Osteoporoz
D ü n y a s ı n d a n
Antiepileptik ‹laç Kullanan Hastalarda Kemik Mineral Yo¤unluklar›
Bone Mineral Density in Patients Receiving Anticonvulsant DrugsKadir Y›ld›r›m*, Kaz›m fienel*, Mahir U¤ur*, Ak›n Erdal*, Saliha Karatay*
(*) Atatürk Üniversitesi T›p Fakültesi Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal› ÖZET
Çal›flmam›z›n amac› antikonvülzan ilaç kullan›m›n›n ke-mik mineral yo¤unluklar› üzerine olabilecek muhtemel etkilerini araflt›rmakt›. Bu amaçla antikonvülzan ilaç kullanan 22 epilepsi hastas›ndan oluflan olgu grubu ve ayn› say›da sa¤l›kl› kontrol grubu oluflturuldu. Has-ta grubunun yafl orHas-talamas› 28.9 ± 8.9 y›l, kontrol bunda ise 30.5 ± 6.9 y›l olarak saptand›. Olgu gru-bunda antikonvülzan ilaç kullan›m süresi ortalama 6.45 ± 4.2 y›l olarak belirlendi. Çal›flman›n bafllang›-c›nda her iki gruptanda ESH, hemogram, idrar deok-sipridinolin, rutin biyokimya ve hormonal tetkikler is-tendi. Tüm vakalar›n lomber spine ve sol kalçalar›na ait kemik mineral yo¤unlu¤u (KMY) ölçümleri Hologic 2000 DEXA cihaz› ile yap›ld›. Hasta grubunun idrar deoksipridinolin düzeylerindeki art›fl kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlaml›yd› (p<0.001). Di¤er laboratuvar parametrelerinde anlaml› fark saptanmad› (p>0.05). Hasta ve sa¤l›kl› kontrol gruplar›na ait KMY de¤erlerinin karfl›laflt›r›lmas›nda, hastalar›n lom-ber bölgelerinde p<0.01, sol kalçalar›nda ise p<0.001 düzeylerinde anlaml› bir azalma saptand›. Elde etti¤imiz veriler antikonvülzan ilaç kullan›m›n›n ke-mik rezorpsiyonunu art›rd›¤›n› ve kortikal kemi¤i trabe-küler kemi¤e oranla daha fazla etkiledi¤ini gösterdi. A
Annaahhttaarr SSöözzccüükklleerr:: Antikonvülzan ilaçlar, Kemik mine-ral yo¤unlu¤u
SUMMARY
The study was carried out to determine possible ef-fects of anticonvulsant drugs on bone mineral den-sity. Twenty two patients with epilepsy who have be-en receiving anticonvulsant drugs and also 22 healthy controls were included in the study. The average age was 28.9 ± 8.9 years in the patients group and 30.5 ± 6.9 years in the control group. The average drug re-ceiving time was 6.45 ± 4.2 years. At baseline ESR, hemogram, urine deoxypiridinoline (DPD), routine bi-ochemical and hormonal values were determined in both groups. Lumbar spine and left femur bone mine-ral density (BMD) values were determined with holo-gic 2000 DEXA. In the statistical analysis, urine DPD levels in the patient group were significantly higher than control group (p<0.001). There wasn’t any sta-tistically difference in the other blood parameters bet-ween two groups (p>0.05). Lumbar spine and left fe-mur BMD values were significantly decreased in pati-ents group (respectively p<0.01, p<0.001).
We determined that in the patients using anticonvul-sant drugs there was an increase in bone resorption and this effect was more evident in cortical bone than trabecular bone.
K
Keeyy WWoorrddss:: Anticonvulsant drugs, Bone mineral den-sity
Osteoporoz Dünyas›ndan (2002) 8 (4): 169-172
G‹R‹fi
Osteoporoz (OP); kemik kütlesinde azalma, ke-mik k›r›lganl›¤›nda art›fl ve k›r›¤a yatk›nl›k ile ka-rakterize sistemik bir hastal›kt›r. Etiyopatogenezi tam olarak tan›mlanamam›fl olsa da birçok faktö-rün patogenezde rol oynad›¤› bilinmektedir (1). Kemik dokular sürekli olarak yap›m-y›k›m olaylar›-n›n ard› ard›na devam etmesiyle yenilenen canl› dokulard›r. ‹skelet sisteminin geliflme döneminde normal remodeling prosesinde oluflan yeni kemik miktar› rezorbe olan kemik miktar›ndan fazlad›r (2, 3 ). Bunun sonucu olarak her iki cinste de kemik kitlesi, yaflam›n II ve III. dekatlar›nda maksimum yo¤unlu¤a ulafl›r. IV.dekattan itibaren kemik re-modelingi y›k›m lehine h›z kazanmaktad›r. 60 yafl üzeri kad›nlar›n % 25’inde erkeklerin % 10’unda farkl› oranlarda kemik kitle kayb› izlenebilmekte-dir.
Ancak osteoporoz çeflitli hastal›klar›n veya bu hastal›klar›n tedavisinde kullan›lan ilaçlar›n (glu-kokortikoidler, metotreksat, siklosporin A, yüksek doz heparin, diüretikler ve antikonvülzanlar vs) bir komplikasyonu olarak erken yafllarda da karfl›m›-za ç›kabilir (4). Genç kad›n ve erkeklerde daha s›k karfl›laflt›¤›m›z sekonder osteoporoz özellikle erkeklerde % 64 s›kl›¤›na ulaflabilmektedir. Lite-ratürde epilepsi hastalar›n›n tedavisinde kullan›-lan antikonvülzanlara (difenilhidantoin, fenobarbi-tal, karbamazepine, phenytoin) ba¤l› oluflmufl os-teoporoz varl›¤›n› bildiren çok say›da makale var-d›r (5, 6). Özellikle kortikal kemikte kitle kayb›na neden olan antikonvülzan ilaçlar›n uzun süreli, yüksek dozda ve kombinasyonlar fleklinde kulla-n›ld›klar› zaman mevcut kay›p h›z› daha progresif bir flekilde devam etmektedir. Bu çal›flman›n amac› antiepileptik ilaç kullanan epileptik hasta-lardaki kemik mineral yo¤unluklar›n› (KMY) ince-lemek ve bu ilaç grubu ile kemik kitle kayb› ara-s›ndaki olas› iliflkiyi irdelemektir.
MATERYAL VE METOD
Çal›flmaya Atatürk Üniversitesi T›p Fakültesi Nö-roloji Anabilim Dal›nda epilepsi tan›s› konmufl ve takipleri düzenli olarak yap›lan 22 hasta dahil edildi. Ayn› say›da sa¤l›kl› kontrol grubu
oluflturul-du. Çal›flman›n bafllang›c›nda tüm hastalar›n de-tayl› anamnezleri al›narak yafl, boy, kilo, hastal›k süreleri, kulland›klar› antiepileptik ilaçlar ve kulla-n›m süreleri kaydedildi. Hastalar›n en az 1 y›ld›r antikonvülzan ilaç kullan›yor olmalar›na dikkat edildi. Bafllang›çta hastalar primer osteoporoz ve antikonvülzanlar d›fl›nda olabilecek di¤er sekon-der osteoporoz nedenleri aç›s›ndan de¤erlendiril-di. Kemik metabolizmas›n› etkileyerek kemiklerde kitle kayb›na neden olabilecek ikinci bir hastal›¤› (hipogonadizm, hipertroidi, hiperparatroidi, mul-tipl myelom, diabetes mellitus vs) olanlar çal›flma-ya dahil edilmedi. Ayr›ca hastalar antiepileptik ilaçlar›n d›fl›nda osteoporoza yol açt›¤› bilinen ilaçlar›n kullan›m› aç›s›ndan da sorguland›. Uzun süreli bu grup ilaç (glukokortikoidler, metotrek-sat, diüretikler vs) kullan›m öyküsü olan hastalar çal›flma d›fl› b›rak›ld›. Çal›flmaya al›nan hastalar›n hiçbiri sigara, alkol, alüminyum ve magnezyum içeren anti asit kullanm›yorlard›. Sekonder oste-oporoza yol açabilecek di¤er nedenleri ekarte et-mek amac›yla çal›flman›n bafllang›c›nda ESH, he-mogram, rutin biyokimya (ALP, SGOT, SGPT, GGT, Ca, P, BUN, glukoz, albümin, direkt ve to-tal bilirubin vs), serum kortizol idrar deoksipridi-nolin (DPD), tiroid ve parathormonlar› istendi. Tüm vakalar›n lomber spine (L1-L4) ve sol kalça-lar›na (TOTAL) ait kemik mineral yo¤unluklar› (KMY) antero-posterior olarak Hologic 2000 DE-XA cihaz› ile ölçüldü. Ölçümlerde her 2 bölgenin KMY(gr/cm2) de¤erleri saptand›. Antiepileptik ilaç kullanan hastalar›n KMY’lar› sa¤l›kl› kontrol grubunun KMY’lar› ile karfl›laflt›r›ld›. ‹statistiksel analiz SPSS 10.0 for Windows program› kullan›-larak yap›ld›. Hasta ve sa¤l›kl› kontrol grubuna ait KMY de¤erlerinin karfl›laflt›r›lmas›nda Mann-Whitney U testi kullan›ld›. Sonuçlar ortalama ± standart hata olarak verilmifltir. P<0.05 anlam-l›l›k de¤eri olarak al›nd›.
BULGULAR
Çal›flmaya epilepsi hastas› olan ve bu nedenle antiepileptik ilaç kullanan 10’u kad›n 12’si erkek toplam 22 hasta dahil edildi. Kad›n hastalar›m›z›n hiçbiri menopoz dönemine girmemiflti. Çal›flmaya kat›lan hastalar›n tümü de¤iflen dozlarda
mazepin kullanmaktayd›. Ancak bu hastalar daha önceden farkl› etkin madde içerikli antikonvülzan ilaçlar kullanm›fllard›. Hasta grubunun yafl ortala-mas› 28.9 ± 8.9 (17-47) y›l, kontrol grubunun ise 30.5 ± 6.9 (21-44) y›l olarak saptand›. Olgu gru-bundaki hastalar›n antiepileptik ilaç kullan›m sü-resi 1-15 y›l (ortalama 6.45 ± 4.2 ) aras›nda de-¤iflmekteydi. Hasta ve sa¤l›kl› kontrol grubunun demografik verileri karfl›laflt›r›ld›¤›nda istatistiksel olarak anlaml› bir fark bulunmad› (p>0.05). Her iki gruba ait demografik veriler Tablo 1’de sunul-mufltur. Gruplar›n laboratuvar parametrelerine (ESH, hemogram, ALP, Ca, P, SGOT, SGPT, GGT, BUN, glukoz, albümin, direkt ve total biliru-bin, tiroid hormonlar›, PTH) ait sonuçlar›n istatis-tiksel analizinde iki grup aras›nda anlaml› bir fark-l›l›k elde edilemezken (p>0.05), sadece idrar DPD düzeyleri aras›nda istatistiksel bir anlaml›l›k saptand› (p<0.001). Hasta grubunda lomber spi-ne ve sol kalça KMY de¤erleri s›ras›yla 0.88 ± 0.1 (gr/cm2) ve 0.78 ± 0.2 (gr/cm2), kontrol gru-bunda ise bu bölgelere ait KMY de¤erleri 0.97 ± 0.2 (gr/cm2) ve 0.92 ± 0.2 (gr/cm2) idi. Grupla-r›n karfl›laflt›r›lmas›nda, hasta grubunun lomber bölge KMY de¤erlerinde (p<0.01), sol kalça KMY de¤erlerinde (p<0.001) anlaml› azalmalar
saptand›. Gruplara ait KMY de¤erleri ve baz› la-boratuar sonuçlar› Tablo 2’ de gösterilmifltir. TARTIfiMA
Antikonvülzan ilaç (özellikle fenobarbital, fenitoin, valproik asit, karbamazepin) kullan›m›n›n kemik-lerde kitle kayb›ndan sorumlu olabilece¤i uzun zamandan beri söylenmektedir. Bu ilaç grubunun sitokrom P450 enzim sistemine etki ederek D vi-tamininin metabolizmas›n› h›zland›rd›¤› ve buna ba¤l› olarak serumda düflük vitamin D seviyeleri-nin geliflti¤i bildirilmifltir (7, 8, 9). Oluflan düflük serum D vitamini düzeylerinin, kaslarda yorgun-luk, kemiklerde kitle kayb› ve mineralizasyon ye-tersizli¤i gibi sonuçlarla klini¤e yans›d›¤› düflünül-mektedir (9). Antikonvülzan ilaç kullanan hastalar-da osteoporoza efllik eden osteomalazi tablosu göz ard› edilmemelidir (10,11). Ancak elde etti¤i-miz verilere göre gruplara ait ALP, Ca, P düzeyle-ri aras›nda anlaml› farkl›l›k bulunmamaktayd›. Bu-nunla birlikte antikonvülzan kullanan hastalar›n id-rar DPD düzeylerinde gözlemledi¤imiz anlaml› farkl›l›k kemik remodelinginin rezorpsiyon yönün-de artt›¤› izlenimini veriyordu (4). Düflük serum vi-tamin D seviyelerinin serum Ca de¤erlerinde
H
Haassttaa GGrruubbuu KoKonnttrrooll GGrruubbuu PP
Hasta Say›s› 22 22 P>0.05 Kad›n/Erkek(K/E) 12/10 10/12 P>0.05 Yafl (y›l) 28.9 ± 8.9 30.5 ± 6.9 P>0.05 Kilo (kg) 67.6 ± 15.9 67.3 ± 3.7 P>0.05 Boy (cm) 161.5 ± 9.2 160.5 ± 7.5 P>0.05 VK‹ (kg/m2 ) 25.4 ± 3.9 23.9 ± 3.7 P>0.05 Hastal›k Süresi (y›l) 8.6 ± 5.4
--‹laç Kullan›m Süresi (y›l) 6.4 ± 4.2 --T
Taabblloo 11:: Çal›flmaya al›nan vakalar›n demografik özellikleri
Hasta Grubu Kontrol Grubu P ALP (U / L) 97.5 ± 47.2 76.0 ± 29.3 P>0.05 Ca (mg/dl) 9.15 ± 0.45 9.28 ± 0.36 P>0.05 P (mg/dl) 3.71 ± 0.70 3.60 ± 0.64 P>0.05 ‹drar DPD ( nMDPD/mMC ) 9.98 ± 5.0 5.81 ± 2.0 P<0.001 Lomber KMY (gr/cm2) 0.88 ± 0.1 0.97 ± 0.2 P<0.01
Sol Femur KMY (gr/cm2) 0.78 ± 0.2 0.92 ± 0.2 P<0.001
T
Taabblloo 22:: Çal›flmaya al›nan vakalara ait KMY de¤erleri ve baz› laboratuar sonuçlar›
azalmaya neden oldu¤u ve bunun sonucu olarak sekonder hiperparatroidizm geliflti¤i düflünül-mekte ve artm›fl serum PTH’ unun özellikle korti-kal kemi¤in fazlaca etkilenmesinden sorumlu ol-du¤u bildirilmektedir (12). Çal›flmam›zda istatis-tiksel olarak anlaml›l›k göstermese de hastalar›n serum Ca düzeyleri kontrol grubuna göre azal-m›flt›. Çal›flmam›zdan elde etti¤imiz verilere göre hasta grubun KMY ölçümleri kontrol grubuna gö-re lomber bölgede sol kalçaya oranla daha an-laml› bir azalma gösterdi. Bir baflka deyiflle korti-kal kemik oran›n›n fazla oldu¤u korti-kalça bölgesi tra-beküler kemi¤in yayg›n oldu¤u lomber spine gö-re daha düflük KMY ölçümlerine sahipti. Farhat G ve ark’lar› yapt›klar› çal›flmada antikonvülzan te-davisinin kortikal kemikçe zengin bölgeleri daha çok etkiledi¤ini ve hem hastal›k süresinin hem de birden çok ilaç kullan›m›n›n kemik yo¤unlu¤unda-ki azalma ile do¤ru orant›l› oldu¤unu bildirmifller-dir (13). Bizim hastalar›m›z›n tümü monoterapi al›-yordu ve antiepileptik kullan›m süresi ile kemik kit-le kayb› aras›nda bir korelasyonda saptamad›k. Feldkamp ve ark’lar› ise kontrol grubu ile karfl›lafl-t›r›ld›¤›nda, hasta grubun lomber bölgesinde ista-tistiksel olarak anlaml› (p<0.0004), kalça bölge-sinde ise istatistiksel olarak anlaml› olmayan bir azalma saptam›fllard›r (14).
Çal›flmam›z antikonvülzan ilaç tedavisinin oste-oporoz riskini de beraberinde getirdi¤ini, özellikle kortikal kemikte daha belirgin olmak üzere trabe-küler kemik yo¤unlu¤unda da azalmaya neden ol-du¤unu göstermifltir. Bu yüzden antikonvülzanla-r›n kullan›m› durumunda profilaktik osteoporoz te-davisine de mutlaka bafllanmas› gerekti¤ini düflü-nüyoruz.
KAYNAKLAR
1. Lone EN, Genant HK. Osteoporosis and bone mineral assessment. In: McCarty DJ (eds). Arthritis and Allied
Conditions. Philadelphia, Lea and Febiger, 1993:133-149.
2. Heaney RP. Pathophysiology of osteoporosis. Endoc-rinol Metab Clin North Am 1998; 27(2): 255-265. 3. Rosen CJ. Pathophysiology of osteoporosis.
Bailli-ere’s Clin Endocrinol Metab 2000; 14(2): 181-193. 4. Wolinsky FM. Drug- induced metabolic disease.
En-docrinol-Metab Clin North Am 1995; 24(2): 395-420. 5. Sato Y, Kondo I, et al. Decreased bone mass and inc-reased bone turnover with valproate therapy in adults with epilepsy. Neurology 2001; 57(3): 445-449. 6. Pack AM, Morrell MJ. Adverse effects of antiepileptic
drugs on bone structure: Epidemiology, mechanisms and therapeutic implications. CNS Drugs 2001; 15(8): 633-642.
7. Hahn TJ, Birge SJ, et al. Phenobarbital-induced altera-tions in vitamin D metabolism. J Clin Invest 1972; 51: 741-748.
8. Tomita S, Ohnishi JI et al. The effects of anticonvul-sant drugs on vitamin D3-activating cytochrome P-450 linked monooxygenase systems. J Steroid Biochem Mol Biol 1991; 39: 479-485.
9. Glerup H, Mikkelsen K, et al. Hypovitaminosis D myo-pathy without biochemical signs of osteomalacic bone involvement. Calcif Tissue Int 2000; 66: 419-424. 10. Nilsson,OS, Lindholm TS, et al. Fracture incidence
and bone disease in epileptics receiving anticonvul-sant long-term drug treatment Archives of Orthopaedic and Traumatic Surgery 1986; 105(3): 146-149. 11. Collins N, Maher J, et al. Prospective study to evaluate
the dose of vitamin D required to correct low 25-hydroxyvitamin D levels, calcium, and alkaline phosp-hatase in patients at risk of developing antiepileptic drug-induced osteomalacia.Q J Med 1991;78:113-122.
12. Genant HK. Radiology of osteoporosis. In: Favus MJ, (ed). Primer on the Metabolic Bone Disease and Di-sorder of Mineral Metabolism. New York, Raven Press. 1993; 229-240.
13. Farhat G, Yamout B, et al. Effect of antiepileptic drugs on bone density in ambulatory patients. Neurology 2002; 58(9) 14: 1348-1353.
14. Feldkamp J, Becker A, et al. Long-term anticonvulsant therapy leads to low bone mineral density-evidence for direct drug effects of phenytoin and carbamazepine on human osteoblast-like cells. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes 2000; 108(1): 37-44.
