Klimik Dergisi • Cilt 17, Say›:3 • 2004, s:196-199 196
Girifl
Difteri, Corynebacterium diphtheriae’nin etken oldu¤u bir infeksiyon hastal›¤›d›r. Hastal›kta tonsiller, farinks ve larinks üzerinde membranlar oluflmaktad›r. Hastal›¤›n patogenezinde difteri basilinin oluflturdu¤u ekzotoksinin lokal ve jeneralize etkisi rol oynamaktad›r (1,2). Difteri toksini dokular ve sinir-lerle birleflim yaparak nekroz ve paralizilere neden olur (3). Ortaya ç›kan kardiyak ve nörolojik toksisite ölümlere neden olabilmektedir. Hastal›k daha çok so¤uk mevsimlerde ve il-kö¤retim ça¤›ndaki çocuklarda görülmektedir. Bununla birlikte, çocukluk yafllar›nda afl›lanmayan eriflkinler difteri aç›s›ndan risk alt›ndad›rlar (1,4).
Difteri bugün geliflmekte olan birçok ülkede yayg›n ve önemli bir hastal›kt›r (1,5). Difteri afl›s›n›n 1923 y›l›nda gelifl-tirilmesi ve yayg›n olarak kullan›lmaya bafllanmas›ndan sonra hastal›k neredeyse silinmiflken, son y›llarda baz› geliflmifl ülke-lerde difteri salg›nlar›n›n tekrar görülmeye bafllamas› sorunu güncellefltirmifltir (6). Difteriden ölüm oranlar› salg›ndan sal-g›na de¤iflmekle beraber, afl›lanmam›fllarda mortalitenin %7’lere kadar ulaflabilece¤i bildirilmektedir (7).
Yöntemler
Çal›flmam›zda Ocak 2000-Aral›k 2002 tarihleri aras›nda Azerbaycan’›n Gence fiehir Hastanesi ‹nfeksiyon Hastal›klar›
Eriflkinlerde Gözlenen 51 Difteri Olgusunun ‹rdelenmesi
Azer Na¤›yev
1, Hakan Erdem
2, Can Polat Eyigün
2, Alaaddin Pahsa
2(1) Gence fiehir Hastanesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› Bölümü, Gence, Azerbaycan
(2) Gülhane Askeri T›p Akademisi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, Etlik-Ankara
Servisine baflvuran 51 eriflkin difteri olgusunun klinik özellik-leri, laboratuvar ve tedavi sonuçlar› retrospektif olarak irdelen-mifltir. Azerbaycan’da difterinin klinik ön tan›s› ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Kulak Burun Bo¤az Hastal›klar› uzman›n›n efl-zamanl› onay› ile konulmaktad›r (8). Hastal›¤›n kesin tan›s› ise bu 2 hekimin klinik tan›s›n›n kültür pozitifli¤i ile onaylanmas› ile gerçekleflmektedir.
Difterinin klinik tan›s›n›n konulmas›nda, membran oluflumu dikkatle incelendi. Tonsiller üzerinde yama tarz›nda bafllaya-rak yay›lan, her iki tonsili, uvulay›, yumuflak dama¤› ve farinksi tamamen kaplayan membran formasyonu ile gelen hastalara difteri ön tan›s› konuldu. Membran›n ilk önce parlak ve beyaz, daha sonra gri renkte olmas›na dikkat edildi (1,9). Zar›n orta k›sm› yo¤un, kenarlara do¤ru ise yumuflak olmas›, mukoza üzerine s›k› yap›flmas› ve eküviyon ile silindi¤inde temizlen-memesi difteri lehine de¤erlendirildi. Zorlanarak kald›r›ld›¤›n-da alt›nkald›r›ld›¤›n-daki mukozan›n kanamas› ve zar› kald›r›lm›fl mukoza-n›n üzerinde bir sonraki gün yeniden zar oluflmas› anlaml› ola-rak kabul edildi. Zar›n serum fizyolojik içerisine at›ld›¤›nda erimemesi de difteri bulgusu olarak kabul edildi (3).
Mikrobiyoloji laboratuvar› difterinin kesin tan›s›n› koydu-rur (1). Bu amaçla, kültür için klinik inceleme ile difteri düflü-nülen vakalardan, olas› difterik zar›n alt›ndan veya zarla sa¤lam doku s›n›r›ndan eküviyon ile materyal al›nd› (10) ve telüritli be-siyerine ekim yap›ld›. Telüritli agarda oluflan koyu siyah kolo-niler flüpheli izolat olarak kabul edildi. Neisser boyamas› ile metakromatik granüllerin görüldü¤ü, Gram-pozitif basil for-munda boyanan, Löffler yeflili ile orta k›s›mlar›nda flifllikler gösteren, hafif e¤ri ya da k›vr›k görünümlü, sporsuz, kapsülsüz, Özet: Çal›flmam›zda Ocak 2000-Aral›k 2002 tarihleri aras›nda Azerbaycan’›n Gence bölgesinde saptanan 51 eriflkin dif-teri olgusu retrospektif olarak de¤erlendirilmifltir. Hastalardan 22’sinde kültür sonucunda Corynebacdif-terium diphtheriae üre-tilerek klinik tan› onaylanm›fl, di¤er hastalara ise tan› klinik bulgular›n varl›¤› ve difterik membran›n incelenmesi ile konul-mufltur. Olgular›n 25’inde hastal›k fliddetli seyretmifl, boyun ve çene alt›nda ödem görülmüfltür. Uygulanan tedaviye ra¤men 3 hastada myokardit ve 6 hastada ise polinöropati geliflmifl, myokardit ve larinks felçli bir hasta hayat›n› kaybetmifltir. Teda-vide hastalara bafll›ca antibiyotik ve antitoksin uygulanm›fl, 48 hastaya penisilin ve 3 hastaya ise eritromisin verilmifltir. Ölen hasta d›fl›nda hastalar›n tamam›nda tedavi sonras› tafl›y›c›l›k saptanmam›flt›r.
Anahtar Sözcükler: Difteri, Corynebacterium diphtheriae.
Summary: Diphtheria in adults. An analysis of 51 cases. In our study, 51 cases of adult diphtheria have been evaluated in Gence region of Azerbaijan between January 2000 and December 2003. In 22 patients the diagnosis was performed due to re-covery of Corynebacterium diphtheriae in culture, and in the remaining patients the diagnosis was established by the presence of clinical findings and the nature of the diphtheric membrane. The disease was seen to be serious in 25 cases and edema was seen in the neck of these patients. Despite the treatment three patients experienced myocarditis and six cases presented polyne-uropathy. One patient died due to myocarditis and laryngeal paralysis. In the treatment the patients were administered both the antibiotics and the antitoxin, that is, 48 patients were treated with penicillin and 3 patients were given erythromycin. None of the cases were detected to have carrier state after the treatment excluding dying one.
Klimik Dergisi • Cilt 17, Say›:3 197
filamentöz dallanmalar göstermeyen, pleomorfik ve katalaz re-aksiyonu olumlu koloniler iflleme al›nd› (11,12). Toksin varl›¤›-n›n saptanmas›nda ise difüz presipitasyon yöntemi uyguland›. Bu metod toksinle antitoksinin kültür pla¤›nda karfl›laflmas› ile daire fleklinde reaksiyon hatt›n›n oluflmas› esas›na dayanmakta-d›r. Hem presipitasyon testi olumlu, hem de karakteristik üreme özellikleri olan sufllar C.diphtheriae olarak tan›mland› (2,13).
Azerbaycan’›n dahil oldu¤u Rus t›p ekolünde difteri toksik ve nontoksik olarak s›n›fland›r›lmaktad›r. Bu nedenle vakala-r›m›z Rus ekolü do¤rultusunda irdelenmifltir. Klinik bulgular› s›n›rl› olan vakalar nontoksik difteri bafll›¤› alt›nda de¤erlendi-rilmifltir. Hastalarda sistemik bulgular›n oldu¤u fliddetli tablo ise toksik difteri olarak tan›mlanm›flt›r. Toksik form bulgular›n fliddetine ve boyundaki ödemin derecesine göre 4’e ayr›l›r (5): a) Subtoksik form: Atefl, bafl a¤r›s›, k›r›kl›k gibi yak›nma-lar›n hafif olmas› ve hastaya karfl›dan bak›ld›¤›nda la-rinksin üst kenar›na uzanan ödem olmas›.
b) I. derece toksik form: 38°C’ye ulaflan atefl, takikardi, bafl a¤r›s› yan›nda di¤er yak›nmalar›n belirginleflmesi ve larinksin alt kenar›na eriflen ödem.
c) II. derece toksik form: fiiddetli klinik belirti ve bulgu-lara ek obulgu-larak klavikula seviyesinde ödem varl›¤›. d) III. derece toksik form: fiiddetli klinik belirti ve
bulgu-lar›n varl›¤›, bo¤a boynu görüntüsünün ve organ yet-mezliklerinin oluflmas›.
Hastalara laboratuvar onay› beklenmeksizin ampirik tedavi baflland›. Tedavide antibiyotikler ve difteri antitoksini (DAT) kullan›ld›. Nontoksik difteride 20 000-40 000 ‹Ü, subtoksik formda 30 50 000 ‹Ü, I. derece toksik formda 50 000-70 000 ‹Ü, II. derece toksik formda 000-70 000-100 000 ‹Ü, III. de-recede ise 90 000-120 000 ‹Ü DAT uyguland› (5,8). Penisilin 6-12 milyon ünite ve eritromisin 2 gr/gün dozunda 2 hafta süre ile sa¤alt›mda kullan›lan antibiyotiklerdi.
Tüm hastalara yat›fl›n›n ilk günü, üçüncü gününde ve haf-tada bir kez elektrokardiyografi (EKG) kontrolleri yap›ld›. EKG de¤iflikliklerinin süreklili¤i ve destekleyici klinik belirti-lerin de varl›¤›yla myokardit tan›s› konuldu. Komplikasyon te-davisinde hem karditli, hem de nöropatili hastalarda 30-120 mg/gün dozunda prednizolon kullan›ld›. Bir hastada ise larinks tutulumu nedeniyle trakeostomi yap›ld›. Tüm hastalardan tedavi sonras› 3. ve 14. günlerde bo¤az kültürü al›nd›.
Tablo 1. Eriflkin Difteri Vakalar›nda Klinik Sunum
Komplikasyonlar Klinik Tablo
Y›llar MT PN LF T NT ST I II III
2000 (n=25) 2 1 2 5 13 4 3 4 1
2001 (n=15) 1 1 2 8 3 1 3
2002 (n=11) 1 1 2 5 1 2 2 1
Toplam (n=51) 3 2 4 9 26 8 6 9 2
MT: Myokardit, PN: Periferik nörit, LF: Larinks felci, T: Toplam, NT: Nontoksik form, ST: Subtoksik form, I: I.derece toksik form, II: II.derece toksik form, III: III.derece toksik form.
vakada, 2001 y›l›nda 7 vakada, 2002 y›l›nda ise 4 vakada, top-lam 22 vakada (%43.1) C. diphtheriae üretilmifltir. Bu sufllar›n tamam›n›n presipitasyon testi ile toksin üretti¤i gösterilmifltir. Karakteristik difterik membran kültür-negatif, Neisser boya-mas› pozitif 29 hastan›n tümünde görülürken, çene alt› ve bo-yun ödemi bu grupta 13 vakada, kültür-pozitif hastalardan da 12’sinde olmak üzere toplam 25 vakada saptanm›flt›r.
Vakalar›m›z içinde lökosit de¤eri 10 000/ml ve üzerinde olan 12 hasta saptanm›fl, eritrosit sedimantasyon h›z› (ESH) ise 19 olguda 20-45 mm/saat aras›nda bulunmufltur. Olgular›n 5’nde hastal›¤›n ikinci haftas›nda EKG’de de¤ifliklikler sap-tanmas›na ra¤men destekleyici klinik bulgular nedeniyle yal-n›z 3 hastaya myokardit tan›s› konulmufltur. Hastalardan birin-de yat›fl›n birinci ve 3’ünbirin-de ise 4-6. haftalar›nda larinks felci ortaya ç›km›flt›r. Tedavi sonras› myokarditli 2 hastada tam bir flifa ve bir hastada ölüm oluflmufltur. Ölen bu vakada eflzaman-l› olarak larinks felci, pnömoni ve cilt alt› amfizemi de saptan-m›flt›r. Antibiyoterapide 48 hastaya penisilin, 3 hastaya eritro-misin uygulanm›fl ve tedavi sonras› al›nan kültürlerde tafl›y›c›l›k saptanmam›flt›r.
‹rdeleme
Difteri afl› öncesi dönemde salg›nlar yapm›fl ve ölümlere neden olmufl bir infeksiyon hastal›¤›d›r (6). Dünyada 1920’ler-de bafllayan difteri ba¤›fl›klamas› günümüz1920’ler-de 1920’ler-de toksoid afl› uygulamas› olarak sürmektedir. Bununla birlikte, 1990’l› y›lla-r›n bafl›nda Rusya ve Ukrayna baflta olmak üzere eski Sovyet-ler Birli¤i ülkeSovyet-lerinde difteri yeniden epidemiSovyet-ler fleklinde gö-rülmeye bafllam›fl, yüz binlerce olgu ve binlerce ölüm meyda-na gelmifltir (14,15). Difteri epidemilerinin en önemli iki nede-ninden birinin, afl›lamada görülen eksiklikler ve bir di¤erinin de daha az difteri toksoidi içeren eriflkin afl›lar›n›n çocuklarda kullan›lmas› oldu¤u ileri sürülmüfltür (16,17). Yaklafl›k yar›s› kentsel yaflam süren 8 milyon nüfuslu Azerbaycan da bu sal-g›nlardan etkilenmifltir (18). Bu dönemde, ülkenin farkl› böl-gelerinde de de¤iflik yafl gruplar›nda difteri epidemileri olufl-mufltur. Çocuklardaki afl›lama eksiklikleri hastal›¤›n eriflkin-lerde s›kça görülmesinin nedenidir ve hastal›k eriflkineriflkin-lerde kli-nik olarak hem fliddetli, hem de komplikasyonlarla seyretmek-tedir (8). Gerçi, Azerbaycan’da 1995 y›l›ndan bafllayan difteri afl›lamas›n›n yayg›nlaflmas› ile salg›nlarda ve hastal›¤a ba¤l› ölüm oranlar›nda belirgin bir azalma sa¤lanm›flt›r. Dünya Sa¤-l›k Örgütü’ne (DSÖ) göre Azerbaycan’da hastaSa¤-l›k art›k
kont-Sonuçlar
De¤erlendirilen 51 hasta 18-35 yafl aras›n-da idi. Hastal›klar›n y›llara göre aras›n-da¤›l›m›, komplikasyonlar ve klinik formlar›n rastlan-ma s›kl›¤› Tablo 1’deki gibidir.
Baflvuran hastalar›n yat›fl› ve tedavinin bafllan›lmas›, hastal›¤›n bafllang›c›ndan itiba-ren ortalama 2.3’ncü günde gerçekleflmifltir. Olgular›n 7’sinde (%13.7) hastalar hastal›¤›n birinci günü, 29’unda (%56.9) ikinci günü, 11’inde (%21.6) üçüncü günü ve 4’ünde ise ilk haftada baflvurmufllard›r. Muayene esna-s›nda hastalar›n 49’unda (%96.1) orofaringeal bölgede karakteristik membran görülmüfltür. Membrandan al›nan sürüntü yaymalar›n›n mikrobiyolojik incelemesinde 2000 y›l›nda 11
Klimik Dergisi • Cilt 17, Say›:3 198
rol alt›na al›nm›fl ve hastal›k insidans› düflük düzeylere çekile-bilmifltir (16). Ancak, Gence flehrinde 2000 y›l›n›n bafl›ndan itibaren üç y›l süre ile takip etti¤imiz ve 18 yafl›n üzerinde 51 eriflkinde saptanan difteri vakalar›, sorunun Azerbaycan’da he-nüz afl›lamad›¤›n›n bir göstergesidir.
Difteri 3 klinik formda karfl›m›za ç›kmaktad›r. Bo¤az dif-terisi, difteri krupu (larinks difterisi) ve di¤erleri (cilt, kulak, konjunktiva difterisi) (6) Hastal›k oldukça h›zla geliflmekte olup, bakteri al›nd›ktan sonra befl gün içinde belirtiler ortaya ç›kar ve bir hafta içinde de ölüm gözlenebilir (17). Hastal›¤›n erken tan› ve tedavisi prognoz üzerinde oldukça etkilidir (1). Bizim tüm vakalar›m›z bo¤az bölgesinde yerleflimi difteri tan›-s› alm›fl olup toksik 3. derece olarak tan›mlad›¤›m›z 2 vakadan biri hastaneye yat›fl›n›n 2., hastal›¤›n bafllang›c›n›n ise 8. gü-nünde hayat›n› yitirmifltir. Bu haliyle eriflkin difterisinde böl-gemizde mortalite %2 civar›nda seyretmektedir ve bu oran te-daviye ra¤men oluflmas› nedeniyle asl›nda çok düflük de de¤il-dir. Tedavinin gecikmesinin infeksiyonun seyri üzerine olum-suz etki oluflturdu¤u ve özellikle 48-72 saatlik bir gecikmenin komplikasyon geliflimini art›rd›¤› bilinmektedir (10). Ayr›ca, hastal›¤›n ilk iki gününde, antitoksin verilenlerde mortalitenin belirgin flekilde düfltü¤ü de gösterilmifltir (19). Bat› literatürün-de, ilk 48 saatte faringeal ve laringeal hastal›¤a 20 000-40 000, nazofaringeal lezyonlarda 40 000-60 000 ve 3 günü aflm›fl, ya-y›lm›fl hastal›kta 80 000-120 000 ünite antitoksin uygulanmas› önerilmektedir (2). Rus literatüründe ise hastal›k klinik bulgu-lar›na göre toksik ve nontoksik olarak ayr›lmakta ve bu s›n›f-lama do¤rultusunda bizim uygulad›¤›m›z gibi antitoksin veril-mektedir (5). Hastal›¤›n yayg›nl›¤› ve semptomlar›n fliddetinin de orant›l› oldu¤u dikkate al›nd›¤›nda, Rus ekolünce uygula-nan antitoksin uygulamas› ile Bat› Avrupa kaynakl› uygulama-lar›n kabaca örtüfltü¤ü söylenebilir.
Vakalar›m›zdan toksik seyirli olarak tan›mlad›¤›m›z 25 ta-nesi bask›n klinik bulgular ve ödem ile seyretmifl, bunlardan 1.,2. ve 3. derece toksik seyirli olan 17’sinin klinik tablolar› gerçekten a¤›r olmufltur. Dahas›, hastalar›m›z›n ortalama (2.3 gün) 54. saatte tedaviye ulaflm›fl olmalar› nedeniyle, kompli-kasyonlarla karfl›laflmaya bafllam›fl olmam›z beklenen bir ge-liflmedir ve de¤erlendirdi¤imiz 51 hastadan 9’unda (%17.6) komplikasyon gözlenmifltir. Ancak, hastalar›m›z›n önemli bir k›sm›n›n uzak k›rsal bölgelerden geldi¤i dikkate al›nd›¤›nda, bafllanan tedavinin çok da geç olmad›¤›, komplikasyonlar› ve mortaliteyi önemli ölçüde s›n›rland›¤› düflünülebilir.
Difteride vakalar›n yaklafl›k 2/3’ünde myokard tutulumu-nun izine rastlanabildi¤i, ancak, vakalar›n %10-25 inde belir-gin myokardit tablosunun olufltu¤u bildirilmifltir. Yine kompli-kasyonsuz seyreden vakalarla k›yasland›¤›nda myokardit olu-flumunun mortaliteyi 3-4 kat art›rd›¤› da bilinmektedir (1,2). Bizim vakalar›m›zda ise 5 (%10) vakada EKG de¤ifliklikleri olmakla birlikte, sadece 3 (%6) eriflkinde myokardit tan›s› ko-nulmufltur. Nörolojik toksisite de primer infeksiyonun fliddeti ile orant›l› olarak ortaya ç›kan bir komplikasyondur (1,2). Nö-rotoksisite bizim 6 vakam›zda (%12) saptanm›flt›r. Bunlardan 4’ünde larinks felci, 2’sinde ise periferik nörit mevcuttur. Bu komplikasyonlar›n tedavisinde prednizolon baflar›yla uygulan-m›flt›r. Ölen tek hastam›z myokardit ve efl zamanl› larinks fel-cinin ard›ndan cilt alt› amfizemi ve pnömoninin de tabloya ek-lenmesiyle kaybedilmifltir. Yani, komplikasyon geliflen 6 has-tam›zdan 1’i (%17) ölümcül seyir göstermifltir.
Difteride klinik irdeleme büyük önem tafl›maktad›r. Hasta-n›n klinik durumuna bak›larak gerekti¤inde laboratuvar sonuç-lar› beklenmeden ampirik olarak antibiyotik ve DAT kullan›l-maya bafllan›labilir (8). Vakalar›m›z içinde 51 vakadan sadece 22’sinin kültüründe C.diphtheriae izole edilmifltir. Bu nedenle, (a) membran formasyonu ile seyreden tonsillit ve farenjit, (b) membranöz farenjit veya sistemik toksisite bulgular› ile birlik-te gözlenen adenopati ve servikal fliflmeler, (c) ses kal›nlaflma-s› ve stridor, (d) palatum felci, (e) mukozal membran varl›¤›na efllik eden serösanginöz burun ak›nt›s› ile (f) hafif atefl varl›-¤›nda öne ç›kacak hipotetik yaklafl›ma göre ampirik tedaviye bafllan›lmas› çok önem tafl›maktad›r (2). Bu nedenle kültür-ne-gatif olan 29 hastam›z›n tan›s› klinik bulgular ve zar›n karak-teristik özelliklerinin irdelenmesi sonucu konulmufltur. Karak-teristik difterik membran (spesifik renk, biçim, eküvyon ile kald›r›ld›¤›nda temizlenmemesi, zorlanarak kald›r›ld›¤›nda ise alttaki mukozan›n kanamas›, ertesi gün membran›n yeniden oluflmas› ve serum fizyolojik içinde membran›n erimemesi) di-¤er 29 hastan›n tümünde görülürken, boyun ödemi ise sadece kültürde üreme saptanamayan 13 vakada ortaya ç›km›flt›r. Yi-ne, vakalar›m›z içinde sadece 12 vakada lökositoz ve 19 vaka-da ise eritrosit sedimantasyon yüksekli¤i saptanm›flt›r. Bunun d›fl›nda, Azerbaycan’da ne yaz›k ki, düzenli olarak antibiyotik duyarl›l›k deneyleri yap›lamamaktad›r ve de¤erlendirdi¤imiz hastalardan izole edilmifl basillerin antibiyotik duyarl›l›klar› belli de¤ildir. Bununla birlikte, penisilin eksenli yürüttü¤ümüz tedavinin klinik aç›dan etkin oldu¤unu, Azerbaycan-Gence bölgesinde penisilin ile difteri sa¤alt›m›nda tedavi yetmezli¤i-nin oluflmad›¤›n› söyleyebiliriz. Kültür ile onanm›fl 22 vakam›-z›n tamam›nda tedavi bittikten sonra 3. ve 14. günlerde al›nan kültürlerde üreme olmamas› ve hastalar›m›zda tam bir iyilik halinin oluflmas› bu ç›kar›m›n kan›tlar›d›r.
Azerbaycan infeksiyon prati¤inin oldukça yo¤un yafland›-¤› bir ülkedir. Eriflkin difteri vakalar›n› bu aç›dan de¤erlendir-mek yerinde olacakt›r ve bu vakalar Türkiye t›p kamuoyuna da ›fl›k tutabilir. Dünyada hemen her ülkede C.diphtheriae sirkü-lasyonunun sürüyor olmas› ve difteri ba¤›fl›klamas› ile ilgili yaklafl›k yüz y›ll›k birikim bizim deneyimimizle birlikte irde-lendi¤inde, ba¤›fl›klaman›n ve sa¤l›k alt yap›s›n›n önemi daha aç›k ortaya ç›kabilir (20,21).
Kaynaklar
1. Bitirgen M. Corynebacterium diphtheriae ve di¤er Corynebacteri-um türleri. In: Topçu AW, Soyletir G, Do¤anay M, eds. ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Mikrobiyolojisi, ‹stanbul: Nobel T›p Kitapevleri, 2002: 1516-22
2. Macgregor RR. Corynebacterium diphteriae. In: Mandell GL, Ben-nett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and BenBen-nett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. Philadelphia: Churchill Li-vingstone, 2000: 2190-7
3. Onul B. ‹nfeksiyon Hastal›klar›. Ankara: Ankara Üniversitesi Bas›-mevi, 1980: 675-97
4. Nosov SD. Detskie Infektsionn›e Bolezni (Pediatrik ‹nfeksiyon Has-tal›klar›). Moskova: Meditsina Bas›mevi, 1982: 62-97
5. fiuvalova EP. Infektsionn›e Bolezni (‹nfeksiyon Hastal›klar›). Mos-kova: Meditsina Bas›mevi, 1990: 348-58
6. Topçu AW. Difteri (kuflpalaz›). Ders Kitaplar›. http://www.infeksi-yon.org
7. Unat EK. T›p Bakteriyolojisi ve Virolojisi. ‹stanbul: Dergah Yay›n-lar›, 1982: 396-408
8. Lobzin YV, Kazantsev AP. Rukovodstvo po Infektsionn›m Bolezn-yam (‹nfeksiyon Hastal›klar› Rehberi). Rostov-Don: Feniks
Kitabe-Klimik Dergisi • Cilt 17, Say›:3 199
vi, 1997: 215-29
9. Bilgehan H. Klinik Mikrobiyolojik Tan›. ‹zmir: Fakülteler Kitabevi, 1995: 549-53
10. Feigin RD. Diphtheria. In: Behrman RE, Kliegman, RM, Nelson WE, Vaughan VC, eds, Textbook of Pediatrics. Philadelphia: WB Saunders Co, 1992: 720-4
11. Bilgehan H. Klinik Mikrobiyoloji Özel Bakteriyoloji ve Bakteri En-feksiyonlar›, 9. bask›, ‹zmir: Bar›fl Yay›nlar›, 1995:363-96 12. Parker TM, Duerden BI, eds. Topley and Wilson’s Principles of
Bacteriology, Virology and Immunity. Eight ed. 1990: 104-19 13. Pyatkin KD. Mikrobiologiya (Mikrobiyoloji). Moskova: Meditsina
Kitabevi, 1980: 335-41
14. World Health Organization. Expanded Programme on Immunizati-on EPI. From the Expanded Programme Immunizati-on ImmunizatiImmunizati-on (EPI) da-tabase: diphteria. Vaccine Immun News 1998; (6):10
15. Do PH, Caumes E, Bricaire F. Emerging and re-emerging
infecti-ous diseases-a challenge for public health. Schweiz Rundsch Med Prax 2000; 89(4):125-32
16. WHO. Vaccines & Biologicals Annual Report 1998, 1999 17. Hardy IR. Current situation and control strategies for resurgence of
diphtheria in newly independent states of the former Sovyet Union. Lancet 1996; 347: 1739-44
18. Qulieyeva DP, Huseynov SA. Primary health care revitalization in Azerbaijan. Croat Med J 1999; 40(2): 210-5
19. Wharton M. Diphtheria. In: Katz SL, Gershon AA, Hotez PJ, eds. Krugman’s Infectious Diseases of Children. St. Louis: Mosby Year Book Inc, 1998:57
20. Kristine M. Respiratory diphtheria in the United States, 1980 thro-ugh 1995. Am J Public Health 1998; 88(5): 787-91
21. Mathei C. Diphtheria immunity in Flanders. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16: 631-6
