‹letiflim / Correspondence:
Doç. Dr. Ömer Karada¤. Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal› Romatoloji Bilim Dal›, Ankara.
e-posta: omerk@hacettepe.edu.tr
Ç›kar çak›flmas› / Conflicts of interest:Ç›kar çak›flmas› bulunmad›¤› belirtilmifltir. / No conflicts declared.
www.raeddergisi.org doi:10.2399/raed.15.40085
Karekod / QR code:
Biyolojik ilaçlar, hastal›k geliflimi sürecinde rol alan immün veya genetik mediyatörlerden birini spesifik olarak hedef alan ilaçlard›r.[1]
Bu ilaçlar Romatoloji’de özellikle dirençli hastalarda önemli tedavi alternatifleri olmufllar-d›r.[2]
Biyolojik ilaçlar [tümör nekrozis faktör (TNF) inhi-bitörleri, rituksimab, tosilizumab, abatasept, tofasitinib] hastal›k aktivitesini etkin flekilde bask›lamaktad›rlar. Buna karfl›n hedefe yönelik moleküller olduklar› için latent tü-berküloz (TB) reaktivasyonu, hepatit B virüs (HBV) reak-tivasyonu ve demiyelinizan hastal›klar gibi çeflitli yan etki-lere neden olabilmektedir.[3]
Bu nedenle biyolojik tedavi öncesi hastalar›n belirli hastal›klar aç›s›ndan taranmas› ve özellikle latent TB veya HBV aç›s›ndan gerekti¤inde pro-filaktik tedavi uygulanmas› önerilmektedir.
HBV parenteral, vertikal, seksüel ve horizontal yolla bulafl›r. Dünya nüfusunun üçte bir nüfusu HBV ile enfek-te olmufltur.[4]
Halen tüm dünyada 240 milyon kiflinin HBV tafl›y›c›s› oldu¤u tahmin edilmektedir. HBV’nin bu-laflt›¤› yafla göre de¤iflen oranlarda, HBV infeksiyonu kro-nikleflmektedir (6 aydan uzun süreli HBsAg pozitifli¤i). Hastan›n HBV tafl›y›c›s› olarak kalma oranlar› vertikal bu-laflmadan sonra %95, adölesan ça¤daki bubu-laflmadan sonra %15-20, eriflkin yafltaki bulaflmadan sonra %4–5
civar›n-dad›r. Hepatit C virusu (HCV) parenteral, vertikal ve sek-süel yolla bulaflan bir RNA virusudur. Dünya nüfusunun 185 milyondan fazlas›n›n halen HCV ile enfekte oldu¤u hesaplanmaktad›r.[5,6]HCV, bulaflmadan sonraki 6 ay
için-de hastalar›n %30-50’siniçin-de vücuttan at›lmakta, buna karfl›-l›k %50–70’inde ise infeksiyon kronikleflmektedir.
Ülkemizde HBV ve HCV prevalans çal›flmas› sonuç-lar›na göre HBV tafl›y›c›l›¤› oran› %3.9, HBV ile karfl›-laflma oran› %30.4 ve anti-HCV pozitifli¤i %0.9 olarak bulunmufltur.[7]
Romatoid artrit ve ankilozan spondilit hastalar›nda HBV ve HCV s›kl›¤› da prevalans çal›flma-s›yla benzer bulunmufltur.[8]
Romatolojik hastal›klarda hastal›k modifiye edici ve-ya biyolojik ilaç kullan›m› ile HBV ve HCV reaktivasyo-nu geliflebilmektedir.[9,10]
‹naktif HBsAg tafl›y›c›s› veya iyi-leflmifl HBV infeksiyonlu birinde HBV DNA’n›n nega-tifken pozitifleflmesi veya >1 log10IU/mL art›fl› ± HBeAg
reversiyonu ve ALT’nin 5 kat› yüksekli¤i ile karakterli aktif nekroinflamatuvar karaci¤er hastal›¤›n›n ortaya ç›k-mas›na ‘HBV reaktivasyonu’ denir. Serum ALT seviye-sinin bazalin 2-3 kat›ndan fazla, HCV RNA seviyeseviye-sinin de ≥1 log’dan fazla artmas› durumunda HCV reaktivas-yonundan bahsedilir. HBV ve HCV reaktivasyonu bazen
Romatolojik hastalarda biyolojik ilaç kullan›m› öncesi (viral)
hepatit tarama k›lavuzu
Guideline of the viral hepatitis screening before biologic agents use in patients with rheumatic diseases
Ömer Karada¤1, Timuçin Kaflifo¤lu1, Birol Özer2, Sabahattin Kaymako¤lu3, Yeflim Kufl4, Murat ‹nanç1,
Gökhan Keser1, Sedat Kiraz1
1Türkiye Romatoloji Derne¤i; 2Türk Gastroenteroloji Derne¤i; 3Türk Karaci¤er Araflt›rmalar› Derne¤i; 4Bristol Myers Squibb ‹laçlar›, K›demli Medikal Müdür, ‹stanbul
K›lavuz/ Guidelines
Gelifl tarihi / Received: Haziran / June 1, 2015 Kabul tarihi / Accepted: Eylül / September 5, 2015 RAED Dergisi 2015;7(1):28–32. © 2015 RAED
fibrozan kolestatik hepatit formunda olabilir. ‹laveten daha önceden HBV’ye maruz kalan ve ba¤›fl›kl›k kazanan hastalarda immunsupresif kullan›m› sonras› reaktivasyon geliflti¤i de rapor edilmektedir. HBV infeksiyonu geçiren her hastan›n hepatositlerindeki nukleusta HBV’nin repli-kasyonu s›ras›nda flablon vazifesi gören “covalent closed
cir-cular DNA” (cccDNA) bulunur. cccDNA üzerindeki
im-mün kontrol ortadan kalkt›kça HBV replikasyonu artan seviyelerde yeniden bafllar. Öte yandan okült hepatit B virüs infeksiyonunun bulundu¤u durumlarda da reakti-vasyon riski yüksektir.[11]
HBsAg negatif kiflilerde çok dü-flük titrelerde (<200 IU/ml) serumda, lenfatik sistem hüc-relerinde ve/veya karaci¤er dokusunda HBV DNA’n›n pozitif bulunmas›na okült HBV infeksiyonu denir.
Bu k›lavuz Türkiye’de biyolojik ilaç verilmesi planla-nan romatoloji hastalar›nda viral hepatitler aç›s›ndan teda-vi öncesi tarama ve gerekiyorsa bu yönden takip önerileri-ni kapsamaktad›r. Bu k›lavuz biyolojik DMARD’lar için haz›rlanmakla birlikte, hedefe yönelik DMARD’lar ve or-ta-yüksek doz kortikosteroid (>7.5 mg prednizolon/gün eflde¤eri) için de kullan›lmas› tavsiye edilir. Birden fazla immünsupresif kullan›m›nda reaktivasyon riskinin daha yüksek olaca¤› da göz önünde bulundurulmal›d›r.
HBV reaktivasyon riski yönünden hastalar HBV sero-lojisi ve kullan›lacak immunosupresif rejime göre dört gru-ba ayr›l›rlar: çok yüksek, yüksek, orta ve düflük riskliler.[10,12]
1. Çok yüksek riskli (reaktivasyon riski >%20) hastalar: HBsAg(+)/Anti-HBc(+) olup rituksimab (RTX), ofa-tumumab alanlar.
2. Yüksek riskli (reaktivasyon riski %11–20) hastalar: • HBsAg(-)/Anti-HBc(+) olup rituksimab,
ofatumu-mab alanlar.
• HBsAg(+)/Anti-HBc(+) olup antrasiklin deriveleri (doksorubusin, epirubisin) ve >10 mg prednizolon ≥4 hafta kullananlar.
3. Orta derecede (reaktivasyon riski %1–10) riskli hastalar: • HBsAg(+)/Anti-HBc(+) veya HBsAg(-)/Anti-HBc(+) olup anti-TNF ajanlar (etanersept, adali-mumab, sertolizumab, infliksimab) alanlar, T hüc-re ko-stimulasyon inhibitörü (abatasept), IL-12/IL-23 inhibitörü (ustekinumab), integrin
inhi-bitörleri (natalizumab, vedolizumab) ve tirozin ki-naz inhibitörleri (imatinib, nilotinib) alanlar • HBsAg(+)/Anti-HBc(+) olup <10 mg prednizolon
≥4 hafta kullananlar;
• HBsAg(-)/Anti-HBc(+) olup da antrasiklin derive-leri (doksorubusin, epirubisin) ve >10 mg predni-zolon ≥4 hafta kullananlar.
4. Düflük riskli (reaktivasyon riski <%1) hastalar: • HBsAg(+) veya HBsAg(-)/anti-HBc(+) olup da
azatioprin, 6-merkaptopurin, metotreksat, intra-artiküler steroid, herhangi bir dozda kortikoste-roidi ≤1 hafta kullananlar;
• HBsAg (-)/anti-HBc tot (+) olup da <10 mg pred-nizolon ≥4 hafta kullananlar.
American Gastoenterology Association (AGA) 2015 klavuzunda yüksek ve orta derecede riskli hastalarda ru-tin oral antiviral profilaksi önerilirken, düflük riskli hasta-larda rutin proflaksi önerilmez.[10]
HBV taramas› biyolojik tedavi planlanan tüm hastala-ra yap›lmal›d›r. HBV ile ilgili ilk tahastala-rama testlerine göre hastalar befl gruba ayr›l›r (Tablo 1).
HCV taramas› ise tüm hastalara de¤il, özellikle Tablo 2’de belirtilen hastalara yap›lmal›d›r.
Romatolojik Hastalarda Biyolojik ‹laç Kullan›m› Öncesi (Viral) Hepatit Tarama Önerileri
Toplam öneri say›s› on olup, ilk sekiz tanesi HBV, son iki tanesi HCV taramas› ile ilgilidir.
Öneri 1
Biyolojik tedavi (TNF inhibitörleri, RTX, tosiluzumab, abatasept, tofasitinib) öncesi tüm hastalara mutlaka hepatit B virusu taramas› yap›lmal›d›r. Bu taramada HBsAg, Anti HBs ve Anti HBc total bak›lmal›d›r. Daha önceden tarama yap›lmam›flsa hasta görüldü¤ü anda taranmal›d›r.
Öneri 2
Tüm hepatit B göstergeleri negatif olan hastalara (Grup 1) HBV afl›s›n›n ilk dozu mümkünse tedavi
baflla-HBsAg Anti-HBs Anti-HBc total
Grup 1. HBV seronegatifler - -
-Grup 2. Afl› ile ba¤›fl›klananlar - +
-Grup 3. Geçirilmifl HBV infeksiyonlular - - +
Grup 4. Kronik HBV infeksiyonlular + - +
Grup 5. ‹yileflmifl HBV infeksiyonlu-Do¤al ba¤›fl›klar - + +
madan önce yap›lmal›d›r. ‹mmünsupresif tedavi alan has-talarda afl› yan›t› düflük oldu¤u için,[13]afl›laman›n 0., 1., 2.
ve 6. aylarda çift doz (2 eriflkin doz HBV afl›s› birden) ola-rak yap›lmas› önerilir.
Öneri 3
Grup 2’deki hastalar önceden afl›l›d›r (HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc tot-). Anti-HBs titresi ≥100 IU/ml ise koruyucu oldu¤undan ek bir ifllem gerekmemektedir, bi-yolojik tedavi bafllanabilir. Ancak anti-HBs <100 IU/ml ise çift doz, tek uygulama halinde afl› önerilir, biyolojik tedavi bafllanabilir.
Öneri 4
Tarama testleri HBsAg+, anti HBs-, anti HBc tot+ olan hastalar (Grup 3) devam eden HBV infeksiyonlu-kronik HBV infeksiyonlu olarak adland›r›l›r. Bu aflamada karaci¤er hastal›¤› için de¤erlendirme amaçl› HBeAg, an-ti-HBe, HBV DNA, anti-Delta tot, karaci¤er fonksiyon testleri yap›l›r ve ultrasonografi ile karaci¤er görüntüle-nir. Bu hastalara antiviral profilaksi gereklidir. ‹deali bu aflamada hepatolojik de¤erlendirilmesinin yap›lmas›d›r. • HBV DNA titresi ne olursa olsun genetik bariyeri
yüksek ve potent olan oral antiviraller (entekavir 0.5 mg ve tenofovir 245 mg, günde 1 tablet) ile profilak-siye bafllan›r. Profilakprofilak-siye immunosupresiflerden ter-cihan 2 hafta önce ya da en geç efl zamanl› bafllanma-l›d›r.[12]
• Tedavi süresi, kronik B hepatiti olanlar için HBsAg negatifleflinceye kadar olmal›d›r. Koruyucu amaçl› oral antiviraller, immünsupresif ve/veya biyolojik te-davi sonland›r›ld›ktan sonra 6–12 ay daha sürdürül-melidir. Rituksimab ve ofatumumab gibi B lenfositle-rine yönelik ilaç kullan›lan durumlarda profilaksiye mutlaka tedavi bitiminden 12 ay sonras›na kadar de-vam edilmelidir.
Öneri 5
Tarama testleri HBsAg-, anti-HBs-, anti-HBc tot+ olan hastalar (Grup 4) geçirilmifl HBV infeksiyonludur. Ancak bu hastalarda okült infeksiyon aç›s›ndan HBV DNA bak›lmal›d›r.
• HBV DNA pozitif ise antiviral tedavi 4. öneriye uy-gun olarak bafllanmal›d›r. HBV DNA negatif ise afl›-lama yukar›daki önerilere uygun olarak yap›lmal›d›r. • HBV DNA negatif olan grupta 1–6 ay aras› aral›klar-la ortaaral›klar-lama üç ayda bir HBV DNA bak›lmal›d›r. HBV DNA pozitifleflirse antiviral tedavi bafllan›r.
• E¤er hastaya rituksimab ve ofatumumab verilecekse HBV DNA negatif olsa bile anti-viral profilaksi uygu-lanmal›d›r.
Öneri 6
Tarama testleri HBsAg-, anti-HBs+, anti-HBc tot+ olan hastalar (Grup 5) iyileflmifl HBV infeksiyonlu-do¤al ba¤›fl›k olarak adland›r›l›r. Bu gruptaki hastalarda HBV DNA bak›l›r.
• HBV DNA pozitif ise yukar›daki öneriler do¤rultu-sunda anti-viral profilaksi verilir.
• HBV DNA negatif ise, anti-HBs titresi <100 IU/ml ise çift doz rapel afl› yap›l›r.
• Anti-HBs titresi antiviral proflaksi için karar verdirici bir gösterge de¤ildir.
• HBV DNA negatif olanlarda HBV DNA testi 1–6 ay aras› aral›klarla, ortalama 3 ayda bir tekrarlan›r. HBV DNA pozitifleflirse antiviral profilaksi bafllan›r. • E¤er hastaya RTX ve ofatumumab verilecekse HBV
DNA negatif olsa bile anti-viral profilaksi uygulan-mal›d›r.
Öneri 7
Oral antiviral bafllanan hastalar 3–6 ayda bir takip edi-lir. Önceden lamivudin ile antiviral profilaksi bafllanan hastalarda HBV DNA pozitifleflmesi durumunda, ilaç di-renci aç›s›ndan sorgulanmal› ve tenofovire geçilmelidir.
Öneri 8
Anti-HCV testi HCV infeksiyonu için risk grubun-dan olan kiflilerde bak›lmal›d›r (Tablo 2). Ancak RTX alacak tüm hastalarda anti-HCV taramas› yap›lmal›d›r.
Öneri 9
Anti HCV pozitif bulunan kiflilerde HCV RNA bak›l-mal›d›r.
Riskli davran›fllarda bulunanlar IV ve intranazal madde ba¤›ml›lar› Riske maruz kalanlar
• Hemodiyaliz hastalar› • Dövme yapt›ranlar
• HCV’li kanla temas riskindeki güvenlik personeli ile sa¤l›k çal›flanlar›
• HCV pozitif anneden do¤anlar
• 1994’den önce kan-kan ürünü transfüzyonu yap›lanlar, cerrahi giriflim geçirenler
Di¤er durumlar • HIV pozitifler
• Aminotransferaz yüksekli¤i veya kronik karaci¤er hastal›¤› tan›s›yla tetkik edilenler
• HCV RNA negatif ise üç ay sonra test tekrarlanmal›-d›r.
• Anti HCV ve HCV RNA pozitif bulunanlarda HCV genotipi tayin edilmeli ve karaci¤er hastal›¤› yönün-den de¤erlendirme yap›lmal›d›r.
• HCV RNA pozitif hastalarda, TNF inhibitörü içeren te-daviler genellikle hastal›¤› kötülefltirmez, takip alt›nda kullan›labilir. RTX içeren rejimler tercih edildi¤inde has-talar HCV reaktivasyonu aç›s›ndan yak›n izlenmelidir. • Biyolojik ilaç bafllanan HCV RNA pozitif hastalarda
ayda bir ALT, AST ve 3 ayda bir HCV RNA testleri tekrarlanmal›d›r. HCV reaktivasyonu durumunda (ALT seviyesinde ≥3 kat art›fl ve HCV RNA
titresin-de ≥1 log art›fl) immünsupresif tedavinin sonland›r›l-mas› düflünülmelidir.[14,15]
Öneri 10
HCV reaktivasyonunu önlemeye yönelik profilaktik bir tedavi yoktur. Ancak yak›n gelecekte ülkemizde de kullan›-ma girecek olan direkt etkili antiviral ilaç kombinasyonla-r›ndan ibaret (hepsi oral tedaviler: sofosbuvir + ledipasvir, paritaprevir-ritonavir + ombutasvir + dasabuvir, sofosbuvir + simeprevir, sofosbuvir + daclatasvir, daclatasvir + asunap-revir, sofosbuvir + ribavirin) rejimlerle kür olan bir hastal›k olmas› dolay›s›yla, ilaçlara kontrendikasyonun bulunmad›-¤› her durumda tedavi yap›labilecektir. ma yap›lmam›flsa hasta görüldü¤ü anda taranmal›d›r.
fiekil 1. TNF inhibitörü, rituksimab, tosilizumab, abatasept gibi biyolojik DMARD veya hedefe yönelik DMARD veya >7.5 mg/gün prednizolon
Kaynaklar
1. Staren ED, Essner R, Economou JS. Overview of biological response modifiers. Semin Surg Oncol 1989;5:379–84. 2. Kavanaugh AF. Anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal
antibody therapy for rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 1998;24:593–614.
3. Ramiro S, Gaujoux-Viala C, Nam JL, et al. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review inform-ing the 2013 update of the EULAR recommendations for man-agement of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2014;73: 529–35.
4. Winthrop KL, Calabrese LH. Let the fog be lifted: screening for hepatitis B virus before biological therapy. Ann Rheum Dis 2011;70:1701–3.
5. Ott JJ, Stevens GA, Groeger J, Wiersma ST. Global epidemi-ology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-spe-cific HBsAg seroprevalence and endemicity. Vaccine 2012;30: 2212–9.
6. Messina JP, Humphreys I, Flaxman A, et al. Global distribu-tion and prevalence of hepatitis C virus genotypes. Hepatology 2015;61:77–87.
7. Tozun N, Ozdogan OC, Cakaloglu Y, et al. A nationwide preva-lence study and risk factors for hepatitis A, B, C and D infections in Turkey. The 61th Annual Meeting, The American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), 789, Boston, MA, USA, 2010.
8. Yilmaz N, Karadag O, Kimyon G, et al. Prevalence of hepati-tis B and C infections in rheumatoid arthrihepati-tis and ankylosing
spondylitis: a multicenter countrywide study. Eur J Rheumatol 2014;1:51–4.
9. Jansen TL, Mulder CJJ, Rheumatology meets hepatology in 2012: a clinician’s guideline for TNF inhibitors in hepatitis B/C virus carriers. Expert Opin Biol Ther 2012;12:391–3. 10. Reddy KR, Beavers KL, Hammond SP, Lim JK, Falck-Ytter YT.
American gastroenterological association institute guideline on the prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy. Gastroenterology 2015;148:215–9.
11. Raimondo G, Filomia R, Maimone S.Therapy of occult hepa-titis B virus infection and prevention of reactivation. Intervirology 2014;57:189–95.
12. Di Bisceglie AM, Lok AS, Martin P, et al. Recent US Food and Drug Administration warnings on hepatitis B reactivation with immune-suppressing and anticancer drugs: just the tip of the iceberg? Hepatology 2015;61:703–11.
13. Kim DK, Bridges CB, Harriman KH. Advisory committee on immunization practices recommended immunization schedule for adults aged 19 years or older - United States, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2015;64:91–2.
14. Mahale P, Kontoyiannis DP, Chemaly RF, et al. Acute exacer-bation and reactivation of chronic hepatitis C virus infection in cancer patients. J Hepatol 2012;57:1177–85.
15. Pompili M, Biolato M, Miele L, Grieco A. Tumor necrosis fac-tor-alpha inhibitors and chronic hepatitis C: a comprehensive literature review. World J Gastroenterol 2013;19:7867–73.
