T.C.
CLE ÜN VERS TES
TIP FAKÜLTES Ç HASTALIKLARI
ANAB M DALI
MEME KANSER NDE HORMONAL TEDAV SONRASI
HEPATOSTEATOZ SIKLI I VE METABOL K
HASTALIKLARIN
(D YABETES MELL TUS VE OBEZ TE)
MEME KANSER NDE PROGNOZLA
Dr. Metin YAMAN TIPTA UZMANLIK TEZ
Doç. Dr. Mehmet KÜÇÜKÖNER TEZ DANI MANI
T.C.
CLE ÜN VERS TES
TIP FAKÜLTES Ç HASTALIKLARI
ANAB M DALI
MEME KANSER NDE HORMONAL TEDAV SONRASI
HEPATOSTEATOZ SIKLI I VE METABOL K
HASTALIKLARIN
(D YABETES MELL TUS VE OBEZ TE)
MEME KANSER NDE PROGNOZLA
Dr. Metin YAMAN TIPTA UZMANLIK TEZ
Doç. Dr. Mehmet KÜÇÜKÖNER TEZ DANI MANI
TE EKKÜR
Bilimsel dü ünme ve çal may bizlere ö reten, engin bilgi ve birikimlerini bizimle payla an, bugünlere gelmemizde büyük eme i olan, hekimli i bizlere
reten de erli hocam z Prof. Dr. Ekrem MÜFTÜO LU’na ba ta olmak üzere, ç Hastal klar A.B.D. Ba kan z Prof. Dr. M. Emin YILMAZ’a, yeti memde büyük emekleri olan bütün de erli ö retim üyeleri; Prof. Dr. Abdurrahman I IKDO AN, Prof. Dr. Alpaslan Kemal TUZCU, Prof. Dr. Orhan AYYILDIZ, Prof. Dr. Kendal YALÇIN, Prof. Dr. Muhsin KAYA, Prof. Dr. Ali Kemal KAD RO LU, Doç Dr. Mehmet KÜÇÜKÖNER, Doç. Dr. . Ali KAPLAN, Doç. Dr. Zülfikar YILMAZ, Yrd. Doç. Dr. Faruk KILINÇ, Yrd. Doç. Dr. Ya ar YILDIRIM, Yrd. Doç. Dr. Zuhat URAKÇI, Yrd. Doç. Dr. Feyzullah UÇMAK, Uz. Dr. Mazhar Müslüm TUNA, Uz. Dr. Zafer PEKKOLAY, Uz. Dr. Hikmet SOYLU, Uz. Dr. Abdullah KARAKU , Uz. Dr. Elif Tu ba TUNCEL, Uz. Dr. Ali Veysel KARA, Uz. Dr. Hüseyin KAÇMAZ, Uz. Dr. Zeynep ORUÇ, Uz. Dr. Halis YERL KAYA, Uz. Dr. Belma Özlem BALSAK ve tezimde büyük katk lar olan Radyoloji Ana Bilim Dal ö retim üyesi Yrd. Doç. Dr. Bircan ALAN’a te ekkürlerimi sunuyorum.
Tezimin her a amas nda yard mlar esirgemeyen sayg de er hocam Doç. Dr. Mehmet KÜÇÜKÖNER’e ve rotasyon e itimim s ras nda bilgilerini benden esirgemeyen Kardiyoloji A.B.D,Enfeksiyon Hastal klar ve Mikrobiyoloji A.B.D, Gö üs Hastal klar A.B.D, Radyoloji A.B.D ö retim üyelerine, birlikte çal maktan her zaman büyük mutluluk ve onur duydu um tüm asistan arkada lar ma ve ç Hastal klar A.B.D çal anlar na te ekkür ederim.
Bugünlere gelmemde büyük eme i geçen aileme, e im Güne ve güzeller güzeli k m Dilem ve o lum Ali’ye te ekkürlerimi sunar m.
Tezimin her a amas nda yan mda olup yard mlar esirgemeyen sevgili arkada m Re it YILDIRIM’a ve Vedat ASLAN"a te ekkürlerimi sunar m.
ÖZET
Giri ve Amaç: Meme kanseri kad nlarda en s k görülen kanser türüdür. Kad nlarda kansere ba ölümlerde ise akci er kanserinden sonra ikinci kanser türüdür.
Dünyada yap lan birçok çal mada diyabetli hastalarda birçok kanser formunun geli me riskinin oldukça yüksek oldu unu göstermektedir. Obezite baz kanserlerin mortalite s kl artt rabilir. Son kan tlar özellikle meme kanseri riskinin kilo art ile artt dü ündürmektedir.
Hormonal tedavi özellikle de tamoxifen tedavisi alanlarda non alkolik steatohepatit görülebilmektedir.
Biz bu çal mada meme kanserinde hormonal tedavinin hepatosteatoza etkisini, Meme kanserinde Metabolik hastal klar n (DM, Obezite) genel sa kal m ve progresyonsuz sa kal mla ili kisini ara rmay hedefledik.
Materyal ve Metod: Çal mam za 1998-2015 y llar aras nda Dicle Üniversitesi T p Fakültesi T bbi Onkoloji Bilim Dal na ba vuran Meme kanseri tan alm olan 796 hasta dahil edildi. Hastalar n ya , cinsiyeti, menapoz durumlar , beden kitle indeksi, tan tarihi, adjuvant kemoterapi al p almad , hastal n yineleme durumu, yineleme tarihi, yineleme yeri, tüm metastaz yerleri, hastalar n hastal ks z ve genel sa kal mlar , hormonal tedavi al p almad ve ald ysa hangi tür tedavi ald ve süresi, diyabetes mellitus tan olup olmad , hastalar n son durumu ve son kontrol tarihleri hasta dosyas ve hastane kay tlar ndan elde edildi.
Hastalar Diyabetes Mellitus olanlar ve olmayanlar olarak gruplara ayr p sonuçlara göre analizler yap ld .
Hastalar hormonal tedavi (Tamoxifen veya Aromataz inhibitörü) alan ve almayan gruplar olarak incelendik. Her iki grup hastalar n tedavi öncesi ve sonras karaci er ya lanmas ultrasonografik olarak tespit edilip ona göre analizler yap ld .
Boy ve kilo kullan larak VK hesapland . Vücut kitle indeksi (VK ) 30’un alt nda olanlar,30 ve üstü olan yani obez grubunda olanlar diye hastalar iki gruba ayr larak ona göre meme kanseri ile olan ili kisinde analizler yap ld .
Çal mada elde edilen bulgular de erlendirilirken istatistiksel analizler için SPSS 18.0 bilgisayar program kullan ld ve P<0.05 istatistiksel olarak anlaml kabul edildi.
Bulgular: 1998-2015 y llar aras nda meme kanseri tan al p Dicle Üniversitesi T p Fakültesi (D.Ü.T.F) T bbi Onkoloji Bilim Dal nda düzenli takip ve tedavileri yap lan 796 meme kanseri hastas çal maya al nd . Hastalar n tan an nda medyan ya 48(18-81) ve ço unlu u (%99) kad nlardan olu maktayd . Hastalar n tan an nda vücut kitle indeksi (VK ) medyan de eri 27(16-52) olarak ölçüldü. Çal mam za al nan 796 hastadan Diyabetes Mellitus tan alan 115(%14,4)hasta idi. Hastalar hormon tedavisi alanlar ve herhangi bir hormonal tedavi almayanlar olarak grupland ld . Hormon tedavisi almayanlar 313(%39,3),alanlar 483(%60,7) idi. Hormon tedavisi alanlar n da nda da tamoksifen alanlar n say 335 (%69,3), aromataz inhibitörü alanlar 148(%30,7) idi.
Hormonal tedavi alan grupta tedavi öncesi hepatosteatoz oran (mean:0.47 ± 0.683 ) iken tedavi sonras (mean: 0.86 ±0.91) (p<0.001). Hormonal tedavi almayan grupta ise tedavi öncesi hepatosteatoz oran (mean: 0.59 ±0.81) iken tedavi sonras (mean:0.81 ±0.84) (p<0.001). Hormonal tedavi alan grupta tamoxifen veya aromataz inhibitörü kullan n hepatosteatoz aç ndan farkl k yaratmad görüldü (p=0.910).
Diyabetes Mellitus olmayan meme kanserli hastalar n ortalama sa kal m de eri 186,9 ay(%95 CI 167,2-206,6) iken, Diyabetes Mellitus varl olan meme kanserli hastalar n ortalama sa kal m de eri 111,8 ay(%95 CI 97,2-126,5) ve toplam ortalama sa kal m 179,2 ay (%95 CI 161,1-197,2) olarak bulundu. Gruplar aras ndaki fark istatistiksel olarak anlaml bulundu (p:0,016).
BMI ye göre hastalar Obez ve Obez olmayan gruplar olarak ayr ld ve iki grup aras ndaki genel sa kal m ve hastal ks z sa kal m aras nda istatiksel olarak fark yoktu.
Sonuç: Hormonal tedavinin karaci er ya lanmas belirgin ekilde artt rd görülmü tür.
Hormonal tedavi alan grupta tamoxifen veya aromataz inhibitörü kullan n hepatosteatoz aç ndan farkl k yaratmad görüldü. Diyabetin meme kanserinde ba ms z bir prognostik faktör oldu unu desteklemektedir. Obezitenin meme kanserinde toplam sa kal m ve progresyonsuz sa kal m üzerinde tek ba na ba ms z bir prognostik faktör olmad sonucunu göstermektedir.
Anahtar kelimeler: Meme kanseri, Diyabetes Mellitus, Hepatosteatoz, Prognostik faktör.
ABSTRACT
Introduction: Breast cancer is the most common malignancy and the second cause of death after lung cancer among women. Many clinical trials show that diabetes is strongly associated with the development of different cancer types, as well as obesity. Recent evidences indicate that the risk of breast cancer increased with weight gain. In patients taking hormonal therapy especially tamoxifen, non-alcoholic steatohepatitis is a common adverse event during follow-up. In this study, we aim to investigate the development of fatty liver change after hormonal therapy the effects of metabolic disorders (diabetes, obesity) on disease free survival and overall survival in breast cancer patients.
Material and Methods: In this study, 796 patients with breast cancer following between 1998 to 2015 in Dicle University Faculty of Medicine Oncology Department were evaluated for age, gender, menapouse status, body mass index (BMI), time of diagnosis, adjuvant chemotherapy status, disease recurrence and sites of recurrence and metastasis, disease free survival and overall survival, hormonal therapy status and duration of hormonal therapy, presence of diabetes. Patients were randomized in diabetic and non-diabetic, on hormonal therapy and non-hormonal therapy. In both groups, we investigate the development of fatty liver changes by ultrasonographic evaluation before and after therapy. In addition, patients were also randomized according to body mass index in two groups (BMI<30, >30) to search the role of obesity in breast cancer. SPSS 18.0 computer based system were used and p<0,05 value was accepted to be a statistical significance.
Results: The patients median age and body mass index were found 48 (18-81) and 27 (16-52). 115 of 796 patients (%14,4) was diabetic. 483 of patients (39,3%) were on hormonal therapy with 335 (69,3%) on tamoxifene, 148 (30,7%) on aromatase inhibitors. Mean hepatosteatosis ratio was studied before and after hormonal therapy (0,47+/-0,683 ; 0,86 +/- 0,91) (p<0.001). In hormonal therapy group receving either tamoxifene and aromatase inhibitors, no statistical significant difference for hepatosteatosis were found. (p : 0,910). In non-diabetic group, mean
overall survival was 186.9 months ( 95% CI, 167.2-206.6). In diabetic group, mean overall survival was 111.8 months (95% CI, 97.2-126.5) (p:0,016). Overall survival and disease free survival showed no statistical significant difference between obese and non-obese patients.
Conclusion: Hormonal therapy is associated with the development of fatty liver change. In subgroup analysis, no statistically significant difference for hepatosteatosis was found between tamoxifen use and aromatase inhibitors use. We found that diabetes is an independently prognostic factor for breast cancer. Obesity is also an important factor with addittive effect on other prognostic factors but no independent role on disease free survival and overall survival.
Keywrods: Breast cancer, diabetes, hormonal therapy, hepatosteatosis, prognosis.
NDEK LER Sayfalar TE EKKÜR ... ÖZET ... ABSTRACT ... NDEK LER ... EK L L STES ... TABLO L STES ... KISALTMALAR ... 1. G VE AMAÇ ... 2. GENEL B LG LER ... 2.1. Meme Kanseri ... 2.1.1. Epidemiyoloji ... 2.1.1.1. nsidans ... 2.1.1.2. Mortalite ... 2.1.2. Risk Faktörleri ... 2.1.2.1. Ya ... 2.1.2.2. Premalign Lezyonlar ... 2.1.2.3. Kanser Öyküsü ... 2.1.2.4. Diyet ve Hayat Tarz ... 2.1.2.5. Radyasyon ... 2.1.2.6. Alkol ... 2.1.2.7. Do urganl k Emzirme ve Hormonlar ... 2.1.2.8. Aile Öyküsü ... 2.1.2.9. Genetik Yatk nl k ... 2.1.3. Meme Kanserinin S fland lmas ... 2.1.3.1. Tümörün Histopatolojik S fland lmas ... 2.1.3.1.1. Duktal Karsinoma In Situ (DCIS) ... 2.1.3.1.2. Lobuler Karsinoma In Situ (LCIS) ... 2.1.3.1.3. nvaziv Duktal Karsinom ... 2.1.3.1.4. nvaziv Lobüler Karsinom ... 2.1.3.1.5. Paget Karsinomu ... i ii v vii x xii xiv 1 2 2 2 2 3 3 3 3 3 4 4 4 4 5 5 7 7 7 7 7 8 8
2.1.3.1.6. nflamatuar Karsinom ... 2.1.3.2. Tümörün Moleküler ve mmunohistokimyasal
S fland lmas Östrojen, Progesteron Reseptörleri
ve c-erbB2 ... 2.1.4. Meme Kanserinde Evreleme ... 2.1.5 .Meme Kanserinde Prognostik ve Prediktif Faktörler ... 2.1.6. Meme Kanserinde Klinik Bulgular ... 2.1.7. Meme Kanserinde Tedavi ... 2.1.7.1. Cerrahi Tedavi ... 2.1.7.1.1. Radikal Mastektomi ... 2.1.7.1.2. Modifiye Radikal Mastektomi ... 2.1.7.1.3. Meme KoruyucuCerrahi ... 2.1.7.2. Radyoterapi ... 2.1.7.3. Hormonal Tedavi ... 2.1.7.3.1. Antiöstrojen Tedavi ... 2.1.7.3.2.Aromataz nhibitörleri ... 2.1.7.3.3.GnRH Agonistleri ... 2.1.7.3.4. Östrojenler ... 2.1.7.3.5.Androjenler ... 2.1.7.3.6. Progestinler ... 2.1.7.3.7. Antiprogestinler ... 2.1.7.4. Anti-HER2/neu AntikorTedavisi ... 2.1.7.5. Kemoterapi ... 2.1.7.5.1.Adjuvan Kemoterapi ... 2.1.7.5.2. Metastatik MemeKanserinde Kemoterapi ... 2.1.8. Diyabetes Mellitus ve Kanser ... 2.1.8.1.Diabetes Mellitus ve Kanser Aras ndaki Olas Ba lant lar ... 2.1.9. Obezite ve Kanser ... 2.1.10. Hepatosteatoz ... 2.1.10.1.RiskFaktörleri ... 2.1.10.2.Etyoloji ... 2.1.10.3. Patogenez ... 8 10 12 14 19 19 19 20 20 21 21 22 22 24 24 25 25 25 25 25 28 28 31 32 32 34 36 36 36 37
2.1.10.4.Hepatik Steatozda Görüntüleme ... 2.1.10.5. Klinik Seyir ve Prognoz ... 2.1.10.6. Tedavi ... 3. MATERYAL VE METOD ... 3.1. Etik ... 3.2. Veri ve Spesmen Toplama ... 3.3. Biyokimyasal Ölçümler ... 3.4. Hepatosteatozun De erlendirilmesi ... 3.5. mmünohistokimyasal Boyama ve Mikroskopi ... 3.6. Vücut Kitle ndeksi Hesaplanmas ... 3.7. statistik Yöntemi ... 4. BULGULAR ... 5. TARTI MA ... 6. SONUÇLAR ... 7. KAYNAKLAR ... 37 38 38 39 39 39 39 40 40 41 41 42 72 80 82
EK L L STES
Sayfalar ekil 1: Epidermal growth faktör reseptör ailesi ... ekil 2: HER2 aktivasyonu sonras aktive olan hücresel yolaklar ... ekil 3: Visseral Obezite, Dismetobolizma ve Kanser ili kisi ... ekil 4: Adinopektin, obezite kanser ili kisi ... ekil 5: Ortalama BMI da ... ekil 6: Diyabetes Mellitus varl ... ekil 7: Haslar n evrelerine göre da ... ekil 8: Hastalar n histopatolojik s fland lmas na göre da ... ekil 9: Diyabetes Mellitus varl ve yoklu unda progresyonsuz sa kal m
E risi……….. ... ekil 10: Diyabetes Mellitus varl ve yoklu unda genel sa kal m
e risi …………... ekil 11: Hormonal tedavi alan ve almayan hastalarda genel sa kal m
e risi ………... ekil 12: Hormonal tedavi alan ve almayan grupta progresyonsuz sa kal m
e risi ………... ekil 13: Östrojen reseptörü (ER) varl ve yoklu u ile genel sa kal m
e risi ……… ... ekil 14: ER varl ve yoklu u ile progresyonsuz sa kal m e risi ………. ... ekil 15: nsan epidermal büyüme faktörü(HER2)’ ye göre Genel sa kal m
e risi ………. ... ekil 16: nsan epidermal büyüme faktörü (HER2) ve ortalama progresyonsuz sa kal m e risi ……….. ...
ekil 17: Triple negatif durum ve progresyonsuz sa kal m e risi ……….. ... ekil 18: Evrelere göre genel sa kal m e risi ………… ... ekil 19: Evrelere göre progresyonsuz sa kal m e risi ………... ... ekil 20: BMI’ye göre genel sa kal m e risi ……... ekil 21: BMI’ye göre progresyonsuz sa kal m e risi……….. ... ekil 22: Grade ile progresyonsuz sa kal m e risi ……… ...
ekil 23: Metastaz varl ve yerine göre ortalama sa kal m e risi …………... 17 18 35 35 43 43 44 44 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65
ekil 24: Östrojen (ER+) durumuna göre metastaz varl , yeri ve ortalama
sa kal m e risi …………... ekil 25: Östrojen(ER-) durumuna göre metastaz varl , yeri ve ortalama
sa kal m e risi ………… ... ekil 26: HER2+ durumuna göre metastaz varl ,yeri ve ortalama sa kal m
e risi …………... ekil 27: HER2- durumuna göre metastaz varl ,yeri ve ortalama sa kal m
e risi …………... ekil 28: HOMA-IR ve progresyonsuz sa kal m e risi …….. ... ekil 29: HOMA-IR ve ortalama sa kal m e risi ………...
66 67 68 69 70 71
TABLO L STES
Sayfalar Tablo 1: Meme Kanserinin risk faktörleri ... Tablo 2: Meme Tümörlerinin Histopatolojik S flamas ... Tablo 3: Primer Tümör (T) ... Tablo 4: Bölgesel Lenf Nodülleri (N) Klinik S fland rma ... Tablo 5: Patolojik S flama (pN) ... Tablo 6: Uzak Metastaz (M) ... Tablo 7: "The American Joint Committee on Cancer" 2010 meme kanseri
evrelemesi ………... Tablo 8: Güncel Adjuvan Kemoterapi Seçenekleri ... Tablo 9: St Gailen Konsensüsü erken evre meme kanseri risk gruplar ………. Tablo 10: Meme Kanserli hastalar n Genel özellikleri………..……… Tablo 11: Hormonal tedavi öncesi ve sonras hepatosteatoz da ve yüzdesi…… Tablo 12: Hastalar n nüks bölgelerine göre da ... Tablo 13: Adjuvan tedavi alanlar ve Nüks-Metastaz geli en hastalar n evreye
göre da ... Tablo 14: Diyabetes Mellitus varl Grup ili kisi ... Tablo 15: Diyabetes Mellitus varl BMI ili kisi ... Tablo 16: Diyabetes Mellitus varl menapoz ili kisi ... Tablo 17: Diyabetes Mellitus varl Evre ili kisi ... Tablo 18: Diyabetes Mellitus varl Östrojen reseptör ili kisi ... Tablo 19: Diyabetes Mellitus varl HER2 ili kisi ... Tablo 20: Diyabetes Mellitus varl Histolojik Grade ili kisi ... Tablo 21: Diyabetes Mellitus varl ile Kemoterapi al p almama ili kisi ... Tablo 22: Diyabetes Mellitus varl ile Nüks Durum …………... Tablo 23: Diyabetes Mellitus varl ile Sa kal m Durumu ………… ... Tablo 24: Hormonal tedavi ve sa kal m Durumu …………... Tablo 25: Hormonal tedavi ve nüks durumu ……….... Tablo 26: Östrojen reseptörü (ER) ile sa kal m durumu …………... Tablo 27: ER durumu ile nüks durumu …………... Tablo 28: nsan epidermal büyüme faktörü (HER2) ve sa kal m durumu ………...
6 9 12 13 13 13 14 29 30 42 45 45 46 46 47 47 48 48 49 49 50 50 51 52 53 54 55 56
Tablo 29: nsan epidermal büyüme faktörü (HER2) ve nüks durumu ………... Tablo 30: Triple negatif durum ve nüks ili kisi …………... Tablo 31: Evre ve sa kal m durumu …………... Tablo 32: Evre ve nüks durumu …………...
Tablo 33: BMI ve sa kal m durumu …………. ... Tablo 34: BMI ve nüks durumu………… ...
Tablo 35: Grade ve nüks durumu ………... Tablo 36: Metastaz varl ve yerine göre sa kal m durumu…………... ... Tablo 37: Östrojen (ER) durumuna göre metastaz varl , yeri ve sa kal m
durumu ………... ... Tablo 38: HER2 durumuna göre metastaz varl ,yeri ve sa kal m
durumu ………... Tablo 39: HOMA-IR ve nüks durumu.. …………... Tablo 40: HOMA-IR ve sa kal m durumu.. ………… ... Tablo 41: HOMA-IR ve BMI durumu..…………. ...
57 58 59 60 61 62 63 64 65 67 69 70 71
KISALTMALAR
USG : Ultrasonografi
MRI : Manyetik rezonans görüntüleme CIS : Duktal karsinoma insitu
LCIS : Lobüler karsinoma insitu
AJCC : American Joint Committeeon Cancer ER : Östrojen reseptörü
PR : Progesteron reseptörü EGF : Epidermal büyümefaktörü EGFR : Epidermal growthfactorreceptor PI3K : Fosfatidil inositol3-kinaz
SM : Simplemastektomi
MKC : Meme koruyucu cerrahi AI : Aromatazinhibitörü
EGFR : Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü SH : Flöresan in situhibridizasyon
HER-2 : Human Epidermal Büyüme Faktör Reseptör2
RT : Radyoterapi
TNM : Tümör Nod Metastaz WHO : World Health Organisation
FAC : Fluorourasil & adriamisin & siklofosfamid FEC : Fluorourasil & epirubisin &siklofosfamid TAC : Dosetaksel & adriamisin & siklofosfamid LHRH : Lüteinle tirici hormon releasing hormon HSK : Hastal ks z sa kal m
GSK : Toplam sa kal m
DC : Dosetaksel-Siklofosfamid AC : Doksorubisin-Siklofosfamid DM : Diabetes Mellitus
IGF : nsülin Benzeri Büyüme Faktörü mTOR : Mammalian Target OfRapamycin
VK : Vücut Kitle ndeksi ER(-) : Östrojen reseptörü negatif ER(+) : Östrojen reseptörü pozitif IL-1 : nterlökin 1
IL-6 : nterlökin 6
PR (+) : Progesteron reseptörü pozitif PR(-) : Progesteron reseptörü negatif TNF- : Tümör nekroz faktör
HOMA-IR : Homeostatic Model Assessment, Insülin Rezistans LDL : Low density lipoprotein
A.B.D : Amerika Birle ik Devletleri’nde (A.B.D) DNA : Deoksiribonükleik asit
NASH : Nonalkolik steatohepatit
ASCO : American Society of Clinical Oncology
CK : Cytokeratin
AB : nce i ne aspirasyon biyopsisi MRM : Modifiye Radikal Mastektomi
1. G VE AMAÇ
Meme kanseri kad nlarda en s k görülen kanser türüdür. Kad nlarda kansere ba ölümlerde ise akci er kanserinden sonra ikinci kanser türüdür. Tüm kad nlar n sekizde biri hayatlar n bir döneminde meme kanserine yakalanmariski ta r. Geçen 40 y l boyunca meme kanseri s kl özellikle geli mi ve geli mekte olan ülkelerde sürekli ekilde artmaktad r. Meme kanserindeki art , tarama yöntemlerinin daha s k ve düzenli kullan lmas na ba tan oran ndaki art a ve toplumlar n ortalama ya am sürelerinin uzamas yla hastal n ileri ya grubunda daha s k görülmesi ile aç klanmaktad r.
Dünyada meme kanseri insidans bölgelere göre farkl k göstermektedir. Bu durum, beslenme al kanl klar ile birlikte endüstrile mi modern ya amda kad nlar n mensturasyonun daha erken ya ta ba lamas ,daha ileri do um ya , oral kontraseptif ve hormon replasman tedavisi, menapoz ya n gecikmesi, uzam ya am beklentisi gibi de ikliklerin etkisinde kalmas na ba lanmaktad r.
Meme kanseri yay kan ve lenf yolu ile yapar. En s k metastaz yapt organlar; kemik (%71), akci er (%69), karaci er (%65), plevra (%51), adrenal bezler (%49), deri (%30), beyin (%20) dir (65-66). Metastatik tümörlerde yay ld organa özel belirtiler de klinik tabloya eklenir.
Dünyada yap lan birçok çal mada diyabetli hastalarda birçok kanser formunun geli me riskinin oldukça yüksek oldu unu göstermektedir. Epidemiyolojik çal malar göstermi tir ki Diyabet kanser hastalar n prognozunu kötüle tirmekte ve mortaliteyi anlaml derecede etkilemektedir.
Obezite baz kanserlerin mortalite s kl artt rabilir. Son kan tlar özellikle meme kanseri riskinin kilo art ile artt dü ündürmektedir. Obezitenin en çok ili kili oldu u kanser türlerinden biride meme kanseridir (postmenopozal kad nlarda özellikle). Hormonal tedavi özellikle de tamoxifen tedavisi alanlarda non alkolik steatohepatit görülebilmektedir.Nonalkolik steatohepatit (NASH) zemininde siroz ve hepatosellüler karsinom geli ebilece i bilinmektedir.
Biz bu çal mada meme kanserinde hormonal tedavinin ve kemoterapinin hepatosteatoza etkisini, Meme kanserinde Metabolik hastal klar n(DM,Obezite)genel sa kal m ve hastal ks z sa kal mla ili kisini ara rmay hedefledik.
2.GENEL B LG LER
2.1. Meme Kanseri
Meme kanseri dünyada kad nlar aras nda en s k görülen malign tümör olup, kad nlarda görülen tüm kanserlerin yakla k %30`unu olu turmaktad r. Dünyada
lda 1.38 milyon,Amerika Birle ik Devletleri’nde (A.B.D) y lda 226 bin yeni olgu saptanmaktad r (1,2,3). Ya la birlikte meme kanseri insidans artmaktad r ve geli iminde genetik, çevresel, hormonal, sosyobiyolojik ve fizyolojik faktörler suçlanmaktad r.
Meme kanseri memedeki duktus ya da lobüllerde s ralanan epitelyal hücrelerden köken alan malignbirproliferasyondur. Meme kanseri insidans yava ça artmaya devam etsede, mortaliteh son yirmi y lda dü me e ilimi göstermektedir (4). Bu dü , büyük ihtimalle mamografik taramalar n artmas , daha iyi cerrahi ve radyoterapi, daha iyi sistemik adjuvan kemoterapi gibi birçok faktörün etkisi sonucunda ortaya ç kmaktad r (5,6).
2.1.1. Epidemiyoloji 2.1.1.1. nsidans
Meme kanseri, kad nlarda en s k görülen kanserdir. Geçen 40 y l boyunca meme kanseri s kl özellikle geli mi ve geli mekte olan ülkelerde sürekli ekilde artmaktad r. Amerika Birle ik Devletleri’nde kad nlardaki bütün kanserlerin %29'unu meme kanseri olu turmaktad r (1). Ülkemiz 2013 Sa k bakanl verilerine göre kad nlarda ens k görülen meme kanseri tüm kanserler aras nda %29’nu olu turmaktad r. Kad nlarda en s k görülen meme kanseri, her 4 kad n kanserinden birisi olmaya devam etmektedir. Bir y l içinde toplam 17.531 kad na meme kanseri te hisi konulmu tur (7). Meme kanserindeki art , tarama yöntemlerinin daha s k ve düzenli kullan lmas na ba tan oran ndaki art a ve toplumlar n ortalama ya am sürelerinin uzamas yla hastal n ileri ya grubunda daha
2.1.1.2. Mortalite
Meme kanserine ba mortalite Amerika Birle ik Devletleri'nde 1950 ile 1989 y llar aras nda ayn oranda kalm r. Meme kanserinden ölüm oran 1990 ile 1999 y llar aras nda belirgin ekilde azalm r. Bu azalma halen devam etmekle beraber, erken tan oran nda artma ve tedavilerdeki geli melere ba lanmaktad r. Amerika Birle ik Devletleri'nde meme kanseri, akci er kanserinden sonra kad nlarda kanser ölümlerinden sorumlu ikinci hastal k olmas na ra men, 5 y ll k sa kal m oran beyaz kad nlarda %63’den %89'a, siyah kad nlarda%46'dan %79’a yükselmi tir (3,9).
2.1.2. Risk Faktörleri 2.1.2.1. Ya
Meme kanseri s kl ya la belirgin ve sürekli ekilde artmaktad r. Bütün meme kanserli hastalar n %75'ine postmenopozal dönemde tan konmaktad r. Meme kanseri geli me riski 25 ya nda 1/19608, 55 ya nda 1/33, 75 ya nda 1/11, 80 ya nda 1/8'dir (10).
2.1.2.2. Premalign Lezyonlar
Benign meme lezyonlar proliferatif ve non-proliferatif lezyonlar olarak ikiye ayr r. Non-proliferatif lezyonlar genellikle meme kanseri riskinde art a sebep olmazlar. Proliferatif lezyonlardan atipi içerenlerde meme kanseri riski 4-5 kat, atipi içermeyenlerde ise bu risk 2 kat artm r. Özellikle proliferatif, atipi içeren lezyonu olan ve birinci derece akrabada meme kanseri öyküsü olan kad nlarda bu risk 11 kat artm r (11).
2.1.2.3. Kanser Öyküsü
Kendisinde daha önce endometrium ya da over kanseri olan hastalarda meme kanseri riski 2 kat artm r. Meme kanserli hastalarda kar memede meme kanseri geli me riski y lda (%l–20) aras ndad r (12).
2.1.2.4. Diyet ve Hayat Tarz
Yüksek ya içerikli diyetle meme kanseri riski artt dü ünülmektedir. Özellikle tüketilen miktara ba olarak alkol kullan ile meme kanseri riski aras nda anlaml pozitif ili ki vard r (13). Tüm dünyada meme kanseri vakalar n %25’inin a kilo, obezite ve sedanter hayat tarz na ba oldu u dü ünülmektedir.
2.1.2.5. Radyasyon
Otuz ya ndan önce iyonizan radyasyona maruz kalmak meme kanseri riskini art rmaktad r. K rk ya ndan sonra iyonizan radyasyona maruz kalanlarda meme kanseri riskinde artma gözlenmemi tir. Bu nedenle 30 ya n üzerindeki kad nlarda mamografi meme kanseri riskini art rmamaktad r. Atom bombas na maruz kalm kad nlarda meme kanseri riski 3 kat artm r. Lenfoma nedeniyle radyoterapi alan kad nlarda da özellikle 10. y ldan sonra meme kanseri s kl artmaktad r (12). Amerika Birle ik Devletleri’nde meme kanseri olgular n yakla k %1‘inin tan amaçl mammografiye ba geli ti i dü ünülmektedir (14).
2.1.2.6. Alkol
Alkol tüketimi meme kanseri riskini art rmaktad r. Alkolün meme kanseri üzerine etkisi diyetle dü ük folat al ile ili kili olabilir. Diyette bulunan folat alkolün olumsuz etkisini azaltabilir (15).
2.1.2.7. Do urganl k Emzirme ve Hormonlar
Endojen östrojen ve progesterona maruziyet meme kanseri riskinin en önemli k sm olu turmaktad r. Otuz ya ndan sonra tek do um yapan kad nlarda meme kanseri riski 18 ya ndan önce do um yapan kad nlara göre 2-5 kat fazlad r. Erkenadetgörme (<12 ya ) ve geç adetten kesilme (>55 ya ) meme kanseri riskini art ran faktörlerdir. Emzirme üzerine veriler çeli kilidir. Uzun süreli emzirmeler riski azaltabilir (12,4). Oral kontraseptifler meme kanserin geli me riskini küçük oranda (1.24 kat) art rmaktad r. Oral kontraseptif kullan n b rak lmas ile bu risk azalmakta ve 10 y l sonra ortadan kalkmaktad r (16). Menopoz sonras hormon replasman meme kanseri riskini art rmaktad r. Bu risk östrojen ve progesteronun
birlikte kullan ile daha da artmaktad r. Bu risk ilaçlar n b rak lmas yla azalmakta ama azda olsa devam etmektedir (17).
2.1.2.8. Aile Öyküsü
Birinci dereceden akrabalarda meme kanseri varl riski 2 kat art rmaktad r. Birinci dereceden akraba iki ki ide meme kanseri varsa risk 4–6 kat artm r. Bu ki ilerden biri 50 ya ndan genç veya bilateral meme kanserine sahipse ya am boyu risk %50’ye ula abilmektedir (12). Özellikle BRCA1 (17q21), BRCA2 (13q14) ve TP53 gen mutasyonlar n varl ile meme kanseri riski artmaktad r.Ailevi meme kanseri olgular n ço unda BRCA1 ve BRCA2 gen mutasyonlar saptanm r. TP53 ve PTEN mutasyonlar ise ailevi meme kanseri olgular n %1’inden daha az
sm ndan sorumludur (18).
2.1.2.9. Genetik Yatk nl k
Meme kanserlerinin %5-10'u kal msald r. Özellikleri en iyi belirlenmi genetik risk faktörleri BRCA–1 ve BRCA-2'deki gen mutasyonlar r. Bu genler, tümör supressör genlerdir ve DNA hasar n onar lmas ile ili kili rolleri vard r. Bu gen mutasyonunu ta yanlarda meme kanseri ortanca 45 ya nda geli mektedir. Otuzbe ya n alt nda meme kanseri geli en hastalarda bu mutasyonlar daha s k görülür.BRCA–1 ta lar nda ömür boyu meme kanseri geli me riski %40–80, over kanseri geli me riski %40'd r. BRCA–1 gen mutasyonu ile ili kili meme kanserleri s kl kla hormon reseptör ve HER–2 negatiftir. nvaziv duktal karsinom tipindedirler. Yüksek mitotik oran, yüksek tümör grad ve yüksek oranda P53 mutasyonu özelliklerine sahiptirler. BRCA–2 gen mutasyonlu hastalarda ömür boyu meme kanseri geli me riski % 40–70, over kanseri geli me riski %20'dir. Erkek meme kanserleri s kl kla BRCA–2 gen mutasyonu ile ili kilidir. Bu mutasyonla ili kili meme kanserleri sporadik meme kanserlerine benzer oranda östrojen reseptörü (ÖR) pozitiftir. BRCA–2 gen mutasyonu ile ayn zamanda endometrium, prostat, pankreas ve mide kanseri geli me riski de artm r.Ataksia-telenjiektazi, Li-Frumani, Peutz-Jeghers ve Cowden sendromlar nda da meme kanseri geli me riski artm r (12).
Tablo 1: Meme Kanserinin risk faktörleri (19-20)
4 Kat Rölatif Risk - leri ya
-Kuzey Avrupa yada Kuzey Amerika'da do mu olma - Yüksek Premenopozal kan IGF-1düzeyi
- Yüksek Postmenopozal kan östrojen düzeyi -Anne veya K zkarde te meme kanseri öyküsü 2-4 Kat Rölatif Risk
- Yüksek sosyo ekonomik durum
- lk do umunun 30 ya n üzerindeyken olmas - Bir memede kanser öyküsü olmas
- Herhangi birinci derece akrabada meme kanseri öyküsü olmas - Memede benign proliferatif hastal k olmas , mamografide displastik
de iklikler görülmesi,ya da toraks ve mediasten bölgesine yüksek doz iyonize radyasyon öyküsü
1,1-1,9 Kat Rölatif Risk -Nulliparite
-Erken Menar (<11ya ) -Geç Menopoz(>55ya ) -Postmenopozal Obezite -Yüksek doymu ya diyeti
ehirde ve kuzey Amerika da ikamet etme -45 ya üstü beyaz rk
-45 ya alt siyah rk
-Endometriyum/ over kanseri öyküsü Koruyucu Faktörler
-Fiziksel Aktivite
-Monoansature ya tüketimi: Özellikle zeytin ya tüketiminin fazla - lkadetini 15 ya ndan sonra görme
-Asya Irk
-37 ya ndan önce cerrahi kastrasyon -Erken menopoz
2.1.3. Meme Kanserinin S fland lmas
2.1.3.1. Tümörün Histopatolojik S fland lmas 2.1.3.1.1. Duktal Karsinoma In Situ (DCIS)
Bazal membran invazyonu yapmam intraduktal karsinomlard r. Daha çok postmenopozal kad nlarda görülürler ve tarama mamografilerin yayg nla mas yla bugün meme malign hastal klar n %30’unu te kil etmektedir (21). Tedavi edilmediklerinde 10 y ll k izlemde DCIS tespit edilen bölgede %30-50 oran nda invaziv duktal karsinom geli ir. Aksilla metastaz oranlar %1-2 kadard r ve basit mastektomi ile %99 kür sa lansa da güncel yakla m, meme koruyucu cerrahi sonras radyoterapi minimal rekürrens riski ve kozmetik sonuç nedeniyle önerilmektedir (21). De ik morfolojik türleri vard r, en s k görülenler; papiller, solid, kribriform, mikropapiller ve komedokarsinom alt gruplar r. lk dördü nonkomedo olarak toplan r ve böylece iki ba k alt nda komedo ve nonkomedo olarak ayr rlar. Komedokarsinom, oldukça büyük boyutlu (5cm’yi a an) ve ens k görülen tiptir. Malignite potansiyeli di er türlere göre daha yüksektir. Dü ük östrojen reseptör pozitivitesi, artm c-erbB-2 özellikleriyle daha agresif biyolojik özelliklere sahiptir (22).
2.1.3.1.2. Lobuler Karsinoma In Situ (LCIS)
Genellikle premenopozal kad nlarda ba ka nedenlerle yap lan biyopsilerde insidental olarak ortaya ç kar. Yakla k %30-40 oran nda bilateral,%70 oran nda mültisentriktir (23). ER ve PR pozitif, c-erbB-2 negatif bulunur. Sadece biyopsi ile tedavi edilen olgularda 15 -20 y l içerisinde yakla k %20-30 oran nda karsinom geli ir. Geli en invaziv karsinomlar n yakla k yar ya yak kar memededir, invaziv karsinomlar duktal veya lobuler olabilir (24).
2.1.3.1.3. nvaziv Duktal Karsinom
Memenin en s k görülen, invaziv karsinomlar n %75’ini olu turan kanser türüdür (24).
Bu tümörlerin mikroskopik özellikleri oldukça de kenlik göstermektedir. yi diferansiye tümörler minimal hücresel atipi gösteren tubuler yapilardan olu makta ve bu nedenle sklerozan adenozis, radial skar gibi benign psödoinfiltratif
lezyonlar ile ay tan güçlü ü olu tura bilmektedir.
Bu tür invaziv duktal karsinomlar tipik olarak östrojen ve progesteron reseptörü pozitif olup HER-2/neu (cerbB-2) overekspresyonu göstermezler.Az diferansiye invaziv duktal karsinomlar ise, büyük-pleomorfik hücrelerden olu an irili ufakl kitleler eklindedir ve hormon reseptör ekspresyonu daha az, buna kar n HER-2/neu overekspresyonu daha fazlad r. nvaziv duktal karsinomlar n ço u bu iki grup aras nda kalan orta derecede diferansiye formlard r.
2.1.3.1.4. nvaziv Lobüler Karsinom
Multifokalite, multisentrisite ve bilateralite s kl invaziv duktal karsinoma göre daha yüksektir. Sitolojik özelliklerine göre ve infiltrasyon paterni farkl olan alt tipleri vard r. Bunlar klasik, alveolar, solid, pleomorfik ve miks tiplerdir.
2.1.3.1.5. Paget Karsinomu
Meme ba nda k smen krutlu, egzamatoid lezyon eklinde görülür. Tedavi ve prognoz tümörün invaziv olup olmad na,boyutuna ve lenf ganglionlar n durumuna ba r.
2.1.3.1.6. nflamatuar Karsinom
Memede ödem, hiperemi ve hassasiyet ile karekterize tümörlerdir. Tümörün dermal lenfatiklere yayg n invazyonu bu görünüme neden olur. Hastalar n ço unda kötü diferansiye invaziv kanser eklinde yap vard r,tan an nda %75‘inde aksiller lenf tutulumu vard r.
Tablo 2: Meme Tümörlerinin Histopatolojik S flamas (25) 1. ntraduktal papillom 2. Meme ba adenomu A.Benign 3.Adenom a.Tübüler b.Laktasyon
a. ntraduktal (insitu duktal) karsinom 1. Noninvaziv
b. nsitu lobüler karsinom a. nvaziv duktal karsinom
b. ntraduktal komponenti bask n invaziv duktal karsinom
c. nvaziv lobüler karsinom d. Müsinöz karsinom I.Epitelyal
Tümörler
e. Medüller karsinom B.Malign 2. nvaziv f. Papiller karsinom
g. Tübüler karsinom h. Adenoid kistik karsinom i. Sekretuar (Juvenil) karsinom j. Apokrin karsinom k. Metaplastik karsinom l.Di erleri 3.Meme Ba n Paget karsinomu a.Fibroadenom
b. Filloides tümör(Sistosarkoma filloides) II. Mikst konnektif doku ve epitelyal tümörler c.Karsinosarkom
a. Yumu ak doku tümörleri III.Çe itli
tümörler b. Deri tümörleri
c. Hematopoietik ve lenfoid dokular n tümörleri IV. S fland lamayan tümörler
V. Meme displazisi/fibrokistik hastal k a. Duktal ektazi b. nflamatuar psödotümör VI. Tümöre benzer lezyonlar c.Hamartom
Memede ödem,hiperemi ve hassasiyet ile karekterize tümörlerdir. Tümörün dermal lenfatiklere yayg n invazyonu bu görünüme neden olur. Hastalar n ço unda kötü diferansiye invaziv kanser eklinde yap vard r,tan an nda %75‘inde aksiller lenf tutulumu vard r.
2.1.3.2. Tümörün Moleküler ve mmunohistokimyasal S fland lmas Östrojen, Progesteron Reseptörleri ve c-erbB2
Östrojen reseptörü negatif olan tümörler, kötü diferansiye ve yüksek proliferasyon h na sahiptirler ve hormonal tedaviye cevap vermezler. Yap lan çal malarda Östrojen Reseptörü (ER) (+) hastalarda ER (-) olanlara göre daha uzun bir hastal ks z sa kal m süresi oldu u gözlenmi tir.Nod negatif hastalarda progesteron reseptör (PR) durumunun belirleyicili i net de ildir.ER pozitifli i hastal ks z sa kal m için bir belirteç olarak görülmektedir.
Yap sal olarak Epidermal Büyüme Faktör (EGF) reseptörüne benzerlik gösteren cerbB2, tirozinkinazaktivitesi gösterir. Yap lm olan çal malar neuonko geninin hücre proliferasyon ve diferansiasyonunun önemli bir medyatörü oldu unu göstermi tir. Bu gen 17.kromozomda lokalizedir.c-erb B2 pozitifli i yüksek histolojik derece, ER ve PR negatif, lenf nodu pozitif ve yüksek proliferasyon oran gösteren meme kanserlerinde kar za ç kmaktad r. Genel olarak sa kal mda bir azalma ile c-erb-B2 pozitifli i aras nda bir ili ki mevcuttur. c-erb-B2'nin amplifikasyonu ya da ekspresyonunun agresif meme kanserlerinde daha s k görüldü ü belirtilmi tir (26). Ayr ca konservatif tedaviden sonra geli en lokal nüks ile c-erb-B2 ili kisi ara lm , lokal nüks oran n c-erb-B2 pozitif tümörlerde negatiflere oranla anlaml derecede yüksek oldu u bulunmu tur (27). C-erb-B2 ekspresyonun lokal nüks, hastal ks z sa kal m, aksiller lenf nodu tutulumu ile ili kili oldu u ve meme kanserlerinde negatif ba ms z prognostik faktör olabilece ini belirten çal malarvard r.
Moleküler ve mmunohistokimyasal S flama
Çal malarda bu s flama 5 kategoride incelenmektedir;
I-Luminal A (hormon reseptör pozitif ve HER–2 negatif): Luminal hücre benzeri grubunun hepsi ER pozitiftir. Luminal A grubu en fazla ER ekspresyonu
gösteren tümörlerdir. En s k görülen ve rekürrens oran n dü ük oldu ugruptur. II-Luminal B (hormon reseptör pozitif ve HER–2 pozitif): Luminal B grubu tümörler luminal gruba özgü genleri orta düzeyde eksprese eder ve baz lar HER2 pozitiftir, p53 gen mutasyon s kl luminal A grubunda luminal B grubundan daha kt r. Rekürrens oran luminal A grubuna göre daha yüksektir, hormonoterapi + kemoterapiden fayda görür.
III-HER–2 pozitif: ER ve PR negatif yüksek grade’ li tümör morfolojisine sahiptir. Yüksek oranda p53 mutasyonu gösterir, daha s k aksiler lenf nodu metastaz izlenir.
IV- Basal-like/bazal/bazaloid (hormon reseptör negatif ve HER–2 negatif, CK5/6 ve/veya EGFR–1 pozitifli i):
Bazal/miyoepitel hücreler heterojen özellik gösterirler.Cytokeratin (CK)5/6, CK14, CK17, düz kas aktini, S-100 pozitiftirler. CK5/6 ve CK14 gibi yüksek moleküler a rl kl sitokeratinler, bazal tabaka hücrelerinde saptand için bazal sitokeratinler olarak bilinmektedirler (28-29). Bu nedenle meme kanserinin bu grubu bazal/miyoepitelyal fenotip gösteren grup olarak adland r.Bu alt grubun di er özelli i hormon reseptör negatif ve HER–2 negatif olmas r. Ayr ca CK5/6 pozitif tümörlerin hormon reseptör ve HER–2 pozitif tümörlerden farkl bir grup oldu unu gösterilmi tir. Bu grubun p53, EGFR–1 ve yüksek proliferatif indeks eksprese ettikleri saptanm r (30). Yap lan baz çal malarda CK5/6 ve CK17'nin pozitifli inin nod negatiflerde tümör boyutu, grad ve ÖR ve HER-2'den ba ms z prediktif faktör oldu u iddia edilmektedir (31,32). Bu tümörler, daha genç hastalarda görülmekte ve daha sald rgan seyretmektedir (33). Yap lan çal malarda EGFR–1 pozitiflik oran %50–70 oran nda bulunmu tur (34–35). Meme kanseriyle ilgilenen konsorsiyum taraf ndan bazaloid özelli in BRCA–1 mutasyonu ile ili kili olabilece i bildirilmekte olup,seçilmi vakalarda BRCA-1 testinin yap lmas önerilmektedir. BRCA–1 germline mutasyonu ile bazal tip meme kanserinin benzer profil gösterdi i saptanm r. Genç ya ta görülen bazaloid/medüller morfolojik ve immunfenotipik özellik,ailesel yatk nl k olabilece i yönünde uyar olmal r (36, 37). Bazal hücre benzeri grubun %95’i ER negatiftir ve %91’i yüksek grade’dir (38).
prognozunun farkl oldu u gösterilmi tir. Bazaloid ve HER–2 pozitif grubun en k sa hastal ks z ve genel sa kal ma sahip oldu u,luminal özellik ta yan tümörlerin ise daha iyi prognoza sahip oldu u bildirilmi tir (39).
2.1.4. Meme Kanserinde Evreleme
Evreleme sisteminde tümörleri s flamak için kullan lan kriterler, tümör boyutu (T), aksiller lenf nodlar na (N) ve uzak bölgelere yay md r (M). Tümör evresi meme kanserli hastalarda tedaviye yön veren önemli bir prognostik faktördür. Meme kanseri evreleme sistemi son olarak 2010 y nda güncellenmi tir (40). Bu bas mdaki major de iklik,neoadjuvan tedavi sonras yeni s flama sisitemini içermesi ve metastatik hastalar için dola mdaki tümör hücrelerinin saptanmas ile ortaya ç kan M0(i+) alt grubudur. Bu kategorideki hastalar T ve N durumuna göre evrelenir ve evre IV olarak kabul edilmezler.
Tablo 3: Primer Tümör (T) TX Primer tümör saptanamamaktad r T0 Primer tümör yok Tis:Karsinoma insütu Tis: DCIS Tis: LCIS Tis:PageT
T1 Tümörün en büyük boyutu 2 cm veya dahaaz
T1mic: En büyük boyutu 1 mm veya daha az olan mikroinvazyon T1a: En büyük boyutu 0.1 cm'den büyük olan ancak 0.5 cm'yi geçmeyen tümör
T1b:En büyük boyutu 0.5 cm'den büyük olan ancak 1 cm'yi geçmeyen tümör
T1c: En büyük boyutu 1 cm'den büyük olan ancak 2 cm'yi geçmeyen tümör
T2 En büyük boyutu 2 cm'den büyük olan ancak 5 cm'yi geçmeyen tümör T3 En büyük boyutu 5 cm'den büyük olan tümör
T4 Herhangi bir boyutta ancak (a) gö üs duvar na veya (b) cilde direkt yay m
T4a: Pektoral kasa ula mam gö üs duvar yay
T4b: Meme cildinde ödem veya ülserasyon veya ayn memede satellit deri nodülleri
T4c: T4a ve T4b birlikte T4d: nflamatuar karsinom
Tablo 4: Bölgesel Lenf Nodülleri (N) Klinik S fland rma NX Bölgesel lenf nodlar saptanamamaktad r
NO Bölgesel lenf nodu metastaz yok
N1 psilateral level I, II aksiler lenf nodlar na metastaz (fikse de il) N2 Fikse veya grupla ipsilateral level I, II aksiller lenf nodlar nda
metastaz veya klinik olarak belirgin aksiller lenf nodu metastaz olmad durumlarda, klinik olarak belirgin ipsilateral internal mammaryal lenf nodlar nda metastaz
N3 Aksiller lenf nodu tutulumu olsun ya da olmas n ipsilateral infraklavikular lenf nodlar metastaz veya klinik olarak belirgin ipsilateral internal mammaryal lenf nodlar metastaz ile birlikte klinik olarak belirgin aksiller lenf nodu metastaz ; veya aksiler ya da internal mammaryal lenf nodu metastaz olsun ya da olmas n ipsilateral supraklavikular lenf nodlar nda metastaz
Tablo 5: Patolojik S flama (pN)
pNX Bölgesel lenf nodlar saptanamamakta
pN0 Histolojik olarak bölgesel lenf nodu metastaz yok, izole tümör hücreleri için ek incelemeyok
pN1 1–3 aras aksiller lenf nodlar nda ve/veya internal mammaryal nodlarda sentinel lenf nodu diseksiyonu ile saptanan mikroskobik hastal kla birlikte
metastaz
pN2 4–9 aksiller lenf nodunda metastaz veya aksiller lenf nodu metastaz olmad nda internal mammaryal lenf nodlar nda klinik olarak belirgin metastaz
pN3 10 veya daha fazla aksiller lenf nodunda veya infraklavikular lenf nodlar nda veya bir ya da daha fazla aksiller lenf nodu pozitif oldu unda klinik olarak belirgin ipsilateral internal mammaryal lenf nodlar nda metastaz veya internal mammaryal lenf nodlarda klinik olarak negatif mikroskobik metastaz ile birlikte 3'ten daha fazla aksiller lenf nodunda metastaz veya ipsilateral supraklavikular lenf nodlar nda metastaz
Tablo 6: Uzak Metastaz(M): MX Uzak metastaz bulunam yor
cM0(i+)
Klinik ve radyolojik olarak uzak organ metastaz n olmad , fakat moleküler veya mikroskopik olarak kan, kemik ili i ve di er non-rejyonel lenf nodlar nda 0,2mm den büyük olmayan tümör hücrelerinin tespit edilmesi
M1 Klinik ve radyolojik olarak tesbit edilmi uzak metastaz veya histopatolojik olarak kan tlanm 0.2 mm’den büyük metastaz
Tablo 7: "The American Joint Committee on Cancer" 2010 y nda a daki flamay önermi tir (35)
Evre 0 : Tis N0 M0 Evre IA: Tl N0M0
Evre IB: T0 N1mi M0, T1 N1miM0
Evre IIA: T0 N1 M0, T1 N1 M0,T2 NO MO Evre IIB: T2 N1M0, T3 N0M0
Evre IIIA: T0 N2 M0, T1 N2 M0, T2 N2 M0, T3 N1 M0, T3 N2 M0 Evre IIIB: T4 N0 M0, T4 N1 M0, T4 N2M0
Evre IIIC: T4 N3M0
Evre IV: T ve N ne olursa olsun M1 içeren tüm hastalar Evre IV: T ve N ne olursa olsun M1 içeren tüm hastalar
2.1.5 .Meme Kanserinde Prognostik ve Prediktif Faktörler
Prognostik Faktörler: Meme kanseri tan nda tespit edilen parametreler olup hastal ks z sa kal m (HSK) ve genel sa kal m (GSK) ile ili kili her türlü parametre prognostik faktör olarak adland r. Prognostik faktörler bir tümörün do al seyrini önceden belirlemek içinkullan r.
Prediktif Faktörler: Tümör tedavisinde yan veyayan ts zl belirleyen faktörlerdir (41).
Aksiller Nod Tutulumu
Klinik olarak tespit edilebilen meme kanserli hastalar n %50'sinde aksiller nod tutulumu saptan r. Aksiller lenf nodlar nda metastatik tutulum, primer meme kanserli hastalarda bilinen en güçlü prognostik faktördür. Birçok klinik çal mada hastalar nod (-), 1 -3 nod (+) ve > 4 nod (+) olarak gruplanmakla birlikte, tutulan nod say ile klinik seyir aras nda do rudan ili ki oldu u belirlenmi tir (42).
Tümör Büyüklü ü
Nod negatif hastal k alt grubunda en güçlü ve tutarl prognoz belirleyici tümör büyüklü üdür.Tümör çap ve sa kal m aras nda ters bir ili ki vard r (43). Tümör çap , tutulan aksiller lenf nodu say ile korelasyon göstermekle birlikte
ba ms z olarak da önemli faktördür (44).
Tümör Grad
Nükleer grad, tümörün çekirdek özelliklerini ve atipi derecesini yans r. Histolojik grad hücresel ve dokuyla ili kili kriterlere dayan r. Grad I iyi, grad II orta ve grad III kötü derecede diferansiye olmu tümörleri tan mlar (45).
Lenfovasküler ve Perinöral nvazyon
Primer meme tümörünün etraf ndaki lenfatiklerin, kan damarlar n ve perinöral dokunun invazyonun prognostik önemi konusunda da çal malar mevcuttur. Meme tümörlerinin üçte birinde lenfatik invazyon mevcuttur. Lenfatik invazyon kötü bir prognostik faktördür. Birçok çal mada lenfatik invazyon,lenf nodu pozitifli ini artt bir risk faktörü olarak bildirilmi tir (46). Kan damar invazyonu, 4 veya daha fazla lenf nodu tutulanlarda veya lenfatik invazyon olanlarda daha s k görülür. Perinöral invazyon da ço unlukla lenfatik invazyonla birliktedir (47).
Östrojen ve Progesteron Reseptörleri
Uzun y llardan beri ileri evre meme kanserinde steroid reseptör durumu tedavi kararlar vermede kullan lmaktad r. Büyük çal malarda ÖR pozitif hastalarda hastal ks z sa kal n ÖR negatif hastalara göre daha uzun oldu u gösterilmi olup, San Antonio ve ‘‘National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project’’ verilerine göre hastal ks z sa kal m avantaj 5 y lda %10'dur (48). Progesteron reseptörü (PgR) teorik olarak östrojen uyar lmas ile olu tu u için PgR, ÖR i leme yolunun sa lam oldu unun bir göstergesidir. Çok de kenli analizlerde ER veya PgR klinik seyirle ili kili bulunmaktad r. Hem ÖR, hem de PgR düzeyleri proliferasyon ölçümleri ile ters ili kilidir. ÖR düzeyleri ya ile do rusal olarak artar; PgR düzeyleri ise daha çok menopoz durumu ile ili kilidir (49). ER ve PR ekspresyonu olmayan invaziv meme kanserleri hormonal tedavilere yan t vermezler. DCIS tan konan hastalarda ancak hormon reseptör pozitif hastalar tamoksifen tedavisinden fayda görürler. Patoloji raporlar nda, ER ve PR durumlar (+) veya (-) eklinde de il de yüzde oran olarak ifade edilmelidir. Sonuç olarak ER
ve PR pozitifli i hormonal tedaviye yan n en önemli belirleyici faktörüdür.
Proliferasyon Oran (K -67 oran )
Çok say da çal mada, ploidi (tümör hücresindeki DNA miktar ), S faz ndaki tümör hücresi say , tümör hücrelerinin mitotik indeksi, vb gibi tümör proliferasyon indeksleri ile prognoz ve tedaviye yan t aras ndaki ili ki ara lm r. Ço u çal mada ploidi ile prognoz aras nda herhangi bir ili ki saptanmam r, ancak S faz ndaki artm tümör hücresi say ile azalm ya am süresi aras ndaki ili ki gösterilmi tir (50-51). Yüksek proliferasyon göstergeleri ile yüksek tümör grad , genç ya , ER/PR ekspreyon negatifli i ve HER-2 pozitifli i aras nda güçlü ekilde ili ki saptanm r. Bununla birlikte, yüksek proliferasyon göstergeleri olan meme kanserli hastalar kemoterapiye daha iyi yan t veren hasta grubunu olu turmaktad r.
HER-2/neu Durumu
HER2, “epidermal growth factor receptor” (EGFR) ailesinin bir üyesidir ve bu aile HER1, HER2, HER3 ve HER4’den olu ur. HER2 geni 17q21’de yerle iktir ve aktivasyonu ile 185-kD transmembran glikoprotein sentezi olur ve bu glikoproteinin intrasellüler k sm tirozin kinaz olu turur. Bu glikoproteinin aktivasyonu ile tirozin kinaz yola aktive olur ve hücre içi sinyal ileti yolaklar üzerinden hücre proliferasyonuna sebep olur. Tüm meme kanserlerinin yakla k %20’sinde HER2 gen amplifikasyonu vard r ve transmembran glikoproteinin a ekspresyonuna yol açar. HER2 amplifikasyonu ve a ekspresyonu, yüksek tümör grad , ER negatifli i, artm tümör proliferasyon oran ve kötü prognoz ile ili kilidir (52,53). HER2 pozitifli i ile kemoterapiye yan t aras nda da ili ki saptanm r. Örne in HER2(+) meme kanserleri antrasiklin içeren protokollere, antrasiklin içermeyen protokollere göre daha iyi yan t verirler(54). HER–2 normal meme epitelyal ve miyoepitelyal dokusunda %15–30 oran nda eksprese olur. Di er prognostik faktörlerden ba ms z ve olumsuz bir prognostik faktördür. Tümör proliferasyonu, metastaz yetene i ve ilaç direnci ile ili kilidir (55,56).
ya da fazla ekspresyonu olan tümörler daha agresif seyir gösterip artm nüks ve ölüm oranlar ile ili kilidirler. Bu proteinin a ekspresyonu ile baz sistemik tedavilere direnç aras nda ili ki belirlenmi tir. 1990 l y llarda ise bu moleküle kar trastuzumab ad verilen bir monoklonal antikor geli tirilmi tir (57-58-59). ASCO (American Society of Clinical Oncology) tümör marker paneli , trastuzumab için prediktif faktör olarak kullan lmak üzere, HER-2'nin, tüm primer meme karsinomlar nda tan ve rekürrens an nda incelenmesini önermektedir (57-58-59).
EGFR ailesinin 4 üyesi bulunmaktad r ( ekil 2): i) EGFR1/HER1
ii) HER2 iii) HER3 iv) HER4
ekil 1: Epidermal growth faktör reseptör ailesi
3K-Akt-mTOR yola gibi büyüme faktörü sinyal yolaklar stimüle ederek fonksiyon gösterirler ( ekil 2) (3). Bu reseptör ailesinin ekstrasellüler ligand-ba lay domaini, lipofilik transmembran domaini ve intrasellüler tirozin kinaz domainimevcuttur. Reseptör tirozin kinaz fonksiyonunun aktivasyonu genellikle ligand arac hetero veya homo- dimerizasyon yolu ile olu ur.HER2 söz konusu oldu unda ise özellikle de mutasyona u rayarak veya a eksprese edilerek ligandtan ba ms z olarak da aktivasyonun gerçekle ebildi i dü ünülmektedir(60).
ekil 2: HER2 aktivasyonu sonras aktive olan hücresel yolaklar
Trastuzumab ise HER2 proteinin ekstrasellüler domainine ba lanan humanize monoclonal antikordur. Pek çok klinik çal ma 1990’l y llardan beri bu bile in potansiyel HER2 pozitif meme kanseri tedavisindeki rolünü incelemi tir.
Çal malar HER2 a eksprese eden metastatik kanserlerin tedavisinde özellikle konvansiyonel kemoterapi & trastuzumab kombinasyonunun tek ba na kemoterapiye göre belirgin olarak daha etkili oldu unu göstermi tir (61). Bu bulgunun nda operabl HER2 a eksprese eden meme kanserlerinin tedavisinde neo-adjuvan veya adjuvan olarak kullan lmas gündeme gelmi tir (62-63). Çe itli klinik durumlarda (erken, lokal ileri veya metastatik) trastuzumab n yüz güldüren faydas na ra men, rölatif olarak hastalar n sadece küçük bir k sm trastuzumab n tek ba na kullan lmas ndan fayda görmektedir. Trastuzumab tek ba na kullan ld nda yakla k yan t oranlar %20 düzeylerindedir (64). Ek olarak, trastuzumab geçici bir tümör küçülmesi sa lasa da hemen hemen tüm metastatik hastalarda klinik relaps görülmektedir. HER2 a eksprese eden meme
kanserlerinin daha etkili tedavisi için trastuzumaba olan direnç mekanizmalar n daha derinlemesine incelenmesi ve ayd nlat lmas gerekmektedir.
2.1.6. Meme Kanserinde Klinik Bulgular
Literatürde meme kanserinin belirtileri ile ilgili bilgiler incelendi inde, memede bir kitlenin varl n, memenin portakal kabu u eklinde bir görüntü almas n, meme derisinde ülser, k zar kl k ve ödem meydana gelmesinin, do umsal nedenlere ba olmaks n meme bas n içe çekilmesinin, meme bas ndan kanl ya da kans z ak nt gelmesinin, memede a olmas n, lenf bezlerinde lik olmas n ve kolda lik ve ödem olu mas n önemli oldu u görülmektedir (65,66).
Meme kanseri yay kan ve lenf yolu ile yapar. En s k metastaz yapt organlar; kemik (%71), akci er (%69), karaci er (%65), plevra (%51), adrenal bezler (%49), deri (%30), beyin (%20) dir (65-66). Metastatik tümörlerde yay ld organa özel belirtiler de klinik tabloya eklenir.
Meme kanserli kad nlar n %70 kadar nda ilk bulgu memede bir kitlenin varl r. Hastalar n % 33’ü memede palpe ettikleri kitle nedeniyle ba vururlar. Kanser nedeni ile olu an kitlelerin büyük ço unlu u (% 49) üst-d kadrandad r. Bunu % 17 ile santral kadran takip eder, üst-iç kadranda % 16, alt d kadranda % 12, alt-iç kadranda % 6’d r (67). Kitle ço u kez a zd r ve kad n taraf ndan rastlant sonucu bulunur.
Meme kanserli kad nlar n yakla k % 10’unda ilk bulgu meme ba nda ak nt olmas r (68,69). Meme kanserli hastalar n % 2‘si ise meme ba ve areolada ekzematiform bir lezyon ve erozyon, ileri dönemde ülserasyon bulgular ile klinik gösterir (70,71).
2.1.7. Meme Kanserinde Tedavi 2.1.7.1. Cerrahi Tedavi
Meme kanserinin erken evrelerde küratif tedavisi cerrahi rezeksiyondur. En k kullan lan yöntem modifiye radikal mastektomidir. Son y llarda meme koruyucu cerrahi gittikçe önem kazanmaktad r.Ya am süreleri bak ndan mastektomi ile meme koruyucu cerrahi ve radyoterapi uygulanan erken evre meme karsinomlu
olgular aras nda anlaml bir fark yoktur (56,72). Metastatik evrede ise yakla m palyatiftir. Ancak, meme kanserinin soliter organ metastazlar nda seçilmi olgularda ilk tedavi yakla n metastazektomi olmas yönündeki görü ün günümüzde gittikçe artan say da taraftar kazand görülmektedir (73-74).
2.1.7.1.1. Radikal Mastektomi
Tarihsel önemi d nda uygulama alan olan bir tedavi yöntemi de ildir. Giri im, tüm meme dokusu,pektoralis major ve minör kas ile birlikte aksiller dokunun ç kar lmas esas na dayan r.
2.1.7.1.2. Modifiye Radikal Mastektomi
lk kez 1948’de Patey ve Dyson taraf ndan yap lm r(75). Pektoralis majör ve minor kaslar korunurken level 1 ve 2 koltuk alt lenf diseksiyonu ile birlikte tüm meme dokusu ve pektoral majör kas n fasyas n ç kar lmas esas na dayan r. Rekonstrüksiyon için uygun olmas ,morbiditenin dü ük olmas ,kozmetik yönden iyi sonuçlar vermesi,ameliyat süresinin k sa olmas nedeniyle giderek radikal mastektominin yerini alm r.
Modifiye radikal mastektomi endikasyonlar : 1- Evre I-IItümörlerde
2-Evre III tümörlerde
3- Büyük tümör, ancak küçük memeye sahip olanlarda 4- Hastan n tercih etmesidurumunda
5-Tümörün yayg n intraduktal komponentiolmas 6-Radyoterapiye kontrendike bir durumun olmas 7- Tümörün 5 cm’den büyükolmas
8- Memeye daha önceden radyoterapi yap lm olmas 9- Ciddi kollajen bir hastal nvarl
10-Multifokal,multisentrik lezyonlar n olmas ve mamografide diffüz mikrokalsifikasyonlar n bulunmas hallerinde modifiye radikal mastektomi (MRM) yap labilir.
2.1.7.1.3. Meme Koruyucu Cerrahi
MKC, memenin bütünlü ünün korunmas ve tümörlü dokunun çevre sa lam dokuyla birlikte ç kar lmas amaçlar. Meme koruyucu cerrahi lumpektomi, segmental rezeksiyon, kadranektomi ve tilektomi tekniklerinin hepsine birden verilen ortakadd r.
-Segmentel Mastektomi: Tümör üzerindeki küçük deri parças ve tümör dokusu ile etraf nda sa lam cerrahi s r sa layacak meme dokusunun
kar lmas r.
-Lumpektomi: Meme kanseri en az 1 cm’lik bir temiz cerrahi s r elde etmeye yetecek kadar normal görünümlü meme dokusuyla birlikte eksizeedilir.
-Kadranektomi: Tümörün bulundu u meme kadran n üzerindeki deri ve alt ndaki pektoral faysa ileç kar lmas r.
-Tilektomi: Kitlenin etraf ndaki meme dokusuyla birlikte geni kar lmas r.
Meme koruyucu cerrahi tedavinin geli mesindeki en önemli etken, mastektominin hastalar taraf ndan reddedilmesi olmu tur. Gerek sistemik tedavideki ve radyoterapideki geli meler, gerekse erken tan olanaklar n art ile meme koruyucu cerrahi tedaviye uygun olgular n oransal olarak art da rol oynam r. MKC yap lm tüm hastalarda postoperatif meme nlamas yap lmas standart bir uygulamad r. MKC sonras radyoterapinin lokal kontrol ve sa kal ma olan katk randomize çal malarla gösterilmi tir (77,78).
2.1.7.2. Radyoterapi
“Radyoterapi, erken evre meme kanserinde adjuvan tedavide önemli yer tutmaktad r. Radyoterapinin hem lokal kontrolü artt rd , hem de genel sa kal uzatt bildirilmektedir (79). Meme koruyucu cerrahi yap lm tüm hastalarda postoperatif meme nlamas yap lmas standart bir uygulamad r. Erken evre meme kanserinde sadece meme koruyucu cerrahi uygulanm randomize olmayan vakalar içeren serilerde meme içi yineleme oran % 10– 54 aras nda de mekteyken bu oran radyoterapi uygulanm uygulanm serilerde %0-20 aras nda de mektedir (80,81). Ek olarak, cerrahi uygulanamayan erken evre meme kanserli hastalarda cerrahinin alternatifi olarak radikal radyoterapi uygulanabilmektedir. Metastatik
meme kanserinde palyatif amaçl toraks duvar na, aksiler bölgeye veya supraklaviküler fosaya radyoterapi uygulanabilir. Palyatif amaçl uygulanan bu radyoterapi genellikle kanama, ülsere aç k yaralar nedeniyledir ancak a palyasyonu amac ylada uygulanabilir. Metastatik meme kanserli hastalarda beyin ve kemik metastazlar n tedavisinin ana parças da olu turmaktad r.
Postmastektomi RT Endikasyonlar : - 4 ve daha fazla lenf nodu metastaz
- T3( >5cm), T4 (cilt-toraks duvar invazyonu) veya Evre 3 tumor - Pozitif cerrahi s r
- Aksillada ekstrakapsuler yay m varl - Gross reziduel hastal k
- Pektoral fasya invazyonu
- Yetersiz AD (<6 veya <10 lenf nodu eksizyonu)(82-83)
2.1.7.3. Hormonal Tedavi
Hormon reseptör pozitifli i saptanan metastatik evredeki hastalarda antiöstrojen ajanlarla ya da östrojen sentezinin engellenmesi ile %60–70 yan t elde edilebilmektedir. Tamoksifen, "Gonadotropin-releasing hormone" analoglar , aromataz inhibitörleri en s k kullan lan ajanlard r. Menopoz öncesi dönemde hormon reseptör pozitif hastalarda tamoksifen ve ‘‘Gonadotropin- releasing hormone’’ analoglar n hem adjuvan hem de metastatik hastalarda etkinli i gösterilmi tir. Menopoz sonras dönemde aromataz inhibitörleri (anastrozol, letrozol, eksamestan) ve tamoksifen kullan labilmektedir. Postmenopozal hastalarda aromataz inhibitörleri hem metastatik hastal kta ve hem de adjuvan tedavide tamoksifenden daha etkin gözükmektedir (84).
2.1.7.3.1. Antiöstrojen Tedavi
yi diferansiye duktal ve lobüler invaziv kanserlerin %90’dan fazlas nda hormon reseptörleri saptan r. Tamoksifen en s k kullan lan antiöstrojen ilaçt r. Antiöstrojen etkisini sitozoldeki ER’üne ba land ktan sonra meme dokusuna östrojen giri ini engeller. Özellikle hormon duyarl erken evre meme kanserinde
cerrahi sonras adjuvan tedavi ve ileri evre meme kanserinde palyatif amaçl olarak kullan lmaktad r (85). Tamoksifen kullan n uzun vadeli ender görülen riski endometrium kanseridir. Bu yüzden tamoksifen tedavisi genellikle 5 y l sonra kesilir. Önceden antiöstrojene maruz kalan kad nlarda önerilen ikinci seçenek hormon tedavileri ise, menopoz sonras kad nlar için aromataz inhibitörleri, menopoz öncesi kad nlar için progestinler, androjenler veya yüksek dozda östrojen yer al r (86).
Tamoksifen: Geçen y llara dek ölüm s ralamas nda birinci olan meme kanseri,erken evre olgular n artmas ve cerrahi sonras uygulanan adjuvan tedavi protokollerindeki geli meler sebebiyle s ralamada akci er ve kolon kanserlerinin alt na dü mü tür (86). En önemli geli melerden birisi de 1973 y nda klinik kullan ma sunulan tamoksifendir.
Selektif östrojen reseptör modülatörü olan tamoksifen her evredeki meme kanserinin hormonal tedavisinde kullan lan sentetik nonsteroid yap da bir antiöstrojen ajand r (87). Meme dokusu üzerine antiöstrojenik etki gösterirken (88), serum lipitleri (88), kemik (89) ve endometrium (90) üzerine belirgin östrojenik etki göstermektedir. Tamoksifen daha çok tümörostatik bir ilaç oldu undan ve k sa süreli tedavi sonras tamoksifen kesildi inde rekürrens olas sebebiyle uzun süreli tedavinin (en az 5 y l) en iyi klinik strateji oldu u söylenebilir (91-92). 5-10
ll k kullan m sonucunda tamoksifen’e kar herhangi bir tolerans geli mezken daha k sa süreli kullan mlarda nüks oran artar (93). Sürviyi %10 oran nda art rd saptanm r. Tamoksifen 1973 y nda Nolvadex piyasa ad yla ilerlemi meme kanserinin tedavisi amac yla ngiltere'de piyasaya ç km r. 1977 y nda FDA onay alm r. 1998'de tamoksifen’in premenapozal ve postmenapozal lenf nodu pozitif yüksek riskli kad nlarda meme kanseri nüksünü önledi i kabul edilmi olup yap lan randomize çal malarda tamoksifenin meme kanserli hastalarda kontralateral memede kanser geli me riskini üçte bir oran nda azaltt tespit edilmi tir (94). u anki tedavi protokolünde tamoksifen, ER(+) ve ER(-) olan postmenapozal hastalarda nodal duruma bak lmaks n verilebilir.Ayn ekilde nod negatif veya nod pozitif premenapozal hastalar e er ER(+) ise tamoksifen aday rlar. Günümüz tedavi emas nda sadece ER(-) premenapozal hastalara
tamoksifen verilmemektedir (95). Son zamanlarda ER(-) olup PR (+) hastalara da tamoksifen tedavisi uygulanmaktad r.Tamoksifen’e kar geli en direnç, tedavide problem yaratmaktad r ve sebebi henüz netle tirilememi tir. Östrojen reseptör pozitifli ine ra men tamoksifen direnci geli en hastalarda,özellikle nükleer p21 aktive kinaz 1 (PAK1) ve Siklin D1 ekspresyonunun tespiti,bu markerlerin prediktif amaçl kullan labilece i görü ünü olu turmu tur (96,97).
Fulvestran: ER downregulasyonu yapan ve hic agonist etkisi olamayan (safantiostrojen) yeni bir ER antagonistidir. Daha once tedavi edilmeyen ilerlemis yada metastatik postmenopozal meme kanserli kad nlarda yap lan genis randomize, cok merkezli bir cal smada yan t oranlar ve progresyona gecen sure
yasland nda fulvestrant ile tamoksifen aras nda anlaml fark saptanmam r (98). Tamoksifene dirençli metastatik meme kanserli kad nlarda yap lan iki faz III cal smada da fulvestrant ve anastrozolden benzer klinik yarar sa lanm st r (99).
2.1.7.3.2.Aromataz nhibitörleri
Aromataz enzimi; androjen, androstenedion ve testesteronu östrojene çeviren bir enzimdir. Bu nedenle aromataz inhibitörleri meme kanseri tedavisinde kullan r (100). Premenopozal kad nlarda over hiperstümülasyonuna neden olduklar ndan kullan lmazlar. Postmenopozal hastalarda aromataz inhibitörleri hem metastatik hastal kta ve hem de tamoksifenden daha etkin gözükmektedir (101).
2.1.7.3.3.GnRH Agonistleri
Gonadatropin salg lay hormon (GnRH) agonistleri luteinize edici hormone salg lay hormonun peptid analoglar r ve pituiter desensitizasyon ve reseptor 'down' regulasyonu ile etki gosterip sonucta gonadotropin sal
bask larlar. GNRH agonistleri sadece premenopozal kad nlarda etkilidir (102). Meme kanserli premenopozal kad nlarda GnRH agonistlerinin etkinli i tamoksifen veya cerrahi ooferektomi ile benzerdir. Tamoksifen GnRH agonistleri ile beraber veya de il, hormon reseptoru pozitif metastatik meme kanserli hastalarda ilk tercih edilen endokrin tedavi secene idir (103).
2.1.7.3.4. Östrojenler
ER’lerini i gal ederek östrojen etkisini azalt r.Uzun süre farmakolojik dozda kullan lmas s retansiyonu, tromboembolik komplikasyonlarda artma,stres inkontinans ve çekilme kanamalar na neden oldu u için günümüzde kullan lmamaktad r.
2.1.7.3.5.Androjenler
Androjen reseptörlerini i gal ederek östrojen ve etkisinde azalma yaparlar.
2.1.7.3.6. Progestinler
Progestinlerin anti-tümör etkisi tamam yla anla lmamakla beraber, ER ve PR azalmas na katk sa lad , östrojen üretiminde bask lanma yaratt belirtilmektedir (104).
2.1.7.3.7. Antiprogestinler
Progesteron östrojen kadar meme epitelinin proliferasyonunu stimüle eder, bu etkisi nedeniyle antiprogesteron tedavisinin etkili oldu u dü ünülmü tür.
2.1.7.4. Anti-HER2/neu Antikor Tedavisi
Her-2/neu eksprese eden tümörü olan hastalarda kanser di er hastalara göre daha agresif seyretmektedir,ayr ca hastal ks z sa kal m da k sad r (90). lk FDA onay alm ilaç olan Trastuzumab, Her-2/neu proteinine kar geli tirilen bir murin-insan kimerik monoklonal antikordur (105).
Trastuzumab: HER-2 (+) MMK tedavisi için ilk FDA onay alm ilaç olan Trastuzumab, HER-2/neu proteinine kar geli tirilen bir murin-insan monoclonal antikordur. 25 eylül 1998 de FDA taraf ndan metastatik meme kanserli hastalarda kullan onaylanm r. 2005 y ndaadjuvan olarak kullan lmaya ba lanm r. Dört büyük çal ma (The National SurgicalAdjuvant Breast and Bowel Project – NSABP B-31/The North Central Cancer Treatment Group –NCCTG–N9831), (Herceptin® Adjuvant Trial–HERA), (The Breast Cancer International ResearchGroup – BCIRG 006) ve (Fin Her Study) ile
trastuzumab n adjuvan kullan n nükslerde %50 ye varan azaltt ve ya am süresinde uzama sa lad kan tlanm r. Bu çal malarda trastuzumab kullan m süresi ve kemoterapiyle mi yoksa sonra m verilmesi gerekti i konular tam olarakayd nlat lamam r (106).
Trastuzumab HER2/neu reseptörüne ba lanarak tümör hücrelerinin büyümesini engeller (107). Trastuzumab anti-tümör etkisini HER-2/neu reseptörünün hücre içine al p y lmas yla,hücre döngüsünün G1 faz nda tutulmas sa lay p proliferasyonu azaltarak,apoptozisi art rarak ve vasküler endotelyal büyüme faktörünün ekspresyonunu azalt p anjiogenezi bask layarak yapar (108). Kemoterapiden farkl olarak trastuzumab n kendine özgü toksisitesi mevcut olup, konjestif kalp yetmezli i eklinde izlenen kardiyotoksisite en önemli toksitesidir. Tek ajan olarak kullan ld nda kardiyotoksite insidans %1.4 dolay nda iken (106,109,110), özellikle antrasiklinlerle birlikte kullan ld nda bu oran anlaml oranda artmaktad r (111, 112). Bu nedenle trastuzumab s kl kla kardiyotoksite insidans n fazla artmad taksanlarla birlikte kombine olarak kullan lmaktad r (111,113). Trastuzumab ile ili kili kardiyotoksitenin uzun dönem sonuçlar tam olarak bilinmemekle birlikte ilac n kesilmesinden sonra giderek düzeldi i belirtilmektedir (114).
Trastuzumab n tedaviye giri i HER-2 (+) meme kanseri hastalar n do al seyrini de tirmi tir. MMK hastalarda yap lan bir retrospektif analizde, HER-2 (+) olup trastuzumab tedavisi alan hastalar n prognozu HER-2(-) olanlardan daha iyi saptanm r (115,116). Trastuzumab,tek ba na veya taksanlar (117,118), kapesitabin (119), vinorelbin (120), platinyum bile ikleri (121) ile kullan ld nda iyi yan tlar al nm r.(122).Dirençli ileri evre meme kanserli hastalarda yap lan çal malarda tek ba na trastuzumab n %11-15 civar nda yan t oranlar na sahip oldu u gösterilmi tir (123,116). Ayr ca, kemoterapi ile beraber kullan lmas yla elde edilen sa kal m sonuçlar n tek ba na kemoterapi alan hastalardan daha iyi oldu u gösterilmi tir.
Pertuzumab: HER2 proteininin ekstrasellüler domainine kar geli tirilmi ba ka bir monoklonal antikordur. Pertuzumab n HER2 ile EGFR ve HER2 ile HER3
HER2 ili kili sinyal yolaklar nda HER2/HER3 heterodimerinin oldukça önemli oldu u var say lsa da heregulin-ba ml HER2/HER3 heterodimerin trastuzumab ile inhibe edilebildi i halde pertuzumab ile inhibe edilemedi i bildirilmi tir (125). Pertuzumab ve trastuzumab kombinasyonu ile yap lan faz II bir çal mada %24 yan t oran ve %50 hastal k kontrol oran elde edilmi tir (126).
Trastuzumab-DM1: Trastuzmab-DM1, trastuzumab, maytansinden elde edilen tubulin polimerizasyon inhibitörü olan DM1 ve trastuzumab ve DM1’i konjuge eden stabil birMCC ba lay ndan olu ur. Bu bile ik, DM1’i HER2 pozitif kanser hücrelerine etkili bir ekilde gönderebilmek amac ile dizayn edilmi tir. Preklinik çal malar, HER2 pozitif ve trastuzumab dirençli hücrelerde trastuzumab-DM1’in büyümeyi inhibe edici etkisi oldu unu göstermi tir (127). Faz II bir klinik çal mada, trastuzumab bazl tedaviye ra men hastal k progresyonu gösteren HER2 pozitif metastatik meme kanseri olan hastalarda (n = 112), trastuzumab-DM1 ile %26.7 yan t oran ve 4.6 ay progresyonsuz sa kal m elde edildi (128). Daha da önemlisi, daha önce lapatinib ve trastuzumab ile tedavi edilmi 66 hastada trastuzumab, benzer antitümöral etkinlik göstermi ve %24 yan t oran sa lanm r (128).
Lapatinib: Lapatinib EGFR/HER2’n n dual bir inhibitörüdür. Di er pek çok TKD’lerinin aksine EGFR ve HER2 için oldukça selektif oldu u bilinmektedir (129). Trastuzumab direncinin preklinik modellerinde lapatinib,in vitro trastuzumaba direnci nedeni ile seçilmi HER2 pozitif meme kanseri hücre dizilerinde HER2’nun fosforilasyonunu ve genel hücre büyümesini inhibe eder (130). Lapatinib ve trastuzumab kombine verildi inde ise her iki ajan tek tek verilmesine göre daha fazla derecede survivini down regüle ederler (131).
Nüks metastatik meme kanseri olan 399 hastada yap lan faz 3 randomize bir çal mada kapesitabin ilekapesitabin lapatinib k yaslanm r (132). Tüm hastalar öncesinde antrasiklin, taksan ve trastuzumab tedavileri alm . Lapatinibli kolda medyan progresyona kadar geçen zaman (27 vs 18.6 hafta; p<0.001) daha uzun ve genel yan t oran daha yüksek (%23.7 vs %13.9; p = 0.017) bulundu. Genel sa kal m da yine kombinasyon kolunda monoterapi koluna göre daha uzun bulundu.
