Anbrd Univ Vel hık Dcrg. 49, <)5-<)<).2002
Kedilerde kronik böbrek yetmezliğinde kan nitrik oksit düzeyinin
belirlenmesi
., •••. 2 ..,
Meltem ŞIRELI
J,Aziz BULBUL,
Murat GUZEL'
'Ankara Üııiver,iıesl. Veterıner Fakiilıe,ı. Fll.yolojl Anabilim Dalı. Ankard: 'Aryon Kocııepe L:nl\'Cr,lte,1. Veınıııcı F"kııiıc,ı Fil.yolojl Amıbilım Dalı. Afyon: 3Ankara Üniversitesi. Veteriner FakUltesl. tç llast,t1lklar Andbılim i),tli.Ank"'d
Üzet: Bu aıa~ıırma. kedilerde ,Uregen (kronik) biibrek yeımel.liği durumunda kan niırik oksıı dıı/.eymdckı değı~nnierın beln-iLnmesi amacıyla yapılmı~lır. Ara~tırıııada 8-12 ya~larında. IO'u sağlıklt (kontrol). diğer IO'u ise kronik böbrek yetmezlığı oLIll IOpl,lllı 20 erkek kedi kullanıldı. SUregen böbrek yetmezliğinin belirlenmesi ,ımaeıyla. bu hayvanlard,uı ,dınan bn,Lı alyııvar "ıynn i.
.,eııımda Ure ve kreatının. ıdrarda ise iil.gUI ağırltk ve toplam protein miktarı tespit edildi. Elde edılen sonuçLır ,a~lıı..ıı hay\.anhrın 'erıleriyle kar~ı1d~tırıldığında .,erum Ure ve kreatinin değerleri yUksek olanlar ile alyuvar ,ayısı ve idrarının ilzgııi agırııgı dUşıik bulun.uılar kronik böbrek yetmezliğı olan hayvanlar olarak kabul edildI. Her iki gruba aiı ,enıııılaıda tuplam nılrık ok,ıı mıktarLırı di.I/OIII.,lsyon (Grıess reaksiyon) yönıemi kullanılarak helirlendı. Kronik biibrek yetmezıtkıt gruba ail topLım ınırık "k,11 dilıeyı. kuntrol grubuna göre dU~iik bnlundn (p<O.OO I).
Anaht.ır kelimeler: Kedi, kronik böbrek yetmel.ltği. nitrik oksit
The determination of blood nitric oxide levels in cats with chronic renal failure
Summary: The pre,enı ,tudy aiım to determine the dillerenees III the blood niırie oxide levels of cah ınCN' uf ıhroınc rl'ıı,d
r,ıdnre In ıhe researeh. ıhe mımber or male cals aging 8-12 years were made up 20 as ten or IhL'm the nOII11<11.heılıhy a\lnııals iconırol grouP) and ıhe other ten ıhose were unhealtlıy due lo chroniı renal failme. In orcler LOderıne the cıh \\'ilh cimmıı rl'n,d I<ıilııre. ıheir blood <ınd mine exaıninaıions were made to see any ahnorınaiilies in ıhe nuınber of erythroıytes iiithe alıı()ııI1l' ol
,eııım urca. creatinıne and urine tOlal protein and also mine speeıfie gravity. According LO these measureıne\lh. ıhe ,ıııiıı];ı!.' "'erc' accepıed as ıınhealthy ""ith chronie ren.11 failme. whieh had higher amounts of senım I\lTd ancl creatınine ancl 10\\ er v,dııe, ın the urıne ,pecıfic gravity ancl blood erythrocytes when eomparcd to referenee valucs of normal healthy calS. The ı()ı,d nıtne' ()xıtie le\'eb ııı ıhe senım taken from two group, wcre measured by u,ing dıa7.0lil.aıion method (Griess re,ıcıion). It ıs round ıhaı ıhe nıc,ıı] ot' ıhc lot,d nitric oxide levels of cıts ""ith ehronic renal failure wcre significlılllY tiecrea,ed eompared ıo ıh"ı ol. ıhe control ;;roııp (p<O.OOII.
Kc) words CıL. ehronıc renal bılme, nitrie oxide
Giriş
Canlıda metabolizma artıklarının vüeutlan uzak-la~tırılması ilc iç ortamın değişmez tutulmasında ya~am-,al roloynayan böbrekler. aralarında eritropoietin ve re-ninin de sayılabileceği çok sayıda hormon ve enzim üre-timinde ronksiyonc! görev üstlcnıni~tir (5).
Böbreğin normal i~levini sürdürme.;; için; böbrek al aJ'ıl<ımarl arı. makula densa. glomerül ve tubüllerde nit-rik oksida/ların kolayla~tırıcı etkisi ile L-arjininden olu-~an nilrik oksit gereklidir. Nitrik oksit (NO), böbrek oto-regülasyonıı. ıubüloglomeriiler geribildirim, renİn salınıını, basınGI bağlı sodyum geri çıkarılması. böbrek kan ba-sıncı ve tubiil işlevlerinin düzenlenmesine yardımcı olur. Bunun yanında. aITerent arlerioller üzerine oldukça güçlü damar genişletiei eıki yapar (X). Arleriel basınç üze-rindeki artış doğrudan tubliller üzerine etkiyerek sodyum geri emilimini durduran endotel kaynaklı nitrik oksit o!u-~umunun arlmasına yol açar. Bu etkinin nitrik oksidin
renin salınımını azaltarak oluşturduğu ıe,pıı edilmışıir (X,29).
Vücutla çeşİtli hücrelerde oluşan nltrik oksit. riz-yolojik işlevleri denetleyen nöroıransmi ter hi r maddedi i'
(12.24). Memeli hlierderinin biyolOjik ,H;ıdan eıkin salg! ürünleri arasında en .düşük moleklil ağırlığıııa sahıp olan 1\'0 hücre zarından kolaylıkla difüze olahilir (2Tı '\;ilrık oksit, yağda çözünen ve hem içeren proteınlerın demir kısmıyla hızla tepkime oluşturur '\;iırik ok,ıı oluşuıııun,) katılan enzim grubunun adı nitrik oksiı ,eııl.ı/. (;\lOS)'dır NOS. L-arjininden NO oluşıur,ın nikotinamid adenın di-nükleotid fosfat (NADPH)'a bağımlı hir derıbi.lenazdır (I 7.29).
Nitrik oksit scntaz enziminin düzenlcme \c ctkinlik yönünden yapısal vcya uyarılabilir olarak irade edilen ikı izomeri vardır (16.20.34). Yapısal olar<ık irade edi Ien
(eNOS). beyin ve cndotel hücrelcrindc sürekli. rakdı etkin olmayan şckilde bulunan 1\'OS' ıur (ı (ıi. Yapls,11
kd-Meltem Şireli - Aziz Bülbiil - Murat Güzel t4 1.2 LO
---.----,
40 'i) 20 LO 0.2 00 O OAmezlikli gruptaki hayvanlarda anoreksi. depresyon, po-liüri, polidipsi ve kusma şikayetlerine ek olarak 1"iI.iksel nmayeneleri sonucunda da deri elastikiyelİnİn byboldu-ğu. tüy yapısının karı~ık. mukozaların ise anenıik olduğu gözlendi.
Hayvanlardan antikoagulansı/ tüplere alınan kan (ır-neklerinden elde edilen senımlarda üre. kreatinin (LS),
idrarda ise toplam protein (I9) ve ö/.gül ağırlık değerleri ile EDTA'lı tüplere alınan kanlarda alyuvar sayısı
bt:-lirlendi. Kronik böbrek yetmezliği bulguları gösteren ke-dilerin kanları, kronik böbrek yeınıezlikli (KBY). sağ-lıklı hayvanların kanları isc kontrol grubu olarak ayrıldı
Her iki gruptaki hayvanların senım iirııeklerı --I XOC derecede saklandi. Bu serumlarda nitrik oksit miktar he-lirlenmesinde diazotizasyon (Griess reaksiyon) yöntcmi kullanıldı (L8). Bu yönteme göre l.hPOdin 'j,-85'lik \ö-zeltisinden %2.5'lik çözeltisi suda hazırlandı '}2.S'luk HıP04 içinde, sülfanilamid (k i ve N-( i-narıil) etilendia-min (NEDD) (';'0. i' lik olacak şekilde çözdürüldü Diğer yandan sodyunı nilritin 0.25-S0 ı-ıM aralığında diliisyon-ları oluşturuldu ve huna göre kalibrasyon eğrısi ha/ırbndı (Şekil i) (34 L.
Her iki grubun serumlarından 1.5 nı] alındı ve üzer-lerine 0.75 ml sülfanilamid ve 0.75 ml NEDD \ö/eltisİ eklendi. Oda sıcaklığında 15 dakika beklctildikten sonra spektrofotometrede 550 11111'de okundu.
Kontrol ve kronik böhrek YCll11u.likll grup ara-sındaki değer farklılıkları student ..t" testi kullanılarak be-lirlendi. (MS Windows için SPSS <,ı.Opaket programı)
Bulgular
Bu araştırmada kontrol ve kronik böbrek yetmezliği olan gruptan elde edilen kan, üre. kreatinin değerleri. al-yuvar sayıları ve idrarda özgül ağırlık dii/.eyleri Tablo
1'de. kan nitrik oksİt değerleri ise Şekil 2'de verildi
S"'-Iyuın niırıl(,u~1)
Şekil i. Sodyum nılrit konsantrasyonların,ı brşı okuııaıı ao-sorbans de~erlerı ile elde edilen kalior,ısyon cğrısl.
Figurc J. Tne calihraıion curvc ootaincd OV ahsorbancc rc,ıd against the conceıııratıons of sodiıım nılriıc.
rakıerde nitrik oksit oluşumu için NADPH ve Cal kalmodülin' e gereksinim vardır (20,26.28). Nitrik oksit senIazın uyarılabilir olarak adlandırılan şekli (iNOS) ise endoıd hücrelerinde, makrofajlarda, nötrofillerde, ka-raciğer hücrelerimlc ve damar düz kas hücrelerinde tespit edilmiş olup, normal koşullarda yoktur. Endotoksinler in-terfcron-gamma. tümör nekroz faktör (TNf<) gibi si-ıokinler tarafından verilen uyarılar iNOS'un nitrik oksit üreıimini etkin hale getirir. Uyarıimış olan NOS'un et-kinliği kalsiyuına bağımlı olmamakla beraber NO olu-şumu için NADPH ve ıetrahidrobiopterine gereksinim duymaktadır. Uyarım sonucunda oluşan nitrik oksit et-kinliği cNOS'un ürettiği nitrik oksitin yüzlerce katı olup etkisı 4-24 saat kadar sürmektedir (15.20,29,32).
Kronik böbrek yetmezliği glomerüler filtrasyon ora-nının azalması sonucunda oluşan azot artıklarının kanda birıkmesi olarak ifade edilir (5.9. i i). Süregen böbrek yet-mezliği oluşturan nedene bağlı olmayıp, nefronlarda işlev kaybı ile ortaya çıkan geri dönüşümsüz bir hastalıktır (7). Hayvanların kronik böbrek yetmezliğinde klinik bulgular crkt:n dönemdt: orta ölçüde poliüri. polidipsi, ağırlık kaybı ve kıl örtüsünde bozukluk, ileri dönemlerde ise iş-tahsızlık. depresyon, şiddetli ağırlık kaybı, kusma, sür-gün. dilde nekroz ve mukozalarda solgunluktur. La-boratuvar bulguları olarak ise serum üre ve kreatinin değerlerinde artış. idrarın özgül ağırlığında azalma ve proıeiniiri tespit edilir (22). Süregen höbrek yetmezliğinin ortaya koyduğu en önemli etki, böbreklerin nefron ba-zında ii/erint: diişen yüklerinde artışa ayak uyduramaması sonucunda idrarın tam olarak dilüe ediiemeden çok kısa siirede dışarı atılmasıdır. Karnivorlarda kronik böbrek yetmezliği oldukça sık gö/lcmlenen bir hastalık olup, gt:nel olarak nedenleri arasında ise kronik glomerulo-nefriı. polikistik böbrek. taş ve prostat hipertrofisi so-nUClında idrar yollarımn tıkanması ve lenfoma yer almak-tadır (5,13)
Kronik böbrek yetmezliği hastalığına yakalanmış kedilere ait literatiir taramalarında oldukça kapsamlı kli-nik vt: laboratuvar bulgularına rastlanılmasına karşın (1.7.22), böbrek otoregülasyonunda önemli roloynadığı son on yıl içinde ortaya çıkarılan toplam nitrik oksit dü-zeyindeki değişimler hakkında bilgi bulunmamaktadır. Ru kapsamda araştırmada kronik böbrek yetersizliği be-lirlent:n kedilerde toplam kan nitrik oksit düzeyinin be-lirlenmesi amaçlanmıştır.
Materyal ve Metot
Bu araştırmada. Ankara Üniversitesi Veteriner Fa-kiilıesi.
Iç
Hastalıklar Anabilim Dalı'na getirilen 8-12 yaşlarında, 10'u sağlıklı. ıo'u kronik böbrek yetmezliği olan toplam 20 erkek kedi kullanıldı. Kronik böbrekyet-Ankara Üniv Yeı Fak Derg. 49. 2002
'n
" pd).OO!
Kronik böbrek yetmezliği olan grup kontrol grubu ilc kar~ıla~tırıldığında ün; ve kreatinin değerleri yüksek (p<O.OO i). toplam niırik oksİI düzeyi. alyuvar sayısı ve ıdrardaki özgül ağırlık değerleri düşük ve aralarındaki fark istaıistik açıdan önemli (p<O.OOi) bulundu.
~ekıl 2. S,ıglıklı (kontrol grubu) ve kronik böbrek yetmezligi olan (KBY grubu) kedilerde kan nitrik oksİt diizeyleri (iLM).
Hisıogram arıtmetik ortalama ve standart hatayı göstermekte olup. n=iO dur.
hgııre 2. The levels of blood nitrıe oxide (iLM) in the healthy e<ıls and those with ehronie renal Ltilure. The histogram sho\Vs the mean and staııdart error and n=iO.
dilerde kronik höbrek yetmezliğinin değerlendırilmesinde Deguchi ve Akuzawa (14). Börkü ve ark. (7). Adanh \'l'
ark. (ı )'mn bildirdiği senım ün; ve kreaıin1l1 değerlerındc artış ile idrar özgül ağırlığındaki azalışın belirlenmesine öncelikle dikkat edilmiştir. Nitckim, lahoratuvar ana-lizleri sonucunda kronik böbrek yetmezliği tanısı konulan hayvanlarda serum üre ve kreaıinin değerleri sırasıyla 257.7:t46.12 mg/dı' 5.73:tO.96 mg/dı olup konirol gru-buna göre (sağlıklı) yüksek. idrarda helirlenen iiıgül ağır-lık (1.01 1:t0.001) ise sağlıklı hayvanlara gijre dü~ük tes. pit edilmiştir. Söz konusu araştırıcılar (1.7.14). kronık böbrek yetmezlikli kedilerde senım üre, kreatinin ve id-rardaki özgül ağırlık sırasıyla 116.7mg/dl. 5.09 mg/cll.
ı
.009 olarak helirlemişlerclir.Yine klinik açıdan kedilerde kronik höbrek yeı-mezliği hulgularından biri olarak Iileraıürde hildirilen (27) ve höhrekten salınan eritropoieıinin hormonunun azalması sonucunda ortaya çıkan anemi durumu cla giiı önünde tutularak hayvanların kanlarındil alyuvar sayıları helirlenmiş, hücre sayılarındaki düşükllik araştırma ön-eesinde ölçüt olarak alınmıştır. Diğer yandan. kronik höb. rek yetmezliği nedeniyle organın görcvinı ıam olarak ya. pamaması sonucunda normalin 1 hatta 20 katına ~'ıkahilen idrarla birlikte tam olarilk süzülmeden hol mıkı;ırd;ı pro-tein de atılmakıa ve albüminüriye neden olm;ıkıadır (11.20) .. Bu yüzden idrarda proteinin görülmesi hasıallğın helirlenmesinde önemli hir yer tutmuştur.
Böhreğin oıoregülasyonunun hozulmasıncla eıki n birçok faktörden söz açılırken dikkat edilmesi gereken en önemli noktalardan birisi. helki de organı ve dolayısıyla tüm vücudu etkileyehilecek biibrek kaynaklı IwrIllon vc enzim düzeylerindeki değişmelerdir. Bu kapsaıml;ı S()J1 yıllarda organizmada çok önemli roloynadığı helirlenen nitrik oksit (8) düzeyinde de değişimler olması ka çımlmaz görüldüğünden, araştırınada kronik biihrek ye!-mezliği belirlenen k~dilerin serum nirrik oksiı dü/eyi sağlıklı hayvanl<ırınki ilc karşılaştırılmışııl'. Bulgularda. sağlıklı hayvanlardaki kan nilrik oksıt dÜll'yi (Jrlal;ınıa 5.84:t0.38 iLM olarak belirlenirken. kronik h{ihrek yeı-mezlikli hayvanlarda bu değer ortalama U.ı->ô:tO.15 pM olarak tespit edilmiştir. Elde edilen bu sonuçlar kontrol ile karşılaştırıldığında Angelini ve ark. (2
r
mn sonuçları ile henzerlik göstermektedir. Bahsi geçen ;ıra~lırıCllar, in-sanda kronik höbrek yetmezliğinde pla/Jlıa nitrık oksiıdüzeyini (12.4:t4.0 )Jnıol/L) konırol gruhuna g()J"C
(64.6:tS.7 /lmaliL) istatistik anlamda düşük hulınuşl;ırdır. Ayrıca, organda meydana gelen ıararın hipertansiyonb sonlanahileceğini ve yeıcrsiz NO'nun d;ı hiperıansiyon oluşumunda etkin rol üynayabileceğini bildirmişlerdır. KBY gruhu X:tSX (n= i O) 275.7:t46.12 5.73:t().<J6 30850()():t 185.94 I.OII:tO.OOI Kontrol gruhu X:tSX (n=I()) 31.72:1:2.6<)* ().S5:tO.()5* 6455000:t256.75'" I.045:tO()()2* iO h:)
EJ
K"nırol grubuh(i ~ KBY grubu
5 5 5.\) 4.5 4,11
~
3 5 ::l-1.[ı fe -'" O~
:) -'" '- 2,0 Z. 1.5 III Ureimg/dı) Krealinin (mg/dı) Alyııvar sayısı (mm)) Idr,ırın özgıil ağırlığı" p<ll.OOI
iiLi 11.5
T,ıblo i. Sağlıklı (koııırol grubu) ve kronik böbrek yetmezliği ol<ın (KBY grubıı) kedilerde bn iire (mghll). kreatinin (mg/dı) değerlerı ilc alyuvar sayıları (mmı'te) ve ıdrarın özgiil ağırlığı değerleri.
Table i The \alues of blood mea (mg/dı). creatinine (mg/dı). red blood eell (mm') and mine speeifıe gravity in the healthy cats ,ınd those wiıh ehronic renal failure.
Tartışma ve Sonuç
Araştırmada kedilerde kronik höhrek yetmezliğinin helirlenmesi amacıyla kan üre, kreatinin değerleri ve al-yuvar sayıları ile idrardaki özgül ağırlık değerlendirilmiş, elde edilen sonuçlar doğrultusunda sağlıklı hayvanlara (kontrol) göre istatistik yönden anlamlı bulunan veriler kronik höbrek yetmezliği olarak kahul edilmiştir.
Ke-Meltem Şireli - Aziz Biilhiil - Murat Giizcl
Mnrris y(; Jardine (25). damar geni~letiei etkili nitrik oksiı OIU~UI11lInUnaz olması nedeniyle, hipertansiyon ve dıeroskkroz oluşul11lmda anahtar görev üstlenebileeeği. dolayısıyla da kalp-damar hastalığının kontrolünde kro-nik böbrek yetmezliğinde göz iinünd(; tutulması ge-r(;kliğini vurgulamışlardır. Yine kronik böbrek ye-tersizliğinde hipertansiyon olu~un1lında sempatik sinir etkinliğinde artışın oluştuğu (rı.10), bu artışın nedeninin ıse lıı(;rkClsd sinir sist(;mi dkinliğinİ inhibe eden NO üret iıııindeki azalma olahileceği bildirilmiştir (31).
Araştırmada. kronik höbrek yetmezliği olan gruptan ddc edilen toplanı nitrik oksiı düz.eyindeki değişimk. haıı araştırmacılarm (3,2IJO) idrar nitrik oksit dü-zeyinde helirledikleri azalma ile benzerlik gösterirken, Kim ve ark. (21)'mn kronik hiibrek yetm(;zliği olan sı-çanlarda hdİrkdikleri plazma niırik oksit düzeyi ba-klI1l1ndan farklılık göst(;rmektedir. Sözü (;dilen araştırıcı. lar kronik höhrek yetmezliğinde plazma NO düzeyimle değişim belirlemezken, NOS i70merleri olan iNOS ve cNOS'un hayvanların glom(;rülierinde salınımının azal-dığını bildirmekıedirler Ancak. L-arjininden NO oluşu-ımında giirev alan :'-!OS (;nzim gruhu etkinliğindeki azal-ma nedeniyle. NO miktarında da azalma görülmesinin ka-c;ınılıııaz olacağı bildirilmektedir (ı,4). Yine Noris ve Re-nıuai (26). höbr(;k i:--:OS'daki azalma sonrası glomerüler filtrasyon. tübüler geri (;milim ve renin üretiminden so-rumlu NO düzeyinin. sağlıklı sıc,:anlara göre böbrek yet-m(;zliğinclc düşük olduğu ye dolayısıyla NO oluşumunun hiibr(;k iirsd(;nm(;si ilc tns ilişkili olduğunu bildirmekte-dir.
Sonuc,: olarak. hu araştırmada, kedilerde kronik böb-rek ydmezliğinde toplam nitrİk oksit düzeyi sağlıklı hay-vanlara göre düşük bulunmuş, bu bulgumın farklı birc,:ok nedenelcn oluşahilen kronik böhrek yetmezliğinin d(;-ğerlcndirilm(;siııclc önemli bir yer tutacağı kanısına va-rılmıştır.
Kaynaklar
Ad:ıms LG, Polzin DJ, Osbome CA, O'Brien TD ( 1<)94) nll'd' o/ "il'ı"n. pmll'ilı "ııd mloril' Tl'slricıiolı iıı
L/IlIlc"lh. 17on17"1ulIs
,,17"
III ULiS ıı.ilh surgic"lll. il/{Iucl''' clırmııc rl'ııol/oi/ıırl'. Anı J Vcı Res. 55. 30R.Angelini D, Parrini M, Cariini A, Fiorini L, Antonelli A
(ZOO i): Dı"oıheliıı ({ııd JIIlric (Jridl' holwıcl': coıııp({risOIl helwl'/'II I'sseıııiol hrl)l'rlellSil'l' oııd dımııic relı({1 /eıilure P({III'11ISAııı J Hyperlension. 14. P98.
Arai .1.Kubota K, I-lanı Y, Tsuehiya K, Naruse K, Na-m.se M, :\ihci H, Sugiııo N(2000): N({ıriuresıs ({ııd hiood pressurl' iiiInt/ll'lIls Wl/lı chmııic 1'1,11({I Fıilurl' ji)lloWIlI;':
L-"rgilılı/{'IıI/lısiml Nıppon JinlO Gakkaı Shi. 42,
ı ı-ıs.
4. Arese M, Strasly M, Ruva C. Coslaıııagııa C. (;hiclo D, MaeAllister R, Verzetti G, Telta C. Bosia A, BlI.solino F
(ı 99S): RI'j;uloıiolı
iiI
ııilric o.ridl' sıııılıe", iii II/(WIl1I" Nephrol Dial Transplaııı.ıo.
1386-13<)7.S. Bainhridge .1,Ellioll .i (1<)<)6) nSAI'A;11,,1111,,1 ii! Cııwı,-({ııd Fl'lilı/' Nl'phmlogr wıd Umlogı Fır.,ı cd. FlIsıon Dı'-sign, Fordinghridge. Ilants.
6. Boreo R, Pigmıtaro A, Ferro M. QlIarello F ıZ(II)I)
Symp{//helic 111'/'1'0111'snlem ({ııd clımııic n,ıı"lj"i/ure Clın
Exp Hypcrlens. 23. 69-75.
7. Biirkü KM, Kurtclede A, Aydın Y. DlIrglıl i{, Pekkaya S, Özkanlar YCOOO): KmJllk hi,hrek rl'lIlll':'/I}1 hl'lırlılı'r; giisıneıı kedi \'1, hıpeklerde klıııık. 1,,/JOUlIIII.Lf}ı.''1}(l/olıııd hulgul({r. Ankara l;nıv Vel Fak Derg. 47. ::'SI-::'K')
8. Braam B (19<)<)): Rm,,1 I'lıdollıl:'!i,,1 ({ııd 111111ul" deliSLi
NOS: lııll'gral/'d rnpiJ/ISI' /(J clıwıgl'S iii elır"cl'llul"rl!"ld mIli/nI'. Am J PhysıoL 276. RIS51 RI561.
9. Brenner BM, Meyer TW. Hosteller TH (I<)K21 /)",/(11,1,
proıeiıı iııı({ke ({ııd ıhe ı)ro;.:ressll'e 1111/111'1'"Ireıı" i dl\("lw. The roll' oL hell1odrJ/wlıic({llr ııınlilt/I'd gl"ııwml({r Inl"''I'
iıı ıhe ./Ht/ho(:l'lıl'sis "/ progressıı.e gloıııı'n{/ııı sc!ı'/(ıs/\ III
({gl'iııg. relı({1 ({iJ/aııoıl "li" lIt/nnsıc 1'1'11111'/111'11.\1'. :\c\\.
England J \1ed, 3()7.(ı5::'.
i O. Campese VM (2000): Thl' ku/lin "ııd ılıe 1/("Lf/Ii.~enlC
'''iLI-mi oL hlond prl'Sslırl' iii r/'lıltI dıwılse J \iephroilıg\. 13.
221 -224.
ii. Clermont G, Leeour S, Lahct .J.J, Siohan 1" Vergely C, Chevet D, l{iIle G, Roehelte L (::'00i): Allernıılill iii
1,I"s-iii({ wllio.ri"(//ll c({pociıil's iıı clıriJ/l/c relı"II,,;/ıırl' ılnd Iıe-lI1odi({lysis /)11111'1111'.Clin 'Jephrology. 55 ..:I611-.:I(ı4.
12. Coleman .1\" (200 i): Nt/ric o.ride iıı IIJ:lI1l1!1I11 ilııd
ןiL1-Ill/nııı({ıioıı. ını lıııııııınophdrıııacol. I. 13<)7- i';l 16.
13. Cowgill LD, .Iames KM, Lcvy .IK, Bnl\\lıC .iK. ;Vlilll'l' A, Lobingier RT, Egrie .IC (19<)8) Use ii/ I'ecııııılmilllll hum(//ı 1'1-yI!ır"IHJll'lilı /iıI' 1I1111/(/geııwlıl"/ ,",,"IIi/(I iıı d"gs aııd culS wiı!ı reııoll(lilure. Am Vet Med A'.soc. 212. 521-528.
14. Deguchi E, Akuzawa M (1997): RI'Iıı11 ,/l'ItriIlICI' o/ 1'11' dogl'JloııS cl'l'(lıilıllıl'. ıırea. soı!ilııJl. (lııd iIII!il i'/lilli III
11111'-mal CiIIS oııd c"ıs wiıiı dımıııc n:,Iı(1II,lılur" J Vcı Med Sel.
59, S09-512.
15. Dunınte W, Liao L, Sehal'er AI i1')<)5) /)1/11'11''11ןiı1U'-glılollOlI or t-ar;.: iıı iilI' ImlısIHII.' (lııd ıııı!ı"ihl" NOS iii LUI-Iııred \'oscul(/r sıııoollı IIlIı.w:II' cells. Aııı J Physıol. 268.
HI ISR-HI 164.
ı
6. Editorial (1997): Nııı-ic oıi"!:' dl'lem7l1l1t/I(JIIS Mııch ",i" ahoııı NO-ı!ı(/ı;.: >Cim Cheııı, 43. 553-55517. Fiirstermann lJ, Sehmidt AHW, Pollock 'ıS, ShCııg H, Mitchell .lA, Warncr Tı), Nakane 'VI, \1ıırad Fii<)')ii
Iso/rJl"ll11 oL ııiıric oHtil' .1\"Iıılw.\(' ch"melen:"ııoıı ılii c!
/"'-rifiwlioıı jiw/l (/t/lereııı cell f\l'es Bıoc Ph'Irııı. 42. i K49 IRS7.
18. Green LC, Wagner DA, Glogo\\ski .1,Skipper PL, \Vis-hok .lS, Tannebaıım SR (1982): Aııalnıs ıı/nt/IUI,'. 1It/llle aııd /I.'N //liımle iii I)[%gıwllluid,. r\Il~ı1ylıcıl BitK. 126.
131-138.
ı
9. Grodwohl RBH (1956) CliJllc,,1 L(lh,mt/"I", M"ih"c! ııııc! Diagııosis. Vol. LS'hcd. The CV \-Ioshy Ct), Sl.L(ıUl'Ankara Üniv Vet Fak Derg. 49. 2002 9')
21) .I01y GA. Selıini VB, Vanhoutte PM (ı992): 8ul/ooıı iıı-ılin' oııd Illln/nıkilı- i
f3
iııdw,t' ııiıric ()xidt' s\'Ilıhase uc-ııı'i/ı iıı rdl ml'OlId urlnies Cıreuiation Res. 71. 331-J38,21 Kim SW. Lee.l. Kang DG, .lung K, Kim NH, Suh SP, Choi KC. Kang Y.i(2000) Erl'ıhropoieıiıı dot's ıını a/fecl ııiliK oride sl'slell1 iıı nllS Il'Iıh dıl'Olıic reııuljiıilure, .J
Ko-rean Med Sei. 15. 183- J88,
22, Kurtdede A, Biirkü MK (1998): Üriıın Sisıem lfos-/o/ık/ol'{, Kedı I'e Kiipek Hos/{{/ıklol'{, 2, Bask\. Medisan Y"yınev\. Ankara,
23, Manukhina EB. Malyshev IY, Smirin BV, :Ylaslıina SY, Saltykova VA. Vanin AF (1999): Producli(JIl {//ıd ,I'loraf.:t' (I/niıric n.l'ide iıı odapıoııoıı 011Inpoxio, I\itrıe Oxide: Biol Chenı. 3. 393A() I,
2-1, '\100rerol't M.I, Davis.l, Compton Rf; (2001): Deledioıı oııd de/e I'Iniilil11011of ııill'ole uııd Iliırile: iirt'view, Talanta.
54. 785-803,
25, Morris ST, .Iardine A(; (20()O): The msculur I'lldoıh eliIII11
iıı Chl'OllIC reıııtl/oılure, J NephroJ. 13. 9Cı iOS.
26, Noris M, Remuzzi (; (1999): PI1\',liology oııd paı-hoph.l'sio/ngl' of ııill'ic (Hıde iıı chl'Ollie reııa! disease, Proc Assoe Am Physicians. i
ı
1. (ı02-61 O,n,
Pcclıercau D, Martcl 1', Braun .ll' (1997): P!asma eryı-Iıropnieıiıı uJIlulılraıioııs III dof.:s wıd {'{ııS: rt'/ereııu'ı'a-!ııes uııd choııges wııh {//wel1litl olidior ehl'OlIiI: rt'lIo!
jiı-111ןI'l' Res Vcl Scı. 62.185-188.
28, Radomski MW, Palmer RM.l, Moneada S(1990): G!u. !.'ocorticoids III!Jlhlı /he el'pressioıı ot'wl indueih!e, Imı lım ıh,- cnıısıilutil't', lıi1ric o,w/e sı'nılwse in vascu!or eıı-do/he!w! CI-!!SPmc Natl Aead Sei. 87. JO()43-I0047,
29 Rodehcrg DA, Clıaet MS, Bass RC. Arkovitz S:vı. (;01"
cia VF (1995): NlInc o,wle, Aıı IIIvı-n/n', :\111 J Sııı~crv,
170.292-303.
30. Sehmidt RJ, Bayıis C (20()()): Toı,t! 111/1,1,oııde
/'ן'Il-ducıi()lı is!IIII' Lll paıienıs wiıh dll'Oni, 1'1'11"/dısewe
Kıd-ney Inl. 58. 1261-
ı
2(ı6.3
ı,
Shaohua Y, Nosrati S, Campese V'I (1997) ,VIII'i,o,ııdı-(NO) ııwdu!oıes ıhe neurognıi, eoıııro! oL h!ood pl'eSSıırı-111raıs wiıh clııwıi,' reııo! fai!ııre (CUF) J Clın lılI'esl. 99,
540-548,
32, Stuchr D.I, Marlctta MA (19S5 'ı ;\1ol1llli"/1U1/ i/l/m/,- 17,-ıı,ıyl/ıhesis: MilliS" nıııcrophııgı-,ı j'rodııu' I/l/I'I/,- Iıl1d I/ılm/,'
iıı resjJoııse lo Escherich/{{ co!ı ilpojJiI!l'Iuu'hul'ld,- Proc
Natl Aead Sci. 82. 7738-7742,
33, Torunoğlu ıvı (1972): Nii/m-k /Ius/a/ık!'1I111dlı /JiJlJl'd Fııııkstl'Ul1 /JOZıık!lIk!an, Iıııegl'e Fız."o!oıı ıe FI:l'!lplı/o!oji, Atatijrk Cn1\ Basımcvı. ErIII I'll 111,
34, Tunçtan B, Uludağ O. Altuğ S, Abacıoğlu " ( i9')S) rf-feds or ııili'lı' o,llde sml/wse iııhihıltoıı Lll
!ıı'o/ıo/\'Iuulw-ride-llu/uced sepsis iıı II1ICe "h,mıı Rcs. 3X. 4())-4 ıi 35, White WL, Erikson M;\OI.Stevcns SC \197(,) Chel/1ll/n'
li)r ıhe Cliııicu! Lohom/on', 4111 cd, The CV '\J1(),hy Co, Sı
Louis,
Geli,1 lonlıi. CJ,/U200/ / Ko/m! /(Irihı. 3/IU]()()/ Yazışma adresi:
Dııç, Dr, Me!lell1 Şil't,il Aııkom Üııil'eniıesi
Veıeriııl'!' Fakü!lesi Fi7."0!oji Aııohiilll1 Do!ı ()(iIIO DI,lkopl, Aııklim
