĠNCĠ, Sn. Prof.Dr. Ġrfan Hüseyin ATAKAN, Sn. Doç.Dr. Tevfik AKTOZ, Sn. Yrd. Doç. Dr. Kaan ÖZDEDELĠ ve Sn. Yrd. Doç. Dr. Hakan AKDERE’ye teĢekkürlerimi sunarım.

3

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ

GENEL BİLGİLER

GEREÇ VE YÖNTEMLER

BULGULAR

TARTIŞMA

SONUÇLAR

ÖZET

SUMMARY

KAYNAKLAR

EKLER

4

KISALTMALAR

BT : Bilgisayarlı tomografi DSÖ : Dünya Sağlık Örgütü MR : Magnetik rezonans NKC : Nefron koruyucu cerrahi RHK : Renal hücreli karsinom RN : Radikal nefrektomi

1

GİRİŞ VE AMAÇ

Böbrek tümörlerinin tedavisinde uygulanan radikal nefrektomi (RN) ilk kez 1963 yılında Robson tarafından tariflenmiĢtir (1). Ancak zaman içerisinde RN uygulanan hastalarda kronik böbrek yetmezliği geliĢtiği ve son dönem böbrek hastalığı ortaya çıkabildiği gösterilmiĢtir (2). Nefron koruyucu cerrahi (NKC) ilk olarak soliter böbrekli veya bilateral böbrek tümörleri olan hastalarda uygulanmaya baĢlanmıĢtır. Ancak radyolojik görüntüleme yöntemlerindeki ilerlemeler insidental olarak yakalanan düĢük evreli böbrek tümörlerinin sayısında artıĢa neden olmuĢtur. Günümüzde NKC küçük boyutlu, iyi sınırlı böbrek tümörlerinde de standart tedavi olarak görülmektedir (3).

Renal hücreli karsinom (RHK) evrelemesinde boyut önemli yer tutmaktadır. 4 cm’den küçük kitleler NKC ve diğer minimal invaziv tetkikler (kriyoablasyon ve radyofrekans ablasyon vb.) için uygun tümörlerdir (3). Preoperatif boyutu öngörmek cerrahi seçeneğini direkt olarak etkilemektedir. Ayrıca renal ven invazyonu, perirenal yağlı doku invazyonu, sürrenal invazyonu ve Gerota invazyonu da RHK evrelemesini etkileyen faktörlerdir.

Bu çalıĢmada Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Kliniği’nde, Taksim Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi Üroloji Kliniği’nde ve Kartal Dr. Lütfü Kırdar Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi Üroloji Kliniği’nde RN veya NKC yapılmıĢ patolojileri RHK olarak değerlendirilen hastalar çalıĢmaya dahil edilmiĢtir. Preoperatif bilgisayarlı tomografi (BT) ve/veya magnetik rezonans (MR) tetkiklerine ulaĢılan 405 hastanın preoperatif tümör boyutu ve evresiyle, postoperatif patolojik incelemede ortaya çıkan tümör boyutu ve evresi karĢılaĢtırılmıĢtır.

Böylece preoperatif radyolojik tetkiklerin patolojiyi öngörmedeki yeterliliği

2

GENEL BİLGİLER

EPİDEMİYOLOJİ VE ETİYOLOJİ

Renal hücreli karsinom, bütün kanserlerin %2-3’ünü oluĢturur ve insidansı 5,8/100000, mortalitesi 1,4/100000’dir (4). 2008 yılı verilerine göre dünyadaki en yüksek insidans 14,2/100000 ile Çek Cumhuriyetinde görülmüĢtür (5). Son 20 yılda Danimarka ve Ġsveç’ te RHK insidansı düĢmesine rağmen Avrupa’ da global olarak %2’lik insidans artıĢı gözlenmektedir (6). 2008’de Avrupa Birliği ülkelerinde 88400 yeni RHK vakası gözlenmiĢ ve 39300 kanser iliĢkili ölüm bildirilmiĢtir (7).

Renal hücreli karsinom böbrekte en sık görülen solid lezyondur ve tüm böbrek malignitelerinin %90’ını oluĢturmaktadır (8). Erkek kadın oranı 1.5/1’dir. 60-70 yaĢlarında pik yapar. En önemli risk faktörleri sigara, obezite ve hipertansiyondur (9,10). Obezite’nin etkisi tartıĢmalıdır, çünkü obez hastaların prognozunun daha iyi olduğunu gösteren çalıĢmalar mevcuttur (11). RHK için RHK’lı hastayla birinci derece akrabalık da risk faktörü oluĢturmaktadır (12). En efektif profilaksi sigarayı bırakmaktır. Böbrek tümörlerinin geliĢiminden sorumlu tutulan risk faktörleri Tablo 1’de gösterilmiĢtir (9-12).

Ultrasonografi ve BT’nin daha sık kullanılmasıyla birlikte RHK insidansında artıĢ gözlenmiĢtir. Ayrıca tespit edilen tümörlerin erken evreli daha küçük boyutlu olduğu bildirilmiĢtir (13,14).

3

Tablo 1. Böbrek tümörlerinin risk faktörleri (9-12)

Aile öyküsü Sigara Obezite Sedanter yaĢam Hipertansiyon Beslenme alıĢkanlıkları Meslek Ġyonize radyasyon

Kronik böbrek yetmezliği Üriner sistem enfeksiyonları

SEMPTOMLAR

Renal kitlelerin çoğu son evre olana kadar asemptomatik seyredebilir. RHK’ların %50’den fazlasına nonseptomatik ağrılar ve karın ağrıları nedeniyle yapılan noninvaziv görüntüleme yöntemleri sırasında tanı konur (15). Klasik triadı flank ağrı, hematüri ve palpabl kitledir. Günümüzde klasik triad nadirdir (%6-10), çünkü hastalara genellikle daha erken evrelerde tanı konmaktadır (16). Paraneoplastik sendromlar %30 hastada gözlenmektedir (Tablo 2). Nadir olarak da hastalar kemik ağrısı ve persistan öksürük ile baĢvurduğunda metastatik olarak tanı konur (17).

Tablo 2. Paraneoplastik sendromlar (17)

Hipertansiyon KaĢeksi Kilo kaybı Nöromyopati Amiloidozis

ArtmıĢ eritrosit sedimentasyon oranı Anemi

Anormal karaciğer fonksiyonları Hiperkalsemi

4

RADYOLOJİK GÖRÜNTÜLEME

Renal hücreli karsinom tanı ve evrelemesinde radyolojik tetkikler önemli yer tutmaktadır. RHK’ nın büyük bir kısmı insidental olarak abdominal görüntülemeler esnasında yakalanmaktadır (13-16). GeçmiĢte kullanılmakta olan konvansiyonel yöntemlerin yerini günümüzde USG, BT, MR almıĢtır. Bu tetkikler sayesinde böbrek ve toplayıcı sistemin benign-malign lezyonlarının ayrımında önemli bilgiler elde edilmektedir.

Ultrasonografi invaziv olmaması, diğer görüntüleme yöntemlerine göre daha ucuz olması ve kolay ulaĢılabilir olması nedeniyle hematüriyle baĢvuran ve renal kitle düĢünülen hastalarda ilk baĢvurulan radyolojik tetkiktir. RHK’lerin çoğu USG’de solid lezyonlar olarak görülmektedir. Lezyonların çoğu izoekoik (%86) karakterdedir. Hipoekojen (%10) ve hiperekojen (%4) karakterler daha nadir olarak gözlenmektedir (18). USG ayrıca NKC esnasında da intraoperatif kullanılabilmektedir. USG kitle sınırlarını ve multifokaliteyi göstermede oldukça duyarlıdır (19).

Bilgisayarlı tomografinin kullanımının artması küçük renal kitlelerin bile

karakterizasyonunun yapılmasına olanak sağlamıĢtır. BT sayesinde primer tümörün ekstrarenal uzanımları, venöz tutulumlar, bölgesel lenf nodları, adrenal bezler ayrıca diğer böbreğin fonksiyonları ve morfolojisi değerlendirilebilmektedir (20).

Bilgisayarlı tomografi ve MR’ın solid renal kitleleri saptama baĢarıları birbirine çok yakındır (21). MR kontrast alerjisi olan ya da renal yetmezliği olan hastalarda öncelikle tercih edilmelidir (22).

Bilgisayarlı tomografinin Ģüpheli olduğu bazı durumlarda MR ek bilgiler sağlayabilmektedir:

Komplex kistlerdeki solid noduler yapılar için (23), Lokal ileri malignite için (24,25),

Vena cava trombüsü gibi venöz yapılardaki anormallikleri göstermek için MR ek fayda sağlayabilmektedir (24,25).

Renal arteriografi ve inferior venakavografi seçilmiĢ hastalarda kullanılabilen yöntemlerdir (26).

Toraks BT evreleme açısından önemli yer tutmaktadır (27). Rutin olarak beyin BT ve kemik incelemesi önerilmemektedir. Ancak semptomu olan hastalarda kemik sintigrafisi, beyin BT ve MR evreleme açısından önemli yer tutmaktadır (28,29).

5

RENAL BİYOPSİ

Renal kitlelere tanıda çoğunlukla BT ve MR yeterli olduğu için günümüzde renal biyopsi rutin olarak uygulanan bir tetkik değildir. Ancak BT ve MR’ ın yetersiz kaldığı durumlarda, metastatik hastalıkta histolojik tanı ve sonrasındaki ilaç tedavisini planlama amaçlı ve ablatif giriĢimler öncesinde histolojik tanı amaçlı yapılması nedeniyle günümüzde kullanımı artmaktadır (30-32).

Perkutan renal örnekleme, lokal anestezi altında USG veya BT eĢliğinde yapılabilmektedir. DüĢük morbidite ve tanı yeterliliği nedeniyle 18 gauge iğneyle alınması yönünde görüĢ birliği mevcuttur (30-32).

Perkütan renal örneklemede morbidite düĢüktür. Ancak spontan gerileyen perinefritik/subkapsüler hematom ve hematüri bildirilmiĢtir (30-32).

Kor sayısı ve biyopsinin yeri hakkında mevcut görüĢ birliği yoktur. Ancak 10 mm’nin üzerinde fragmante olmayan 2 adet biyopsinin yeterli olduğu bildirilmiĢtir. Ayrıca nekroz alanlarından uzak bölgelerden biyopsi alınması önerilmektedir (30-32).

SINIFLAMA

Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) 2004 yılında Mainz ve Hidelberg’in sınıflamalarının özeti olarak nitelendirilebilecek böbrek tümörü sınıflandırmasını yapmıĢtır. DSÖ’nün yaptığı en son böbrek tümörü sınıflaması Tablo 3’de gösterilmiĢtir (33).

EVRELEME

Renal hücreli karsinomda evreleme tümörün anatomik yayılımına göre yapılmaktadır. Radyolojik görüntüleme teknikleri evrelemede önemli yer tutumaktadır. Uzak metastazları değerlendirmek için akciğere ait görüntüleme ve izotopik tetkiklerden yararlanılır (34).

Renal hücreli karsinom evrelemesinde TNM klasifikasyonu kullanılır. Bu kriterler tümörün anatomik yayılımı ve evresinin prognozla olan korelasyonuna göre belirlenmiĢtir. NKC yaygınlaĢmasından sonra T1 tümörler T1a (böbrekle sınırlı, ≤4 cm) ve T1b ( böbrekle sınırlı, > 4cm) olarak ikiye ayrılmıĢtır. Ayrıca 2009 TNM sınıflamasında T2 tümörler de 10 cm’den küçük ve büyük olmak üzere T2a ve T2b olarak ikiye ayrılmıĢtır. 2009 TNM sınıflamasında T3 tümörlerde de değiĢiklik gözlenmiĢtir. Renal ven invazyonu T3a, ipsilateral adrenal bez tutulumu ise T4 olarak belirtilmiĢtir (34).

Renal hücreli karsinom evrelemesinde günümüzde kadar farklı evreleme sistemleri kullanılmıĢtır. Son olarak 2009 yılında International Union Against Cancer (UICC) ve

6

American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM evrelemesinde revizyon yapmıĢtır. En yaygın olarak kullanılan bu evreleme Tablo 4’te verilmiĢtir (34).

Tablo 3. Dünya Sağlık Örgütü böbrek tümörü sınıflandırması (33) 1. Ailesel böbrek tümörü

2. Renal hücreli tümör Malign

ġeffaf hücreli RHK

Multiloküler Ģeffaf hücreli RHK Papiller RHK

Kromofob RHK

Bellini toplayıcı kanal RHK Renal medüller RHK

Xp11 translokasyon karsinomu Nöroblastoma iliĢkili karsinoma

Müsinöz tubuler ve iğsi hücreli karsinoma Sınıflandırılamayan RHK Benign Papiller adenom Onkositom 3. Metanefritik tümör Metanefrik adenom Metanefrik adenofibrom Metanefrik stromal tümör 4. Nefroblastik tümör Nefrojenik artık Nefroblastoma

Kısmen kistik differansiasyon içeren nefroblastoma

5. Nöroektodermal tümör

Nöroblastoma

Nöroendokrin karsinoma Primitif nöroendokrin tümör Feokromasitoma

6. Mix mezenkimal ve epitelyal tümör

Kistik nefroma

Mix epitelyal ve stromal tümör Sinovial sarkom Diğerleri Mezenkimal tümör Hemotopoetik ve lenfoid tümör Germ hücreli tümör Metastatik tümör

7

Tablo 4. Renal hücreli karsinom için 2009 TNM evrelemesi (34) Primer tümör (T)

TX: Primer tümör değerlendirilemez T0: Primer tümör yok

T1: Böbreğe sınırlı, en büyük çapı ≤7 cm olan tümör T1a: Böbreğe sınırlı, en büyük çapı ≤4 cm olan tümör

T1b: Böbreğe sınırlı, en büyük çapı >4 cm ve ≤7 cm olan tümör T2: Böbreğe sınırlı, en büyük çapı >7 cm olan tümör

T2a: Böbreğe sınırlı, en büyük çapı >7 cm ve ≤10 cm olan tümör T2b: Böbreğe sınırlı, en büyük çapı >10 cm olan tümör

T3: Perinefritik dokulara, major venlere invazyon gösteren ancak gerota fasyasını aĢmamıĢ tümör

T3a: Renal ven veya onun segmental dallarına (kas içeren) invazyon gösteren yada renal sinüsteki yağ dokusunu (peripelvik yağ) tutan ancak gerota fasyasını aĢmamıĢ tümör

T3b: Diyafram altında kalan vena kavanın içinde tümör

T3c: diyafram üzerindeki vena kavanın içinde tümör veya vena kava duvarına invazyon gösteren tümör

T4: Gerota fasyasının ötesine uzanan veya ipsilateral adrenal beze invazyon gösteren tümör

Bölgesel lenf nodları (N)

NX: Bölgesel lenf nodu tutulum değerlendirilemez N0: Bölgesel lenf nodu tutulumu yok

N1: Tek bir bölgesel lenf nodu tutulumu var N2: Birden çok bölgesel lenf nodu tutulumu var

Uzak metastaz (M)

MX: Uzak metastaz değerlendirilemez M0: Uzak metastaz yok

M1: Uzak metastaz var

TNM evrelemesi

Evre Primer Tümör Bölgesel Lenf Nodu Uzak Metastaz

1 T1 N0 M0 2 T2 N0 M0 3 T3 T1,T2,T3 N0 N1 M0 M0 4 T4 Her türlü T Her türlü T Her türlü N N2 Her türlü N M0 M0 M1

8

DERECELENDİRME

Renal hücreli karsinomlarda evre dıĢında en önemli prognostik faktör tümör derecesidir. 1982 yılında Fuhrman ve ark. (35) çekirdek boyut, sınır ve nükleol belirginliğinin değerlendirildiği ve birden dörde kadar derecelendirilen sistemi önermiĢlerdir. Tümörlerin çoğu derece 2 ve 3 olan tümörlerdir. Derece 4 olan tümörler olguların %5-10’unu oluĢturmaktadır. Fuhrman nükleer derecelendirme sistemi ve prognostik önemi Tablo 5’te belirtilmiĢtir (35).

Tablo 5. Nükleer derecelendirme sistemi ve prognostik önemi (35) Fuhrman

Grade Nükleer özellik

5 yıllık kansere özgü sağkalım (%)

1

Küçük yuvarlak düzgün çekirdek ve 10 µm’ye kadar herhangi bir anormallik göze çarpmayan çekirdekçik

100

2 Hafif düzensiz çekirdek, boyutu 15µm’yi

geçmeyen düzgün çekirdekçik

90,1

3 Çok düzensiz çekirdek, boyutu 20 µm’ye

ulaĢan büyük belirgin çekirdekçik

77,1

4 Biçimsiz çekirdek, iğsi ve çok loblu 20

µm2’den büyük çekirdekçik

54,7

TEDAVİ

Organa Sınırlı Böbrek Tümörlerinde Tedavi

Açık radikal nefrektomi: Radikal nefrektomi ilk defa Robson tarafından 1963 yılında

tanımlanmıĢtır (1). Robson ve ark. (36) 1969 yılında Evre 1 hastalarda %66 ve Evre 2 hastalarda %64 toplam sağkalım elde ederek bu cerrahiyi altın standart olarak kabul etmiĢlerdir. RN’ nin prensibi renal arter ve venin erken bağlanması, böbreğin Gerota fasyasıyla birlikte çıkartılması, aynı taraf sürrenalin alınması ve diafragma krusundan aort bifurkasyonuna kadar rejyonel lenfadenektomi yapılması olarak tanımlanmıĢtır (37). GiriĢim, böbrekteki kitlenin lokalizasyonuna ve büyüklüğüne göre transabdominal, torakoabdominal ve flank insizyon ile yapılabilir.

Günümüzde orijinal RN tanımlamasından değiĢen iki unsuru; surrenalektomi ve lenf nodu disseksiyonudur. RHK’ da surrenal tutulumu %1,2-10 oranında bildirilmiĢtir (38).

9

Preoperatif yapılan görüntüleme ve evreleme çalıĢmalarında surrenal yayılım ile ilgili bulgu saptanamayan hastalarda rutin surrenalektominin gerekli olmadığını gösteren bulgular mevcuttur. Surrenalektomiyle ve surrenalektomisiz yapılan RN ve NKC’nin 5 ve 10 yıllık sonuçlarını inceleyen bir çalıĢmada 5 ve 10 yıllık sağkalımda fark gözlenmemiĢtir. Surrenalektominin radyolojik ve intraoperatif bulgu mevcut olduğunda yapılması önerilmiĢtir (39).

European Organisation for Research and Treatment of Cancer’in (EORTC) 772 hastada yapılan çalıĢmanın sonuçları 5 yıllık izlem süresinde hastalığın ilerlemesi ve sağkalımda lenfadenektominin avantaj sağlamadığını göstermiĢtir (40). Lenfadenektominin sadece evreleme amaçlı perihiler dokuda sınırlandırılması önerilmektedir. Radyolojik olarak saptanan veya palpe edilen lenf nodu bulunan olgularda lenfadenektomi yapılması önerilmektedir (41).

Açık nefron koruyucu cerrahi: Küçük boyutlu renal kitlelerin saptanma sıklığının

artması, radyolojik görüntülemedeki geliĢmeler, cerrahi tekniğin ve iskemik hasarın önlenmesindeki yöntemlerin geliĢmesi ve uzun süre kansersiz sağkalımı gösteren verilerin ortaya konmasıyla NKC’ nin yaygınlaĢmasına sebep olmuĢtur.

Nefron koruyucu cerrahi tümörün çıkarılmasını ve olabilecek en geniĢ böbrek parankiminin bırakılmasını esas alan bir cerrahidir. Organ sınırlı tümörlerde parsiyel nefrektomi sonrası kansere özgü sağkalım 5. Yılda %88, 10. Yılda %73 olarak bildirilmiĢtir. Evre pT1a tümörlerde ise bu oran sırasıyla %98 ve %92 bulunmuĢtur (42).

Nefron koruyucu cerrahi’ nin kesin endikasyonları nefrektomi sonrası hastayı diyaliz bağımlı hale getirecek durumlardır. Rölatif endikasyonlar ise renal risk altında olan ya da gelecekte risk altında olabilecek bireylerdir. Elektif endikasyonlar ise tek, periferik 4 cm’den küçük tümörü olan hastalardır. Bu hasta grubuna NKC yapıldığında RN ile aynı onkolojik sonuçlar sağladığı ve RN’ ye göre daha iyi renal fonksiyon gösterdiği bildirilmiĢtir (43,44). NKC endikasyonları Tablo 6’da gösterilmiĢtir (45).

Laparoskopik radikal nefrektomi: Son 10 yılda cerrahi teknik, cihaz ve deneyimdeki

geliĢmeler nedeniyle laparoskopik renal giriĢimlerin sayısında artıĢ olmuĢtur. Açık RN ile eĢit etkinlik ve minimal morbidite Laparoskopik RN’ ye ilgiyi giderek arttırmaktadır.

10

Tablo 6. Nefron koruyucu cerrahi endikasyonları (45) 1- Kesin endikasyonlar

a) Soliter böbrekteki tümörler b) Bilateral tümörler

2- Rölatif endikasyonlar

a) KarĢı böbrekte hastalık olması - Nefrolitiazis

- GeçirilmiĢ rekürren pyelonefrit - Veziküretral reflü

- Üreteropelvik bileĢke darlığı

- Hafif orta dereceli böbrek yetmezliği

b) Böbrek yetmezliğine yol açabilecek hastalık varlığı - Hipertansiyon

- Diabetes mellitus

c) Multifokal hastalık yada ailesl sendromlar - Papiller RHK

- Von Hippel-Lindau hastalığı

3- Elektif Endikasyonlar

- 4 cm’den küçük boyutlu renal kitleler - Genç, sağlıklı bireyler

- Periferik yerleĢimli tümörler

Ġlk kez Laparoskopik RN Clayman tarafından rapor edilmiĢtir. Postoperatif ağrının az olması, iyileĢme süresinin az olması ve hastanede yatıĢ süresindeki kısalık en önemli avantajlar olarak göze çarpmaktadır. Laparoskopik RN düĢük hacimli, lokal yayılım olmayan, renal ven ve lenf nodu tutulumu olmayan olgularada iyi bir alternatif olarak karĢımıza çıkmaktadır. Deneyimli laparoskopik cerrahlar için T1-2 RHK’da Laparoskopik RN standart cerrahi sayılabilir (40). En önemli tartıĢmalardan biri iĢlem sırasında tümör ekilmesi ve port bölgesinde tümör nüksüdür. Uzun süreli onkolojik sonuçlar açık cerrahi ile benzer düzeydedir. Laparoskopik RN yapılan hastalarada kansere özgü sağkalım %92 olarak bildirilmiĢtir (46).

11

Laparoskopik nefron koruyucu cerrahi: Renal ven trombüsü olmayan, multifokalite

riski taĢımayan ve santral yerleĢimli olmayan tümörlerde uygulanan bir cerraki tekniktir. Morbid obesite, daha önceden aynı taraftan geçirilmiĢ cerrahi ve kanama diatezi relatif kontrendikasyonlardır. Laparoskopik NKC sonuçları olumlu olsa da açık NKC’ye oranla artmıĢ komplikasyon oranları bildirilmiĢtir (47,48). Ayrıca Laparoskopik NKC’de açık cerrahiye oranla daha uzun sıcak iskemi süreleri ve daha yüksek intraoperatif ve postoperatif komplikasyon oranları bildirilmiĢtir (49,50).

Minimal İnvaziv Tedaviler: Perkütan radyofrekans ablasyon, kriyoablasyon,

mikrodalga ablasyon, lazer ablasyon ve high-intensity focused ultrasound gibi görüntüleme eĢliğinde perkütan ve mininal giriĢimsel teknikler RHK’ların cerrahi tedavisine alternatif olarak ortaya konmuĢ yöntemlerdir. Minimal invaziv teknikler için en uygun hastalar; parsiyel nefrektomi için yüksek risk taĢıyan önemli komorbiditeleri olan yaĢlı hastalardır (51). Ayrıca bu tekniklerin uygulanması NKC sonrası nüks kitlelerde ve bilateral renal kitlelerin bulunduğu herediter böbrek tümörlerinde de düĢünülebilir (52). Bu teknikler laparoskopik veya perkütan yolla uygulanabilirler. Uygulama öncesi renal kitleden biyopsi önerilmektedir. Cerrahi tedaviye göre daha yüksek rekürrens riski olduğu için tedavi sonrası uzun süreli yakın radyolojik takip yapılmalı ve rekürrens Ģüphesinde biyopsi alınmalıdır.

Termal ablasyon sonrası rekürrens oranları cerrahi eksizyon yapılanlara göre daha yüksektir. Kriyoablasyon sonrası rekürrens oranı %7,4 ve radyofrekans ablasyon sonrası %25 olarak bildirilmiĢtir (53).

Lokal İleri Evre Böbrek Tümörlerinde Tedavi

Renal hücreli karsinomda venöz sisteme invazyon sık görülmektedir. Renal ven ve vena kavada tümör trombüsü görülme olasılığı %4-10’dur (54). Vena kava tutulum olan hastalarda alt ekstremitede ödem, pulmoner emboli, varikosel, dilate yüzeyel abdominal venler, proteinüri, sağ atriyal kitle ya da o böbreğin fonksiyonsuz olması görülebilir. Tümör trombüsünün ven içerisinde ne kadar ilerlediğini gösterebilecek en iyi tetkik MR’ dır (24,25). Trombektomi günümüzde sıklıkla tercih edilen ve metastatik olmayan RHK’da prognoza etkinliği gösterilmiĢ bir tedavidir (54).

Lokal invaze RHK’da ilk tedavi seçeneği cerrahidir. Karaciğer invazyonlarında nadiren parsiyel hepatektomi faydalıdır. RHK’de lokal rekürrens nadiren görülen bir durumdur. Hastalığın evresiyle iliĢkili olarak %2-4 arasında değiĢmektedir (55,56).

12

Metastatik Böbrek Tümörlerinde Tedavi

Cerrahi: Metastatik olgularda nefrektomi sonrası metastazlarda gerileme

bildirildiğinden bugün kabul gören görüĢ nefrektomi yapılmasıdır. Spontan remisyon %1’i geçmemektedir. Bunun yanında tek metastazı olanlar ayrı bir grup oluĢturmaktadır. Bu grup hastalarda nefrektomi ile birlikte bu metastatik odağın çıkarılması durumunda bu hastaların da metastazı olmayan aynı evredeki hastalar kadar yaĢayabileceği belirtilmektedir (57).

Metastazları çıkarılamayacak durumda olan hastalarda sistemik tedavi öncesi primer tümörün çıkarılmasına ‘sitoredüktif nefrektomi’ denir. Metastatik RHK’ da nefrektomi prognoza olumlu etki sağladığı gibi semptomların palyatif tedavisinde de etkisi vardır. Palyatif nefrektomi ağrı kontrolü, hematürinin gerilemesi, nadiren de paraneoplastik sendromların ortadan kaldırılmasında etkili olabilmektedir (57). Primer tümör kitlesi immün sistem üzerinde negatif etki yaratmaktadır ve tümörün çıkarılması immünoterapotik etkiyi arttırmaktadır (58). Sitoredüktif nefrektomi performans statüsünde iyileĢme sağlamakta, böylece immunoterapi daha iyi tolere edilebilmektedir (58).

Southwest Oncology Group (SWOG) ve EORTC tarafından 331 metastatik RHK hastasında sitoredüktif nefrektomi ile birlikte interferon-α verilmesi ile yalnızca interferon-α verilmesi karĢılaĢtırılmıĢtır. Median sağkalım ilk grupta 13,6 ay, ikinci grupta 7,8 ay olarak saptanmıĢtır (p=0,002). Sonuç olarak performansı iyi olan olgularda nefrektominin sağkalımı olumlu yönde etkilediği belirtilmiĢtir (59,60).

EĢ zamanlı metastatik yayılımı olan hastalarda, tümör rezeksiyona uygunsa ve hastanın performansı iyiyse metastazektomi uygulanmalıdır. Primer hastalıkla farklı zamanlarada metastazektomi yapılan hastalarda klinik prognoz daha kötü seyretmektedir (61).

Radyoterapi: Steroid ile düzelmeyen Ģiddetli nörolojik bozukluklara yol açan beyin

metastazlarının ve semptomatik kemik metastazlarının tedavisinde yararlı olabilmektedir (62).

Kemoterapi: Standart sitotoksik ilaçlar RHK’ da etkisizdir. Bu duruma Multi Drug

Rezistans (MDR) denir. Bir çok böbrek kanserinde MDR proteinlerinin ekspresyonu artmaktadır (63).

En iyi kemoterapi cevapları floksüridin ve 5-florourasil ile elde edilmiĢtir. Bu da %15 civarında kalmıĢtır. Ġmmunoterapi ajanlarıyla kısmi bir etki artıĢı sağlanabilmektedir (64).

13

İmmunoterapi: Ġmmunoterapi baskılanmıĢ immün sistemin canlandırılması veya

duyarsızlaĢtırılmıĢ hücrelerin konakçıya geri verilmesi Ģeklinde uygulanmaktadır. Sitokinlerin etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Ġntraselüler ve interselüler sinyal mekanizması baĢlatarak kanser hücrelerine indirekt olarak etki ettikleri düĢünülmektedir (65).

Bu grupta en sık kullanılan ajan interferon-α’dır. Tercih edilen hasta grubu iyi performansa sahip, ilk tanı anından sonra 1 yıldan uzun progresyonsuz sağkalım ve tercihen akciğer metastazı olan hastalardır (65).

Ġnterferon-α ile %6-15 cevap oranı, %25 tümör ilerlemesi riskinde azalma ve plasebo ile karĢılaĢtırıldığında sadece 3-5 aylık sağkalım avantajı elde edilebilmiĢtir (65,66). Yan etkileri interferon-α’dan daha fazla olan interlökin-2 ise separe dozlarla ayaktan veya devamlı infüzyon ile hastanede yatarak uygulanabilmektedir. Ancak ciddi pulmoner hipertansiyona yol açabilen interlökin-2’nin metastatik böbrek hücreli tümör tedavisinde interferon-α’ya üstünlüğü gösterilememiĢtir. Kombinasyon tedavilerinin sağkalımı monoterapi rejimlerine göre arttırdığı yapılan çalıĢmalarda gösterilememiĢtir (67).

Hedefe Yönelik Tedaviler: Renal hücreli karsinomda von Hippel-Lindau

inaktivasyonu nedeniyle hipoksiyi tetikleyen faktör birikmesine bağlı VEGF ve PDGF’ de ekspresyon artıĢı olur. VEGF ve PDGF ekspresyonundaki artıĢ neoanjioogenezi ortaya çıkarır. Buna bağlı olarak da RHK oluĢumu ve progresyonu artar (68,69). Bu mekanizmaya etki eden birçok hedefe yönelik tedavi ajanı mevcuttur (Tablo 7) (70).

Tablo 7. Hedefe yönelik tedavi ajanları (70) Tirozin kinaz inhibörleri

- Sorafenib - Sunitinib - Pazopanib - Axitinib - Tivozanib

VEGF karşıtı antikorlar

- Bevacizumab

mTOR inhibitörleri

- Temsirolimus - Everolimus

14

Sorafenib bir oral multikinaz inhibitörüdür. Daha önce sistemik immünoterapi alan hastalarda sorafenibi plaseboyla karĢılaĢtıran bir faz 3 çalıĢmada progresyonsuz sağkalımda sorafenib lehine 3 aylık sağkalım avantajı bildirilmiĢtir (71).

Sunitinib bir oksinol tirozin kinaz inhibitörüdür. Sunitinibin birinci basamak monoterapisinin interferon-α ile karĢılaĢtıran bir çalıĢmada progresyonsuz sağkalım sunitinib ile 11 ay, interferon-α ile 5 ay (p<0,000001) olarak ortaya konmuĢtur. Bu çalıĢmayla düĢük-orta riskli metastatik RHK grubunda sunitinib interferon-α’ya oranla daha etkili bir ajan olduğu gösterilmiĢtir (72).

Temsirolimus spesifik bir mTOR inhibitörüdür. Yüksek riskli metastatik RHK hastalarının dahil edildiği faz 3 çalıĢmasında hastalara temsirolimus, interferon-α monoterapisi ve temsirolimus interferon kombinasyon tedavisi gruplarına randomize edilmiĢtir. Temsirolimus grubunda sağkalım 10,9 ay, interferon-α grubunda 7,3 ay olarak bulunmuĢtur (p<0,0069). Temsirolimus ve kombine tedavi arasında anlamlı fark gözlenmemiĢtir (73).

15

GEREÇ VE YÖNTEMLER

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Yerel Etik Kurulundan 17.07.2013 tarih, 16/09 karar numarası ve 2013/130 protokol kodu ile etik kurul onayı alındı (Ek 1).

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Kliniği, Taksim Eğitim AraĢtırma Hastanesi Üroloji Kliniği ve Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi Üroloji Kliniğinde 2013 mayıs ayından önce yapılan RN ve NKC sonucunda patolojisi RHK gelen 405 hasta retrospektif olarak taranarak çalıĢmaya dahil edildi.

Preoperatif BT veya MR sonuçlarına ulaĢılamayan ya da preoperatif yeterli görüntüleme yorumu yapılamayan hastalar, yapılan cerrahi sonucunda patolojisi RHK gelmeyen hastalar, patoloji sonucunda subtipi, Fuhrman grade’i ve patolojik evresi belirtilmeyen hastalar çalıĢmaya dahil edilmedi.

Ġstatistiksel analizlerde SPSS 21.0 programı kullanıldı. Verilerin tanımlayıcı istatistiklerinde ortalama, standart sapma, oran ve frekans değerleri kullanıldı. DeğiĢkenlerin dağılımı Kolmogorov Simirnov testi ile kontrol edildi. Niceliksel verilerin analizinde Kruskal-Wallis, alt analizlerinde Mann-Whitney u test kullanıldı. Niteliksel verilerin analizinde ki-kare test kullanıldı. Korelasyon analizinde Pearson korelasyon analizi kullanıldı. Uyum analizlerinde kappa uyum testi kullanıldı.

16

BULGULAR

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Kliniği, Taksim Eğitim AraĢtırma Hastanesi Üroloji Kliniği ve Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi Üroloji Kliniğinde 2013 mayıs ayından önce yapılan RN ve NKC sonucunda patolojisi RHK gelen hastalar retrospektif olarak taranarak çalıĢmaya dahil edilme kriterlerine uygun 405 hasta bulundu ve bilgileri Excel iĢletim sistemine kayıt edildi.

Hastalar değerlendirildiğinde ortalama yaĢ 57,7±11,8 olarak bulunmuĢtur. ÇalıĢmada 249 (%61,5) erkek hasta, 156 (%38,5) kadın değerlendirilmiĢtir. Hastaların 208’inde (%51,4) sağ tarafta, 199’unda (%48,6) sol tarafta tümör tespit edilmiĢtir. Hastaların 82’sine (%20,32) NKC, 323’üne (%79,8) RN uygulanmıĢtır (Tablo 7).

Tablo 7. Cinsiyet, yaş, ameliyat dağılımı

Min. Mak. n %

Cinsiyet Kadın 156 38,5%

Erkek 249 61,5%

Yaş (Ort.±s.s.) 2 84 56,9 ± 13,3

Ameliyat Türü

Sağ parsiyel nefrektomi 49 12,1%

Sağ radikal nefrektomi _{159 39,3%}

Sol parsiyel nefrektomi 33 8,1%

Sol radikal nefrektomi 164 _40,5%

Hastaların ortalama tümör boyutları değerlendirildiğinde BT ile 6,77±3,3, MR ile

17

Tablo 8. Bilgisayarlı tomografi boyutu, magnetik rezonans boyutu ve patolojik boyut

n %

MR Boyut 0-4 (cm) 61 37,7%

5-7 (cm) 54 33,3%

8-10 (cm) 25 15,4%

11 < (cm) 22 13,6%

Ort.±s.s. (min, mak) 6,29 ± 3,354 (2, 16)

BT Boyut 0-4 (cm) 95 28,7%

5-7 (cm) 117 35,3%

8-10 (cm) 70 21,1%

11 < (cm) 49 14,8%

Ort.±s.s. (min, mak) 6,77 ± 3,308 (1, 20)

Patolojik Boyut 0-4 (cm) 110 27,2%

5-7 (cm) 153 37,8%

8-10 (cm) 84 20,7%

11 < (cm) 58 14,3%

Ort.±s.s. (min, mak) 6,778 ± 3,3256 (1, 17) MR: Magnetik rezonans, BT: Bilgisayarlı tomografi.

Hastaların preoperatif değerlendirilen radyolojik evrelerine bakıldığında 114 hasta (%28,1) hasta T1a, 132 hasta (%32,6) T1b, 50 hasta (%12,3) T2a, 35 hasta (%8,6) T2b, 57 hasta (%14) T3a, 7 hasta T3b (%0,017), 1 hasta T3c (%0,2), 9 hasta (%2,2) T4 olarak bulunmuĢtur. Patolojik evreye baktığımızda ise 98 hasta (%24,2) T1a, 120 hasta (%29,6) T1b, 41 hasta (%10,1) T2a, 32 hasta (%7,9) T2b, 91 hasta (%22) T3a, 11 hasta (%2,7) T3b, 1 hasta (%0,2) T3c, 11 hasta (%2,7) olarak bulunmuĢtur.

Fuhrman grade değerlendirildiğinde 35 hasta (%8,6) grade 1, 217 hasta (%53,7) grade 2, 119 hasta (%29,4) grade 3, 34 hasta (%8,4) grade 4 olarak değerlendirilmiĢtir (Tablo 9).

Renal hücreli karsinom subtiplerine bakıldığında 316 hastayla (%78) en çok berrak hücreli RHK görülmüĢtür. Ġkinci sırada 32’Ģer (%7,9) hasta ile kromofob ve papiller RHK görülmüĢtür. Diğer subtipler daha nadir olarak izlenmiĢtir (Tablo 10).

Patolojik boyut ile BT boyutu (r=0,889) ve MR boyutu (r=0,937) arasında güçlü pozitif korelasyon (p < 0,05) bulunmuĢtur (Tablo 11) (ġekil 1,2).

Patolojik tümör boyutu ile BT tümör boyutu arasında anlamlı (kappa: 0,650 / p=0,000) uyumluluk gösterilmiĢtir. Patolojik tümör boyutu ile MR tümör boyutu arasında anlamlı (kappa: 0,765 / p=0,000) uyumluluk gösterilmiĢtir (Tablo 12) (ġekil 3).

18

Tablo 9. Radyolojik evre, patolojik evre, Fuhrman grade dağılımı

n % Radyolojik Evre 1a 114 28,1% 1b 132 32,6% 2a 50 12,3% 2b 35 8,6% 3 65 16,0% 4 9 2,2% Patolojik Evre 1a 98 24,2% 1b 120 29,6% 2a 41 10,1% 2b 32 7,9% 3 103 25,4% 4 11 2,7% Fuhrmann grade I 35 8,6% II 217 53,6% III 119 29,4% IV _{34 8,4%}

Tablo 10. Renal hücreli karsinom patolojik subtipleri

n % Patolojik Subtip Berrak Hücreli 316 78,0% Kromofob 32 7,9% Multilokuler Kistik 7 1,7% Müsinöz, Ġğsi 3 0,7% Papiller 32 7,9% Sarkomatoid 8 2,0% Sınıflandırılamayan 6 1,5% Translokasyon Karsinomu 1 0,2%

Tablo 11. Patolojik boyut ile bilgisayarlı tomografi/manyetik rezonas boyutu arasındaki korelasyon

BT Boyut (cm) MR Boyut (cm)

Patolojik Boyut (cm) r 0,889 0,937

p 0,000 0,000

19

Şekil 1. Bilgisayarlı tomografi boyutu/patolojik boyut ilişkisi

Şekil 2. Manyetik rezonans boyutu/patolojik boyut İlişkisi

Tablo 12. Bilgisayarlı tomografi / manyetik rezonans boyutu ile patolojik boyut uyumu

Patolojik Boyut (cm)

Uyum Uyumsuz Kappa p*

0-4 5-7 8-10 11 < BT Boyut (cm) 0-4 71 24 0 0 74,6% 25,4% 0,650 0,000 5-7 12 93 11 1 8-10 2 8 46 14 11 < 0 0 12 37 MR Boyut (cm) 0-4 52 9 0 0 83,3% 16,7% 0,765 0,000 5-7 4 45 5 0 8-10 0 2 20 3 11 < 0 0 4 18

MR: Magnetik rezonans, BT: Bilgisayarlı tomografi.

20

Şekil 3. Bilgisayarlı tomografi / manyetik rezonans boyutu ile patolojik boyut uyumu

Radyolojik evresi T1a 114 hastadan olan 12 hastanın patolojik evresi T1b, 11 hastanın patolojik evresi T3a, 1 hasta T3b olarak bulunmuĢtur. Radyolojik evresi T1b olan 132 hastadan 12 hastanın evresi patoloji sonucuyla T1a olarak bulunmuĢtur. Buna karĢın radyolojik evresi T1b olan 6 hastanın patolojik evresi T2a, 21 hastanın patolojik evresi T3a, 1 hastanın patolojik evresi T3b olarak bulunmuĢtur. Radyolojik evresi T2a olan 50 hastadan 7 hastanın evresi patoloji sonucuyla T1b olarak bulunmuĢtur. Buna karĢın radyolojik evresi T2a olan 3 hastanın patolojik evresi T2b, 12 hastanın patolojik evresi T3a, 1 hastanın patolojik evresi T3b, 1 hastanın ise T4 olarak bulunmuĢtur. Radyolojik evresi T2b 35 hastadan olan 1 hastanın patolojik evresi T1b, 5 hastanın patolojik evresi T2a olarak bulunmuĢtur. Buna karĢın radyolojik evresi T2b olan 4 hastanın patolojik evresi T3a, 1 hastanın patolojik evresi T3b, 1 hastanın patolojik evresi T4 olarak bulunmuĢtur. Radyolojik evresi T3a 103 hastadan olan 1 hastanın patolojik evresi T1a, 2 hastanın patolojik evresi T1b, 3 hastanın patolojik evresi T2a, 5 hastanın patolojik evresi T2b olarak bulunmuĢtur. Buna karĢın radyolojik evresi T3a olan 1 hastanın patolojik evresi T3b, 6 hastanın patolojik evresi T4 olarak bulunmuĢtur. Radyolojik evresi T3b 7 hastadan olan 1 hastanın patolojik evresi T2a, 1 hastanın patolojik evresi T3a olarak bulunmuĢtur. Radyolojik evresi T4 11 hastadan olan 1 hastanın patolojik evresi T1b, 1 hastanın patolojik evresi T2b, 3 hastanın patolojik evresi T3a, 1 hastanın patolojik evresi T3b olarak bulunmuĢtur (Tablo 13).

Radyolojik evre ile patolojik evre arasında anlamlı (p < 0,05) uyumluluk gösterilmiĢtir. Patolojik evre baz alındığında evre 1a da % 87 uyum, evre 1b de % 77 uyum, evre 2a da %63 uyum, evre 2b de % 72 uyum, evre 3 de % 46 uyum, evre 4 de % 27 uyum tespit edilmiĢtir. Evre artıkça uyumun belirgin olarak düĢtüğü gözlenmiĢtir (Tablo 14).

0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% 70,0% 80,0% 90,0% BT Boyut MR Boyut

Patolojik Boyut/ Uyum Patolojik Boyut/ Uyumsuz

21

Fuhrman Grade IV olan hastaların patolojik boyutu Fuhrman Grade I, II , III olan hastalardan anlamlı (p < 0,05) olarak daha büyük bulunmuĢtur. Fuhrman Grade III olan hastaların patolojik boyutu Fuhrman Grade I, II olan hastalardan anlamlı (p < 0,05) olarak daha büyük bulunmuĢtur. Fuhrman Grade I ve II olan hastaların patolojik boyutu anlamlı (p > 0,05) farklılık göstermemiĢtir (ġekil 4).

Şekil 4. Patolojik boyut ile Fuhrman grade ilişkisi

Fuhrman Grade IV olan hastaların evre derecesi Fuhrman Grade I, II , III olan hastalardan anlamlı (p < 0,05) olarak daha yüksek bulunmuĢtur. Fuhrmann Grade III olan hastaların evre derecesi Fuhrman Grade I, II olan hastalardan anlamlı (p < 0,05) olarak daha yüksek bulunmuĢtur. Fuhrman Grade I ve II olan hastaların evre derecesi anlamlı (p > 0,05) farklılık göstermemiĢtir (ġekil 5).

Şekil 5. Patolojik evre ile Fuhrman grade ilişkisi

0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 I II III IV Fuhrmann Grade Patolojik Boyut (cm) 0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% 70,0% I II III IV Fuhrmann Grade

Patolojik Evre 1a-1b Patolojik Evre 2a-2b Patolojik Evre 3-4

22

Tablo 13. Radyolojik evre ve patolojik evrede değişimler

Patolojik Evre

Evrede Düşüş (n) Evrede Artış(n)

Radyolojik Evre Evre 1a (n=114) 12 ( T1a→ T1b) 11 ( T1a→ T3a) 1 ( T1a→ T3b) Evre 1b (n=132) 12 ( T1b→ T1a) 6 ( T1b→ T2a) 21 ( T1b→ T3a) 1 ( T1b→ T3b) 1 ( 1b→ 4) Evre 2a (n=50) 7 ( T2a→ T1b) 3 ( T2a→ T2b) 12 ( T2a→ T3a) 1 ( T2a→ T3b) 1 ( T2a→ T4) Evre 2b (n=35) 1 ( T2b→ T1b) 4 ( T2b→ T3a) 5 ( T2b→ T2a) 1 ( T2b→ T3b) 1 ( T2b→ T4) Evre 3a (n=103)

1 ( T3a→ T1a) 1 ( T3a→ T3b) 2 ( T3a→ T1b) 6 ( T3a→ T4) 3 ( T3a→ T2a) 5 ( T3→ T2b) Evre T3b (n=7) 1 ( T3b→ T2a) 1 ( T3b→ T3a) Evre 4 (n=11) 1 ( T4→ T2a) 1 ( T4→ T2b) 3 ( T4→ T3a) 1 ( T4→ T3b)

23

Tablo 14. Radyolojik evre ile patolojik evrenin uyumu

Patolojik Evre

Toplam Uyum Uyumsuz Kappa p*

1a 1b 2a 2b 3 4 Radyolojik Evre 1a 85 17 0 0 12 0 114 87% 13,3% 1b 12 92 6 0 22 0 132 77% 23,3% 2a 0 7 26 3 13 1 50 63% 36,6% 2b 0 1 5 23 5 1 35 72% 28,1% 3 1 2 4 5 47 6 65 46% 54,4% 4 0 1 0 1 4 3 9 27% 72,7% Toplam 98 120 41 32 103 11 405 68% 31,9% 0,589 0,000 *Kappa Uyum Analizi

24

TARTIŞMA

Renal hücreli karsinom (RHK) evrelemesinde boyut önemli yer tutmaktadır. 4 cm’den küçük kitleler NKC ve diğer minimal invaziv tetkikler (kriyoablasyon ve radyofrekans ablasyon vb.) için uygun tümörlerdir (3). Preoperatif boyutu öngörmek cerrahi seçeneğini direkt olarak etkilemektedir. Ayrıca renal ven invazyonu, perirenal yağlı doku invazyonu, sürrenal invazyonu ve Gerota invazyonu da RHK evrelemesini etkileyen faktörlerdir (34).

Radyolojik tetkiklerin tümör boyutunu öngörmedeki baĢarısını gösteren bir çok çalıĢma yapılmıĢtır. Bildirilen en büyük seri Kurta ve ark. (74)’nın yaptığı çalıĢmadır. Bu çalıĢmada 521 hasta değerlendirilmiĢ ve ortalama radyolojik tümör boyutu ortalama patolojik tümör boyutundan 1 mm büyük bulunmuĢtur; ancak radyolojik boyut ile patolojik boyut arasında anlamlı fark bulunmamıĢtır. 1-2 cm arası tümörler değerlendirildiğinde patolojik boyut 0,24 cm küçük tespit edilmiĢtir ancak 4-5 cm arası tümör değerlendirildiğinde patolojik boyut 0,32 cm büyük bulunmuĢtur. En büyük fark 10 cm’den büyük tümörlerde gözlenmiĢtir. 10 cm’den büyük tümörlerde radyolojik boyutun patolojik boyuttan ortalama 0,62 cm büyük olduğu belirtilmiĢtir.

Schlomer ve ark. (75)’nın yaptığı çalıĢmada da genel olarak radyolojik boyut ve patolojik boyut arasında istatistiksel anlamlı fark gözlenmemiĢtir; ancak pT1a tümörlerde 3,9 mm ve 40-50 mm arasındaki tümörlerde 8,7 mm fark gösterilmiĢtir.

Herr (76)’in yaptığı çalıĢmada BT’nin patolojik boyutu 6,3 mm büyük öngördüğü gösterilmiĢtir. Yine aynı Ģekilde Irani ve ark. (77)’nın yaptığı çalıĢmada BT’ nin patolojik boyutu 10 mm büyük öngördüğü belirtilmiĢtir.

25

Lee ve ark. (78)’nın çalıĢmasında yine benzer Ģekilde radyolojik boyut ve patolojik boyut arasında anlamlı istatistiksel fark gözlenmemiĢtir. Ancak 40-50 mm arasındaki tümörlerde 2 mm’lik bir fark gösterilmiĢtir ve bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuĢtur. Jeffrey ve ark. (79)’nın yaptığı 157 hastalık çalıĢmada ortalama radyolojik boyut 58,3 mm ve ortalama patolojik boyut 55,2 mm bulunmuĢtur. BT’ nin patolojik boyutu ortalama 3,1 mm büyük öngördüğü gösterilmiĢtir. BT 92 hastada (%58,6) patolojik boyutu büyük, 44 hastada (%28) küçük öngörmüĢtür. 21 hastada (%31,4) ise BT patolojik boyut ile aynı sonucu vermiĢtir. Bu çalıĢmada radyolojik boyut ile patolojik boyut arasında 3,1 mm fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuĢ ancak klinik öneminin olmadığı vurgulanmıĢtır.

Alıcıoğlu ve ark. (80)’nın yaptığı 35 hastalık çalıĢmada radyolojik boyut 7,5 cm, patolojik boyut 6,25 cm olarak bulunmuĢ ancak bu farkın istatistiksel olarak anlamlı olmadığı bildirilmiĢtir. Ayrıca solid tümörlerdeki boyutsal küçülmenin kistik ve nekrotik tümörlere göre daha fazla olduğu gösterilmiĢtir.

Mistry ve ark. (81)’nın yaptığı bir çalıĢmada BT ile ölçülen tümör boyutu < 40 mm olan hastalara NKC, > 40 mm olanlara ise RN uygulanmıĢ. BT ile ölçülen tümör boyutu > 40 mm olduğu için NKC önerilmeyen 5 (%5) hastanın patolojik boyutunun < 40 mm olduğu belirtilmiĢ. Yine aynı Ģekilde Irani ve ark. (77)’nın çalıĢmasında 3 (%3) hastanın BT tümör boyutu > 40 mm olması nedeniyle NKC yerine RN yapılmasına rağmen patolojik boyutunun < 40 mm olduğu gösterilmiĢtir. Ancak artık NKC tekniğindeki geliĢmeler ve tekniğin kullanılmasının artmasıyla tümör boyutunun >4 cm olması NKC için kesin sınır koymamaktadır ve tümör boyutu günümüzde daha az önemli hale gelmiĢtir.

Genel olarak yapılan çalıĢmalarda radyolojinin patolojik boyutu daha büyük öngördüğü belirtilmiĢtir. Patolojik olarak incelenen tümör boyutunda küçülme formol fiksasyonuna, arteryel vazokonstriksiyona, kan kaybına ve yüzey hipotermisine bağlanmıĢtır. Ayrıca yapılan çalıĢmaların çoğunda radyolojinin tek bir radyolog tarafından değerlendilmediği, ölçülen radyolojik kesit ile patolojik kesitin aynı olmadığı ve her hastaya aynı BT cihazının kullanılmadığı belirtilip bunların da radyolojik boyut ile patolojik boyut arasında fark yaratabileceği vurgulanmıĢtır (80,82).

Diğer çalıĢmaların aksine AteĢ ve ark. (83)’nın yaptığı çalıĢmada patolojik boyut radyolojik boyuttan büyük bulunmuĢtur. Ortalama radyolojik boyut 6,33 cm ve ortalama patolojik boyut 6,43 cm olarak bulunmuĢtur. 1 mm’lik fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıĢtır.

26

Bizim çalıĢmamıza bakıldığında RN ve NKC yapılan RHK tanısı alan 405 hasta değerlendirildi. Hastaların ortalama tümör boyutları değerlendirildiğinde BT ile 6,77 cm, MR ile 6,29 cm, patoloji sonucuyla ise 6,778 cm olarak bulunmuĢtur. BT ile patolojik boyut arasında 0,8 mm’ lik küçük bir fark bulunmuĢtur. MR ile değerlendirilen hastalarda ise MR‘ın patolojiyi 0,48 cm küçük öngördüğü gösterilmiĢtir. Patolojik boyut ile BT boyutu (r=0,889) ve MR boyutu (r=0,937) arasında güçlü pozitif korelasyon (p < 0,05) olduğu gösterilmiĢtir.

Yapılan çalıĢmalar radyolojik evre ile patolojik evre arasında da farklılıklar olabileceğini göstermiĢtir. Jeffrey ve ark. (79)’nın çalıĢmasında 122 pT1 ve pT2 olan hastanın 35’inde (%29) radyolojik ve patolojik boyutlarında uyumsuzluk gözlenmiĢtir. 21 (%17) hastada patoloji sonucunda göre evrede düĢme (downstaging), 14 (%11,5) hastada patoloji sonucuna göre evrede yükselme (upstaging) gözlenmiĢtir.

Kanofsky ve ark. (84) 198 RHK hastasında yaptıkları çalıĢmada 21 hastada radyolojik evre ile patolojik evrenin farklı olduğunu göstermiĢlerdir. Bu hastaların 15’inde downstaging, 6’sında upstaging gözlenmiĢtir.

Yapılan baĢka bir çalıĢmada AteĢ ve ark. (83) 86 hastanın 19’unda radyolojik evre ile patolojik evre arasında uyumsuzluk bulmuĢlar ve bu hastaların 6’sında downstaging, 13’ünde upstaging olduğunu belirtmiĢlerdir.

Yayınlanan en büyük seriye sahip olan Kurta ve ark. (74)’ı serilerindeki postoperatif downstagingden bahsetmiĢlerdir. BT’ de tümör boyutu > 4 cm (> T1a) olan 258 hastanın 30’unda (%11,6) patolojik boyutun < 4 cm olduğunu yani hastalara pT1a tanısı konduğunu göstermiĢlerdir. Aynı Ģekilde BT boyutu > 7 cm olan (≥ T2) 92 hastanın 7’sinde (%7,6) patolojik boyutun < 7 cm olduğunu yani hastalara pT1 tanısı konduğu belirtilmiĢtir.

Kurta ve ark. (74) ile benzer sonuçlar Lee ve ark. (78) tarafından da yayınlamıĢdır. BT boyutu 4 ile 7 cm (T1b) arasında olan 141 hastanın 17’sinin (%12,1) patolojik boyutunun 4 cm’ den küçük (pT1a) olduğunu göstermiĢlerdir. BT boyutu 7 cm’den büyük (≥ T2) olan 87 hastadan 8’inin (%9,2) patolojik tümör boyutunun 7 cm’den küçük (pT1) olduğu belirtilmiĢtir.

Bizim çalıĢmamız incelendiğinde radyolojik olarak T1a olarak değerlendirilen 12 hasta pT1b olan değerlendirilmiĢtir. Ancak bu hastaların evrelerindeki artıĢ tedavi protokollerinde bir değiĢikliğe neden olmadığı için klinik olarak anlamlı kabul edilmemiĢtir. Ayrıca radyolojik olarak T1a kabul edilen 11 hastaya perirenal yağlı doku invazyonu nedeniyle pT3a, 1 hastaya renal vende trombüs çıkması nedeniyle pT3b tanısı konmuĢtur. Radyolojik olarak evresi T1b olan 12 hastanın tümör boyutu < 4 cm olduğu için bu hastalar pT1a olarak

27

değerlendirilmiĢtir. Bunun yanında radyolojik olarak T1b olarak değerlendirilen 6 hasta tümör boyutunun > 7 cm olması nedeniyle pT2a, 12 hasta perirenal yağ dokusu invazyonu nedeniyle pT3a, 1 hasta renal vende trombüs nedeniyle pT3b, 1 hastada Gerota invazyonu nedeniyle pT4 olarak değerlendirilmiĢtir.

ÇalıĢmamızın sonucuna bakıldığında radyolojik evre ile patolojik evre arasında anlamlı (p < 0,05) uyumluluk gösterilmiĢtir. Patolojik evre baz alındığında evre 1a da % 87 uyum, evre 1b de % 77 uyum, evre 2a da %63 uyum, evre 2b de % 72 uyum, evre 3 de % 46 uyum, evre 4 de % 27 uyum tespit edilmiĢtir. Evre artıkça uyumun belirgin olarak düĢtüğü gözlenmiĢtir.

Jeffrey ve ark. (79)’nın yaptığı çalıĢmada tümör boyutuyla Fuhrman grade arasında pozitif korelasyon olduğu gösterilmiĢtir. Ayrıca bu çalıĢmada Fuhrman grade ile tümör evresi arasında istatistiksel olarak anlamlı pozitif korelasyon olduğu bildirilmiĢtir.

Thompson ve ark. (85) ve Frank ve ark. (86)’nın yaptığı çalıĢmalar sonucunda büyük tümörlerin yüksek grade (Fuhrman grade 3-4) ile iliĢkisi gösterilmiĢ ve tümör boyutundaki her 1 cm’lik artıĢın yüksek grade riskini %25-32 arttırdığı belirtilmiĢtir.

Buna karĢın Klatte ve ark. (87)’nın yaptığı çalıĢmada tümör boyutu 11 cm’i sınır alarak hastalara 2 gruba ayırmıĢ ve Fuhrman grade’leri incelemiĢtir. Sonuç olarak 2 grubun Fuhrman grade sonuçlarını benzer bulmuĢtur.

Bizim çalıĢmamızda da yayınlanan çalıĢmalarla benzer sonuçlar bulunmuĢtur (79,85,86,88). Fuhrman grade 4 olan hastaların tümör boyutu, Fuhrman grade 1,2,3 olanlara göre anlamlı olarak büyük bulunmuĢtur. Yine aynı Ģekilde Fuhrman grade 3 olan hastaların tümör boyutları Fuhrman grade 1, 2 olanlara göre anlamlı olarak büyük bulunmuĢtur. Ancak Fuhrman grade 1 ve 2 arasında tümör boyutu açısından istatistiksel olarak fark tespit edilmemiĢtir. Fuhrman grade tümör evresi iliĢkisine baktığımızda Fuhrman grade 4 olan hastaların tümör evresi Fuhrman grade 1,2,3 olanlarla karĢılaĢtırıldığında tümör evresi anlamlı olarak yüksek bulunmuĢtur. Benzer olarak Fuhrman grade 3 olan hastaların tümör evresi Fuhrman grade 1, 2 olanlarla karĢılaĢtırıldığında tümör evresi anlamlı olarak yüksek bulunmuĢtur. Ancak Fuhrman grade 1 ve 2 arasında tümör evresi açısından istatistiksel olarak fark gösterilememiĢtir.

28

SONUÇLAR

ÇalıĢmamızda Trakya Üniveristesi Tıp Fakültesi Üroloji Kliniği’nde, Taksim Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi Üroloji Kliniği’nde ve Kartal Dr. Lütfü Kırdar Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi Üroloji Kliniği’nde RN veya NKC yapılmıĢ patolojileri RHK olarak değerlendirilen 405 hastanın verilerinin değerlendirilmesinde;

1. Patolojik boyut ile BT boyutu ve MR boyutu arasında anlamlı uyumluluk olduğu gösterilmiĢtir.

2. ÇalıĢmamızın sonucuna bakıldığında radyolojik evre ile patolojik evre arasında anlamlı uyumluluk gösterilmiĢtir. Evre artıkça uyumun belirgin olarak düĢtüğü gözlenmiĢtir.

3. Fuhrman grade’ i yüksek hastalarda tümör boyutunun anlamlı olarak büyük olduğu gösterilmiĢtir. Ancak Fuhrman grade 1 ve 2 olan hastalarda tümör boyutu açısından anlamlı farklılık gözlenmemiĢtir.

4. Fuhrman grade’ i yüksek hastalarda tümör evresinin anlamlı olarak yüksek olduğu gösterilmiĢtir. Ancak Fuhrman grade 1 ve 2 olan hastalarda tümör evresi açısından anlamlı farklılık gözlenmemiĢtir.

29

ÖZET

Renal hücreli karsinom sınıflamasında boyut önemli bir faktördür. Cerrahiyi planlamak ve prognozu değerlendirmek açısından radyolojik tetkiklerin patolojik boyut ve evreyi öngörmesi önemlidir.

ÇalıĢmamızda Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Kliniği’nde, Taksim Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi Üroloji Kliniği’nde ve Kartal Dr. Lütfü Kırdar Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi Üroloji Kliniği’nde radikal nefrektomi veya nefron koruyucu cerrahi yapılmıĢ patolojileri renal hücreli karsinom olarak değerlendirilen 405 hasta çalıĢmaya dahil edilmiĢtir. ÇalıĢmanın sonucunda hastaların ortalama tümör boyutları bilgisayarlı tomografi ile 6,77±3,3, magnetik rezonans ile 6,29±3,35, patoloji sonucuyla ise 6,778±3,32 olarak bulunmuĢtur. Patolojik tümör boyutu ile bilgisayarlı tomografi tümör boyutu ve magnetik rezonans tümör boyutu arasında anlamlı (kappa: 0,650 / p=0,000) (kappa: 0,765 / p=0,000) uyumluluk gösterilmiĢtir. Bunun yanında evre değerlendirildiğinde radyolojik evre ile patolojik evre arasında anlamlı uyumluluk gösterilmiĢtir. Evre artıkça uyumun belirgin olarak düĢtüğü gözlenmiĢtir.

Ayrıca Fuhrman grade’ i yüksek hastalarda tümör boyutunun anlamlı olarak büyük olduğu gösterilmiĢtir. Ancak Fuhrman grade 1 ve 2 olan hastalarda tümör boyutu açısından anlamlı farklılık gözlenmemiĢtir. Fuhrman grade’ i yüksek hastalarda tümör evresinin anlamlı olarak yüksek olduğu gösterilmiĢtir. Ancak Fuhrman grade 1 ve 2 olan hastalarda tümör evresi açısından anlamlı farklılık gözlenmemiĢtir.

30

RELATIONSHIP WITH RADIOLOGICAL SIZE/STAGE AND

PATHOLOGICAL SIZE/STAGE FOR RENAL CELL CARCINOMA

SUMMARY

Dimension is an important factor for renal cell carcinoma staging. To plan the type of surgery and considering prognosis, radiologic eximination’s estimation of pathologic dimension and staging is important.

In our study, radical nefrectomy or nefron sparing surgery was made in Taksim Research and Training Hospital Urology Clinic and Kartal Dr. Lütfü Kırdar Research and Training Hospital Urology Clinic and 405 patients were included in the study whose patology results were evaluated as renal cell carcinoma .

At the end of the study , the mean computerized tomography tumor size was found as 6,77±3,3, the mean magnetic resonance tumor size was found as 6,29±3.35 and the mean pathological tumor size was found as 6,778±3,32. Significant correlation was shown between computerized tomography tumor size and magnetic resonance tumor size with pathological tumor size (kappa: 0,650 / p=0,000) (kappa: 0,765 / p=0,000). In addition, there was a significant correlation between radiological stage and pathological stage. But it is observed that as the stage increases, the correlation decreases significantly.

Also patients who had higher Fuhrman grade tumors had significant higher tumor size. However, in patients with Fuhrman grade 1 and 2, no significant difference was observed in tumor size. Patients who had higher Fuhrman grade tumors had significant higher tumor

31

stage. However, in patients with Fuhrman grade 1 and 2, no significant difference was observed in tumor stage.

32

KAYNAKLAR

1. Robson, CJ. Radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J Urol 1963;89:37.

2. Huang WC, Levey AS, Serio AM. Chronic kidney disease after nephrectomy in patients with renal cortical tumours: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 2006;7:735-40. 3. Joniau S, Vander Eeckt K, Van Poppel H. The indications for partial nephrectomy in the

treatment of renal cell carcinoma. Nature Clin Pract Urol 2006;3:198-205.

4. Jemal A, Bray F, Center MM. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011;61(2):69-90.

5. Ferlay J, Parkin DM, Steliarova-Foucher E. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. Eur J Cancer 2010;46(4):765-81.

6. Lindblad P. Epidemiology of renal cell carcinoma. Scand J Surg 2004;93(2):88-96.

7. Ferlay J, S.H., Bray F, Forman D. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and MortalityWorldwide: IARC Cancer Base No. 10 2010, International Agency for Research on Cancer: Lyon,France.

8. Kovacs G, Akhtar M, Beckwith BJ, Bugert P, Cooper CS, Delahunt B ve ark. The Heidelberg classification of renal cell tumours. J Pathol 1997;183(2):131-3.

9. Lipworth L, Tarone RE, McLaughlin JK. The epidemiology of renal cell carcinoma. J Urol 2006;176(6 Pt 1):2353-8.

10. Weikert S, Boeing H, Pischon T. Blood pressure and risk of renal cell carcinoma in the European prospective investigation into cancer and nutrition. Am J Epidemiol 2008;167(4):438-46.

33

11. Waalkes S, Merseburger AS, Kramer MW, Herrmann TR, Wegener G,Rustemeier ve ark. Obesity is associated with improved survival in patients with organ-confined clear-cell kidney cancer. Cancer Causes Control 2010;21(11):1905-10.

12. Clague J, Lin J, Cassidy A, Mattin S, Tannir NM, Tamboli P ve ark. Family history and risk of renal cell carcinoma: results from a case control study and systematic meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18(3):801-7.

13. Kato M, Suzuki T, Suzuki Y, Terasawa Y, Sasano H, Arai Y. Natural history of small renal cell carcinoma: evaluation of growth rate, histological grade, cell proliferation and apoptosis. J Urol 2004;172(3):863-6.

14. Tsui KH, Shvarts O, Smith RB, Figlin R, de Kerlion JB, Belldegrun A. Renal cell carcinoma: prognostic significance of incidentally detected tumors. J Urol 2000;163(2):426-30.

15. Jayson M, Sanders H. Increased incidence of serendipitously discovered renal cell carcinoma. Urology 1998;51(2):203-5.

16. Lee CT, Katz J, Fearn PA. Mode of presentation of renal cell carcinoma provides prognostic information. Urol Oncol 2002;7(4):135-40.

17. Kim HL, Belldegrun AS, Freitas DG. Paraneoplastic signs and symptoms of renal cell carcinoma: implications for prognosis. J Urol 2003;170(5):1742-6.

18. Charboneau JW, Hattery RR, Ernst EC. Spectrum of sonographic findings in 125 renal massesother than benign simple cyst. Am J Roentgenol 1983;140:87-94.

19. Heidenreich A, Ravery V. European society of oncological Urology. Preoperative imaging in renal cell cancer. World J Urol 2004;22:307-15.

20. Sheth S, Scatarige JC, Horton KM, Fishman EK. Current concepts in the diagnosis and manegement of renal cell carcinoma:role of multidetector CT and three-dimensional CT. Radiographics 2001;21:237-54.

21. Hallscheidt P, Stolte E, Roeren T. The staging of renal cell carcinomas in MRI and CT-a prospective histologically controlled study. Rofo Fortschr Geb Rontgenstr Neuen Bidgeb Verfahr 1998;168(2):165-70.

22. Hricak H, Demas BE, Williams RD, Mc Namara ML, Hedgcock MW, Amparo EG ve ark. Magnetic resonance imaging in the diagnoses staging of renal and perirenal neoplasms. Radiology 1985;154:709-15.

23. Adey GS, Pedrosa I, Rofsky NM, Sanda MG, DeWolf WC. Lower limits of detection using magnetic resonance imaging for solid components in cystic renal neoplasms. Urology 2008;71(1):47-51.

24. Janus CL, Mendelson DS. Comparison of MRI and CT for study of renal and perirenal masses. Crit Rev Diagn Imaging 1991;32(2):69-118.

25. Mueller-Lisse UG, Mueller-Lisse UL. Imaging of advanced renal cell carcinoma. World J Urol 2010;28(3):253-61.

34

26. Kalman DA, King BF, Hattery RR. Renal vein and inferior vena cava tumor thrombus in renal cell carcinoma:CT,US,MRI and venacaography. J Compt Asist Tomogr 1992;16:240-7.

27. Bechtold RE, Zagoria RJ. Imaging approach to staging of renal cell carcinoma. Urol Clin North Am 1997;24(3):507-22.

28. Marshall ME, Pearson T, Simpson W. Low incidence of asymptomatic brain metastases in patients with renal cell carcinoma. Urology 1990;36(4):300-2.

29. Henriksson C, Haraldsson G, Aldenborg F. Skeletal metastases in 102 patients evaluated before surgery for renal cell carcinoma. Scand J Urol Nephrol 1992;26(4):363-6.

30. Shannon BA, Cohen RJ, de Bruto H. The value of preoperative needle core biopsy for diagnosing benign lesions among small, incidentally detected renal masses. J Urol 2008;180(4):1257-61.

31. Schmidbauer J, Remzi M, Memarsadeghi M. Diagnostic accuracy of computed tomography guided percutaneous biopsy of renal masses. Eur Urol 2008;53(5):1003-11. 32. Lebret T, Poulain JE, Molinie V. Percutaneous core biopsy for renal masses: indications,

accuracy and results. J Urol 2007;178(4 Pt 1):1184-8.

33. Eble JN, Sauter G, Epstein JI. Pathology and genetics of the urinary systemand male genital organs. World Health Organization of Tumors. Lyon: IARC Press 2004:9-11

34. Billia M, Volpe A, Terrone C. The current TNM staging system of renal cell carcinoma: are further improvments needed? Arch Esp Urol 2011;64(10):929-36.

35. Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 1982;6:665-73.

36. Robson CJ, Churchill BM, Anderson W. The results of radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J Urol 1969;101(3):297-301.

37. Kirkali Z, Van Poppel H. Developments in organ preserving treatments for renal cell cancer:Open Surgery. Eur Urol 2004;3:9-13.

38. Tsui KH, Shvarts O, Barbaric Z. Is adrenalectomy a necessary component of radical nephrectomy? UCLA experience with 511 radical nephrectomies. J Urol 2000;163:437-41. 39. Lane BR, Tiong HY, Campbell SC. Management of the adrenal gland during partial

nephrectomy. J Urol 2009;181(6):2430-6.

40. Blom JHM, Van Poppel H, Marechal JM. Radical nephrectomy with and without lymph node dissection:preliminary results of the EORTC randomised phase 3 protocol 30881. Eur Urol 1999;37:570-5.

41. Blute ML, Leibovich BC, Cheville JC, Lohse CM. A protocol for performing extended lymph node dissection using primary tumor pathological features for patients treated with radical nephrectomy for clear cell renal cell carcinoma. J Urol 2004;172(2):465-9.

35

42. Fergany AF, Hafez KS, Novick AC.4 Long-term results of nephron sparing surgery for localized renal cell carcinoma: 10-year followup. J Urol 2000;163(2):442-5.

43. Lau WK, Blute ML, Weaver AL, Torres VE, Zincke H. Matched comparison of radical nephrectomy vs nephron-sparing surgery in patients with unilateral renal cell carcinoma and a normal conralateral kidney. Mayo Clin Proc 2000;75(12):1236-42.

44. Lee CT, Katz J, Shi W, Thaler HT, Reuter VE, Russo P. Surgical manegement of renal tumor 4 cm or less in a contemporary cohort. J Urol 2000;163(3):730-6.

45. Uzzo RG, Novick AC. Nephron sparing surgery for renal tumors: indications, techniques and outcomes. J Urol 2001;166(1):6-18.

46. Berger A, Brandina R, Atalla MA, Herati AS, Kamoi K. Laparoscopic radical nephrectomy for renal celi carcinoma: oncological outcomes at 10 years or more. J Urol 2009;182(5):2172-6.

47. Jeschke K, Peschel R, Wakonig J, Schellander L, Bartsch G. Laparoscopic nephron sparing surgery for renal tumors. Urology 2001;58(5):688-92.

48. Simon SD, Ferrigni RG, Novicki DE, Lamm DL. Mayo Clinic Scottsdale experience with laparoscopic nephron sparing surgery for renal tumors. J Urol 2003;169(6):2059-62.

49. Rassweiler J, Tsivian A, Kumar AV, Lymberakis C, Schulze M. Oncological safety of laparoscopic surgery for urological malignancy: experience with more than 1,000 operations. J Urol 2003;169(6):2072-5.

50. Wille AH, Tüllmann M, Roigas J, Loening S A, Değer S. Laparoscopic partial nephrectomy in renal cell cancer—results and reproducibility by different surgeons in a high volume laparoscopic center. Eur Urol 2006;49(2):337-42.

51. Campbell SC, Novick AC, Belldegrun A, Blute ML, Chow GK. Practice Guidelines Committee of the American Urological Association: Guideline for management of the clinical Tl renal mass. J Urol 2009;182(4):1271-9.

52. Matin SF, Ahrar K, Wood CG, Daniels M, Jonasch E. Patterns of intervention for renal lesions in von Hippel-Lindau disease. BJU Int 2008;102(8):940-5.

53. Nguyen CT, Lane BR, Kaouk JH, Hegarty N, Gill IS. Surgical salvage of renal cell carcinoma recurrence after thermal ablative therapy. J Urol 2008;180(1):104-9.

54. Wagner B, Patard JJ, Mejean A, Bensalah K, Verhoest G. Prognostic value of renal vein and inferior vena cava involvement in renal cell carcinoma. Eur Urol 2009;55(2):452-9. 55. Dimarco DS, Lohse CM, Zincke H, Cheville JC, Blute ML. Long-term survival of patients

with unilateral sporadic multifocal renal cell carcinoma according to histologic subtype compared with patients with solitary tumors after radical nephrectomy. Urology 2004;64(3):462-7.

56. Stephenson AJ, Chetner MP, Rourke K, Gleave ME. Guidelines for the surveillance of localized renal cell carcinoma based on the patterns of relapse after nephrectomy. J Urol 2004;172(1):58-62.

36

57. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin 2007;57:43-66.

58. Ljungberg B, Landberg G, Alamdari FI. Factors of importance for prediction of survival in patients with metastatic renal cell carcinoma, treated with or without nephrectomy. Scand J Urol Nephrol 2000;34:246-51.

59. Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, Bearman SI, Roy V, McGrath PC ve ark. Nephrectomy followed by interferon 37 alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med 2001;345(23):1655-9.

60. Mickisch GH, Garin A, van Poppel H, de Prijck L, Sylvester R. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Genitourinary Group. Lancet 2001;358(9286):966-70. 61. Wyczólkowski M, Klima W, Bieda W, Walas K. Spontaneous regression of hepatic

metastases after nephrectomy and metastasectomy of renal cell carcinoma. Urol Int 66(2): 119-20, 2001

62. Gez E, Libes M, Bar-Deroma R. Postoperative irradiation in localized renal cell carsinom: The Rambam medical center experience. Lancet 2002;88:500-2.

63. Yu DS, Ma CP, Chang SY. Establishment and characterization of renal cell carcinoma lines with multidrug resistance. Urol Res 2000;28:86-92.

64. Stadler WM, Huo D, George C, Yang X, Ryan CW. Prognostic factors for survival with gemcitabine plus 5-fluorouracil based regimens for metastatic renal cancer. J Urol 2003;170(4):1141-5.

65. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, Russo P, Mazumdar M. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002;20(1):289-96.

66. Coppin C, Porzsolt F, Awa A, Kumpf J, Coldman A, Wilt T. Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database SystRev 2005;25(1):14-25.

67. Negrier S, Escudier B, Lasset C, Douillard JY, Savary J. Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both in metastatic renal-cell carcinoma. N Eng J Med 1998;338(18):1272-9.

68. Patel PH, Chadalavada RS, Chaganti RS, Metzer RJ. Targeting von Hippel-Lindau pathway in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2006;12(24):7215-20.

69. Patard JJ, Rioux-Leclercq N, Fergelot P. Understanding the importance of smart drugs in renal cell carcinoma. Eur Urol 2006;49(4):633-43.

70. Hu B, Lara PN, Jr., Evans CP. Defining an individualized treatment strategy for metastatic renal cancer. Urol Clin North Am 2012;39(2):233-49

71. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S. Target Study Group: Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Eng J Med 2007;356(2):125-34.