Yeni Nesil Antipsikotikler ve Cinsel Ýþlev
Bozukluðu
Murat Kuloðlu1, Okan Ekinci2
1Doç.Dr., Fýrat Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Elazýð, 2Dr., Ankara Atatürk Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi Psikiyatri Kliniði, Ankara
SUMMARY
New Generation Antipsychotics and Sexual Dysfunction
New generation antipsychotics are currently replacing traditional antipsychotics as first line therapy for the treatment of schizophrenia. Clinical reports indicate that newer antipsychotics are associated with a lower inci-dence of sexual side effects than classical antipsychotics and even that there may also be important differences between them in this regard. Although increased pro-lactin levels caused by antipsychotic agents are believed to play a major role with regard to sexual side effects, the underlying mechanism of antipsychotic agent-induced sexual dysfunction remains poorly understood. Although sexual dysfunction is frequently related to the hyperprolactinemia that can be induced by dopamine-blocking properties of these agents, but may also be related to the serotonergic, cholinergic, adrenergic and other different mechanisms. Sexual side effects are rarely reported by the patients and are underdiagnosed by attending clinicians. These side effects can be an impor-tant source of distress to patients, adversely affects treatment compliance and may also be a psychosocial distressing factor for the patients. On the other hand, the sexual function effects of antipsychotics, particularly new generation agents, has not been extensively exam-ined in the past years. Clinicians should be aware of the development of sexual dysfunction associated with antipsychotic treatment as well as of other side effects in patients with schizophrenia. This review aims to examine the latest evidence regarding the sexual function effects of new generation antipsychotic medications, especially effects on prolactin levels, in patients with schizophre-nia.
Key Words: New generation antipsychotics, sexual
dys-function, prolactin, schizophrenia. ÖZET
Son yýllarda yeni nesil antipsikotikler þizofreni tedavisinde geleneksel tedavilerin ilk sýradaki yerini almaktadýr. Klinik çalýþmalar genel olarak yeni nesil anti-psikotiklerin klasik antipsikotiklere göre daha düþük cin-sel yan etki göstermelerine raðmen, kendi aralarýnda bile önemli farklýlýklarý bulunduðuna iþaret etmektedir. Antipsikotiklerin yol açtýðý prolaktin artýþýnýn cinsel yan etkilerde önemli rol oynadýðýna inanýlmasýna raðmen, bu ilaçlarýn kullanýmýný ile ortaya çýkan cinsel iþlev bozuk-luðunun mekanizmasý henüz tam olarak anlaþýla-mamýþtýr. Cinsel iþlev bozukluðu, sýklýkla bu ajanlarýn yap-týðý dopamin blokajý ve sonuçta ortaya çýkan prolaktin artýþý ile iliþkili olsa da, serotonerjik, adrenerjik, kolinerjik veya farklý diðer mekanizmalar da bu duruma yol açabilir. Cinsel iþlev bozukluðu, hasta tarafýndan da çoðu zaman ifade edilmesinden kaçýnýlan, sýkýntý yaratan, uyumu bozan klinisyenler tarafýndan da eksik sorgulanan ya da gözardý edilen, tedavide güçlük oluþturmasýnýn yaný sýra psikososyal yönden de zorlayýcý bir sorun olarak karþýmýza çýkmaktadýr. Diðer yandan antipsikotiklerin özellikle de yeni nesil antipsikotiklerin cinsel iþlev bozuk-luðu üzerine olan etkileri üzerinde az durulan bir konudur. Bu nedenle klinisyenler antipsikotiklerle baðlan-týlý diðer yan etkiler yanýnda, cinsel iþlev bozukluðu geliþi-mi yönünde de uyanýk olmalýdýrlar. Bu gözden geçirme yazýsý þizofrenide yeni nesil antipsikotik ilaçlarýn özellikle prolaktin düzeyi ve cinsel iþlevler üzerine etkileri ile klinik kullanýmda karþýlaþabileceðimiz yan etkileri yönünden güncel bilgileri özetlemeyi amaçlamaktadýr.
Anahtar Sözcükler: Yeni nesil antipsikotikler, cinsel iþlev
bozukluðu, prolaktin, þizofreni. (Klinik Psikiyatri 2008;11:191-199)
GÝRÝÞ
Cinsel iþlev, çeþitli psikolojik ve fizyolojik faktörler-den etkilenen karmaþýk bir insan davranýþýdýr. Cinsel davranýþýn herhangi bir alanda bozukluðu -libido veya uyarýlma, ereksiyon, ejekülasyon, vaji-nal lubrikasyon ve orgazm- çeþitli patofizyolojik ve psikolojik mekanizmalarýn bir sonucu olarak ortaya çýkabilir (Gitlin 1994).
Þizofreni de dahil olmak üzere çoðu ciddi ruhsal hastalýkta ortaya çýkan cinsel iþlev bozukluðu (CÝB), klinisyenler tarafýndan eksik sorgulanan ya da gözardý edilen, hasta tarafýndan da çoðu zaman ifade edilmesinden kaçýnýlan, tedavi yönünden güçlük yaratmasýnýn yaný sýra psikososyal açýdan da zorlayýcý ve çok yönlü bir sorundur. Diðer yandan antipsikotiklerin özellikle de yeni nesil antipsi-kotiklerin cinsel iþlev üzerine olan etkileri üzerinde az durulan bir konu olarak karþýmýzda durmak-tadýr.
Bu gözden geçirme yazýsý þizofrenide farklý anti-psikotik tedavilerin ve yeni nesil antianti-psikotik ilaçlarýn özellikle prolaktin düzeyi ve cinsel iþlev üzerine etkileri ile klinik kullanýmda karþýlaþabile-ceðimiz yan etkileri yönünden pubmed/MEDLÝNE taramalarýndan elde ettiðimiz güncel bilgileri özetlemektedir. Yeni nesil antipsikotiklerin CÝB ortaya çýkarýcý mekanizmalarý açýklanýrken özellik-le literatürde üzerinde sýklýkla durulan mekaniz-malardan da bahsedilecektir.
1. Yeni nesil antipsikotiklere baðlý cinsel iþlev bozukluðunun olasý mekanizmalarý
Antipsikotik tedavisi doðrudan veya dolaylý mekanizmalarla CÝB oluþturma potansiyeline sahiptir (Haddad ve Wieck 2004). Dopaminerjik, histaminerjik kolinerjik ve alfa adrenerjik reseptör-lere baðlanma, periferal vazodilatasyonu azaltarak ve sedasyonu arttýrarak cinsel iþlevi etkileyebilir (Knegtering ve ark. 2003, Haddad ve Wieck 2004). Tablo 1’de bu mekanizmalar kýsaca özetlenmiþtir.
1.1. Hormonal mekanizmalar
Ýlaç almamýþ þizofrenik bozukluklu olgular genel olarak normal prolaktin seviyelerine sahiptir. Tuberoinfindibular yolakta D2 dopamin reseptör-lerinin antipsikotiklerle blokajý, dolaylý yolla
pro-laktin seviyesini arttýrarak cinsel iþlevlerde deðiþik-liðe yol açabilir (Haddad ve Wieck 2004). Hiperprolaktinemi; antipsikotik saðaltýmýn en sýk görülen yan etkilerinden biri olup, FSH (Folikül uyarýcý hormon) ve LH (Luteinleþtirici hormon) salýnýmýný inhibe ederek cinsel iþlevleri bozmak-tadýr (Smith ve ark. 2002).
Prolaktin salýnýmý dopamin ile inhibe edilir. Ön hipofiz laktotrop hücrelerdeki D2 uyarýlmasý ile prolaktin gen transkripsiyonu etkilenir. Hayvan çalýþmalarýnda serotoninin prolaktin salýnýmýný uyardýðý bilinmektedir. Bu uyarýlma dorsal raphe çekirdeðinden hipotalamusa giden liflerle yapýlýr. Buradaki aracý reseptörler 5HT1A ve 5HT2 resep-törleridir. Östrojen de dopamin salýnýmýný inhibe ederek prolaktin salýnýmýný arttýrýr.
Bilinen tüm antipsikotik ilaçlar D2 reseptör bloðu yaparlar. Farklý beyin alanlarýnda bu etkinin klinik sonuçlarý farklýdýr. Örneðin laktotrop hücrelerde D2 bloðu hiperprolaktinemiye neden olur. Þizofrenik bozukluklu olgularda ise dopaminerjik hiperaktivite ile baðlantýlý olarak, ortalama prolak-tin düzeyi daha düþük olmaktadýr. Bunun yanýnda salýnýmýnda ise faz kaymasý olmaktadýr. Prolaktin salýnýmý aralýklýdýr. Günde 13-14 kez yüksek düzeylere ulaþýr. Bu aralýklar arasýndaki süre yak-laþýk 1.5 saat kadardýr. En yüksek düzeyine uykuya geçildikten 4 saat sonra ulaþýr. En düþük düzeyi ise uyanýklýktan yaklaþýk 6 saat sonrasýna rastlar. Düzeyi ise 4 kata dek deðiþkenlik gösterir. Rao ve ark. (1994) saðlýklý insanlarla karþýlaþtýrýldýðýnda þizofrenik bozukluklu olgularda sirkadien prolak-tin, triptofan ve melatonin konsantrasyonlarýnda faz ilerlemesi olduðunu göstermiþlerdir. Prolaktin, þizofrenik bozukluklu olgularda plazmadaki en yüksek düzeyine normal kontrollere göre daha erken ulaþmaktadýr. Antipsikotik tedavi günlük ortalama prolaktin düzeyini ve salýným amplitüdünü arttýrmasýna karþýn, salýnýmý üzerinde herhangi bir faz deðiþikliðine yol açmamaktadýr. Antipsikotik ilaçlara baðlý prolaktin artýþýna karþý tolerans geliþip geliþmediði de yeterince bilin-memektedir. Ancak birçok olguda prolaktin yük-sekliðinin uzun yýllar devam ettiði bilinmektedir. Ýlacýn kesilmesi ile prolaktin düzeyi yaklaþýk 2-4 günde normale dönmektedir (Yüksel 2007). Antipsikotiklerin birincil etkinliði mezolimbik yolaklarda dopamin reseptörlerinin bloke
edilme-sidir. Bu yolaklar cinsel motivasyon, cinsel istek ve libido ile iliþkilidir. Þizofrenik bozukluklu olgularda yapýlan bir çalýþmada prolaktin artýþýna yol açan ve açmayan antipsikotikler libido, uyarýlma ve orgazm açýsýndan karþýlaþtýrýldýðýnda, erkek ve kadýn hasta-larda benzer sýklýkta CÝB rapor edilmiþtir. Ancak prolaktin arttýrýcý etkisi olan antipsikotiklerin anlamlý olarak daha fazla cinsel iþlev bozukluðuna neden olduðu saptanmýþtýr. Öte yandan prolaktin artýþýnýn doðrudan etkileri kadar (yaklaþýk %40 olguda) testesteron, östrojen, LH, FSH düzeylerine etki ederek de cinsel iþlevler üzerinde etkili olabile-ceði bildirilmiþtir (Knegtering ve ark. 2008). Farklý mekanizmalar olsa da, CÝB ile antipsikotik-lerin yol açtýðý hiperprolaktinemi arasýnda güçlü pozitif yönde iliþki gösterilmiþtir (Knegtering ve ark. 2003, Haddad ve Wieck 2004). Diðer yandan prolaktini artýran ya da etkilemeyen ajanlarla CÝB arasýnda iliþki bulunmadýðý ve antipsikotiklerden daha çok hastalýðýn kendisi ile ilgili dopaminerjik mekanizmanýn patolojisinden kaynaklanabileceði de öne sürülmüþtür (Howes ve ark. 2007). Bu nedenle þizofrenik bozukluklu olgularda, cinsel iþlev bozukluðunun hastalýða mý yoksa tedaviye mi baðlý olduðu henüz yeterince açýk deðildir. Hipotalamusta dopaminerjik ve serotonerjik girdi-ler pitüiter hormonlarýn düzenlenmesinde rol oynamaktadýr. Dopaminerjik ve serotonerjik resep-törleri merkezi olarak bloke eden ilaçlarýn ise hipotalamo-pitüiter-gonadal (HPG) ekseni etki-lemeleri beklenebilir (Seeman 1999). Antipsikotik
kullanýmýnýn neden olduðu HPG eksenindeki deðiþiklikler cinsiyetler arasýnda da bazý farklýlýklar göstermektedir. HPG ekseni iþlev bozukluðu erkeklerde daha az ortaya çýkýyor gibi görünmekte-dir. Bunun olasý nedeni kadýnlarýn yan etkilere daha hassas oluþu ve hiperprolaktineminin daha kolay geliþimi olabilir (Smith ve ark. 2002, Seeman 1999). Bu durum antipsikotik tedavinin, þizofreni ve üreme iþlevleri arasýndaki olasý iliþki yanýnda cinsel iþlevlerle ilgili yan etkileri yönünden de öne-mini ortaya koymaktadýr.
1.2. Serotonin mekanizmasý
Merkezi sinir sisteminde serotonin (5-hidroksitrip-tamin, 5-HT) bir nörotransmitter gibi davranmak-la beraber periferde vazokonstrüktör ve vazodi-latatör etkileri olan ve cinsel uyarýlma yoluyla nor-mal cinsel cevap döngüsüne de katkýda bulunan nörokimyasal bir maddedir. Hayvan çalýþmalarýna dayanýlarak serotoninin ereksiyonu inhibe ettiði saptanmýþtýr. Bunun yaný sýra 5-HT reseptör-lerinden, özellikle 5-HT1a ve 5-HT1c reseptör gruplarý arasýndaki dengenin ejekülasyon üzerinde önemli etkileri olduðu görülmüþtür. Serotoninin cinsel davranýþý reseptör stimülasyonuna baðlý olarak uyarabilmesi yanýnda, inhibe edebildiði de gösterilmiþtir (Frohlich ve Meston 2000, Meston ve Gorzalka 1992).
Diðer yandan merkezi sinir sisteminde, serotonin ve dopamin dengesi arasýndaki zýtlýk nedeni ile 5-HT2a antagonizminin göreceli olarak dopamin
Tablo 1. Cinsel disfonksiyonun olasý mekanizmalarý (Haddad ve Wieck 2004, Knegtering ve ark. 2003)
Ýlaç etkisi Fizyolojik etki Cinsel fonksiyon etkisi
Histamin reseptör antagonismasý Sedasyon Bozulmuþ uyarýlma
Dopamin reseptör antagonizmasý Motivasyonun inhibisyonu Libido azalmasý Dopamin D2 reseptör antagonismasý
(tuberoinfundibular yolak) Hiperprolaktinemi Libido azalmasý,
bozulmuþ uyarýlma, bozulmuþ orgazm Kolinerjik reseptör antagonismasý Azalmýþ periferal vazodilatasyon Erektil iþlev bozukluðu Alfa-Adrenergic reseptör antagonismasý Azalmýþ periferal vazodilatasyon Azalmýþ ereksiyon/lubrikasyon,
aktivitesindeki artýþa baðlý olarak prolaktin artýþýný azaltmasý beklenir. Ancak güçlü 5-HT2a antagoniz-masýna karþýn risperidonun prolaktini önemli ölçüde arttýrdýðýnýn bilinmesi bu görüþü kuþkulu hale getirmektedir (Yüksel 2007).
1.3. Diðer mekanizmalar
Kolinerjik ve adrenerjik mekanizmalar da erektil ve/veya orgazm iþlevlerinde rol oynamaktadýr. Dolayýsýyla bu mekanizmalar üzerinde etkileri olan ajanlar cinsel iþlevleri etkileyebilir. Kolinerjik antagonizma ve alfa adrenerjik blokaj orgazm ve ejekülasyon bozukluðuna neden olabilmektedir (Meston ve Gorzalka 1992). Bu durum yeni nesil antipsikotiklerin CÝB ortaya çýkarýcý etkilerini açýk-layan diðer bir mekanizma olabilir.
Bitner ve ark. (2006) hipotalamik paraventriküler çekirdeðin D4 reseptör tarafýndan düzenlenen proerektil aktivitenin merkezi olabileceðini öne sürmüþlerdir. Bu açýdan bakýldýðýnda D4 reseptör-lerine güçlü afinitesi olan antipsikotikler (klozapin gibi) CÝB için yüksek bir risk taþýyor olabilir.
2. Yeni nesil antipsikotiklerin CÝB üzerine etkileri 2.1. Klozapin
Klozapin, D1/D2antagonizma oranýný arttýran, daha fazla D3 ve D4 blokaji yapan, 5HT2a ve 5HT2c antagonistik özellikleri yanýnda antiadre-nerjik ve antikoliantiadre-nerjik özellikler de taþýyan artmýþ mezolimbik seçiciliðe sahip bir antipsikotiktir. Klozapin tuberoinfindibular bölgede düþük dere-cede blok yapan ve plazma prolaktin düzeylerinde ihmal edilebilecek düzeyde etki yapan bir ajandýr (Turrone ve ark. 2002, Aizenberg ve ark. 2001). Klozapin, olanzapin ve risperidonun karþýlaþtý-rýldýðý bir çalýþmada; olanzapin ve klozapin kul-lanýmý ile prolaktin seviyelerindeki azalma arasýnda iliþki bulunmuþtur. Ancak olanzapin yönünden bulunan doz-prolaktin düzeyi iliþkisi, klozapin için gözlenmemiþtir (Volavka ve ark. 2004).
Klozapin, risperidon ve haloperidol-flufenazin kombinasyonunun CÝB yönünden karþýlaþtýrýldýðý diðer bir çalýþmada; cinsel istekte azalma risperi-donla %64, haloperidol-flufenazinle %67 oranýnda tesbit edilirken, klozapin kullanan olgularda izlen-memiþtir (Wirshing ve ark. 2002). Ayný çalýþmada
ereksiyon frekansýnda azalma klozapinle %40, haloperidol-flufenazinle %50, risperidonla %93 ve orgazm-ejekülasyon sorunlarý klozapinle %20, haloperidol- flufenazinle %71, risperidonla %86 oranýnda bildirilmiþtir.
Klozapin özellikle D2 reseptör iþgal oranýnýn düþüklüðü ve D2 reseptörüne gevþek baðlanmasý, diðer yandan ise D2 reseptör bölgesinden hýzlý ayrýlma özelliði ile prolaktin artýþý üzerinde ihmal edilebilecek etki oranýna sahiptir (Kapur ve Seeman 2001). Prolaktin artýþý üzerindeki bu ihmal edilebilir etkiler, ajanýn düþük orandaki cinsel yan etkilerinin bir açýklayýcýsý olabilir. Ancak klozapin tedavisi ile antiadrenerjik ve antikolinerjik (erektil disfonksiyon ve ejekülasyon problemleri) etkilerle baðlantýlý cinsel yan etkiler de ortaya çýkabilir ve bu yan etkiler diðer yeni nesil antipsikotiklerle karþýlaþtýrýldýðýnda daha yüksek oranda görülebilir (Strous ve ark. 2006). Klozapinle ile iliþkili izole priapizm olgularýnýn gözlenmeside bu mekaniz-mayý destekler görünmektedir (Compton ve Miller 2001). Diðer yandan D4 reseptörlerinin paravent-riküler bölgede erektil aktivitenin düzenleyicisi olarak rol oynayabileceði düþünüldüðünde, ajanýn bu reseptör üzerine olan etkilerinin de CÝB yönün-den dikkate alýnmasýnýn gerekliliðini düþündür-mektedir (Bitner ve ark 2006).
2.2. Risperidon
Risperidon bir benzisoksazol derivesi ve klozapini takiben kullanýma girmiþ ikinci kuþak antipsikotik-tir. Bu ajan 5HT2a ve D2 reseptörlerine yüksek, alfa 1 ve alfa 2 reseptörlerine orta afinitede baðlan-makta ve kolinerjik reseptörlerde düþük oranda blokaj yapmaktadýr (Schotte ve ark. 1996).
Risperidon yüksek oranda prolaktin artýþýna yol açan yeni nesil bir antipsikotiktir. Prolaktin yük-seltici etkileri sýklýkla doza baðýmlýdýr ve tedavi edici dozlarda prolaktin düzeyleri 30-60 ng/ml'ye ulaþýr (Knegtering ve ark. 2003). Geniþ ölçekli çalýþmalardan elde edilen kanýtlar da risperidon tedavisi alan hastalarýn %60-70'inde cinsel yan etki sýklýðýnýn haloperidol ile benzer olduðunu göster-miþtir. Risperidon alan erkek hastalarda cinsel bozukluklar arasýnda sýklýkla azalmýþ libido, erektil disfonksiyon, ejekülasyon zorluklarý ve bozulmuþ orgazm yer almaktadýr. Kadýnlardaki CÝB ise
sýk-lýkla adet düzensizlikleri/amenore, azalmýþ libido, bozulmuþ orgazm ve azalmýþ vajinal kayganlýk ile ortaya çýkmaktadýr (Knegtering ve ark. 2003, Kelly ve Conley 2006, Dossenbach ve ark. 2006). Diðer yandan risperidonun neden olduðu serum prolaktin düzeyi artýþlarýnýn, olasý cinsel yan etkilerle anlam-lý olarak iliþkili olmadýðý da öne sürülmüþtür (Kleinberg ve ark. 1999).
Nakonezy ve ark. (2007) risperidon ve ketiyapin ile tedavi edilmiþ hastalarda risperidon ile prolaktin seviyesinin yükselmesi ve CÝB arasýnda anlamlý iliþ-ki bulmuþlardýr. Byerly ve ark. (2004) ise; risperi-dondan ketiyapine geçilmesi sonrasý her ne kadar ketiyapin ile daha düþük CÝB skorlarý ortaya çýksa da iki ajan arasýnda istatiksel olarak anlamlý fark bulamamýþlardýr.
Risperidon düþük antikolinerjik özelliklere sahip olmasýna karþýn, priapizm ortaya çýkarabilmekte ve bunun çoðunlukla antiadrenerjik bir etkinin sonucu olabileceði üzerinde durulmaktadýr. Düþük antiko-linerjik özellikleri bu ajanýn özellikle ereksiyon iþle-vi yönünden bir avantajý olsa da, santral dopamin blokajýnýn ve bunun sonucu olarak hiperprolaktine-minin ereksiyon üzerine olan etkileri gözardý edile-mez (Compton ve Miller 2001). Risperidonun erektil iþlev üzerine olan etkilerinin araþtýrýldýðý bir çalýþmada total risperidon düzeyleri ile prolaktin seviyeleri arasýnda yüksek oranda pozitif bir iliþki bulunmuþtur. Ancak prolaktin düzeyinin hem serum testesteron düzeyini hem de serbest testes-teron baðlanma oranýný etkilemediði ortaya kon-muþtur. Umulanýn aksine prolaktin düzeylerinin yüksekliði ile erektil iþlev bozukluðu arasýnda anlamlý bir iliþki bulunamamýþtýr (Spollen ve ark. 2004).
2.3. Olanzapin
Olanzapin 5HT2 reseptörüne D2 reseptöründen daha yüksek afinite ile baðlanýr. Ayrýca D3, D4, 5HT3, 5HT6, alfa 1 adrenerjik, muskarinik M1-5 reseptörleri ve histamin1 reseptörlerindeki baðlan-ma bölgelerine afinitesi olan bir ajandýr (Bybaðlan-master ve ark. 1996).
Olanzapin prolaktin düzeylerinde geçici bir artýþa neden olabilir. Costa ve ark. (2007) ortalama 17.5 mg/gün dozunda olanzapin tedavisi ile ortaya çýkan prolaktin yüksekliðinin tedavinin ilk 3 ayý sonrasý
(tüm hastalarda olmasa bile) hýzla azalma göster-diðini bildirmiþlerdir. Tipik antipsikotik kullanan hastalar ile karþýlaþtýrýldýðýnda olanzapin kullanan hastalarda cinsel iþlevlerde daha az bozulma görülmüþtür (Costa ve ark. 2007, Kinon ve ark. 2006). Fakat cinsel iþlev bozukluðunun -özellikle azalmýþ libido ve impotans- olanzapin alan hasta-larýn %50'den daha fazlasýnda ortaya çýktýðý da bildirilmiþtir. Ayaktan hastalarýn dahil edildiði diðer bir çalýþmada risperidon (%67.8) ve haloperi-dol (%71.8) ile karþýlaþtýrýldýðýnda, olanzapin ve ketiyapin ile tedavi edilen grupta anlamlý olarak daha az oranda CÝB (sýrasýyla %55.7 ve %60.2) ortaya çýktýðý rapor edilmiþtir (Dossenbach ve ark. 2006).
Karþýlaþtýrmalý ve açýk uçlu çalýþmalarda libido azalmasý erektil iþlev bozukluðu ve ejekülasyon problemlerinin risperidona oranla olanzapinle daha az sýklýkla ortaya çýktýðý bildirilmiþtir (Bitter ve ark. 2005, Kinon ve ark. 2006, Knegtering ve ark. 2006). Bunun yanýnda cinsel iþlev bozukluðunun çoðu olanzapin alan hastada uzun dönemde bakýldýðýnda, orta düzeylerde devam ettiði de vur-gulanmýþtýr (Kinon ve ark. 2006, Byerly ve ark. 2006).
Risperidon tedavisinden olanzapin tedavisine geçiþin libido ve menstruasyon bozukluklarýný düzeltebildiði yönünde çalýþmalar mevcuttur. Kinon ve ark. (2006) risperidondan olanzapine geçiþ sonrasý prolaktin düzeylerinde hem erkek-lerde hem kadýnlarda anlamlý düzelme gözlem-lemiþler ve özellikle cinsel rahatlama alt skorlarýn-da belirgin bir düzelme izlemiþlerdir. Bazý çalýþ-malarda olanzapin ve risperidon için benzer oran-larda CÝB bildirilirken (Byerly ve ark. 2006, Bobes ve ark. 2003), risperidonun anlamlý olarak olanza-pinden daha yüksek oranda CÝB ortaya çýkardýðý da bildirilmiþtir (Knegtering ve ark. 2003, Kim ve ark. 2002). Olanzapinin risperidona üstün bulunduðu çalýþmalarda olanzapin dozunun düþük olmasý dikkat çekicidir.
Olanzapin antikolinerjik etkileri ön planda olan bir yeni nesil antipsikotiktir ve bu yönüyle risperidon-dan farklýdýr (Chew ve ark. 2006). Bu yönden bakýldýðýnda hiperprolaktinemiye baðlý cinsel yan etkiler açýsýndan risperidona oranla daha masum görünmesine karþýn, antikolinerjik etkiler açýsýndan daha dezavantajlý görünmektedir. Olanzapin
tedavisi ile iliþkili adrenerjik ve muskarinik blokaja baðlý olduðu öne sürülen priapizm tanýmlayan vaka raporlarý da bu dezavantajý ortaya koymaktadýr. Olanzapinin bir diðer dezavantajlý yönü ise; atipik-ler arasýnda sedasyon özelliði ön planda olan bir ajan olmasýdýr. Bu yönü ile özellikle cinsel ilgi ve libido açýsýndan olumsuz etkileri olabileceði düþünülmektedir (Compton ve Miller 2001).
2.4. Ketiyapin
Ketiyapin 5HT2a'ya yüksek, D1 ve D2 reseptörle-rine ise düþük afinite ile baðlanmaktadýr. Ketiyapin alfa1 alfa2 ve H1 reseptörleri üzerinde de afiniteye sahipken, muskarinik reseptörler üzerinde çok düþük afiniteye sahiptir. D2 reseptörlerine gevþek biçimde baðlanýr. Dopamin ile de kolaylýkla yer deðiþtirir ve pulsatil dopamin salýnýmýna neden olur. Bu gözlem blokajýn aralýklý olduðunu düþündürmektedir. Bu nedenle prolaktin salgýsýný arttýrmaz (Kapur ve Seeman 2001).
Ketiyapin ile ilgili olarak literatürde çoðu küçük ölçekli, çok sayýda cinsel iþlev çalýþmasý bulunmak-tadýr. Monteja Gonza'lez ve ark. (2005) 6 aylýk takip çalýþmasýnda ortalama 525.4 mg/gün dozunda ketiyapinin düþük oranda CÝB ile baðlantýlý olduðunu öne sürmüþlerdir. Bu çalýþmada ketiyapin ile iliþkili CÝB özellikle libido azalmasý þeklinde ortaya çýkmýþtýr. Kelly ve Conley (2006) ise geleneksel antipsikotik tedavi sonrasý ortalama 400 mg/gün dozunda ketiyapin tedavisine geçiþin orgazm kalitesi ve uyarýlma düzeylerinde anlamlý klinik iyileþme saðladýðýný bildirmiþlerdir. Literatürde prolaktin yükseltici ajanlardan sonra ketiyapine geçiþ ile prolaktin düzeyinin normal düzeye gerilediðini bildiren çalýþmalar da mevcut-tur (Nakonezny ve ark. 2007, Atmaca ve ark. 2002). Tümden bakýldýðýnda ketiyapin ile olan CÝB sýk-lýðýnýn %50-60 ile risperidon ile benzer yada çoðun-lukla daha düþük, olanzapin ile ise büyük oranda benzer olduðu görülmektedir (Knegtering ve ark. 2006, Dossenbach ve ark. 2006) . Diðer yandan alfa adrenerjik antagonist etkiler olanzapin ve ketiyapin ile hafif orta düzeyde iken, risperidon ile daha yük-sek oranda bildirilmiþtir (Arnt ve Skarsfeldt 1998). Bu yönden bakýldýðýnda da antiadrenerjik mekaniz-malarla iliþkili cinsel yan etkilerin ketiyapin ile daha düþük oranda ortaya çýkmasý muhtemeldir.
Ketiyapin doza baðlý olarak antikolinerjik etkilere sahiptir. Ancak klinik kullaným dozlarýnda düþük antikolinerjik etkilere sahip olduðu varsayýlýr ve bu nedenle de düþük oranda priapizm yaptýðý öne sürülmüþtür (Compton ve Miller 2001, Chew ve ark. 2006). Hem etki mekanizmasý hem de literatür bilgilerinin ýþýðýnda ketiyapinin atipik antipsikotik-ler arasýnda CÝB açýsýndan daha avantajlý bir ajan olduðu düþünülebilir.
2.5. Ziprasidon
Ziprasidon 5HT2a reseptörlerine yüksek oranda baðlanýrken, D2 reseptörlerine orta düzeylerde baðlanmaktadýr (5HT2a/D2=11/1). Ziprasidon yine 5HT2c, 5HT1d, alfa1 aderenerjik ve D1 resep-törlerine de nisbi olarak yüksek bir afinite ile baðlanmaktadýr (Seeger 1995).
Ziprasidon için erken çalýþmalarda prolaktin artýþý-na neden olmadýðý (Weiden ve ark. 2003) öne sürülmüþse de hiperprolaktinemiye neden oldu-ðunu gösteren ve priapizm yaptýðýna dair bazý vaka raporlarý da mevcuttur (Kelly ve Conley 2006, Lusskin ve ark. 2004). Ziprasidon ve risperidonun karþýlaþtýrýldýðý bir çalýþmada, ziprasidonun oldukça düþük oranda prolaktin yükselmesi ile iliþkili olduðu belirlenmiþtir. Bu çalýþmada ziprasidon ortalama dozunun risperidona oranla görece düþük olmasý dikkat çekicidir (Addington ve ark. 2004). Diðer bir çalýþmada da, ziprasidon ile CÝB sýklýðý (%15), risperidon (%29) ve olanzapine (%17) oranla daha düþük, ketiyapine oranla (%11) ise daha yüksek bulunmuþtur (Stroup ve ark. 2006). Ziprasidon olanzapine benzer þekilde orta düzeyde D2 reseptör afinitesine sahiptir ve yalnýzca orta düzeyde ve kýsa süreli prolaktin yükselmesine neden olur (Stimmel ve ark. 2002). Bu özelliði yanýnda düþük antikolinerjik etkileri de bulunan ajanýn cinsel disfonksiyon açýsýndan güvenli bir pro-fil çizmesi olasýdýr (Greenberg ve Citrome 2007). Sonuçta ziprasidonun klinik kullanýmýnýn yaygýn-laþmasý sonrasý bu ajanýn diðer yan etkilerinin yanýnda özellikle cinsel yan etkiler açýsýndan güve-nilirliðini ortaya koyacak kontrollü çalýþmalara ihtiyaç vardýr.
2.6. Aripiprazol
potent D2 parsiyel agonistidir. Hiperdopaminerjik durumda antagonist, hipodopaminerjik durumda agonist etkileri nedeniyle dopamin düzenleyicisi olarak anýlmaktadýr. Aripiprazol D3 reseptörlerine de yüksek afinite ile baðlanmaktadýr. 5HT1a resep-törlerinin parsiyel agonisti iken, 5HT2a reseptör-lerinin antagonistidir. Bununla beraber alfa1 ve H1 reseptörlerine orta düzeyde afiniteye sahip olan ajanýn muskarinik M1 üzerine ihmal edilebilir etki-si olduðu düþünülmektedir (Taylor 2003).
Çift kör kontrollü çalýþmalardan elde edilen bilgiler aripiprazolün prolaktin artýþýna yol açmadýðý þek-lindedir ve hatta bazý çalýþmalarda normalin üstünde prolaktine sahip hastalarda bu artýþý nor-male döndürebileceði yönünde kanýtlar sunulmuþ-tur. Diðer antipsikotiklerden aripiprazole geçilmiþ bir çalýþmada, hem prolaktin düzeylerinde anlamlý düzelme hem de erkeklerde erektil ve ejekülatuvar iþlev bozukluklarý, kadýnlarda menstruel düzensiz-lik ve her iki cinste ise libidoda anlamlý düzelmeler gösterilmiþtir (Mir ve ark. 2008). Lee ve ark. (2006) risperidon ve amisülpirid kullanýmý sonrasý geliþmiþ hiperprolaktinemi ve ilgili cinsel iþlev bozukluðu-nun tüm hastalarda aripiprazole geçiþ sonrasý düzeldiðini rapor etmiþlerdir.
Aripiprazolün en düþük dozlarýnda bile %85'e ulaþan D2 reseptör iþgal oranýna sahip olduðu ancak ajanýn parsiyel agonistik özellikleri sayesinde çok düþük oranda ekstrapiramidal sistem (EPS) yan etkileri ve hiperprolaktinemiye neden olduðu öne sürülmüþtür (Mamo ve ark. 2007). Bu durum diðer atipiklerle karþýlaþtýrýldýðýnda hem yeterli etkinlik hem de daha az yan etki anlamýna gelir. Ancak bu durum daha fazla çalýþmayla desteklen-mesi gerekli bir bulgu gibi görünmektedir. Diðer yandan aripiprazolün tedavi dozlarýnda neredeyse hiç antikolinerjik etkisi olmadýðý bildirilmiþtir (Chew ve ark. 2006). Bu özelliði EPS yan etkileri açýsýndan olumsuz olmakla beraber CÝB açýsýndan olumlu bir özellik olarak göze çarpmaktadýr. Sonuç olarak, aripiprazol ile ortaya çýkabilecek cin-sel yan etkiler için daha fazla çalýþmaya ihtiyaç var gibi görünmektedir. Bununla beraber þu anki gün-cel bilgiler doðrultusunda mevcut tedavileri sonu-cunda hiperprolaktinemi ya da CÝB ortaya çýkmýþ hastalarda aripiprazol iyi bir alternatif tedavi seçeneði olarak göze çarpmaktadýr.
2.7. Sertindol
Bir fenilindol türevi olan sertindol mezolimbik sis-temde seçici olarak D2 bloðu yapar. 5HT2a, D2, D4, 5HT2c, 5HT6, 5HT7, alfa 1 afinitesi güçlüdür. 5HT2c reseptörü üzerinde ters agonist etkisi vardýr. Alfa 2 ve H1 afinitesi düþüktür. Prolaktin düzeyini klinik açýdan önemli ölçüde etkilemez. Sertindolün cinsel iþlevler üzerine olan etkilerine iliþkin litera-türde sýnýrlý sayýda veri bulunmaktadýr. Mevcut güncel bilgiler sertindolün klinik olarak anlamlý prolaktin artýþý ortaya çýkarmadýðý yönündedir (Spina ve Zoccali 2008). Diðer yandan ajanýn azalmýþ ejekülasyon volümüne yol açabildiðini bildiren çalýþmalar da mevcuttur (Lindström ve Levander 2006, Azorin ve ark. 2006).
SONUÇ
Antipsikotiklerin yol açtýðý prolaktin artýþýnýn cinsel yan etkilerde önemli rol oynadýðýna inanýlmasýna raðmen antipsikotiklere baðlý CÝB mekanizmasý henüz tam olarak anlaþýlamamýþtýr. Bunun yanýnda þizofrenide hem hastalýðýn kendisi hem de anti-psikotik tedavi CÝB ile baðlantýlý gibi görünmekte-dir (Bitter ve ark. 2005). CÝB antipsikotik kullanan olgularda yaþam kalitesini kötüleþtirdiði gibi tedavi uyumunu da bozan önemli bir etken olarak göze çarpmaktadýr.
Son yýllarda geleneksel antipsikotik tedavi yavaþ yavaþ yerini yeni nesil antipsikotiklere býrakmak-tadýr. Bu birçok açýdan avantaj saðlasa da, yeni nesil antipsikotiklerin hastayý ve hekimi zorlayýcý olumsuz etkilerinin de bulunduðu bir gerçektir. Klinisyenler, hastalar ve ruh saðlýðý çalýþanlarý arasýnda þizofreni ve tedavisi ile baðlantýlý CÝB açýsýndan farkýndalýk düzeyi artmalýdýr. Bu alanda çalýþma sayýsý arttýkça, özellikle ilaç tedavilerinin CÝB üzerine olan farklý etkileri ve altta yatan mekanizmalar daha iyi anlaþýlacaktýr. Bunun bir sonucu olarak da, klinisyenler CÝB yönetiminde daha baþarýlý olacaklar ve hastalarýn tedavi uyu-munu arttýran bu yaklaþým sonucunda uzun süreli ve daha olumlu tedavi sonuçlarý elde etmek mümkün olacaktýr.
Yazýþma adresi: Dr. Murat Kuloðlu, Fýrat Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Elazýð, kuloglum@yahoo.com
KAYNAKLAR Addington DE, Pantelis C, Dineen M ve ark. (2004) Efficacy
and tolerability of ziprasidone versus risperidone in patients with acute exacerbation of schizophrenia or schizoaffective dis-order: an 8-week, double-blind, multicenter trial. J Clin Psychiatry, 65(Suppl 12): 1624-1633.
Aizenberg D, Modai I, Landa A ve ark. (2001) Comparison of sexual dysfunction in male schizophrenic patients maintained on treatment with classical antipsychotics versus clozapine. J Clin Psychiatry, 62: 541-544.
Arnt J, Skarsfeldt T (1998) Do novel antipsychotics have similar pharmacological characteristics? A review of the evidence. Neuropsychopharmacol, 18(Suppl 2): 63-101.
Atmaca M, Kuloglu M, Tezcan E ve ark. (2002) Quetiapine is not associated with increase in prolactin secretion in contrast to haloperidol. Arch Med Res, 33(Suppl 6): 562-565.
Azorin JM, Strub N, Loft H (2006) A double-blind, controlled study of sertindole versus risperidone in the treatment of mod-erate-to-severe schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol, 21(1): 49-56.
Bitner RS, Nikkel AL, Otte S ve ark. (2006) Dopamine D4 receptor signaling in the rat paraventricular hypothalamic nucleus: Evidence of natural coupling involving immediate early gene induction and mitogen activated protein kinase phospho-rylation. Neuropharmacology, 50(Suppl 5): 521-531.
Bitter I, Basson BR, Dossenbach MR (2005) Antipsychotic treatment and sexual functioning in first-time neuroleptic-treat-ed schizophrenic patients. Int Clin Psychopharmacol, 20: 19-21. Bobes J, Garc A-Portilla MP, Rejas J ve ark. (2003) Frequency of sexual dysfunction and other reproductive side-effects in patients with schizophrenia treated with risperidone, olanza-pine, quetiaolanza-pine, or haloperidol: the results of the EIRE study. J Sex Marital Ther, 29: 125-147.
Byerly MJ, Lescouflair E, Weber MT ve ark. (2004) An open-label trial of quetiapine for antipsychotic-induced sexual dys-function. J Sex Marital Ther, 30: 325-332.
Byerly MJ, Nakonezny PA, Fisher R ve ark. (2006) An empirical evaluation of the Arizona sexual experience scale and a simple one-item screening test for assessing antipsychotic related sexu-al dysfunction in outpatients with schizophrenia and schizoaf-fective disorder. Schizophr Res, 81: 311-316.
Bymaster FP, Calligaro DO, Falcone JF ve ark. (1996) Radioreceptor binding profile of the atypical antipsychotic olan-zapine. Neuropsychopharmacology, 14(Suppl 2): 87-96. Chew ML, Mulsant BH, Pollock BG ve ark. (2006) A model of anticholinergic activity of atypical antipsychotic medications. Schizophr Res, 88: 63-72.
Compton MT, Miller AH (2001) Priapism associated with con-ventional and atypical antipsychotic medications: A review. J Clin Psychiatry, 62(Suppl 5): 362-366.
Costa AM, de Lima MS, Faria M ve ark. (2007) A naturalistic, 9-month follow-up, comparing olanzapine and conventional antipsychotics on sexual function and hormonal profile for males with schizophrenia. J Psychopharmacol, 21: 165-170. Dossenbach M, Dyachkova Y, Pirildar S ve ark. (2006) Effects
of atypical and typical antipsychotic treatments on sexual func-tion in patients with schizophrenia: 12-month results from the Intercontinental Schizophrenia Outpatient Health Outcomes (IC-SOHO) study. Eur Psychiatry, 21: 251-258.
Frohlich PF, Meston CM (2000) Evidence that serotonin affects female sexual functioning via peripheral mechanisms. Physiol Behav, 71: 383-393.
Gitlin MJ (1994) Psychotropic medications and their effects on sexual function: diagnosis, biology, and treatment approaches. J Clin Psychiatry, 55: 406-413.
Greenberg WM, Citrome L (2007) Ziprasidone for schizophre-nia and bipolar disorder: a review of the clinical trials. CNS Drug Rev, 13(Suppl 2): 137-177.
Haddad PM, Wieck A (2004) Antipsychotic-induced hyperpro-lactinaemia: mechanisms, clinical features and management. Drugs, 64: 2291-2314.
Howes OD, Wheeler MJ, Pilowsky LS ve ark. (2007) Sexual function and gonadal hormones in patients taking antipsychotic treatment for schizophrenia or schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry, 68(Suppl 3): 361-367.
Kapur S, Seeman P (2001) Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsy-chotics?: A new hypothesis. Am J Psychiatry, 158(Suppl 3): 360-369.
Kelly DL, Conley RR (2006) A randomized double-blind 12-week study of quetiapine, risperidone or fluphenazine on sexual functioning in people with schizophrenia. Psychoneuroendoc-rinology, 31: 340-346.
Kim KS, Pae CU, Chae JH ve ark. (2002) Effects of olanzapine on prolactin levels of female patients with schizophrenia treated with risperidone. J Clin Psychiatry, 63: 408-413.
Kinon BJ, Ahl J, Liu-Seifert H ve ark. (2006) Improvement in hyperprolactinemia and reproductive comorbidities in patients with schizophrenia switched from conventional antipsychotics or risperidone to olanzapine. Psychoneuroendocrinology, 31: 577-588.
Kleinberg DL, Davis JM, de Coster R ve ark. (1999) Prolactin levels and adverse events in patients treated with risperidone. J Clin Psychopharmacol, 19(1): 57-61.
Knegtering H, Boks M, Blijd C ve ark. (2006) A randomized open-label comparison of the impact of olanzapine versus risperidone on sexual functioning. J Sex Marital Ther, 32: 315-326.
Knegtering H, van den Bosch R, Castelein S ve ark. (2008) Are sexual side effects of prolactin-raising antipsychotics reducible to serum prolactin? Psychoneuroendocrinology, 33(6): 711-717. Knegtering H, van der Moolen AE, Castelein S ve ark. (2003) What are the effects of antipsychotics on sexual dysfunctions and endocrine functioning? Psychoneuroendocrinology, 28 (Suppl 2): 109-123.
Lee BH, Kim YK, Park SH (2006) Using aripiprazole to resolve antipsychotic-induced symptomatic hyperprolactinemia: a pilot study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 30(Suppl 4): 714-717.
Lindström E ve Levander S (2006) Sertindole: efficacy and safe-ty in schizophrenia. Expert Opin Pharmacother, 7(13): 1825-1834.
Lusskin SI, Cancro R, Chuang L ve ark. (2004) Prolactin eleva-tion with ziprasidone. Am J Psychiatry, 161(Suppl 10): 1925. Mamo, D, Graff, A, Mizrahi, R ve ark. (2007) Differential effects of aripiprazole on D2, 5-HT2, and 5- HT1A receptor occupancy in patients with schizophrenia: a triple tracer PET study. Am J Psychiatry, 164: 1411-1417.
Meston CM, Gorzalka BB (1992) Psychoactive drugs and human sexual behavior: the role of serotoninergic activity. J Psychoactive Drugs, 24: 1-40.
Mir A, Shivakumar K, Williamson RJ ve ark. (2008) Change in sexual dysfunction with aripiprazole: a switching or add-on study. J Psychopharmacol, 22(Suppl 3): 244-253.
Montejo Gonza'lez AL, Rico-Villademoros F, Tafalla M ve ark. (2005) A 6-month prospective observational study on the effects of quetiapine on sexual functioning. J Clin Psychopharmacol, 25: 533-538.
Nakonezny PA, Byerly MJ, Rush AJ (2007) The relationship between serum prolactin level and sexual functioning among male outpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder: a randomized double-blind trial of risperidone vs. quetiapine. J Sex Marital Ther, 33(Suppl 3): 203-216.
Rao ML, Gross G, Strebel B ve ark. (1994) Circadian rhythm of tryptophan, serotonin, melatonin, and pituitary hormones in schizophrenia. Biol Psychiatry, 35(3): 151-163.
Schotte A, Janssen PFM, Gommeren W ve ark. (1996) Risperidone compared with new and reference antipsychotic drugs: In vitro and in vivo receptor binding. Psychopharmacol, 124: 57-73.
Seeger TF, Seymour PA, Schmidt AW ve ark. (1995) Ziprasidone (CP-88,059): A new antipsychotic with combined dopamine and serotonin receptor antagonist activity. J Pharmacol Exp Ther, 275(Suppl 1): 101-113.
Seeman MV (1999) Reproductive hormones and Psychosis. In: Late Onset Schizophrenia. Howard R, Rabins PV and Castle DJ (eds.) Wrightson Biomedical Publishing Ltd, Philadelphia. s. 165-181.
Smith S, Wheeler MJ, Murray R ve ark. (2002) The effects of antipsychotic-induced hyperprolactinaemia on the hypothalam-ic-pituitary-gonadal axis. J Clin Psychopharmacol, 22: 109-114. Spina E ve Zoccali R (2008) Sertindole: pharmacological and clinical profile and role in the treatment of schizophrenia. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 4(5): 629-638.
Spollen JJ, Wooten RG, Cargile C ve ark. (2004) Prolactin lev-els and erectile function in patients treated with risperidone. J Clin Psychopharmacol, 24(2): 161-166.
Stimmel GL, Gutierrez MA, Lee V (2002) Ziprasidone: an atyp-ical antipsychotic drug for the treatment of schizophrenia. Clin. Ther, 24: 21-37.
Stroup TS, Lieberman JA, McEvoy JP ve ark. (2006) Effectiveness of olanzapine, quetiapine, risperidone, and ziprasidone in patients with chronic schizophrenia following dis-continuation of a previous atypical antipsychotic. Am J Psychiatry, 163(Suppl 4): 611-622.
Strous RD, Kupchik M, Roitman S ve ark. (2006) Comparison between risperidone, olanzapine, and clozapine in the manage-ment of chronic schizophrenia: a naturalistic prospective 12-week observational study. Hum Psychopharmacol, 21: 235-243. Taylor DM (2003) Aripiprazole: A review of its pharmacology and clinical use. Int J Clin Pract, 57:49-54.
Turrone P, Kapur S, Seeman MV ve ark. (2002) Elevation of prolactin levels by atypical antipsychotics. Am J Psychiatry, 159:133-135.
Volavka J, Czobor P, Cooper TB ve ark. (2004) Prolactin levels in schizophrenia and schizoaffective disorder patients treated with clozapine, olanzapine, risperidone, or haloperidol. J Clin Psychiatry, 65(Suppl 1): 57-61.
Weiden PJ, Daniel DG, Simpson G ve ark. (2003) Improvement in indices of health status in outpatients with schizophrenia switched to ziprasidone. J Clin Psychopharmacol, 23(Suppl 6): 595-600.
Wirshing DA, Pierre JM, Marder SR ve ark. (2002) Sexual side effects of novel antipsychotic medications. Schizophr Res, 56: 25-30.
Yüksel N (2007) Psikofarmakoloji, Üçüncü Baský, Yüksel N (Ed), MN Medikal&Nobel, Ankara, s. 136-137.
