T.C.
FIRAT ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ PATOLOJĠ ANABĠLĠMDALI
ENDOMETRĠYUM TĠP I VE TĠP II KARSĠNOMLARININ
METASTATĠK ÖZELLĠĞĠNĠN BELĠRLENMESĠNDE
TENASCĠN-C, CD44 VE NM23’ÜN DEĞERĠ
UZMANLIK TEZĠ Dr. Günay YAġAR
TEZ DANIġMANI Prof. Dr. Ġ.Hanifi ÖZERCAN
ELAZIĞ 2012
DEKANLIK ONAYI
Prof. Dr. İrfan ORHAN
DEKAN
Bu tez Uzmanlık Tezi standartlarına uygun bulunmuştur.
________________________ Prof. Dr. İ. Hanifi ÖZERCAN
Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı Başkanı
Tez tarafımızdan okunmuş, kapsam ve kalite yönünden Uzmanlık Tezi olarak kabul edilmiştir.
Prof. Dr. İ. Hanifi ÖZERCAN___________________________ Danışman
Uzmanlık Tezi Değerlendirme Jüri Üyeleri
………_________________________________ ………_________________________________ ………_________________________________ ………_________________________________ ………_________________________________ ………_________________________________
TEġEKKÜR
Patololoji eğitimim boyunca ve tezimin hazırlanmasında büyük emeği ve desteği olan saygıdeğer hocalarım Anabilim Dalı başkanımız Prof. Dr. İ. Hanifi ÖZERCAN ve Prof. Dr. M. Reşat ÖZERCAN’a, tezimin hazırlanmasında yardımda bulunan Uzm. Dr. Pervin KARABULUT’a, asistanlığım süresince herzaman yanımda olduklarını bildiğim Anabilim Dalımız çalışanlarından arkadaşlarım Fatma ÖZ’e, Burcu İNCİ’ye ve diğer tüm patoloji ailesine, asistanlık eğitimim boyunca sabır ve teşviklerini esirgemeyen sevgili eşime teşekkür ederim.
ÖZET
Endometriyal karsinomlar kadın genital sistemin en sık görülen malign tümörleridir. Tip I ve tip II olarak ikiye ayrılan bu tümörlerde klinik evreleme hastalığın tedavisi ve yaşam süresi açısından önemlidir. Tümörün lenf düğümü ve organ metastazı varlığı evreyi belirgin olarak yükseltmektedir. Çalışmamızda endometriyumun tip I (endometrioid) ve tip II (seröz) karsinomlarında immünohistokimyasal olarak tenascin-C, CD44 ve Nm23’ün boyanma özelliklerinin metastatazın belirlenmesindeki önemini araştırdık.
Fırat Üniversitesi Hastanesi Patoloji laboratuarına ait 15 adet metastazsız endometrioid adenokarsinom, 15 adet metastazlı endometrioid adenokarsinom, 15 adet metastazsız seröz adenokarsinom ve 15 adet metastazlı seröz adenokarsinom olmak üzere toplam 60 olgu çalışmaya alındı. İmmünohistokimyasal olarak tenascin-C (stromal, epitelyal), Nm23 ve tenascin-CD44 uygulanarak boyanma özellikleri değerlendirildi.
Endometriyumun endometrioid ve seröz adenokarsinomlarının metastazsız ve metastazlı grupları arasında tenascin-C (stromal/epitelyal), Nm23 ve CD44 ile boyanmada istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmadı (p>0.05).
Sonuç olarak; endometriyumun endometrioid ve seröz adenokarsinomlarının metastaz potansiyelini tahmin etmede tenascin-C (epitelyal/stromal), Nm23 ve CD44’ün yararlı olamayacağı öngörüldü.
Anahtar Kelimeler: Endometriyum, adenokarsinom, metastaz, immünohistokimya
ABSTRACT
THE DIAGNOSTIC VALUE OF TENASCIN-C, CD44 AND NM23 IN DETERMINING THE METASTATIC FEATURES OF TYPE I AND TYPE II
ENDOMETRIAL CARCINOMAS
Endometrial carcinoma is the most common malignant tumor of the female genital tract. It has been divided into two main groups, type I and type II of which clinical stage is important for the treatment and survey of the desaese. Lymph node involvement and organ metastases increase the stage markedly. We searched the importance of immunohistochemically staining features of tenascin-C, Nm23 and CD44 to determining the metastatases.
Overall 60 cases were included to this study. 15 non-metastatic endometrioid adenocarcinoma samples, 15 metastatic endometrioid adenocarcinoma samples, 15 non-metastatic serous adenocarcinoma samples and 15 metastatic serous adenocarcinoma samples that belong to pathology laboratory of Fırat University Hospital. The staining features of tenascin-C (stromal, ephitelial), Nm23 and CD44 were evaluated by immunohistochemically.
Staining with tenascin-C (ephitelial/stromal), Nm23 and CD44; there were no statistically significant differences between metastatic and non-metastatic groups of both endometrioid and serous endometrial adenocarcinomas (p>0.05).
As a result; we predict that Tn-C (epithelial/stromal), Nm23 and CD44 may not be useful to estimate the metastatic behaviours of both endometrioid and serous adenocarcinomas of endometrium.
ĠÇĠNDEKĠLER
BAġLIK SAYFASI i
ONAY SAYFASI ii
ĠTHAF SAYFASI iii
TEġEKKÜR iv ÖZET v ABSTRACT vi ĠÇĠNDEKĠLER vii TABLO LĠSTESĠ x ġEKĠL LĠSTESĠ xi
KISALTMALAR LĠSTESĠ xii
1. GĠRĠġ 1
1.1. Uterusun Normal Yapısı ve Gelişimi 3
1.1.1. Embriyoloji 3
1.1.2. Anatomi 4
1.1.3. Histoloji 5
1.1.4. Menstrual Siklus Histolojisi Ve Hormonal Değişiklikler 6 1.2. Endometriyumun Epitelyal Tümörleri Ve İlişkili Lezyonlar 6
1.2.1. Endometriyal Karsinom 6 1.2.1.1. Endometrioid Adenokarsinom 17 1.2.1.1.1. Klinik Özellikler 17 1.2.1.1.2. Makroskobik Bulgular 18 1.2.1.1.3. Histopatoloji 18 1.2.1.1.4. Myometriyuma İnvazyon 19
1.2.1.1.5. Prognoz ve Prediktif Faktörler 20
1.2.1.1.6. Ayırıcı Tanı 20
1.2.1.1.7. İmmünohistokimyasal Bulgular 21
1.2.1.1.8. Davranış ve Tedavi 22
1.2.1.1.9. Endometrioid Adenokarsinomun Varyantları 22
1.2.1.2. Müsinöz Adenokarsinom 23
1.2.1.3. Seröz Adenokarsinom 24
1.2.1.3.2. Histopatoloji 24 1.2.1.3.3. Klinik Özellikler 24 1.2.1.3.4. Makroskobik Bulgular 25 1.2.1.3.5. Ayrıcı Tanı 25 1.2.1.3.6. İmmünohistokimyasal Bulgular 26 1.2.1.3.7. Davranış ve Tedavi 26 1.2.1.3.8. Prekürsör Lezyonlar 27
1.2.1.3.9. Endometriyal İntraepitelyal Karsinom 27
1.2.1.4. Berrak Hücreli Adenokarsinom 28
1.2.1.5. Mikst Adenokarsinom 28
1.2.1.6. Skuamöz Hücreli Karsinom 28
1.2.1.7. Transizyonel Hücreli Karsinom 29
1.2.1.8. Küçük Hücreli Karsinom 29
1.2.1.9. İndiferansiye Karsinom 29
1.2.1.10. Endometriyal Karsinomun Nadir Tipleri 29
1.2.2. Endometriyal Karsinomun Prekürsör Lezyonları 29
1.2.2.1. Endometriyal Hiperplaziler 30
1.2.2.2. Endometriyal Polip 30
1.2.2.3. Tamoksifen İlişkili Lezyonlar 31
1.2.2.4. Endometriyal İntraepitelyal Neoplazi 31
1.2.2.5. Endometriyal Hücresel Değişiklikler 32
1.3. Uterusun Mezenkimal Tümörleri 32
1.3.1. Endometriyal Stromal Tümörler 32
1.3.2. Düz Kas Tümörleri 33
1.3.2.1. Leiomyosarkom 33
1.3.2.2. Malignite Potansiyeli Belirsiz Düz Kas Tümörleri 33
1.3.2.3. Leiomyomlar 34
1.4. Mikst Epitelyal Ve Mezenkimal Tümörler 34
1.4.1. Karsinosarkom (Malign Mülleryan Mikst Tümör) 34
1.4.2. Adenosarkom 34
1.4.3. Karsinofibrom 35
1.4.5. Adenomyom 35
1.5. Çeşitli Epitelyal Tümörler 35
1.5.1. Glassy Hücreli Karsinom 35
1.5.2. Yolk Sac Tümörü 35
1.5.3. Dev Hücreli Karsinom 36
1.5.4. Koryokarsinom 36
1.6. Endometriyuma Metastaz Yapan Tümörler 36
1.7. Tenascin-C 37 1.8. NM23 38 1.9. CD44 40 2. GEREÇ VE YÖNTEMLER 41 2.1. İmmünohistokimyasal İnceleme 41 2.2. İmmünreaktivitenin Değerlendirilmesi 41 2.3. İstatistiksel İnceleme 42 3. BULGULAR 43 4. TARTIġMA 65 5. KAYNAKLAR 76 6. ÖZGEÇMĠġ 82
TABLO LĠSTESĠ
Tablo 1. Endometriyal Karsinomun Patogenetik Tipleri 8
Tablo 2. Uterus Tümörlerinin TNM ve FIGO Sınıflandırılması 16
Tablo 3. Endometriyal Karsinom FIGO Sınıflandırması 17
Tablo 4. Endometriyal Karsinomun Yapısal Derecelendirmesi 19
Tablo 5. Endometriyal Hiperplazi Sınıflaması 30
Tablo 6. Endometriyal Hücresel Değişikliklerin Sınıflandırılması 32
Tablo 7. Endometrioid Adenokarsinomda Epitelyal Tenascin-C Boyanma Yoğunluğu 53 Tablo 8. Seröz Adenokarsinomda Epitelyal Tenascin-C Boyanma Yoğunluğu 53
Tablo 9. Endometrioid Adenokarsinomda Stromal Tenascin-C Boyanma Yoğunluğu 54 Tablo 10. Seröz Adenokarsinomda Stromal Tenascin-C Boyanma Yoğunluğu 54
Tablo 11. Endometrioid Adenokarsinomda Nm23 Boyanma Yoğunluğu 56
Tablo 12. Seröz Adenokarsinomda Nm23 Boyanma Yoğunluğu 56
Tablo 13. Endometrioid Adenokarsinomda CD44 Boyanma Yoğunluğu 61
ġEKĠL LĠSTESĠ
ġekil 1. Gruplara Göre Olguların Yaş Dağılımı 43
ġekil 2. Endometrioid Adenokarsinom, Histolojik Derece 1 45 ġekil 3. Endometrioid Adenokarsinom, Histolojik Derece 1 45 ġekil 4. Endometrioid Adenokarsinom, Histolojik Derece 1 46 ġekil 5. Endometrioid Adenokarsinom, Histolojik Derece 2 46 ġekil 6. Endometrioid Adenokarsinom, Histolojik Derece 2 47 ġekil 7. Endometrioid Adenokarsinom, Serviks Tutulumu 47 ġekil 8. Endometrioid Adenokarsinom, Histolojik Derece 3 48 ġekil 9. Endometrioid Adenokarsinom, Histolojik Derece 3 48 ġekil 10. Endometrioid Adenokarsinom, Histolojik Derece 3 49 ġekil 11. Endometrioid Adenokarsinom, Lenf düğümü metastazı 49
ġekil 12. Seröz Adenokarsinom 50
ġekil 13. Seröz Adenokarsinom 50
ġekil 14. Seröz Adenokarsinom 51
ġekil 15. Seröz Adenokarsinom 51
ġekil 16. Seröz Adenokarsinom 52
ġekil 17. Seröz Adenokarsinom, Omentum metastazı 52
ġekil 18. Endometrioid Adenokarsinomda Tenascin-C ile epitelyal ve stromal 1 (+)
Boyanma 55
ġekil 19. Seröz Adenokarsinomda Tenascin-C ile stromal 2 (+) Boyanma 55 ġekil 20. Endometrioid Adenokarsinomda Nm23 ile 1 (+) Boyanma 57 ġekil 21. Endometrioid Adenokarsinomda Nm23 ile 1 (+) Boyanma 57 ġekil 22. Endometrioid Adenokarsinomda Nm23 ile 2 (+) Boyanma 58 ġekil 23. Endometrioid Adenokarsinomda Nm23 ile 2 (+) Boyanma 58 ġekil 24. Endometrioid Adenokarsinomda Nm23 ile 3 (+) Boyanma 59 ġekil 25. Seröz Adenokarsinomda Nm23 ile 1 (+) Boyanma 59 ġekil 26. Seröz Adenokarsinomda Nm23 ile 2 (+) Boyanma 60 ġekil 27. Seröz Adenokarsinomda Nm23 ile 3 (+) Boyanma 60 ġekil 28. Endometrioid Adenokarsinomda CD44 ile 2 (+) Boyanma 62 ġekil 29. Endometrioid Adenokarsinomda CD44 ile 3 (+) Boyanma 62 ġekil 30. Seröz Adenokarsinomda CD44 ile 1 (+) Boyanma 63 ġekil 31. Seröz Adenokarsinomda CD44 ile 2 (+) Boyanma 63 ġekil 32. Seröz Adenokarsinomda CD44 ile 2 (+) Boyanma 64
KISALTMALAR LĠSTESĠ AFP : Alfa Fetoprotein
CEA : Karsinoembriyojenik Antijen CIS : Karsinoma İnsitu
CK : Sitokeratin
EAK(M-) : Metastazsız Endometrioid Adenokarsinom EAK(M+) : Metastazlı Endometrioid Adenokarsinom ECM : Ekstrasellüler Matriks
EIC : Endometriyal İntraepitelyal Karsinom EIN : Endometriyal İntraepitelyal Neoplazi EMA : Epitelyal Membran Antijen
ER : Östrojen
FGFR2 : Fibroblast Büyüme Faktör Reseptörü 2
FIGO : Uluslararası Jinekoloji ve Obstetri Federasyonu GOG : Jinekolojik Onkoloji Gurubunun
GTP : Guanozin Trifosfat GTPaz : Guanozin Trifosfataz HA : Hyalüronik Asit
hCG : Human Koryonik Gonodotropin
HNPCC : Herediter Nonpolipozis Kolorektal Karsinom NDPK : Nükleozid Difosfat Kinaz
Ort : Ortalama
PAS : Periyodik Asit Schiff
PCNA : Prolifere Hücre Nükleer Antijen PIP3 : Fosfotidil İnositol-3, 4, 5- trifosfat PR : Progesteron
RCC : Renal hücreli karsinom
SAK(M-) : Metastazsız Seröz Adenokarsinom SAK(M+) : Metastazlı Seröz Adenokarsinom SD : Standart Sapma
SHBG : Seks Hormonu Bağlayıcı Globulin TGF : Transforming Büyüme Faktörü
Tn-C : Tenascin-C
TNM : Tümör, Node, Metastaz
VEGF : Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü WHO : Dünya Sağlık Örgütü
1. GĠRĠġ
Endometriyal karsinom kadın genital sisteminin en sık görülen malign tümörüdür (1-3). Kadınlarda en sık görülen 5. kanserdir (3).
Endometriyal karsinomun klinikopatolojik ve moleküler genetik özelliklerine göre tip I (endometrioid tip) ve tip II (non-endometrioid tip) olarak tanımlanan iki farklı tipi bulunur (3, 4). Bu tümör tiplerinin histolojik tanımlanması klinik seyir ve doğru tedavinin uygulanmasında oldukça önemlidir (4).
Şişmanlık, egzojen hormon kullanımı, endometriyal hiperplazinin varlığı gibi karşılanmamış östrojenik uyarılar ile ilişkili faktörler endometriyal karsinomun en yaygın tipi olan endometrioid adenokarsinomun gelişimi ile ilişkilidir. Endometriyal karsinomların %80-85’i tip I’dir. Bu tümörler iyi ve orta derecede diferansiye olup çoğunlukla düşük dereceli ve endometrioid tiptedirler. Buna karşılık, Tip II karsinomlar östrojenik uyarıdan bağımsızdırlar ve endometriyal karsinomların %10-15’ini oluşturan daha yaşlı postmenopozal kadınlarda görülürler (1, 2, 5). Bu tümörler yüksek dereceli olup seröz veya berrak hücreli tümörler gibi histolojik alt tiplerden ibarettirler. Egzojen veya endojen hiperöstrojenizm veya endometriyal hiperplaziden bağımsızdırlar. Agresif davranış gösterirler ve sıklıkla atrofi zemininde gelişirler (2, 3).
Tenascinler ekstrasellüler matriks (ECM) ailesinin bir üyesidir (6-8). Embriyogenez yara iyileşmesi ve tümör progresyonunda oldukça önemlidir. Tenascin-X, tenascin-R, tenascin-W ve tenascin-C olmak üzere 4 üyesi vardır
(6, 7). Tüm tenascinler hücre adhezyonunu direkt veya fibronektin etkileşimiyle değiştirme potansiyeline sahiptir ve hücre-tenascin etkileşimleri tipik olarak hücre hareketini arttırır (6, 8).
Tenascin-C (Tn-C), tenascin ailesinin büyük hegzamerik yapıda bir üyesidir (7, 9). Embriyonik gelişimde özellikle iskelet kas sistemi, bağ dokusu, damarlanma ve epitelyal mezenkimal geçiş morfogenezi süresince yoğun miktarda salınır. Normal erişkin dokusunda Tn-C salınımı çoğunlukla kemik iliği, timus, dalak ve lenf düğümlerinin T lenfosit bölgelerine sınırlıdır. Kronik inflamasyonlu dokularda, anjiogenezis bölgelerinde ve meme karsinomu, gliom, melanom, endometriyal karsinom, over karsinomu ve Hodgkin lenfoma gibi malign tümörlerin stromasında Tn-C salınımında artış olur (6, 7).
Tn-C’nin birçok fonksiyonu arasında en önemlisi hücre adhezyonu, göçü ve proliferasyonda baskılanma ya da artıştır. Bu fonksiyonlar Tn-C domainlerinin ECM proteinleriyle veya hücre yüzey molekülleriyle etkileşimi aracılığıyla oluşur (7).
Birçok çalışmada doku kompartmanları arasında değişen paternlerde Tn-C’nin organ spesifik değişik ek varyantları olduğu gösterilmiştir. Ayrıca osteojenik-kondrojenik farklılaşmanın gösterilmesiyle Tn-C’nin ek varyantlarının hücre tipine spesifik olduğu bildirilmiştir (9).
Tn-C’nin stromal ürünü olan stromal Tn-C’nin birçok kanser hastalarında iyi prognozla korele olduğu düşünülmekteyken, tümör epitelinden derive olan epitelyal Tn-C ise kötü prognoz belirleyicisidir. Bunun sebebinin özel ek varyantlardan kaynaklandığı düşünülmektedir (9).
Nm23 tüm dokularda bulunan, kromozom 17q21’de lokalize metastaz baskılayıcı bir gendir (10). 17kD ağırlığında olup Nm23-H1 ve Nm23-H2 olmak üzere iki izoformu vardır. Her iki izoform da hücrelere nükleozid trifosfat sağlayan nükleozid difosfat kinazı (NDPK) kodlar (10, 11). NDPK insan eritrositlerinden elde edilen bir antikordur. Ayrıca tümör metastaz potansiyelini düzenleyen guanozin trifosfata (GTP) G proteini sağlayarak veya serin artıklarını fosforilleyerek sinyal iletimine katkıda bulunur (11).
Nm23 proteininin diğer fonksiyonu ise hücre çoğalması ve gelişmesinde immün hücre farklılaşmasını etkileyen integrin bağlayıcı sitokin benzeri bir aktivite göstermesidir (11).
Lenf düğümü metastazı, hızlanmış metastatik süreç ve kısa yaşam süresi meme karsinomu, melanom ve hepatosellüler karsinom Nm23 salınımının kaybı ile, over karsinomları ve çocukluk çağı nöroblastomu, egzokrin pankreatik karsinomlar, kolon karsinomu, prostatik karsinom ve skuamöz hücreli akciğer karsinomları ise Nm23 salınımının artışı ile ilişkilendirilmiştir (10-12). Bu nedenle Nm23 salınımı ile metastatik potansiyel ve yaşam süresi arasındaki ilişki tümör yayılımı ve doku tipi ile ilişkilidir (11).
Tümörün metastatik sürecinde Nm23’ün fonksiyonel rolü tanımlanmamıştır. Ancak Nm23 fonksiyonundaki bir değişimin tümör ilerlemesini etkileyen transforming büyüme faktörü (TGF) bağımlı metastaz baskılanmasını durdurabildiği bildirilmiştir (11).
Srivasta ve ark.’larına (11) göre endometriyal karsinomlu çoğu hastada erken ya da geç evre, histolojik alt tip ve ploidi durumuna bakılmaksızın Nm23 proteininin güçlü upregülasyonun olduğu gösterilmiştir (11).
Tümör parenkimi ile stroması arasındaki etkileşim tümör ilerlemesi ve metastazda önemlidir (13). CD44 hücre-hücre, hücre-matriks etkileşiminde rol oynayan hücre yüzeyi adhezyon molekülüdür. Hücre-hücre, hücre-matriks etkileşimleri, hücre alışverişi, lenf düğümünün farklı bölgelerine lenfositlerin göçü, kemokinlerin ve büyüme faktörlerinin hücrelere sunulması ve büyüme sinyallerinin geçişi gibi birçok biyolojik olayda rol alır. Hematopoez aracılı sinyal iletimi ve apopitozise iştirak eder (14). Bu yetenekleri kronik inflamasyon ve karsinomlarda oldukça önemlidir. Tümör hücrelerinin ECM ve bazal membrana bağlanmasını düzenleyen hücre adhezyon mekanizması tümör invazyonunda önemli rol oynar. Bazal membranın parçalanması ve tümör hücresinin ECM’e doğru göçü CD44’ün hyalüronik asit (HA) ile etkileşimiyle artar (15).
Birçok tümör hücresinin CD44 izoformlarını salgıladığı gösterilmiştir (16). Gliomalar gibi bazı tümörler sadece standart CD44 salınımı yaparken gastrointestinal, mesane, serviks, endometriyum, over ve meme karsinomları ile Hodgkin lenfoma gibi tümörler diğer CD44 varyantlarını da salarlar. Bu yüzden CD44, özellikle de varyantları en azından bazı malign hastalıklarda tanıyı, prognozu ve metastatik potansiyeli belirleyici olarak kullanılabilir (14, 15). Kanserden salınan CD44 varyantlarının tanımlanmasıyla anti-CD44 reaktanlarının neoplastik büyümeyi kısıtlayacağı umut edilmektedir (14).
Bu çalışmanın amacı endometriyumun endometrioid ve seröz adenokarsinom vakalarında boyanma özellikleri (tenascin-C, CD44 ve Nm23) ile metastaz arasındaki ilişkinin incelenmesidir.
1.1. Uterusun Normal Yapısı ve GeliĢimi 1.1.1. Embriyoloji
Memeli embriyolarında cinsel farklılaşmanın ilk belirtisi fertilizasyonun 2. ve 3. haftalarında primordial germ hücrelerinin ortaya çıkmasıyla kendini gösterir (17). Primordial germ hücreleri daha sonra arka barsak duvarında yer alır ve ardından dorsal mezenter boyunca gonad çıkıntılarına doğru göç ederler (17, 18).
Gonad taslakları 4 haftalık insan embriyosunda orta çizginin iki yanında olmak üzere mezonefrozla dorsal mezenter arasında ve mezonefrozun oldukça yakınında yer alan bir çift çıkıntı olarak ortaya çıkarlar (17, 18).
Beşinci haftada bu çıkıntıların yüzeyinde oldukça kalın bir sölom epiteli tabakası fark edilir. Bu tabakanın altındaki mezenkim içerisinde primitif seks kordonları olarak adlandırılan hücre yoğunlaşmaları vardır. Sölom epiteli altında ve seks kordonları arasında birçok primordial germ hücresi bulunur. Gelişimin bu döneminden 8. haftaya kadar erkek ve dişi gonadlar birbirlerinden ayrılamadıklarından “farklılaşmamış gonad” adını alırlar (17, 18).
Altıncı haftada hem erkek hem dişi embriyolarında iki çift genital kanal oluşur. Bunlardan mezonefrozdan kloakaya doğru uzananı mezonefrik kanal ya da Wolff kanalı, sölom epitelinin ürogenital ön-dış yan yüzeyi üzerinde ve Wolff kanalına paralel uzanan diğeri paramezonefrik kanal ya da Müller kanalı adını alır (17).
Tuba uterinalar, uterus ve vajinanın üst bölümü, sağ ve sol broad ligament, rektouterin kese ve vezikouterin kese Müller kanalından oluşurlar (19). Endometriyal stroma ve myometriyum splanknik mezenkimden gelişirler (17, 19).
Serviks müköz membranının ürogenital sinüsten geliştiği iddia edilse de serviks genel olarak müller kanal orjinli kabul edilmektedir. Gestasyonun 20. haftasına kadar endometriyum, tek katlı kolumnar epitel içerir ve altta kalın bir fibröz stroma ile desteklenir. 20. haftadan sonra yüzey epiteli stromaya invajinasyon göstererek myometryiuma doğru yayılan glandüler yapıları oluşturur, gelişim 24. haftada tamamlanır (17, 18).
1.1.2. Anatomi
Uterus pelviste mesane ile rektum arasında yerleşen, kalın müsküler duvarlı, lümeni müköz membranla örtülü, boşluk içeren armut biçimli bir organdır (17, 20, 21). Pelvik peritonla sarılmış yuvarlak bağlar ve utero-ovaryan bağlarla desteklenir (17).
Yapı ve fonksiyon bakımından korpus ve serviks diye iki kısma ayrılır. İkisi arasındaki daralmış kısma isthmus denir (1, 21, 22). Genişlemiş üst bölümü olan korpusta tuba orifislerinin üzerinde kalan kısım fundus adını alır (17, 20, 21). Organın en dar ve en alt bölümü olan seviks, eksternal os ile vajinaya açılır (20).
Fibromüsküler bir bileşke olan internal os, uterusun müsküler yapıdaki korpusunu fibröz yapıdaki serviksten ayırır (17, 21).
Yenidoğanda uterus yaklaşık 4 cm uzunluktadır ve bunun büyük kısmını serviks oluşturur. Üretkenlik çağında normal bir uterusun boyutları ve ağırlığı
(gebeliğe göre) oldukça değişkenlik gösterir. Hiç doğum yapmamış kadınlarda uterusun uzunluğu yaklaşık olarak 8 cm, fundusta genişliği 5 cm, kalınlığı 2.5 cm olup yaklaşık 40-100 gr ağırlığındadır. Çok doğum yapanlarda uterus büyür, boyutu ve ağırlığı artar (17).
Uterin arterler her iki tarafta internal iliak arterin anterior dallarından köken alırlar, korposervikal bileşke bölgesinde uterusa ulaşırlar ve parametriyumda uterus fundusuna doğru seyrederler. Uterin arterler serozanın hemen altında myometriyum içerisine doğru uterusu çepeçevre kuşatan 6-10 adet arkuat artere dallanarak kan desteği sağlarlar. Arkuat arterlerden ayrılan radiyal arterler, myometriyumun iç kas tabakasının içine girerek bazal arterler ve spiral arterler olarak bilinen iki ayrı arter grubunu oluştururlar. Kısa ve düz olan bazal arterler bazal endometriyumu beslerken, fonksiyonel tabakayı spiral arterler beslerler (20, 22).
Uterusun lenfatikleri subserozal uterin pleksustan pelvik ve para-aortik lenf düğümlerine drene olurlar (1, 17, 22).
1.1.3. Histoloji
Uterus duvarı üç tabakadan oluşur. Perimetriyum, uterusu kaplayan dış seröz tabaka ya da visseral peritondur. Mezotel ve ince gevşek bir bağ dokusu tabakasından oluşur. Perimetriyum uterusun arka yüzeyini tamamen kaplarken ön yüzün yalnızca bir kısmını kaplar, geri kalan kısım bağ dokusu veya adventisyadan oluşur (23).
Ortadaki ve en kalın tabaka olan myometriyum, birbirine bağlı düz kas demetlerinden oluşmuştur. Düz kas demetleri uterusun işlevi ile ilişkili olarak sınırları tam ayırt edilemeyen üç tabaka şeklinde düzenlenmiştir. İç ve dış tabakadaki hücreler genellikle longitudinal, orta tabakadakiler ise oblik ve sirküler seyirlidir. Uterus kontraksiyonu süresince myometriyumun 3 düz kas tabakası lümen içeriğini atmak için dar orifisin dışına doğru birlikte çalışır (20). Myometriyumu endometriyumdan ayıran submukoza bulunmaz (23).
Uterusun en iç tabakası olan endometriyum basit silindirik epitelle örtülü özelleşmiş bir mukozadır ve menstrual siklus sırasında siklik değişikliklere uğrar. Endometriyum basit tübüler yapıdaki uterus bezleri ile hücreden son derece zengin stroma ya da lamina propriyadan oluşur. Endometriyum her ay fertilize bir ovumun implantasyonu ve beslenmesi için hazırlanır (20).
Üretkenlik döneminde endometriyumun fonksiyonel tabaka olarak adlandırılan üst 2/3 kısmı siklik morfolojik değişikliklere uğrar. Bazal tabaka olarak adlandırılan alt 1/3 kısmında ise değişiklikler minimaldir (17). Mensturasyonda dökülmeden kalarak yüzeyel tabakanın rejenerasyonuna yardım eder (1, 20).
Postmenopozal kadınlarda ise endometriyal morfoloji prepubertal yaşlardakine benzer (17).
1.1.4. Menstrual Siklus Histolojisi Ve Hormonal DeğiĢiklikler
Menstrual siklus üretkenlik çağı kadınlarda gebelik olmadığı durumda her 28 günde bir tekrarlayan bir dizi morfolojik ve fonksiyonel değişikliklerdir. Hipofiz, over follikülleri ve korpus luteum tarafından salınan hormonların karşılıklı etkileşimleri sonucu endometriyum ve overler siklik değişikliklere uğrarlar (17, 20). Bu siklus genel olarak proliferatif (preovulatuar) faz ve sekretuar (postovulatuar veya luteal) faz olarak ikiye ayrılır. Ancak menstrual faz ve ara faz da eklenebilir. Uyarıcı hormonlardan proliferatif fazda östrojen (ER) baskın iken, sekretuar fazda progesteron (PR) hakimiyeti vardır (1, 21).
1.2. Endometriyumun Epitelyal Tümörleri Ve ĠliĢkili Lezyonlar 1.2.1. Endometriyal Karsinom
Endometriyal karsinom endometriyumdan kaynaklanan, myometriyuma invazyon ve uzak organlara yayılma potansiyeline sahip, sıklıkla glandüler farklılaşma gösteren primer malign epitelyal bir tümördür (1, 2).
Epidemiyoloji
Endometriyal karsinom kadın genital sisteminin en sık görülen malign tümörüdür (1-3). Kadınlarda görülen en sık 5. kanserdir. İnsidansı dünya genelinde farklılık göstermektedir (3).
Klinikopatolojik ve moleküler genetik özelliklere göre tip I (endometrioid tip) ve tip II (non-endometrioid tip) olarak tanımlanan iki farklı tipi vardır (3, 4). Alt tiplerin histolojik tanımlanması klinik seyir ve doğru tedavinin uygulanmasında
oldukça önemlidir (4). Şişmanlık, egzojen hormon kullanımı, endometriyal hiperplazinin varlığı gibi karşılanmamış östrojenik uyarılar ile ilişkili faktörler endometriyal karsinomun en yaygın tipi olan endometrioid adenokarsinomun gelişimi ile ilişkilidir. Endometriyal karsinomların %80-85’i tip I olup, prototiptir. ER bağımlı tümörler iyi ve orta derecede diferansiye olup çoğunlukla düşük dereceli ve endometrioid tiptir (1, 2, 5).
Endometrioid adenokarsinomlu hastalar sıklıkla şişman, diyabetik, hiç doğum yapmamış, hipertansif veya geç menopozal kadınlardır. Şişmanlık bağımsız bir risk faktörüdür ve batı Avrupa’da endometriyal karsinomun %40’ından fazlasıyla ilişkilendirilmiştir. Diğer yandan çok sayıda doğum yapmışlarda, ilk doğumu ileri yaşlarda olanlarda ve doğum yapmamış kısa premenopozal peryotlu kadınlarda postmenopozal endometriyal karsinom riski azalır. Bu durum hormonal zeminde PR’nin koruyucu rolü olduğunu düşündürmektedir (2).
Buna karşılık daha yaşlı postmenopozal kadınlarda görülen tip II karsinomlar östrojenik uyarıdan bağımsız olup endometriyal karsinomların %10-15’ini oluştururlar (1, 2, 5). Seröz veya berrak hücreli tümörler gibi histolojik alt tiplerden ibaret yüksek dereceli tümörlerdir. Endometriyumun tip II karsinomu egzojen veya endojen hiperöstrojenizm veya endometriyal hiperplaziden bağımsız olup agresif davranış gösterirler (2).
Patogenez
Endometriyal karsinomlar biyolojik ve histolojik olarak farklı patogenezlere sahip neoplazmlardır. ER bağımlı tümörler (tip I) düşük derecelidirler ve sıklıkla endometriyal hiperplazilerle özellikle de atipili hiperplazilerle ilişkilidirler. Karşılanmamış ER bu tümörlerin oluşumuna yol açan bir faktördür. Polikistik over sendromlu genç kadınlarda ya da menopoz sırasında oluşan anovulatuvar siklus sonucu gelişebilirler. Yaşlı kadınlarda hormon replasman tedavisi gibi karşılanmamış östrojenin iatrojenik kullanılması da endometriyal karsinom için predispozan bir faktördür. Tip II endometriyal karsinomunun ER stimülasyonuyla ilişkisi daha azdır (2).
Tablo 1. Endometriyal Karsinomun Patogenetik Tipleri (3)
Özellik Tip I Tip II
Karşılanmamış östrojen Var Yok
Menopozal durum Pre-perimenopozal Postmenopozal
Prekürsör lezyon Atipili hiperplazi EIC*
Tümör derecesi Düşük Yüksek
Myometriyal invazyon Değişken, sıklıkla minimal Değişken, sıklıkla derin Histolojik alt tip Endometrioid Seröz ve berrak hücreli
Davranış Sakin Agresif
Genetik değişiklikler P-TEN mutasyonu P53 mutasyonu Mikrosatellit instabilite
K-ras mutasyonu
EIC* : Endometriyal İntraepitelyal Karsinom
Etyoloji:
* Hormonal uyarı: Endometriyal karsinom riski menopozal duruma bağlı olarak yüksek karşılanmamış ER düzeyleri ile ilişkilidir. Postmenopozal kadınlarda yüksek östron ve albümine bağlı östradiol düzeylerinin artmış risk ile ilişkisi belirlenmiştir. Dolaşımdaki yüksek androstenedion düzeylerinin ise hem premenopozal hem de postmenopozal kadınlar için bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir. Hormon replasman rejimlerine progestinlerin eklenmesi, oral kontraseptif kullanımı ve sigara içimi gibi endometriyumun karşılanmamış östrojene maruziyetini azaltan faktörler endometriyal karsinom riskini azaltır (3).
Tamoksifenin üreme çağındaki kadınlarda antiöstrojenik etkisi varken, postmenopozal (hipoöstrojenik) kadınlarda zayıf östrojenik etkisi bulunmaktadır. Endometriyal karsinom riskinin ilacın dozuna ve kullanım süresine bağlı olduğu bildirilmiştir (3).
* Yapısal faktörler: Şişmanlık ve ER replasman tedavisi endometriyal karsinom için tanımlanmış kesin risk faktörleridir. Endometriod adenokarsinomlar şişman kadınlarda yağ dokusunda androjenlerin östrojene aromatizasyonu sonucu periferik ER düzeylerinin artması ve seks hormonu bağlayıcı globülinlerin
(SHBG) düşük konsantrasyonlarının endometriyal karsinoma neden olduğu kabul edilir (3, 24). Erken menarş, geç menopoz ve hiç doğum yapmamış olmak artmış endometriyal karsinom riskini arttıran diğer faktörlerdir (2, 3).
* Diyet: Endometriyal karsinom riski total kalori alımı total protein alımı ve et, yumurta, süt, katı ve sıvı yağ tüketim sıklığı ile ilişkilidir. Bu diyetsel faktörlere ilaveten hareketsiz yaşam tarzı ile enerji tüketiminde ve fiziksel egzersizlerde azalma kabul edilen diğer risk faktörleridir (3).
* Moleküler Genetik: Tip I karsinomlar genellikle endometrioid özelliktedirler ve hiperplazi zemininden gelişirler. Ancak tip II karsinomlar çoğunlukla seröz histolojidedirler ve endometriyal atrofi zemininde gelişirler. Bu histolojik ayırım endometriyal karsinomun moleküler düzeyde anlaşılmasında önemlidir (2, 3).
Endometrioid adenokarsinomda en sık değişikliğe uğrayan gen bir tümör süpresör gen olan P-TEN’dir. P-TEN 10q23.3 kromozomunda lokalizedir ve çift özgüllüklü fosfatazı kodlar. Birinci hedef hücre uyarımını ve apopitozisi düzenleyen ve sinyal iletim yolunda görevli olan fosfatidilinositol-3, 4, 5-trifosfattır (PIP3). P-TEN’deki inaktive edici mutasyonlar PIP3 düzeylerinin artmasına, bu da AKT fosforilasyonunu içeren downstream moleküllerinin aktivasyonuna yol açar. AKT kanser gelişiminde değişiklik gösteren hücre proliferasyonu, hücre büyümesi ve apopitozisdeki çeşitli yolaklarda santral düzenleyici bir rol oynar. Ayrıca AKT’nin atipili ve atipisiz hiperplazilerde %20-48 oranında mutasyona uğradığı görülmüştür. Bu bulgular bu genin inaktivasyonunun endometriyal karsinom patogenezinde önemli olduğunu göstermektedir. Özetle P-TEN mutasyonları hiperplazi gelişiminde ana rol oynayabilir ancak karsinoma dönüşümde bir rolü yoktur (3, 4).
Günümüzdeki araştırmacılar endometrioid adenokarsinomda PI3K’nın katalitik alt birimi olan PIK3CA onkogenindeki mutasyonları tanımlamışlardır. Bu çalışmalar P-TEN inaktivasyonu ve PIK3CA aktivasyonunun endometrioid adenokarsinom gelişiminde farklı rollerinin olduğunu bildirmektedir. P-TEN hiperplazi gelişiminde önemli iken, PIK3CA’daki mutasyonlar kompleks atipili hiperplazinin karsinoma ilerlemesinde rol oynayabilir (3).
P53 tümör süpresör geni hücre siklusu kontrolünde ve apopitoziste rolü olan bir DNA bağlayıcı fosfoproteini kodlar. P53’teki mutasyonlar tüm endometrioid
adenokarsinomların yaklaşık %10’unda görülürler. Genel olarak p53 mutasyonları derece 3 tümörlerin yaklaşık %50’sinde görülmüş olup, derece 1 tümörler ile endometriyal hiperplazilerde tanımlanmamışlardır (3).
Endometrioid adenokarsinomda dikkati çeken diğer bir moleküler değişiklik ise mikrosatellit insitabilite olarak adlandırılan moleküler fenotiptir. Bu moleküler fenotip DNA replikasyonu sırasında meydana gelebilecek değişiklikleri önleyen bir mekanizma olan DNA yanlış eşleşme tamir sisteminin sağlam olduğu durumlar dışındaki tümörlerde saptanır. DNA yanlış eşleşme tamir sisteminin inaktivasyonu sonucu olarak tümörogenezise açıkça katkıda bulunan mutasyonların artmasına neden olur. Mikrosatellit insitabilite herediter nonpolipozis kolorektal karsinom (HNPCC) hastalarındaki tümörlerde saptanmıştır (3, 4). Bu sendromda en sık görülen nonkolorektal kanser türü endometriyal karsinomdur. Mikrosatellit insitabilite aynı zamanda sporadik endometriyal karsinomlu hastaların yaklaşık %20’sinde ve insitabilite gösteren karsinomlarla ilişkili kompleks atipili hiperplazilerde saptanmıştır (3).
K-ras protoonkogenindeki mutasyonlara endometriyal karsinomların %10-30’unda rastlanmış olup, mutasyonlar endometrioid adenokarsinomun tüm derecelerinde ve kompleks atipili lezyonlarda da bildirilmiştir. Bu da K-ras mutasyonunun bu tümör tipindeki erken rolünü göstermektedir (3).
Son zamanlarda fibroblast büyüme faktör reseptörü2 (FGFR2) endometrioid adenokarsinomların %16’sında gösterilmiştir. Ek olarak β-katenin proteinini kodlayan CTNNB1 genindeki mutasyonlar endometrioid adenokarsinomların yaklaşık %15-20’sinde saptanmış olup esasen skuamöz metaplazi gösterenlerle ilişkilidir (3).
Aşırı salınımı ve yüksek düzeyleri saptanan diğer onkogenler EGFR, CMCY, HER-2/neu, BCL-2 ve CFMS’dir (3).
Seröz adenokarsinom daha az sıklıkla görüldüğünden moleküler değişiklikleri hakkında daha az bilgi mevcuttur (3). Vakaların %90’ında sadece p53 mutasyonu görülmüştür (3, 4). Seröz adenokarsinomlarda p53 mutasyonlarının erken dönemde geliştiği ve bu tümör tipinin gelişiminde santral rol oynadığı ileri sürülmektedir. Dolayısıyla P53 mutasyonu seröz adenokarsinomların erken patogenezinde önemli bir faktördür ve saldırgan davranışa sebep olur (3).
K-ras ve P-TEN mutasyonları seröz adenokarsinomda yaygın olarak görülmemektedir ve mikrosatellit insitabilite kesin olarak saptanmamıştır (3).
Bu tartışmalardan da anlaşıldığı gibi, çalışmalar endometriyumun endometrioid ve seröz adenokarsinomlarının iki farklı biyolojik antite olduğunu göstermektedir (3).
* Herediter Sendromlar:
Herediter Nonpolipozis Kolorektal Karsinom (Lynch Sendromu): Lynch sendromu ailesel endometriyal karsinomun en yaygın nedenidir. Bu durum defektif DNA yanlış eşleşme tamir genlerinin germ dizisi taşımasına bağlıdır. Otozomal dominant kalıtım göstermektedir (3).
Cowden Sendromu: P-TEN mutasyonunun neden olduğu otozomal dominant bir hastalıktır. Bu hastalıkta birçok benign olayın yanısıra meme, tiroid ve endometriyum malignitelerinde artmış risk bulunmaktadır (3).
Klinik özellikler:
Endometriyal karsinom ve ilişkili lezyonlar genellikle anormal uterin kanama ile kendini belli eder (2–4). Çoğunlukla postmenopozal kadınlarda görüldüğünden en sık ortak bulgu postmenopozal kanamadır. Endometriyal karsinomun en sık tipi olan endometrioid adenokarsinom şişman, infertil, geç menopoz ve endometriyal hiperplazi gibi egzojen ER veya endojen hiperöstrojenizm ile daha sık ilişkilidir (2).
Makroskopi:
Endometriyal karsinom sıklıkla korpusta arka duvarda gelişir fakat bazen uterus alt segmentinden köken alır. Son çalışmalar uterus alt segmentinden kaynaklanan vakaların farklı klinik ve histolojik özelliklere sahip olabileceğini ileri sürmektedir. Histolojik tip ne olursa olsun tümör genellikle uterusta büyük, tek bir kitledir (2).
Tipik karsinom ekzofitik, sıklıkla ülsere yüzeyli, yumuşak veya sert, beyaz renkli olup myometriyuma doğru yayılım gösterebilirler. İlerlemiş vakalarda tümör serozayı delmiş veya servikse yayılmış olabilir. Nadiren bazı vakalarda tümör makroskobik olarak görülemeyip, yalnızca mikroskopik incelemelerde belirlenebilir (2, 3).
Endometriyal Karsinomun Prognostik Faktörleri:
Jinekolojik onkoloji gurubunun (GOG) geniş çaplı yayınlarına dayanarak endometriyal karsinomların rekürrensleri için risk faktörleri, uterusla ilgili ve uterus dışı olmak üzere iki ana kategoriye ayrılmıştır (3).
*Uterusla ilgili faktörler: 1) Histolojik tip,
2) Nükleer derece,
3) Myometriyal invazyonun derinliği, 4) Servikal yayılım,
5) Lenfovasküler invazyon,
6) Atipili endometriyal hiperplazinin varlığı, 7) Hormon reseptörü durumu,
8) DNA ploidi ve S faz fraksiyonu. *Uterus dıĢı faktörler:
(1) Adnekslere yayılım, (2) Peritona metastaz,
(3) Periton sıvısında tümör hücresi varlığı,
(4) Pelvik ve paraaortik lenf düğümlerine metastaz.
Uterus dışı hastalığın kanıtının olmadığı, servikal yayılım ve vasküler invazyonun bulunmadığı hastalarda tekrarlama riski azdır. Bu hastalarda histolojik derece ve myometriyal invazyonun derinliği önemli prognostik faktörlerdir. Bu düşük riskli gurubun aksine uterus dışı hastalık servikal yayılım veya vasküler invazyonun olduğu kadınlar yüksek riskli gurubu oluşturur. Bu üç faktörden birinin pozitif olduğu durumlarda rekürrens riski %20, iki faktörün pozitif olduğu durumlarda %43 ve üç faktörün pozitifliğinde %63’tür (3).
Endometriyal hiperplazi ve metaplazi: Non-tümöral risk faktörleri içerisinde atipili endometriyal hiperplazi ve özellikle silyalı hücreli ve eozinofilik değişiklik gibi çeşitli metaplaziler iyi prognoz lehinedir. Atipili hiperplazi ve metaplazinin varlığı tümörün düşük dereceli olması ve myometriyal invazyon göstermemesi ile ilişkilidir. Yüksek dereceli tümörler ise genellikle atrofik endometriyum ile ilişkilidir (3).
Ploidi: Endometriyal adenokarsinomların yaklaşık üçte ikisi diploid hücrelerden oluşurlar. Diğer birçok prognostik faktör gibi diploid tümörler daha az agresif hücre tipi, yüzeyel invazyon ve daha iyi hücresel diferansiasyon ile birliktedir ve yaşama süresi daha fazladır. DNA içeriği endometriyum adenokarsinomları için prognostik bir belirteçtir (3).
Steroid Reseptörleri: Endometrioid karsinomlar sıklıkla ER ve PR salınımı gösterirken, seröz karsinomlar ve berrak hücreli karsinomlarda ikisi de negatiftir. Birçok çalışmada steroid reseptörlerinin varlığı ve miktarı histolojik diferansiasyon, FIGO evresi ve hastalığın seyri ile korelasyon göstermektedir (3).
BCL-2 ve Apopitozis Belirteçleri: BCL-2 programlı hücre ölümünü inhibe eden bir protoonkogendir ve salınımı menstrual siklusta değişiklikler göstermektedir. Proliferatif fazda yüksek, sekresyon fazında düşüktür. Genel izlenimler BCL-2 salınımın basit hiperplazilerde yüksek düzeyde olduğunu, atipili hiperplazilerde bu düzeylerin hafiflediğini ve invaziv endometrioid karsinomlarda diferansiasyonu azalttığını yansıtmaktadır. Apopitotik hücreler ve cisimcikler iyi diferansiye endometrioid karsinomlara oranla kötü diferansiye endometrioid karsinomlarda, berrak hücreli karsinomlarda ve seröz karsinomlarda azalmıştır. BCL-2 salınım kaybı invazyonun derinliği, negatif PR durumu, artan FIGO evresi ve agresif hücre tipi gibi kötü prognostik faktörler yanısıra lenf düğümü metastazı ve rekürrens ile ilişki içerisindedir (3).
Proliferasyon Belirteçleri: Günümüzde doku kesitlerinde ve hücre süspansiyonlarında proliferasyonu değerlendirmek için birçok modalite bulunmaktadır. Bu metodlar; S faz fraksiyonu, prolifere hücre nükleer antijen (PCNA) ve immünohistokimyasal Ki-67, Ki-s5 veya MIB-1 pozitif hücre popülasyonlarının değerlendirilmesidir. Her biri hücre siklusunun farklı evrelerindeki hücre sayısı ve tipi hakkında farklı bilgiler sunmaktadır (3).
Tümör Süpresör Genler ve Onkogenler: Endometrioid adenokarsinomlarda en sık rastlanan genetik değişiklik PTEN tümör süpresör gen mutasyonudur (3).
Bir tümör süpresör gen ürünü olan P53 proteinin aşırı salınımı da sıklıkla yüksek FIGO evresi, agresif hücre tipleri (bilhassa seröz adenokarsinom), artmış histolojik derece ve myometriyal invazyonun derinliği ile ilişki halindedir (3).
Bir proto-onkogen olan HER2/neu normalde siklik endometriyumda düşük düzeylerde salınır. HER2/neu proteinin aşırı salınımı ileri evre, azalmış diferansiasyon, agresif hücre tipleri (özellikle berrak hücreli tip) ve artmış myometriyal invazyon ile ilişkilidir (3).
Nokta mutasyonları veya gen amplifikasyonlarından kaynaklanan RAS proto-onkogen aktivasyonu çeşitli malign tümörlerde tanımlanmıştır. Düşük düzeyli DNA metilizasyonun erken evre endometriyal karsinomlarda hastalıksız yaşam süresini kısalttığı görülmüştür (3).
Anjiyogenezis ve Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü: Anjiyogenezis tümör büyümesi için gereklidir ve neovaskularizasyon potansiyel olarak tümör hücrelerinden, tümörden etkilenen konak hücrelerden veya matriksten salınan çeşitli faktörler ile uyarılması sonucu oluşur. Bu faktörlerden olan vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) neoplastik hücrelerde yüksek düzeylerde bulunurken, atrofik endometriyal bez hücrelerinde saptanmaz. VEGF tümör vaskülaritesi, artmış derece, azalmış diferansiasyon ve lenfatik invazyon ile ilişkilidir. Mikrodamar yoğunluğu önemli bir prognostik belirteç olarak kabul edilmektedir (3).
Cerrahi-Patolojik Evrelendirme:
Evre hastalığın tanı anındaki yaygınlığını yansıtır. Prognozu saptamada ve tedaviyi yönlendirmede faydalıdır. Komplet evrelendirme histerektomi ve bilateral salpingo-ooferektomi ile beraber pelvik ve paraaortik lenf düğümü değerlendirmesini gerektirmektedir. Patolojik değerlendirme tümörün derecesini, myometriyal invazyonun derinliğini ve endoservikal stromal yayılımının saptanmasını içermeli ve raporda tüm bu özellikler belirtilmelidir (Tablo 2,3),(3).
Myometriyal invazyon: Korpusa sınırlı olan endometriyal karsinom evre I’dir. Endometriyuma sınırlı veya myometriyumun iç yarısından azına yayılmış olanlar evre IA, uterusun duvar kalınlığının iç yarısından fazlasına yayılanlar ise evre IB’dir. Endometriyuma sınırlı tümörü olan hastalar ile yüzeyel invazyonu olan hastaların yaşam süreleri arasında hemen hiçbir farklılık bulunmamaktadır. Tümörün serozaya olan uzaklığı da prognostik önem taşır (3).
Myometriyal invazyon tümör derecesinden bağımsız olarak prognozun önemli bir göstergesidir. Lenf düğümüne metastaz sıklığı da myometriyal invazyonun derinliği ile ilişkilidir (3).
Serviks tutulumu: Uterusa sınırlı ancak serviks stromasını tutan tümörler evre II’ dir. Serviks stroması tutulumu karsinomun yüzey epiteli veya bezler ile sınırlı kalmaması ve tipik bir stromal yanıt oluşturması ile karakterizedir. Serviks tutulumu bir dereceye kadar artmış rekürrens riski yanısıra çoğunlukla histolojik derece, invazyon derinliği ve tümör kitlesinin artışı ile ilişkilidir (3).
Periton sıvısı sitolojisi: Periton sıvısında tümör hücrelerinin varlığı adneks, lenf düğümü veya omentuma yayılması ile ilişkidir. Periton sıvısı sitolojisinin pozitifliği yüksek derece, derin myometriyal invazyon ve uterus dışı yayılım gibi diğer risk faktörleri ile ilişkili olup, rekürrensler ile bağlantısı bu yollar ile gerçekleşir. Peritoneal yıkamadaki malign hücrelerin varlığı prognozun kötüleştiğini desteklemektedir (3).
Vasküler invazyon ve lenf düğümü metastazı: Venöz veya lenfatik invazyon neoplastik hücrelerin endotelyal hücreler ile döşeli kanallarda görülmesi şeklinde tanımlanır. Neoplastik hücre yığınları etrafındaki stromanın yapısal retraksiyonu vasküler invazyonu taklit edebilir. Vasküler invazyon güvenilir bir şekilde myometriyumda tümör kitlesinin periferinde değerlendirilebilir. Bazen de tümör hücrelerinin lenfatik boşluklardaki paterni intravasküler histiyositlere benzeyebilir. Bununla birlikte myometriyumda perivasküler lenfositik infiltrasyonun varlığı sıklıkla invazyon ile ilişkilidir ve vasküler invazyonun faydalı bir belirtecidir. Vasküler invazyon endometriyal adenokarsinomlarda sık görülen bir bulgu değildir. Ancak invazyonun derin olduğu, saldırgan hücrelerin bulunduğu ve histolojik diferansiasyonun azaldığı durumlarda sıklığı artar (3).
Evre I, derece 1 endometrioid adenokarsinomlarda vasküler invazyona ek olarak myometriyal invazyon derinliği, mitotik indeks artışı ve PR reseptör yokluğu tümörün saldırgan davranışını gösteren önemli faktörlerdir. Başka bir çalışma evre I endometrioid adenokarsinomlarda vasküler invazyonun prognozu göstermede tümörün derecesi ve myometriyal invazyonun derinliğinden daha önemli olduğunu göstermiştir (3).
Uterus dışı risk faktörleri arasında en önemli prognoz belirleyici özellik paraaortik lenf düğümü tutulumudur. Pozitif paraaortik lenf düğümü ile en büyük korelasyon pelvik lenf düğümleridir. Artmış lenf düğümü tutulumu gösteren metastatik karsinomda yaşama süresi de kısalır (3).
Tablo 2. Uterus Tümörlerinin TNM ve FIGO Sınıflandırılması, WHO 2002 (2) T- Primer Tümör
TNM kategorisi FİGO evresi
TX Primer tümör değerlendirilemedi. T0 Primer tümör kanıtı yok.
Tis 0 Karsinoma İnsitu (preinvaziv karsinom). T1 I Tümör uterus korpusuna sınırlı.
T1a IA Tümör endometriyuma sınırlı.
T1b IB Tümör myometriyumun iç yarısından azına invaze. T1c IC Tümör myometriyumun iç yarısı ya da fazlasına invaze. T2 II Tümör serviksi tutmuş fakat uterus dışına yayılmamış. T2a IIA Yalnızca endoservikal bez tutulumu.
T2b IIB Serviks stromasına invazyon.
T3 ve/ veya N1 III Lokal veya bölgesel yayılım.
T3a IIIA Tümör seroza ve/veya adneksleri tutmuş, peritoneal yıkama veya asit
sıvısında kanser hücreleri varlığı.
T3b IIIB Vajen tutulumu.
N1 IIIC Pelvik ve/veya paraaortik lenf düğümü metastazı.
T4 IVA Mesane ve/veya barsak mukozası tutulumu. M1 IVB Uzak metastaz.
N- Bölgesel Lenf Düğümleri
NX Bölgesel lenf düğümleri değerlendirilemedi. N0 Bölgesel lenf düğümü metastazı yok. N1 Bölgesel lenf düğümü metastazı.
M- Uzak metastaz
MX Uzak metastaz değerlendirilemedi. M0 Uzak metastaz yok.
Tablo 3. Endometriyal Karsinom FIGO Sınıflandırması, 2009 (3) IA G123 Tümör myometriyumun iç yarısından azına sınırlıdır. IB G123 Tümör invazyonu myometriyumun iç yarısından fazladır.
II G123 Tümör servikal stromayı ¹ tutmuştur.
IIIA G123 Tümör seroza ve/veya adneksleri² tutmuştur. IIIB G123 Vajinal ve/veya parametriyal tutulum. IIIC1 G123 Pelvik lenf düğümü metastazı.
IIIC2 G123 Paraaortik lenf düğümü metastazı.
IVA G123 Mesane ve/veya bağırsağa tümör invazyonu.
IVB G123 İntraabdominal ve/veya inguinal lenf düğümlerini içeren uzak metastaz.
G1: %5’ten az nonskuamöz ve nonmorular solid büyüme paterni, G2: %6-50 nonskuamöz ve nonmorular solid büyüme paterni, G3: %50’den fazla nonskuamöz ve nonmorular solid büyüme paterni,¹ : Endoservikal bez tutulumu evre I kabul edilmelidir,²: Pozitif peritoneal sıvı sitolojisi ayrı rapor edilmelidir fakat evreyi etkilemez.
1.2.1.1. Endometrioid Adenokarsinom
Endometrioid adenokarsinom tüm endometriyal karsinomların dörtte üçünü oluşturan en yaygın tiptir. Proliferatif fazdaki endometriyuma benzediğinden bu tümörler endometrioid olarak adlandırılır. Bu kategorideki tümörler %10’dan fazla seröz, müsinöz veya berrak hücreli alanlar içermeyen tümörler olarak tarif edilirler (3, 4).
1.2.1.1.1. Klinik Özellikler
Endometrioid adenokarsinomlu hastaların çoğu postmenopozal olup, ortalama yaş 59’dur. Genç kadınlarda bu hastalık nadir olup, sadece %1-8’i 40 yaş altı kadınlarda görülür. Genç kadınlarda tümör genellikle düşük dereceli ve minimal invazedir. Polikistik over hastalığının kanıtları olan düzensiz menstruasyon, infertilite, obezite ve hirsutizm etkendir. Nadir olarak endometrioid adenokarsinom gebelik esnasında oluşabilir. Gebe kadınlarda endometrioid adenokarsinomlar hemen her zaman düşük dereceli, yüzeyel invazyonlu veya non-invazivdir ve mükemmel bir prognoza sahiptir (3).
Endometrioid adenokarsinomun ilk bulgusu genellikle anormal vajinal kanamadır. Nadiren hastalar asemptomatik olup tanı tesadüfen konur (3).
1.2.1.1.2. Makroskobik Bulgular
Endometrioid adenokarsinomda endometriyal yüzey tüysü, parlak sarımsı kahve renkli ve fokal hemorajik olabilir. Endometrioid adenokarsinom derin invazyon yaptığında hemen her zaman ekzofitiktir. Tümör fokal veya diffüz olabilir, bazen de ayrı bir polipoid yapıdan gelişir. Nekroz ancak kötü diferansiye tümörlerde bulunabilir. Karsinomun myometriyal invazyonu uterusun genişlemesine neden olabilir ancak küçük atrofik bir endometriyumda da myometriyum diffüz tutulabilir. Myometriyal invazyon genellikle iyi sınırlı, sıkı, ekzofitik doku altında çizgisel uzanan gri-beyaz renkte bir doku veya uterus duvarı boyunca yerleşmiş sarı renkli nekroz alanları içeren nodüller şeklindedir. İyi diferansiye karsinomlu vakalarda nadiren gözle görülebilen invaziv komponent olmadan da geniş myometriyal invazyon bulunabileceği bilinmektedir. Alt uterin segmentlere yayılım sıktır ancak servikse yayılım vakaların yaklaşık %20’sinde oluşur (3).
1.2.1.1.3. Histopatoloji
Endometriyal karsinomların birkaçı hariç tümü adenokarsinomdur ve bunların çoğu endometrioid tiptir. Endometrioid adenokarsinomlar atipik kompleks hiperplaziden ayrımı güç olan çok iyi diferansiye karsinomdan, yalnızca indiferansiye karsinomlarla değil çeşitli sarkomlarla dahi karıştırılabilen minimal diferansiye tümörlere kadar farklı histolojik yelpazede görülürler (2).
Endometrioid adenokarsinomun en önemli karakteristik özelliği basitten yalancı çok katlı kolumnara kadar değişen hücrelerle döşenmiş glandüler veya psödoglandüler yapıların varlığıdır. Hücreler polarize, uzun eksenleri bazal membrana dikey sıralanmış ve uzamış nükleuslara sahiptir (2).
Endometrioid adenokarsinomun derecesi tümörün yapısal patern, nükleer özellikler veya ikisine birden dayanır. Yapısal derece iyi sınırlı bezler ile kıyaslandığında, solid tümör hücre yığınlarının uzunluğuna dayanır. Nükleer derece ise nükleer büyüklük ve şekil değişikliklerine, kromatin dağılımına ve nükleol belirginliğine göre saptanır (3).
Derece 1 nükleuslar oval, hafifçe genişlemiş ve eşit dağılmış kromatine sahip, derece 3 nükleuslar belirgin bir şekilde genişlemiş ve pleomorfik, düzensiz kaba kromatinli ve eozinofilik nükleol belirginliği gösterirler. Derece 2 nükleuslar derece
1 ve derece 3 arasında özelliklere sahiptir. Mitotik aktivite nükleer derece arttıkça genellikle artış gösterir ve çoğunlukla anormal mitotik figürler oluşur (3).
Derecelendirmede dikkat edilecek özellikler (2, 3, 25).
1) Derecelendirmede yalnızca glandüler tip hücreler değerlendirilir. Skuamöz diferansiasyon gösteren adenokarsinomlar ise glandüler komponentin nükleer derecesine göre derecelendirilirler.
2) Bizar nükleer atipi varlığı dereceyi 1 sayı yükseltir (örneğin: 1’den 2’ye, 2’den 3’e).
3) Belirgin bir glandüler tümörde bile oluşan bizar nükleusun varlığı, seröz veya berrak hücreli olabileceğini akla getirmelidir (2).
Tablo 4. Endometriyal Karsinomun Yapısal Derecelendirmesi (3) Derece 1 Tümördeki solid alanlar %5’ten fazla değil.
Derece 2 Tümördeki solid alanlar %6-50 oranında.
Derece 3 Tümörün %50’sinden fazlasını solid alanlar oluşturmakta. 1.2.1.1.4. Myometriyuma Ġnvazyon
Endometrioid adenokarsinom farklı myometriyal invazyon şekilleri gösterebilir. Ön yüzde geniş bir uzanım gösterebilir ya da myometriyum doku adacıkları, kordlar veya hücre kümeleri halinde diffüz infiltre olabilir. Myometriyumun diffüz tutulumunda neoplastik bezleri çevreleyen kronik iltihap hücrelerinin eşlik ettiği fibröz doku kaybı gösteren stromal yanıt görülür. İyi diferansiye karsinomlar nadiren derin invazyon yaparlar. Buradaki bezler stromal yanıt olmaksızın çevre myometriyum ile direkt ilişki içerisindedir (diffüz infiltratif veya invazyonun adenomalignum paterni). Diffüz infiltratif patern gösteren endometrioid adenokarsinomlar geleneksel myometriyal invazyon gösterenlere oranla klinik olarak daha agresif davranışlar gösterirler (3).
Myometriyal invazyonu karsinomun adenomyozis içerisine doğru yayılımından ayırt etmek önemlidir. Çünkü karsinomun adenomyozis içindeki varlığı gerçek tümör invazyonunun maksimum derinliğinden fazla olsa bile prognozu kötüleştirmez (3).
Yüzeyel myometriyal invazyonun tanısı özellikle yaşlı kadınların uterusunda normal endometriyal bileşkenin düzensizliğine bağlı olarak problemlidir. Düzensiz endomyometriyal bileşkede karsinomun yuvarlak odaklarının derinliği veya periferi
boyunca uzanan non-neoplastik stroma ve bezlerin varlığı bu odakların hala endometriyal tabakada olduğunu ve süperfisiyal invazyon içermediğini göstermektedir (3).
1.2.1.1.5. Prognoz ve Prediktif Faktörler
Tümörün tipi, derecesi, diğer histolojik ve non-histolojik özellikler endometrioidladeno karsinomların progrozunu etkiler. Bunlardan en önemli olanı cerrahi evredir. Cerrahi evrelemede sınırların belirlenmesi kısmen hastanın sağlık durumuna, kısmen de preoperatif veya intraoperatif tip, evre, myometriyal invazyon derinliği ve servikse yayılım gibi tümör risk faktörlerinin varlığına dayanır. Bu nedenle myometriyal invazyon hem kendi başına bir prognostik faktör olarak hem de histerektomi ile tedavi edilmiş vakalarda bir sonraki terapi için evrelemenin belirteci olması açısından önemli bir özelliktir (2).
Bazı onkologlar tedavi kararını myometriyal invazyonu 3’lü (iç–orta-dış) veya serozal yüzeye mm olarak uzaklığına dayandırır. Bu yüzden patologlar en iyi bu bilgiler doğrultusunca, tümör invazyonunun endometriyal bileşkeden maksimum derinliğini ve o noktadan myometriyum kalınlığını raporlamalıdır. Uterus serozasına tümör yayılımı evreyi 3A’ya taşır (2).
Vasküler ve lenfatik boşluk invazyonu kötü bir prognostik faktör olduğundan raporda belirtilmelidir. Perivasküler lenfatik tutulumlar vasküler invazyonun ilk ipucu olabilir ve dolayısıyla şüpheli blokların derin kesitleri ve/veya histolojik örnek için daha fazla doku kesitleri sağlanmalıdır (2).
Servikse yayılım evreyi II’ye taşıyacağından histerektomi materyalinde servikal tutulumun değerlendirilmesi de önemlidir. Evre 2A ve 2B ayrımı ise yayılımın endoservikal yüzeye ve/veya yalnızca altındaki bezlerin tutulumuna veya servikal stroma tutulumuna göre yapılır (2, 3).
Histolojik olmayan faktörler de endometrioid adenokarsinom prognozunda rol oynayabilir. Bunlar ploidi, hormon reseptör durumu, tümör süpresör genler, onkogenler, proliferasyon belirteçleri ve morfometri gibi faktörlerdir (2, 3).
1.2.1.1.6. Ayırıcı Tanı
Çok iyi diferansiye endometrioid adenokarsinom ile atipili kompleks endometriyal hiperplazi ayrımı en iyi olarak bitişmiş glandlar arasında stroma kaybı (örn: konfluent, kribriform veya villoglandüler patern) göz önünde tutularak yapılır.
Stromal desmoplastik cevap ve/veya tümör nekrozları diğer yardımcı olabilecek özelliklerdir. Stromal köpük hücreleri adenokarsinom veya onun prokürsörleri ile ilişkili olabilir (2).
Düşük dereceli endometrioid adenokarsinomlar ayırıcı tanıda atipili hiperplazi, atipili polipoid adenomyom, çeşitli tiplerde sitoplazmik değişiklikler (metaplazi) içeren hiperplaziler, Arias-Stella reaksiyonu ve menstrual endometriyumdan ayırt edilmelidir (3).
Endometriyal endometrioid adenokarsinomu endoservikal adenokarsinomdan ayırt etmek de hem zor hem de oldukça önemlidir. Çünkü benzer morfolojik özellikleri (endometrioid ve müsinöz diferansiasyon) paylaşan bu tümörlerin cerrahi tedavisi farklılık göstermektedir (3).
Endometriyal endometrioid adenokarsinomu ekstrauterin alanlardan gelen metastatik karsinomlardan da ayırt etmek gerekmektedir. Yüksek dereceli bir endometrioid karsinomu bazı zamanlarda malign mikst mezodermal tümörlerden ayırt etmek zor olabilir (3).
1.2.1.1.7. Ġmmünohistokimyasal Bulgular
Endometrioid adenokarsinom pansitokeratin, epitelyal membran antijen (EMA), CA125, Ber EP4 ve B72.3 salınımı gösterir. Nadir olan karsinoembriyojenik antijen (CEA) salınımı her zaman apikal membranlara sınırlıdır. Ancak geniş diferansiasyon gösteren tümörler bu antijeni daha diffüz olarak salgılarlar. Hemen tüm endometrioid adenokarsinomlar sitokeratin7 (CK7) pozitif, sitokeratin20 (CK20) negatiftir. Nadiren müsinöz tipler CDX2 salgılarlar. Diğer birçok adenokarsinomların aksine, endometrioid adenokarsinomlar sıklıkla yoğun vimentin pozitifliği gösterirler (3).
FIGO derece 1 ve 2 endometrioid adenokarsinomların çoğunluğu ER ve PR salınımı gösterir. Seröz, berrak hücreli ve indiferansiye özellik göstermeyen derece 3 endometrioid adenokarsinomların yaklaşık yarısı da ER/PR pozitiftir. P53 aşırı salınımı FIGO derecesi ile paralel artış gösterir (3).
Endometriyal endometrioid adenokarsinomları endoservikal adenokarsinomlardan ayırt etmede ER, PR ve p16’dan oluşan immünohistokimyasal bir panelin faydalı olabileceği gösterilmiştir. Endometrioid adenokarsinomlar p16 fokal (+), ER (+), PR (+) iken; endoservikal adenokarsinomlar p16 diffüz (+), ER (-),
PR (-)’tir. PR endoservikal adenokarsinomları endometrioid adenokarsinomlardan ayırt etmede daha sensitiftir (3).
1.2.1.1.8. DavranıĢ ve Tedavi
Endometrioid adenokarsinomlar lenfatik ve vasküler olarak, bitişik organlara direk uzanım ile ve transperitoneal ve/veya transtubal ekim yoluyla yayılırlar. Lenfatik metastaz hematojen yayılımdan daha sıktır. Ancak mediastinal lenf düğümü tutulumu olmadan akciğer tutulumu, hematojen yayılımın bu hastalığın erken evresinde oluşabileceğini düşündürmektedir. Endometrioid karsinom paraaortik lenf düğümlerinden önce pelvik lenf düğümlerine yayılma eğilimi göstermektedir (3).
Endometrioid adenokarsinomun standart tedavisi histerektomi ve bilateral salpingo-ooferektomidir (3).
Postoperatif olarak hastalar patolojik evrelemeye göre düşük, orta veya yüksek riskli olarak sınıflandırılırlar. Derece 1 veya 2 tümörlü hastalar düşük riskli olup ileri bir tedavi gerektirmez. Pelvik veya paraaortik lenf düğümü metastazı veya adneksiyal ya da intraperitoneal alanlara yayılım gösteren hastalar yüksek risklidirler ve bunlara postoperatif radyoterapi uygulanır. Cerrahi ve radyoterapiye rağmen evre III tümörlerin %50’sinde rekürrens izlenir (3).
1.2.1.1.9. Endometrioid Adenokarsinomun Varyantları
Endometriyal proliferasyonlar skuamöz/morular, müsinöz, silyalı, berrak veya eozinofilik gibi farklı epitelyal hücreler ve papiller oluşumlar gibi yapısal değişiklikler gösterebilir. Bu hücre tipleri sıklıkla metaplaziler olarak adlandırılırlar ve benign, premalign, malign epitelde görülebilirler. Bunlar karsinomda belirginse “özel varyant karsinom” olarak adlandırılırlar (2, 3).
Skuamöz diferansiasyon gösteren varyant:
Endometrioid adenokarsinomların %20-50 kadarı skuamöz diferansiasyon gösteren neoplastik epitel içerir. Skuamöz diferansiasyon varlığı klinik olarak önemli değildir. Fakat skuamöz veya morular elementler endometrioid adenokarsinom derecesini yükselten solid komponentin bir parçası olarak değerlendirilmeyeceğinden, skuamöz diferensiasyonun tanınması önemlidir (2, 3).
Villoglandüler varyant:
Endometrioid adenokarsinomların ikinci en sık görülen varyantıdır. Genellikle ortalama yaş 61’dir. Sıklıkla tümörün bir kısmında düşük dereceli
endometrioid adenokarsinom bulunur. Bu paternde santral korları ince, çok sayıda villöz parmaksı çıkıntılar görülür. Villusları döşeyen kolumnar hücrelerin nükleusları oval ve hafif-orta derecede atipi içerir. Mitotik aktivite değişkendir ve anormal mitotik figürler nadirdir. Myometriyal invazyon genellikle yüzeyeldir (2, 3).
Villoglandüler karsinomlar genellikle tipik endometrioid adenokarsinomlardan daha iyi diferansiyedir. Ancak myometriyal invazyonun derinliği ve lenf düğümü metastazı açısından önemli farklılıklar göstermez (3).
Sekretuar varyant:
Sekretuar karsinom erken sekretuar endometriyumu taklit eden subnükleer veya supranükleer vakuolizasyon gösteren hücreler ile karakterize nadir bir varyanttır. Bu tümörler minimal nükleer atipi gösterirler ve yalnızca konfluent, kribriform veya glandüler paterne dayanarak tanınabilirler. Ortalama yaş 55-58’dir. Sekretuar karsinom genellikle düşük derecelidir ve iyi prognoza sahiptir (2, 3 ).
Silyalı hücreli varyant:
Silyalı hücreli varyant tanısı malign bezlerin çoğunu yalnızca silyalı hücreler döşemişse konulur. Nadir bir vayanttır (3).
1.2.1.2. Müsinöz Adenokarsinom
Endometriyal karsinomların nispeten nadir bir tipi olup çoğu tümör hücrelerinin belirgin intrasitoplazmik müsin içerdiği primer bir tümördür (8). Yaş aralığı 47-89’dur (3).
Bir tümörü müsinöz karsinom olarak adlandırabilmek için hücrelerin yarısından fazlasının periyodik asit schiff (PAS) pozitif, diastaza dirençli intrasitoplazmik müsin içermesi gerekmektedir (3). Endometrioid ve berrak hücreli adenokarsinomlar bol miktarda intraluminal müsine sahip olabilirler fakat yalnız müsinöz adenokarsinomlar sitoplazmalarında müsin içerirler (2). Müsin ile dolu kistik dilate bezler ve nötrofil içeren ekstraselüler müsin gölcükleri ile çevrili papiller yapılar tipiktir. Bezleri ve papiller yapıları döşeyen hücreler minimal tabakalaşma gösteren uniform kolumnar hücrelerdir. Nükleer atipi hafif-orta derecededir ve mitotik aktivite dikkat çekici düzeyde değildir. Komşu endometriyumda hiperplazi ve müsinöz metaplazi bazen bulunur. %50’den az müsinöz komponent içeren tipik endometrioid adenokarsinomlar müsinöz diferansiasyon gösteren endometrioid adenokarsinom şeklinde adlandırılmalıdırlar (3).
Pratikte müsinöz karsinomların hemen tümü derece 1’dir. Prognozu düşük dereceli diğer endometriyal adenokarsinomlara benzer (2).
1.2.1.3. Seröz Adenokarsinom
Seröz adenokarsinom hücresel tomurcuklanmalar içeren kompleks papiller bir paternle karakterize endometriyumun primer bir adenokarsinomudur. Psammom cisimcikler sık değildir (2).
1.2.1.3.1. Klinik Özellikler
Seröz adenokarsinom tip II endometriyal karsinom olarak sınıflandırılır. Tip I endometriyal karsinomdan endometriyal hiperplazi, egzojen veya endojen hiperöstrojenizmle ilişkisiz olması ve agresif davranış göstermesiyle ayrılır (2).
1.2.1.3.2. Histopatoloji
Seröz adenokarsinom sıklıkla geniş fibrovasküler kor içeren papiller yapıyla karakterizedir. Sekonder ve tersiyer papiller proçes ve belirgin hücre tomurcuklanmasına sahiptir. Bu tomurcuklar çoğunlukla koparak papiller yapı arasındaki boşluklarda ve bez lümenlerinde serbestçe yüzerler. Hücre ve nükleuslar genellikle yuvarlaktırlar ve bazal membrana dik yerleşim göstermezler. Nükleuslar sıklıkla apikalde yerleşmiş olup, tipik olarak kötü diferansiyedir. Yoğun granüler eozinofilik ve berrak sitoplazmalı kolumnar hücrelere sıklıkla rastlanır ancak en sık görülen hücreler hobnail hücrelerdir. Birçok hücre nükleer hiperkromazi ve makronükleol gibi belirgin sitolojik atipi gösterme eğilimindedirler. Sıklıkla bizar atipik mitozlar, multinükleer hücreler, solid hücre adaları, nekroz odakları bulunur. Vakaların %30 kadarında psammom cisimcikleri vardır ve çok sayıda olabilirler. Tümör glandüler paternde gelişirse glandlar genellikle karmaşıktır. Seröz adenokarsinomlar yüksek dereceli kabul edilirler ve derecelendirilmezler (2, 3, 25).
Neoplazmın invaziv komponenti papiller yapılar veya solid yığınlar veya bezler şeklinde devamlılık gösterebilir (3).
1.2.1.3.3. Klinik Özellikler
Seröz adenokarsinomun prevalansının %10 olduğu bildirilmiştir. Seröz adenokarsinomlu hastalar tipik olarak postmenopozal olup (ortalama yaş 60), endometrioid adenokarsinomlulara göre daha yaşlıdırlar. Bu karsinomlu kadınlarda obezite daha düşük orandadır (3).
