T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
GÖĞÜS HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
EOZİNOFİLİK VE NON-EOZİNOFİLİK KOAH’LI OLGULARIN
ALEVLENMELER, YAŞAM KALİTESİ VE TEDAVİYE YANIT AÇISINDAN
KARŞILAŞTIRILMASI: PROSPEKTİF ÇALIŞMA
UZMANLIK TEZİ
Dr. Yağmur KAPTAN
TEZ DANIŞMANI
Prof. Dr. Alev GÜRGÜN
İZMİR
2019
2 ÖNSÖZ
Uzmanlık eğitimim sürecinde bilgi ve deneyimleriyle bana yol gösteren, sabır ve anlayışla tecrübelerini aktaran, ilgi ve desteğini esirgemeyen başta anabilim dalı başkanı Prof. Dr. Münevver ERDİNÇ olmak üzere tüm hocalarıma,
Tezimin hazırlık süreci boyunca destek ve yardımlarını gördüğüm, sayın hocam Prof. Dr. ALEV GÜRGÜN’e,
Tez sürecimde yardımlarını esirgemeyen Uzm. Dr. Funda UYSALER’e, Tezime olan emeğinden ötürü Patoloji A.D. Prof. Dr. Deniz NART’a,
Tezimin istatistik aşamasında emeklerinden dolayı Biyoistatistik ve Tıbbi Bilişim A.D. Dr. Öğr. Üyesi Aslı SUNER KARAKÜLAH’a ,
Birlikte çalışma fırsatı bulduğum, emeği geçen tüm uzman abi ve ablalarıma,
Bölümümü tercih etmemde en büyük katkısı olan ve desteğini hep hissettiğim Dr Hayriye Erbey başta olmak üzere asistanlık eğitimim süresince birlikte olmaktan mutlu olduğum ve bu süreçte yanımda olan tüm asistan arkadaşlarıma,
Asistanlık sürecim boyunca birlikte çalıştığım, hemşire arkadaşlarıma, yardımcı sağlık personeline ve tüm Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Göğüs Hastalıkları ailesine,
Eğitim hayatım boyunca her türlü fedakarlıkta bulunarak beni bugünlere getiren, her zaman yanımda olan en büyük destekçim sevgili aileme,
Asistanlık süreci boyunca desteğini hiçbir zaman eksiltmeyen arkadaşlarıma,
sonsuz teşekkürlerimi iletmekten onur duyarım.
Ayrıca Ege Üniversitesi Bilimsel Araştırma Proje Komisyonuna ve Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Bilimsel Araştırma Projeleri Alt Komisyonuna projemize verdikleri destek nedeniyle teşekkür ederim.
Dr. Yağmur Kaptan İZMİR – 2019
3 İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ……… 2 ABSTRACT .……… 5 KISALTMALAR ………...7 TABLOLAR LİSTESİ ..……….………8 ŞEKİLLER LİSTESİ ...………9 1. GİRİŞ ………10 2. GENEL BİLGİLER ………16 2.1. KOAH’ın tanımı …….………..16 2.2. KOAH’ın epidemiyolojisi………..16 2.3.KOAH’ın patofizyolojisi………..17
2.3.1. Hava akım kısıtlılığı ve hiperinflasyon……….17
2.3.2. Gaz Değişim Bozukluğu….………18
2.3.3. Mukus hipersekresyonu……….18
2.3.4. İskelet kası disfonksiyonu……….19
2.3.5. Sistemik Etkiler………..19
2.4. KOAH’ın Fenotipleri………..20
2.5.KOAH’ta inflamasyon ve eozinofiller………21
2.6. KOAH’ta tanı ve kategorizasyon………..24
4 2.6.2. Semptomatik Değerlendirme………25 2.6.3. Kategorizasyon...………27 3. GEREÇ VE YÖNTEM………...30 3.4.Yapılan Ölçümler………....32
3.4.1.Solunum fonksiyon testleri………..32
3.4.2.Balgam eozinofil ölçümü……….33
3.4.3.Biyobelirteçlerin ölçümü……….34
3.5.Solunumsal semptomların değerlendirilmesi……….35
3.5.1. Modifiye ‘Medical Research Council’ (mMRC) dispne skalası…….35
3.5.2. KOAH değerlendirme anketi: CAT (COPD assesment Test) skoru...36
3.6.Hastaların gruplandırılması………...37 3.7.İstatiksel Yöntem………37 4. BULGULAR………..38 5.TARTIŞMA………....58 6.SONUÇ VE ÖNERİLER ………....67 7.KAYNAKLAR………...68 8.EKLER………76
5 ABSTRACT
Background And Aım: Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a
heterogeneous disease consisting of different clinical and pathophysiological components. In the recent years, biomarkers are usually defined as the major determinants of the response to pharmacological therapies. There are some phenotypes of COPD such as:
In eosinophilic COPD pateints; although there is better treatment response to inhaled and systemic steroids; an increase in moderate to severe exacerbation rates have been also reported. In the eosinophilic phenotype; peripheral blood eosinophil level is considered to be positively correlated with sputum eosinophil level. However, there is no enough data showing the clinical features of this eosinophilic phenotype. Therefore; The aim of this study was to compare the differences between eosinohilic and non-eosinophilic COPD pateints in terms of frequency of exacerbations, quality of life, the response to the treatment and also compare the levels of inflammatory biomarkers (C-Reactive Protein, Fibrinogen) among the groups with and without eosinophilia.
Material-Method: Pulmonary functions, symptoms [COPD Evaluation Questionnaire (CAT) and Modified Medical Research Council (mMRC)] were evaluated in patients with stable COPD who presented to our Chest Diseases outpatient clinic; inflammatory biomarkers (C-Reactive Protein, Fibrinogen) sputum and blood eosinophil levels were measured. Patients with sputum eosinophil level ≥ 3%, blood eosinophil level ≥ 2% and ≥ 200 / µL were considered to be eosinophilic. The patients were prospectively followed-up for a 1-year period and the rates of exacerbation and exacerbation were recorded.
Results:
The mean age was 66.5 ± 9.2 years (78%, 82.4%), FEV1 58 ± 19.8%, CAT scores were 12.5 ± 7.2, and mMRC was 1.8 ± 0.8, and peripheral blood eosinophil percentage was 2%. The mean eosinophil count of 6 ± 2 peripheral blood was 237 ± 176 and the sputum
6
eosinophil percentage was 7.2 ± 6.9.
High blood eosinophilia in 55.4%, sputum eosinophil level in 52 cases, high sputum eosinophilia in 77%, no correlation was found between blood and sputum eosinophil values (p = 0.129). The number of exacerbations was found to be significantly higher according to blood eosinophil percentage and absolute value (p = 0.029)(figure 1-2). Although sputum eosinophilia was associated with the number of exacerbations in the previous year and the number of exacerbations of follow-up, it was not found statistically significant. (p = 0.250). There was no significant difference in CAT, mMRC, FEV1 variability and inflammatory biomarkers between the eosinophilic and non-eosinophilic groups.
Conclusıons: There was no significant correlation between blood and sputum
eosinophil values; The number and severity of exacerbations were higher in COPD patients with absolute value and percentage of blood eosinophils. Therefore, more frequent follow-up is required in cases with eosinophilic phenotype.
7
KISALTMALAR
KOAH: Kronik Obstruktif Akciğer Hastalığı LABA: Uzun etkili β2 agonist
LAMA: Uzun etkili anti-muskarinik IKS: inhale kortikosteroid
NLR: nötrofil/lenfosit oranı CRP: C-reaktif protein
EELV: ekspirasyon sonu akciğer volümü EGFR: epidermal büyüme faktörü
GM-CSF: Granülosit makrofaj koloni uyarıcı faktör ECP: eozinofil katyonik protein
EPO: eozinofil preoksidaz IL-5: Interlökin-5
IL-8: Interlökin-8 LTB4: Lökotrien B4 CCL2: Kemokin ligand 2
BAL: bronkoalveolsr lavaj CAT: COPD Assesment Test
8
TABLOLAR LİSTESİ
Tablo-1: KOAH patogenezinde rol oynayan inflamatuvar hücre ve mediyatörler…………...11
Tablo-2: Modifiye ‘Medical Research Council’ (mMRC) dispne skalası………26
Tablo-3: CAT (COPD assesment Test) Skalası………27
Tablo-4: Hastaların demografik özellikleri………..39
Tablo-5: Çalışmaya alınan hastaların laboratuvar bulguları………44
Tablo-6: GOLD grup dağılımı ve eozinofil ilişkisi……….48
Tablo-7: Eozinofilik ve noneozinofilik gruplarda inhale steroid kullanımları………49
Tablo-8: Balgam eozinofil gruplandırmasında alevlenme durumlarının karşılaştırılması…..56 Tablo-9: Kan eozinofil yüzde gruplandırmasında alevlenme öykülerinin karşılaştırılması…56 Tablo-10: Kan eozinofil sayı gruplandırmasında alevlenme öykülerinin karşılaştırılması….57
9
ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil-1: Şekil-1: Çalışma vizitleri sırasında yapılan tetkikler ve analizler ……….32
Şekil-2: Thin prep tekniğinin uygulanması………..34
Şekil-3: Çalışmaya hasta alım süreci ve çalışma protokolü akış şeması………..38
Şekil-4: Hastaların eşlik eden komorbid durumları……….40
Şekil-5: Hastaların sigara kullanım alışkanlıkları……….…… 41
Şekil-6: Hastaların GOLD grup dağılımları……… 41
Şekil-7: Hastaların spirometrik evre dağılımları………..42
Şekil-8: Üçlü inhaler tedavi kullanan hastaların GOLD gruplarına göre dağılımı……...43
Şekil-9: İnhaler steroid kullanımının GOLD gruplarına göre dağılımı………43
Şekil-10: Hastaların eozinofil düzeylerine göre dağılımları……….45
Şekil-11: Balgam ve kan eozinofil düzeyi ilişkisi…………..………..46
Şekil-12: Balgam ve kan eozinofil sayısı ilişkisi………..46
Şekil-13: Kan eozinofil düzeyi ve CRP ile ilişkisi………50
Şekil-14: Kan eozinofil sayısı ve CRP ile ilişkisi………..50
Şekil-15: Balgam eozinofil düzeyi ve CRP ile ilişkisi……….51
Şekil-16: Kan eozinofil düzeyi ve NLR ile ilişkisi………52
Şekil-17: Kan eozinofil sayısı ve NLR ile ilişkisi……….52
Şekil-18: Balgam eozinofil düzeyi ve NLR ile ilişkisi……….53
Şekil-19: Kan eozinofil düzeyi ve fibrinojen değeri ilişkisi……….54
Şekil-20: Kan eozinofil sayısı ve fibrinojen değeri ilişkisi………54
10
1.GİRİŞ
Kronik Obstruktif Akciğer Hastalığı (KOAH), gaz veya zararlı partiküllere maruziyetin sebep olduğu havayolu ve/veya alveoler anormalliklere bağlı kalıcı hava akımı kısıtlanması ve solunumsal semptomlarla karakterize bir hastalıktır. Tedavi edilebilir ve önlenebilir önemli bir halk sağlığı sorununu oluşturmaktadır (1). Tüm dünyada en önemli mortalite ve morbidite nedenlerinden birisi olan kronik ve yaygın görülen bir hastalıktır. Her geçen gün hızla artmakla birlikte ciddi bir iş görmezlik ve ekonomik yüke yol açmaktadır. Günümüzde tüm dünya genelinde en sık 4. Ölüm sebebi olarak yer almakta olup 2020 yılında 3. sırada yer alacağı öngörülmektedir (2).
Zararlı partikül ve gazlara karşı hava yollarında ve akciğer parankiminde gelişen anormal inflamatuvar yanıtın, KOAH patogenezinde rol oynayan temel patoloji olduğu kabul edilmektedir. Bu anormal inflamatuvar yanıt, akciğerin normal savunma ve tamir mekanizmalarını bozarak, doku hasarına neden olur. Bunun sonucunda KOAH’a özgü kronik hava akımı obstrüksiyonu ve diğer fizyolojik anormallikler ortaya çıkar (3,4). Ayrıca inflamasyon, proteaz/antiproteaz ve oksidan/antioksidan dengesini bozarak da KOAH patogenezine katkıda bulunmaktadır (4). Oksidan stres ve proteaz/antiproteaz dengesizliği tümüyle inflamasyon nedeniyle olabileceği gibi sigaranın içerisindeki oksidan maddeler nedeniyle oksidatif aktivitenin artışı veya alfa-1 antitripsin eksikliği gibi genetik nedenlerle antiproteaz aktivitenin azalması da bu süreçlerin gelişimini etkileyebilir (5). KOAH’ta inflamasyonun, havayolları, parankim ve pulmoner damarlar gibi sadece akciğere sınırlı olmayıp sistemik olarak da çizgili kaslarda, sistemik damarlarda ve periferik kanda var olduğu gösterilmiştir (6). KOAH’ta santral ve periferik hava yollarının tümünde başlıca makrofaj, nötrofil ve T-lenfositlerin (özellikle CD8 +) bulunduğu karakteristik bir inflamasyon mevcuttur (4,6). Nötrofiller daha çok hava yolu lümeninde, makrofajlar lümende, bronş duvarında ve parankimde, lenfositler ise parankimde ve bronş duvarında artmıştır (3). Aslında bu hücrelerinin hangilerinin ne ölçüde patogeneze katkıda bulunduğu tam olarak bilinmemektedir. Ancak bu hücrelerin ve bunlardan salgılanan çeşitli mediyatörlerin arasında belirgin bir etkileşim bulunduğu açıktır (5). Makrofajların, gerek nötrofil kemotaktik faktörler ve mediyatörler (interlökin-8, tümör nekroz faktör-alfa, lökotrien-B4 gibi), gerekse proteolitik enzimler (matriks metalloproteinazlar) üreterek, KOAH’taki inflamatuar süreci yönlendirdiği düşünülmektedir. Kemotaktik faktörlerce hava yollarına çekilen nötrofiller, nötrofil elastaz ve diğer proteazları salgılayarak parankim harabiyetine katkıda bulunmakta, çeşitli sitokinlerin salınımını artırmakta ve mukus sekresyonunda artışa neden olmaktadır (4). T lenfositlerin
11
salgıladıkları enzimler ve sitokinler ile (perforin, garanzim, tümör nekroz faktör-alfa) hücre hasarına katkıda bulundukları ve inflamasyonun devamlılığından sorumlu oldukları düşünülmektedir. Astımda temel rol oynayan eozinofillerin ise KOAH patogenezindeki rolleri tam olarak ortaya konamamış fakat atak sırasında hava yollarında eozinofil aktivitesinin arttığı gösterilmiştir (5). KOAH’ta ayrıca hava yolu epitel hücrelerinin de doğal bronkodilatör (nitrik oksit ve prostasiklin E2 gibi) salgılamalarının azaldığı, bronkokonstrüktörlerin salınımını artırarak ve hava yoluna inflamatuar hücre göçünü sağlayacak sitokinler (interlökin-2 ve 8) serbestleştirerek hava akımı kısıtlanmasına ve hücre hasarına katkıda bulundukları düşünülmektedir (6). KOAH patogenezinde rol oynayan inflamatuar hücre ve mediyatörler tablo-1’de yer almaktadır.
Tablo-1: KOAH patogenezinde rol oynayan inflamatuvar hücre ve mediyatörler MEDİYATÖRLER LTB4, IL-8, MCP-1, MIP-1α GM-CSF, Endotelin Substant P HÜCRELER Makrofajlar, nötrofiller CD8+ lenfositler eozinofiller, epitel hücreleri, fibroblastlar PROTEAZLAR Nötrofil elastaz katepsin,proteaz-3 MMP’ler ETKİLER Mukus hipersekresyonu Fibrozis
Alveolar duvar destrüksiyonu
KOAH’ta karakteristik olarak hava yolunda nötrofilik inflamasyon hakimiyeti ve artmış balgam nötrofil düzeyi görülmektedir. Bu nötrofilik inflamasyon sigara dumanı, bakteri, virüs ve oksidatif stres tarafından indüklenir (7). Ancak KOAH'taki nötrofilik inflamasyon, yüksek dozlarda bile kortikosteroidlere iyi cevap vermez (8). Her ne kadar KOAH, nötrofilik hava yolu inflamasyonu ile karakterize gibi gösterilse de 1990’lı yılların başında eozinofilik inflamasyon ile seyreden fenotip tanımlanmıştır. Eozinofilik inflamasyon, stabil KOAH’lı hastaların yaklaşık üçte birinde görülür. Bu hastaların alevlenme sıklığı ve kortikosteroid tedavilere verdiği yanıt farklıdır (9).
Havayolunda eozinofilik inflamasyonun görüldüğü temel hastalıkların başında astım gelmektedir. Astım ve KOAH birbirinden ayrı iki hastalık olsa da, bazı hastalar bu iki
12
hastalığın özelliklerini taşımaktadır. Astım-KOAH overlap (AKO) olarak adlandırılan bu grupta da hava yolunda eozinofilik inflamasyon saptanabilmektedir. Özellikle sigara içen ve bazı ağır astımlı hastalarda indükte balgamda eozinofil yanısıra artmış nötrofil düzeyleri de görülebilmektedir (10). Bu hastalarda kortikosteroid tedavisine yanıt daha az olmakla birlikte, akciğer fonksiyonlarında KOAH hastalarında karakteristik olarak görüldüğü gibi progresif düşüş gözlenmektedir. Öte yandan bazı KOAH hastalarında, astım hastalarında karakteristik olarak görülen bronkodilatör tedaviyle reverzibilite ve kortikosteroide daha iyi yanıt gözlemlenmektedir. Bu hastalar incelendiğinde astımda olduğu gibi balgamda eozinofil hakimiyeti ve artmış FeNO düzeyleri saptanmıştır (11). Bu nedenle bu grup hastalar ‘eozinofilik KOAH’ olarak adlandırılmakta ya da iki hastalık bir arada görülebileciği gibi yaşlı hastalarda astım eklenmesiyle de görülebilmektedir (7). Bu hastalar sorgulandığında daha önce astım tanısı veya allerji öykülerinin olduğu saptanmıştır. Eozinofilik KOAH’ın prevalansı net olmamakla birlikte yapılan çalışmalarda farklı kriterler ve farklı eozinofil eşik değerleri kullanılmıştır. Yapılan iki büyük KOAH kohort çalışmasında yaklaşık %15 civarında prevalans bilgisi verilmiştir (12,13). Eozinofilik KOAH hastalarında, özellikle astım öyküsü olanlarda daha sık alevlenme öyküsü olduğu bildirilmiştir (14,15). Copenhagen General Population Çalışmasında (16), kan eozinofil düzeyi > 340/μL, olan hastalarda alevlenmelerin daha fazla olduğu görülmüş ve bu sonuçlar COPDGene ve ECLIPSE kohortlarında da destekler nitelikte bulunmuştur (7).
1994 yılında Saetta ve ark. yapmış olduğu çalışmada (17), eozinofilik inflamasyonu olan hastalarda, alevlenme dönemlerinde balgam ve bronş biyopsi örneklemelerinde eozinofil hakimiyeti gösterilmiştir. Ardından yapılan çalışmalarda, eozinofil hakimiyetinin viral alevlenmeler ile ilişkili olduğu, bakteriyel enfeksiyonlarda ise balgam ve kan eozinofil düzeylerinin düşük olduğu tespit edilmiştir. Bu da aralarında ters ilişki olabileceğini düşündürmektedir (18,19).
Stabil KOAH’lı hastalarda hava yolunda eozinofilik inflamasyon varlığını gösteren Balzano ve ark. yapmış olduğu çalışmada (20), sağlıklı sigara içicileri, hafif astımlı hastalar, stabil KOAH’lı hastalar ve sağlıklı kontrol grupları karşılaştırılmıştır. Balgam hücre bileşenleri ve eozinofilik katyonik protein (ECP) düzeyleri bakılmıştır. Stabil KOAH’lı olgularda, balgam eozinofil düzeyinin sağlıklı kontrol gruplarına göre yüksek, balgam ECP düzeyinin hem stabil KOAH hem de hafif astımlı gruplarda, diğer gruplara oranla yüksek olduğu görülmüştür. Hastaların spirometrik incelemeleriyle yapılan karşılaştırmada ise,
13
balgam eozinofil düzeyi ve balgam ECP düzeylerinin, beklenilen %FEV1 ve FEV1/FVC oranlarıyla ters korele olduğu görülmüştür.
KOAH, farklı klinik ve patofizyolojik komponentlerden oluşan heterojen bir hastalıktır (21). Bu nedenle KOAH’ta farklı klinik alt grupları tanımlamak ve bu grupların hedeflenen famakolojik tedaviye verdikleri yanıtlara göre endotiplerini belirlemek amacıyla biyobelirteç çalışmaları önem kazanmıştır (7,22). KOAH tanısında, yerleşik hava akımı obstrüksiyonu için post bronkodilatör FEV1/FVC < %70 olmalıdır, ancak hastalık hastalık aktivitesini ve fenotipini yansıtmakta kullanışlı ve terapötik bir belirteç değildir (23).
Biyobelirteçler, hastalıkla ilgili patolojik değişiklikleri ,biyolojik gelişmeleri, farmakolojik tedaviye verilen yanıtı gösterebilen ve ölçülebilen indikatör moleküllerdir. İyi bir biyobelirteç diyebilmek için, o belirteç; hastalıkla ilişkili, duyarlılığı ve özgüllüğü yüksek, tutarlı, tekrarlanabilir, pratikte kullanılabilir, genelleştirilebilir, maliyet ucuz, kullanımı kolay ve klinik olarak anlamlı bulunmalıdır.
Eozinofilik inflamasyonu göstermede balgam eozinofil düzeyini ölçmek zaman alıcı ve her hastada yeterli ve nitelikli örnek miktarı elde etmek zor olması nedeniyle ideal bir biyobelirteç değildir. Onun yerine kan eozinofil düzeyini ölçmek daha pratik ve maliyet etkin bir yöntemdir. Stabil dönem ve alevlenme döneminde olan KOAH’lı olgularda yapılan çalışmalarda balgam eozinofil ve periferik kan eozinofil düzeylerinin korele olduğu, periferik kan eozinofil düzeyinin balgam yerine kullanılabilecek bir biyobelirteç olduğu gösterilmiştir. düzeyini ölçmek arasında anlamlı korelasyon olduğu görülmüştür (24-28).
Balgam eozinofilisinin stabil KOAH hastalarında kortikosteroid duyarlılığı için bir belirteç olduğu, akciğer fonksiyonlarında, semptomlarda ve egzersiz kapasitesinde iyileşme ile ilişkili olduğu uzun süredir bilinmektedir (29). Eozinofilik olan hastalarda, alevlenmelerin daha çok non-enfeksiyöz olduğu, inhale ve sistemik kortikosteroidleri yanıtlarının daha iyi olduğu gösterilmiştir (30). Bunun yanında yapılan çalışmalarda bu hastalarda eozinofilinin, bir yıl içerisinde KOAH’a bağlı hastaneye yeniden başvuru ve tüm sebeplerden dolayı hastaneye yeniden başvuru riskinin arttırdığı; KOAH’a bağlı tekrar hastaneye ilk başvuru süresinde kısalmaya sebep olduğu, KOAH alevlenme nedeniyle hastane yatışlarında hastanede kalış süresinin kısa olduğu görülmüştür (30-32).
Bafadhel ve ark. yapmış olduğu bir çalışmada, KOAH alevlenme nedeniyle hospitalize edilmiş hastalar eozinofilik ve noneozinofilik olarak iki gruba ayrılarak
14
incelenmiştir. Kan eozinofil düzeyi ≥%2 ve/veya eozinofil sayısı≥200 /µl olanlar eozinofilik olarak değerlendirilmiştir. Eozinofilik olan hastalarada, hastanede kalış süresi süresi daha kısa ve CRP düzeyleri daha düşük saptanmıştır. Bunun yanında uzun dönem izlemlerinde
rehospitalizasyon ve mortalite oranlarında fark bulunmamıştır (29).
Bunun yanında Prins ve ark. KOAH alevlenme nedeniyle yatırılan hastalar üzerinden yaptığı çalışmada ise, yine %2 eşik değeri kullanılarak eozinofilik ve noneozinofilik olarak tanımlanan gruplar karşılaştırıldığında, eozinofilik grupta; erken dönemde (0-10 gün) tedavi başarısızlığının daha az, relaps riskinin daha fazla olduğu görülmüştür. Geç dönemde (30-180 gün) tedavi başarısızlığında fark yokken, eozinofili düzeyi arttıkça (≥%4) tedavi başarısızlığının arttığı, eozinofilik olan hastalarda relaps riskinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Akut alevlenme ile hastane yatışlarında, yatış öncesi oral kortikosteroid, antibiyotik veya inhale kortikosteroid kullanımından bağımsız olarak kan eozinofilisinin güçlü bir prognostik biyobelirteç olduğu saptanmıştır (33).
Yapılan çalışmalarda eozinofilisi olan KOAH’lı hastalarda kortikosteroid tedavisine yanıtın, noneozinofilik olan hastalara göre daha iyi olduğu gösterilmiştir. Pascoe ve ark. 3177 hasta üzerinden yaptığı çalışmada, eozinofil %2 eşik değerine göre yapılan gruplandırmada, iki gruptaki hastalar da iki ayrı tedavi koluna ayrılmış, bir gruba LABA, diğer gruba LABA+İKS verilmiştir. Noneozinofilik gruplarda, iki ayrı tedavi kolunda alevlenmeler açsından farklılık gözlenmezken, eozinofilik grupta, İKS alan kolda, anlamlı oranda alevlenmelerin azaldığı tespit edilmiştir (34).
İnflamatuvar bir hastalık olan KOAH için, alevlenmelerde öngördücü özellikte olan ve mortalite ile ilişkili bulunan inflamatuvar belirteçlerden C-reaktif protein (CRP), fibrinojen ve nötrofil/lenfosit oranı (NLR), hastaların izleminde kullanılabilecek diğer biyobelirteçlerdendir (35,36).
Agusti ve ark. sistemik inflamatuvar belirteç üzerinden yapmış olduğu çalışmada, sigara içen KOAH hastalarında, sağlıklı bireylere göre CRP, lökosit ve fibrinojen değerlerinin daha yüksek olduğu saptanmıştır. Bununla birlikte sistemik inflamatuvar belirteçlerinin persistan yüksek seyretttiği hastalarda, alevlenmelerin iki kat, mortalitenin altı kat daha yüksek olduğu saptanmıştır (37)
Yapılan çalışmalarda inflamatuvar belirteçlerin, nötrofilik inflamasyonla korele olduğu, eozinofilik inflamasyonla ters ilişkili olduğu gösterilmiştir (38,39). Bafadhel ve ark. yapmış olduğu çalışmada, eozinofilik olan ve olmayan gruplar arasında yapılan
15 karşılaştırmada, eozinofilik olan grupta hastanede kalış süresi daha az saptanırken, CRP düzeylerinin de anlamlı oranda düşük olduğu saptanmıştır (29).
İnflamatuvar belirteçlerle ilgili literatürde yer alan çalışmalar, genellikle KOAH alevlenme nedeniyle başvuran hastalar üzerinden gerçekleştirilmiştir. CaoYuan Yao ve ark. 303 hasta verisi üzerinden gerçekleştirdiği çalışmada, alevlenme nedeniyle başvuran hastalarda NLR’nin prognostik değeri araştırılmıştır. NLR düzeyinin yüksek olduğu hastalarda mortalitenin anlamlı ölçüde daha fazla olduğu ve NLR düzeylerinin CRP düzeyiyle korele olduğu saptanmıştır (35).
1465 hasta üzerinden gerçekleştirilen COPDGene kohortu ve 2746 hasta üzerinden gerçekleştirilen ECLIPSE kohortunda, hastalık prognozu ve mortalite ilişkisi üzerinden yapılan değerlendirmede, inflamatuvar bir çok belirteç kullanılmış ve CRP ve fibrinojen tetkiklerinin birlikte değerlendiriliğinde prediktif değerinin yüksek olduğu saptanmıştır (40,41).
Literatürde fibrinojen düzeyi ve eozinofili ilişkisini araştıran bir çalışma bulunmamaktadır.
Çalışmamızın ana amacı, KOAH hastalarında kan ve balgam eozinofil düzeylerini ve aralarındaki korelasyonu saptamak, eozinofilisi olan ve olmayan gruplar arasında CAT ve MMRc skoru, alevlenme özelliği, yıllık alevlenme sayısı, GOLD kategorizasyonuna göre gruplar arası dağılımı ve tedaviye yanıtın karşılaştırılmasını saptamaktır. İkincil amacı ise, rutinde kullanılan inflamatuvar biyobelirteçlerin C-Reaktif Protein, nötrofil/lenfosit oranı (NLR) , eozinofil düzeyi ile ilişkisini saptamaktır.
16
2.GENEL BİLGİLER
3.1.KOAH’ın tanımı
KOAH, genel olarak gaz veya zararlı partiküllere maruziyetin sebep olduğu havayolu ve/veya alveoler anormalliklere bağlı kalıcı hava akımı kısıtlanması ve solunumsal semptomlarla karekterize bir hastalıktır (1).
Karakteristik özelliği olan kronik hava yolu kısıtlanması, bireysel olarak değişen oranlarda katkısı olan parankim yıkımının (amfizem) ve küçük hava yolu hastalığının (obstruktif bronşiyolit) birlikteliği ile gelişir. Bu patolojiler her zaman birlikte olmamakla birlikte zaman içinde farklı oranlarda gelişir. Kronik inflamasyona bağlı olarak küçük hava yollarında daralma, akciğer parankimini harap eden ve elastisitesini bozan yapısal değişiklikler meydana gelir. Bunun sonucunda hava yolu kollapsı, hava hapsi, hiperinflasyon ve solunum iş yükünde artış meydana gelir. Küçük hava yollarının kaybı da hava akımı kısıtlanması katkıda bulunabilir. Mukosiliyer fonksiyon bozukluğu, hastalığın karakteristik özelliklerinden biridir (2,42).
3.2.KOAH’ın epidemiyolojisi
KOAH, dünya genelinde 4. en sık mortalite sebebi olarak gösterilmekle birlikte, gelişmiş ülkelerde bu sıralama değişerek en sık 3. mortalite sebebi olarak yer almaktadır. Bunun yanında en sık morbidite ve akut alevlenme ile acil servis başvurularında 5. sırada yer almaktadır (43,44). Yapılan çalışmalarda, 2020 yılında dünya genelinde 3. en sık mortalite
sebebi olacağı öngörülmektedir (2).
Küresel Hastalık Yükü (GBD) Çalışmasında her bir sağlık probleminin neden olduğu yükü değerlendirebilmek amacıyla, birleşik bir ölçüt geliştirilmiştir. Yeti kaybına (sakatlığa)- Uyarlanmış Yaşam Yılları (DALY) olarak adlandırılan bu ölçüm, yeti kaybının şiddetine göre uyarlanmış, her bir özgül sağlık problemi için erken ölümler nedeniyle kaybedilen yıllar (YLL) ve yeti kaybı ile yaşanan yılların (YLD) toplamını göstermektedir. KOAH, 2005 yılında 8. en önemli DALY sebebi olarak gösterilirken 2013 yılında 5. DALY nedeni haline gelmiştir (45).
17 2.3. KOAH’ın patofizyolojisi
KOAH’ta karakteristik patolojik değişiklikler, hava yolları, akciğer parankimi ve pulmoner damarlarda görülmektedir (46). Kronik inflamasyona bağlı artmış inflamatuvar hücrelerin akciğerin değişik yerlerinde birikimi, yapısal değişiklikler ve buna bağlı yıkım ve yeniden yapılanma ile seyreden olaylar KOAH’ta gözlenen patolojik değişikliklerin sonucudur. Genel olarak, hava yolunda görülen inflamatuvar ve yapısal değişiklikler, sigara içmeye devam edilmesi ve şiddetli hastalıkla birlikte artış gösterir (2,47). Akciğerlerin elastin ve kollajen doku yapısındaki proteolitik harabiyeti sonucu elastisite kaybı ile oluşan veya küçük havayollarındaki patolojik değişikliklerle oluşan hava akım kısıtlılığı geri dönüşümsüzdür (1).
Küçük hava yolu obstrüksiyonu ekspiryum sırasında progresif hava hapsine yol açmaktadır. Amfizem ise FEV1 azalmasından çok gaz değişim anormallikleriyle ilişkili olsa da alveolar tutamakların parçalanması sonucu küçük hava yollarının erken kapanmasına ve hava hapsi oluşumuna katkıda bulunur (2). Hava yollarının erken kapanması hava hapsine yol açmaktadır, buna bağlı olarak inspiratuvar kapasitede azalma görülür. Böylelikle egzersiz sırasında fonksiyonel rezidüel kapasite artar. Bunun sonucunda dispnede artış ve egzersiz kapasitesinde kısıtlanma görülmektedir (1,2).
2.3.1. Hava akım kısıtlılığı ve hiperinflasyon
Hiperinflasyon, KOAH’ta önemli bir patofizyolojik değişikliktir. Akciğer elastik geri çekilim gücünde azalma, ekspiratuvar akım kısıtlılığı, hava yolu direncinde artış, hava hapsi, ekspirasyon süresinin kısalması gibi faktörlerin etkisi ile gelişmektedir.
Hava yolu direnci, inspirasyon kaslarının inspirasyon sonu aktivitesi, solunum frekansı gibi dinamik faktörler KOAH hastalarında ekspirasyon sonu akciğer volümünün (EELV) yüksek olmasına sebep olur. Statik durumdaki EELV düzeyinden daha fazla artışın gözlendiği bu durum ise dinamik hiperinflasyon olarak tanımlanır. Akciğerde ekspiryum sonu oluşan bu havalanma fazlalığı, yüksek volümlerde ventilasyona neden olmaktadır, bununla
18
birlikte hızlı ventilasyon diyafram yorgunluğuna yol açmaktadır. Bunun sonucunda artmış dispne ve egzersiz kapasitesinde kısıtlanma meydana gelmektedir (48,49).
Eforla dispnenin temel mekanizması budur. Bronkodilatör tedaviyle birlikte periferal hava yolunda hava hapsinin azalması sağlanarak, egzersiz kapasitesi, akciğer volümleri ve semptomlar üzerine olumlu etkiler sağlanmaktadır (1).
2.3.2. Gaz Değişim Bozukluğu
Küçük hava yollarında obstruksiyon, pulmoner vasküler anormallikler ve parankimal destrüksiyon akciğerin gaz değişim kapasitesini azaltır, buna bağlı olarak öncelikle hipoksi, sonraki dönemlerde hiperkapni gelişir. Hipoksi öncelikle sadece egzersiz sırasında oluşurken, hastalık ilerledikçe istirahat döneminde de gelişmektedir. Hipoksi, periferik kemoreseptörler ile doğrudan, laktik asit üretimini dolaylı yoldan arttırarak akciğer ventilasyonunu arttırmaktadır. Karbondioksit ve laktik asit artışı birlikte kaslarda kas güçsüzlüğüne yol açarak ventilasyon artışına neden olur. Böylelikle solunum kaslarına ilave bir yük meydana gelmektedir (1,2,42). Alveolar ventilasyondaki anormallikler ve azalmış pulmoner vasküler yatak, akciğerlerde ventilasyon/perfüzyon oranının bozulmasına yol açmaktadır (1).
2.3.3. Mukus hipersekresyonu
Mukus hipersekresyonu, kronik bronşitin bir özelliği olarak kronik produktif öksürükle sonuçlanmaktadır. Hava akım kısıtlılığıyla ilişkili değildir. KOAH’lı hastaların hepsinde semptomatik mukus hipersekresyonu yoktur, olması durumunda artmış goblet hücreleri ve submukozal bezlerden sigara veya zararlı gazlar gibi kronik irritan maddelere karşı salgılanmaktadırlar. Bazı mediatörler ve proteazlar, mukus hipersekresyonunu uyarır ve birçoğu epidermal büyüme faktörü (EGFR) üzerinden işlev görür (50).
19
2.3.4. İskelet kası disfonksiyonu
İskelet kas güçsüzlüğü ve kaybı KOAH’ın başlıca sistemik etkileri arasında yer almaktadır (5,6) . Hastaların nefes darlığı nedeniyle aktiviteden kaçınmaları ve inaktif yaşam biçimleri nedeniyle kasların kullanılmamasına bağı kas kitlesi ve gücünde azalma oluşmaktadır. İskelet kas disfonksiyonu ile ilişkili bulunan diğer faktörler ise, protein yapım ve yıkımı arasındaki dengesizlik, sistemik inflamasyon, doku hipoksisi, oksidatif stres katabolizmanın artması gibi nedenler sayılabilir.
KOAH’lı hastalarda hem kas kitlesi hem de periferik kas gücü dayanıklılığı azalmıştır. Kas kaybı, kas gücü kaybı ile ilişkili olduğundan hastalığın ağırlığından bağımsız egzersiz intoleransı gelişmektedir. Bu hastaların alevlenme sonrası yeniden hastaneye başvuru oranları yüksek ve mekanik ventilasyon ihtiyaçları daha fazla olmaktadır (5).
2.3.5. Sistemik Etkiler
KOAH’lı hastalar, sağlık durumu ve sağkalımı önemli ölçüde etkileyen, sigara içme, ileri yaş, hareketsizlik gibi aynı risk faktörlerine sahip kronik hastalıklara sahiptir (51). Hava akım kısıtlılığı ve hiperinflasyon varlığı, gaz değişimi ve kardiyak fonksiyonlar üzerine etki etmektedir (52). Dolaşımdaki inflamatuvar mediatörler, iskelet kas kaybı ve kaşeksiye yol açabilmekle birlikte, iskemik kalp hastalığı, osteoporoz, kalp yetmezliği, normositik anemi, diyabet, metabolik sendrom gibi kronik hastalıkları başlatabilmekte veya kötüleştirebilmektedir (1).
KOAH, farklı klinik ve patofizyolojik komponentlerden oluşan heterojen bir hastalıktır (21). Bu nedenle KOAH’ta farklı klinik alt grupları tanımlamak ve bu grupların hedeflenen farmakolojik tedaviye verdikleri yanıtlara göre endotiplerini belirlemek amacıyla biyobelirteç çalışmaları önem kazanmıştır (7,22).
20
2.4. KOAH’ın Fenotipleri
KOAH tanımında yerleşik hava akımı kısıtlaması FEV1/FVC oranı <%70 olması kullanılır. Ancak hastalar klinik özellikler, hastalık seyri, alevlenme sıklığı, ek hastalıklarla ilişkisi bakımından farklı özellikler göstermektedirler (7). Fenotip, kişilerde genetik özelliklerin ve çevresel etmenlerin birlikte rol oynamasıyla oluşturduğu fiziksel görünüm ve biyokimyasal karakteristik özellikleridir. KOAH’ta altta yatan genetik faktörlerin çoğu net olarak bilinmemektedir veya yetersiz tanımlanmıştır. Bu nedenle KOAH fenotipleri, klinik subgruplarla nerdeyse eş anlamlı olarak kullanılmaktadır. Yapılan çalışmalarda ortak görüş olarak KOAH’ta fenotip tanımı şu şekilde yapılmıştır; bir KOAH fenotipi, bireyler arasında hastalığın niteliğindeki farklılıkları yansıtan, klinik sonuçlarla ( semptomlar, alevlenmeler, tedaviye yanıt, hastalık ilerleme hızı, ölüm) ilişkili tek veya kombine özelliklerdir (53,54).
Bir fenotip tek bir hastaya özgü olmak zorunda değildir. Aynı hastada birkaç fenotip birlikte görülebilir. KOAH’ta bilinen klasik fenotipler, astım, kronik bronşit ve amfizemdir. Astım, tek başına farklı bir hastalık da olsa KOAH ile bir arada da görülebilir. Astımın tipik özellikleri hava yolu aşırı duyarlılığı ve reverzibilitesinin, KOAH üzerinde kötü prognoz etkisi gösterdiğine dair veriler bulunmaktadır, aynı zamanda reverzibilite varlığı instabil KOAH fenotipi oluşturmaktadır. Amfizem, KOAH’ın önemli bir komponenti olmakla birlikte hava akımı kısıtlılığı arttıkça amfizem şiddeti de artmaktadır. FEV1 düşüş hızında artış ile ilişkili olup astımın tersine stabil bir fenotipi yanısıtır, aynı şekilde kronik bronşit de özellikle genç yaş hastalarda FEV1 düşüşü ile ilişkili bulunmuştur. Bunların dışında yapılan çalışmalarda; bronş aşırı duyarlılığı, reverzibilite pozitifliği, hiperinflasyon, kaşeksi, sık alevlenme ve sistemik inflamasyon fenotipleri belirtilmiştir (21).
Son zamanlarda dikkat çeken özelliklerden biri de sistemik inflamasyonun varlığıdır. Yapılan ilk çalışmalarda sistemik inflamasyon KOAH’ın bir özelliği olarak görülmüştür. Ancak daha geniş popülasyonlar üzerinden yapılan kohort çalışmalarında tüm KOAH hastalarında sistemik inflamasyon belirteçlerinin yüksek olmadığı görülmüştür. Sıklıkla yüksek ölçülen belirteç C-Reaktif Protein (CRP) olmakla birlikte CRP ve fibrinojenin birlikte kullanılmasının re-hospitalizasyon ve mortalite oranları ile ilişkili olduğu öne sürülmüştür (40,41).
ECLIPSE (The Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate End-points) çalışması, KOAH’ta biyobelirteçlerin tanımlanması ve yeri üzerine yapılmış
21
büyük çaplı kohort çalışmalarından biridir. Bu çalışmada, sistemik inflamasyon belirteçlerinin tek başına kullanılmak yerine birlikte kullanımının daha doğru bilgi vereceği belirtilmiştir (40). CRP ve fibrinojen düzeylerinin KOAH hastalarında alevlenme ile ilişkili olduğu görülmüştür. En değişken biyobelirteç CRP iken, en stabil biyobelirteç fibrinojen olarak değerlendirilmiştir. Fibrinojenin, amfizem ve obstrüksiyon şiddetiyle ilişkisi saptanamazken, egzersiz intoleransı, 6 dakika yürüme testi ve mMRC skoru ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Fibrinojen değerlerinin alevlenme dönemlerinde stabil döneme göre daha yüksek seyrettiği saptanmıştır. Epidemiyolojik çalışmalarda, CRP, fibrinojen ve lökosit düzeyleri birlikte değerlendirilmesinin prognostik değerinin yüksek olduğu gösterilmiştir (40,41) Ancak şu anda sistemik inflamasyona yönelik tedavi bulunmamaktadır. Yapılan çalışmalarda inflamatuvar belirteçlerin, nötrofilik inflamasyonla korele olduğu, eozinofilik inflamasyonla ters ilişkili olduğu gösterilmiştir (38,39). Eozinofilik KOAH’lı hastalarda yapılan çalışmalarda yine aynı şekilde sistemik inflamasyon belirteçlerinin düşük olduğu görülmüştür (29).
İnflamatuvar belirteçlerle ilgili literatürde yer alan çalışmalar, genellikle KOAH alevlenme nedeniyle başvuran hastalar üzerinden gerçekleştirilmiştir. CaoYuan Yao ve ark. 303 hasta verisi üzerinden gerçekleştirdiği çalışmada, alevlenme nedeniyle başvuran hastalarda NLR’nin prognostik değeri araştırılmıştır. NLR düzeyinin yüksek olduğu hastalarda mortalitenin anlamlı ölçüde daha fazla olduğu ve NLR düzeylerinin CRP düzeyiyle korele olduğu saptanmıştır (35).
2.5.KOAH’ta inflamasyon ve eozinofiller
KOAH’ta karakteristik olarak nötrofilik inflamasyon hakimdir ve balgam nötrofil düzeyi artmıştır. Bu nötrofilik inflamasyon sigara dumanı, bakteri, virüs ve oksidatif stres tarafından indüklenir (7). Moleküler mekanizmalar bu konuda iyi tanımlanmıştır. Ancak KOAH'taki nötrofilik inflamasyon, yüksek dozlarda bile kortikosteroidlere iyi cevap vermez (8).
Hava yolundaki inflamasyon, sigara gibi kronik irritanlara bağlı hava yolunun verdiği normal inflamatuvar yanıtın bir modifikasyonudur; ancak bu inflamasyonun düzeyi ile ilgili mekanizma henüz tam aydınlatılamamıştır, genetik faktörlerin etkili olduğu düşünülmektedir. Sigara içimi olmayan bazı hastalarda da KOAH gelişebilmektedir, bu
22
hastalarda inflamatuvar yanıtın doğası henüz bilinmemektedir. Oksidatif stres ve aşırı proteinaz aktivitesi de akciğer inflamasyonunu daha da değiştirebilir. Bu mekanizmalar hepsi birlikte, KOAH’ta karakteristik patolojik değişikliklerin oluşumuna yol açar. Akciğer inflamasyonu sigara bırakmaya rağmen bilinmeyen mekanizmalarla devam etse de, akciğer mikrobiyomundaki otoantijenler ve yayılımlar da rol oynayabilir (55,56).
Her ne kadar KOAH, nötrofilik hava yolu inflamasyonu ile karakterize gibi gösterilse de 1990’lı yılların başında eozinofilik inflamasyon ile seyreden fenotip tanımlanmıştır. 1994 yılında Saetta ve ark. yapmış olduğu çalışmada (17) KOAH’lı olgularda, stabil döneme göre kronik bronşit ile seyreden alevlenme dönemlerinde balgam ve bronş biyopsi örneklemelerinde eozinofil hakimiyetini göstermiştir.
Eozinofiller, kemik iliğinden köken alan granülositlerdir. Granülosit makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF), interlökin (IL) -3 etkisiyle üretilir ve geç farklışlıaşma evresinde IL-5 görev alır. (Denburg 1999). Kandaki hücrelere bakıldığında, köken olarak nötrofil, makrofaj yerine bazofillerle daha yakın lişkilidir. Eozinofillerin hava yoluna seçici olarak geçişi Th2 sitokinlerin yönlendirdiği çok aşamalı bir süreçle gerçekleşmektedir. (Wardlaw ve ark 1999). İlk adım eozinofillerin kemik iliğinden üretimi ve salınımında IL-5 başta olmak üzere eotaksin gibi kemoatraktan moleküllerin etkisiyle artıştır.
İkincisi ise hedef organlarda eozinofillerin adhezyonunu arttırmak amacıyla lokal olarak IL-4 ve IL-13 artışına bağlı vaskülariteyi arttırmaktır. Bu sitokinlerin etkisiyle akciğer endotel hcrelerinde, eozinofillerin exprese ettiği ligand VLA-4 ve P-selektin ile bağlanan vasküler adhezyon molekül (VCAM-1) ekspresyonu artar . Bununla birlikte, bu moleküle nötrofile göre bağlanma kuvveti daha yüksek olan eozinofiller bağlanır. Eotaksin gibi CC kemokinler havayolu duvarındaki hücrelerden salınır ve eozinofiller tarafından eksprese edilen kemokin reseptör CC3 ‘ü aktive eder. Böylece hücreleri dokuya çeker. Lokalize olarak üretilen IL-5 ve GM-CSF sayesinde yıllar boyunca dokuda yerleşik olarak kalabilmektedirler. Eozinofil spesifik bazik proteinler; major bazik protein, eozinofil katyonik protenik (ECP), eozinofil preoksidaz (EPO) ve eozinofil derive nörotoksindir. Bu protenilerin tamamı bronşiyal epitele toksik etkilidir. Eozinofiller, mast hücreleri ve bazofiller önde gelen sisteinil-lökotrien kaynağı olarak bilinmektedir. Eozinofillerce salınan mediatörler, havayolu hastalığında fizyolojik tetikleyici olarak rol oynamaktadır.
Periferik kan lenfositlerinin %1-3’ünü oluşturan eozinofillerin kandaki üst sınırı 350/mm3 dür. Kan düzeylerine göre eozinofili, hafif (351- 1500/µL ), orta (1501-5000/ µL ) ve ağır (5000/µL üzerinde) olarak sınıflandırılabilir. Yüksek kan düzeyleri, alerjik
23
reaksiyonlar ve helmintik enfeksiyonlar ile güçlü bir ilişkiye sahiptir. Bununla birlikte eozinofiller, malignite, vaskülit, romatoid hastalıklar gibi çok sayıda patolojide, kanda ve dokuda birikebilir ve bu dokularda salgıladıkları inflamatuar mediatörler aracılığıyla hasara neden olabilir (58).
Hava yolunda eozinofilik inflamasyon ölçümü, noninvaziv yöntem olarak balgam analizi veya invaziv yöntem olarak bronkoskopik örnekleme; proksimal hava yolundan bronşiyal yıkama ve distal hava yollarından BAL yöntemiyle yapılabilmektedir. Bunun yanısıra, bronkoskopik örnekleme maliyeti yüksek, zaman alıcı ve deneyim gerektiren bir işlemdir (59). Balgam ve bronkoskopik örnekleme arasındaki ilişkiyi ortaya koyan bir çok çalışmada genel olarak iki örneklemenin korele olduğu belirtilse de zayıf bir korelasyon söz konusudur (60). Balgam sitolojisinin hava yolu inflamasyonunu açıklamadaki kullanımı ilk olarak Ernst Leyden ve Jean Charcot'un tanımlaması; Charcot-Leyden kristalleri belirtilmiş, 1950'lerde Dr Morrow-Brown tarafından klinik olarak kullanılmıştır. Ardından 1990’lı yıllarda Freddy Hargreaves ve ark. tarafından optimize edilmiştir (7). Normal balgam eozinofil düzey aralığı büyük popülasyonlar üzerinde tanımlanmaya çalışılmıştır. Yapılan bazı çalışmalarda, eozinofilik hava yolu inflamasyon göstergesi olarak kan eozinofil düzeylerinin kullanılabileceğini gösterilmiştir. Çalışmaların sonucunda kan ve balgam eozinofil düzeyleri arasında ılımlı korelasyon (r = 0.6; p <0.0001) (61), (r = 0.59;p <0.001) (62) saptanmıştır. Kan eozinofil düzeylerinin tanısal doğruluğunu (balgam eozinofili düzeyi ⩾%3) saptamak için ROC eğrisini kullanılarak yapılan analizde, 0.85 [% 95 güven aralığı (CI) 0.78-0.93] (62,63) saptanmıştır. Kan eozinofilleri, dünya çapında çoğu hastanelerde ölçümü yapılabilecek, basit ve kullanımı avantajlı olan bir biyobelirteçtir.
KOAH'ın karmaşık klinik özelliklerini irdeleyen ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate End-points) çalışması ile eozinofilik inflamasyon kanıtı olan veriler sunulmuştur (64). Çalışma popülasyonunun büyük olmasının yanısıra 3 yıl izlem sürecnin olması nedeniyle de eozinofilik KOAH fenotipini değerlendirmek için fırsat yaratmıştır. 1483 hasta üzerinden alınan periferik kan örnekleri, çalışma başlangıcında ve yıllık kontrollerde bakılarak değerlendirilmiştir. Katılımcıların % 37.4'ünde kan eozinofil düzeyleri sürekli olarak yüksek( ≥% 2), % 13.6'sında eozinofil düzeyleri sürekli olarak düşük (<% 2), % 49'unda ise değişken eozinofil düzeyleri olduğu görülmüştür. Sürekli eozinofilik seyreden hastalar, diğer hastalarla karşılaştırıldığında; daha yüksek beklenilen %FEV1, daha düşük mMRC skoru, SGRQ skoru (St. George’s Respiratory
24
Questionnaire) ve BODE (vücut kitle indeksi, hava akım kısıtlılığı, dispne, egzersiz kapasitesi) indeksi saptanmıştır.
Hava yolundaki eozinofilik infiltrasyonun mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte, eozinofilik olan ve olmayan KOAH’lı olgular arasındaki farklar da net olarak belirlenebilmiş değildir. Kolsum ve ark. yapmış olduğu çalışmada (65), kan eozinofil düzeylerine dayanarak KOAH'lı hastalarda hava yolu inflamasyonunun doğası değerlendirilmiştir. Kan eozinofil düzeyine göre “eozinofil düşük” veya “eozinofil yüksek” (<150 hücre / μL veya > Sırasıyla 250 hücre / μL) olarak sınıflandırılmışlardır. Eozinofil düzeyi yüksek olan hastalarda, balgam , bronkoalveolar lavaj (BAL) ve bronşiyal mukozada yüksek eozinofil değerleri olduğu görülmüştür. Bunun yanında balgamda yüksek interlökin IL-5 ve haptoglobin düzeyi ve BAL’da yüksek CCL20 ve CCL24 konsantrasyonlarının eşlik ettiği saptanmıştır.
IL-33 (epitel türevi sitokin) son yıllarda alerjik astımda incelenen sitokinlerdendir, eozinofilik KOAH patogenezinde rol oynayabileceği düşünülmektedir. IL-33, eozinofillerin farklılaşma, olgunlaşma, aktivasyon gibi aşamalarında görev almaktadır (66). Tworek ve ark. yaptığı çalışmada, balgam eozinofil düzeyi > 3% olan KOAH’lı hastalarda, serum ve balgam IL-33 düzeyinin non-eozinofilik olanlara göre daha yüksek olduğu, eozinofil yüzdesiyle balgam ve serum konsantrasyonlarının pozitif korele olduğu saptanmıştır (67). IL-33’ün eozinofilik KOAH fenotipinin gelişiminde rol oynayabileceği düşünülmektedir. Epitel ilişkili hücre ve sitokinlerin ve/veya havayolu düz kas hücreleri, eozinofilik astım gelişim mekanizmasına benzer bir yolla KOAH’ta havayolu eozinofilisinde rol oynayabileceği düşünülebilir.
2.6. KOAH’ta tanı ve kategorizasyon
KOAH tanısı, dispne, kronik öksürük veya balgam yakınması olan, ve/veya hastalık için risk faktörü barındıran kişilerde düşünülmelidir. KOAH tanısında hava akımı kısıtlanmasını göstermede esas yöntem spirometredir. Akciğer fonksiyonunun tekrarlanabilir ve en yaygın bulunan testi olarak kabul edilir. Bunun yanısıra tanı koymada anamnez, fizik muayene, radyolojik ve laboratuvar tetkikler de destekleyicidir. Anamnezde, uzun süreli sigara içimi, yıllarca süren öksürük ve balgam çıkarma, efor dispnesi, nefes açlığı, hışıltılı solunum, göğüste ağırlık hissi saptanır. Kronik ve ilerleyici dispne KOAH’ın en karakteristik belirtisidir. Öksürük ve balgam birlikteliği hastaların %30’unda görülmektedir (1,2). Kronik
25
semptomları olan ve risk faktörlerine maruziyet öyküsü bulunan orta-ileri yaş grubundaki yetişkin hastalarda spirometrik incelemede yerleşik hava akımı obstrüksiyonu saptanması tanıyı doğrular. Kronik hava akımı obstrüksiyonu için post bronkodilatör FEV1/FVC < %70 olmalıdır.
2.6.1. Spirometrik Değerlendirme
Hava akım kısıtlılığının şiddet sınıflaması (1), post bronkodilatör FEV1/FVC oranının <%70 olduğu hastalarda,
GOLD 1 → Hafif → FEV1 beklenenin ≥%80’i GOLD 2 → Orta → %50 ≤ FEV1 beklenenin <%80 GOLD 3 → Ağır → %30 ≤ FEV1 beklenenin <%50 GOLD 4 → Çok ağır → FEV1 beklenenin <%30
FEV1 düzeyine göre yapılan sınıflandırma ile semptom ve yaşam kalitesindeki bozulma arasında zayıf ilişki bulunmaktadır. Bu nedenle sepmtomatik kriterler baz alınarak sınıflandırmak gereklidir (68,69).
2.6.2. Semptomatik Değerlendirme
Semptom skorlaması için GOLD tarafından iki anket önerilmektedir. KOAH Değerlendirme Anketi CAT (COPD assesment Test) (Tablo-3) ve Modified Medical Research Council (mMRC) (Tablo-2) anketidir. Hastalık ağırlığının derecelendirmesinde bu iki testen birinin mutlaka kullanılması gerekmektedir. CAT; KOAH’ın etkilerini ve sağlık durumundaki bozulmayı ölçen, sekiz maddelik; öksürük, balgam, göğüs semptomları, yorgunluk ve evden ayrılmada güveni sorgulayan kısa, klinik pratikte uygulaması kolay bir testtir. mMRC nefes
26
darlığı ölçeği ise günlük aktivitelerde nefes darlığının etkilerinin derecelendirilmesi için kullanılan, beş adet dispne sorusu içeren, uygulanması kolay, kısa bir testtir (2).
Tablo-2: Modifiye ‘Medical Research Council’ (mMRC) dispne skalası Evre 0 Ağır egzersiz dışında solunum sıkıntısı yok
Evre 1 Düz yolda hızlı yürürken veya yokuş çıkarken nefes darlığının olması
Evre 2 Düz yolda kendi yaşıtlarına göre daha yavaş yürümek ya da ara ara durup dinlenmek zorunda kalması
Evre 3 Düz yolda 100 metre veya birkaç dakika yürüdükten sonra nefes darlığı nedeniyle durmak zorunda olması
Evre 4 Nefes darlığı yüzünden evden çıkamaması veya giyinmek gibi aktivitelerde nefes darlığının olması
MMRC; klinik pratikte uygulaması kolay bir testtir. GOLD kategorizasyonunda da kullanılan bu testte evre 2 sınır olarak belirlenmiştir; evre ≥2 olan hastalar dispneik olarak değerlendirilmektedir.
27
Tablo-3: CAT (COPD assesment Test) Skalası
Parametreler Derecelendirme Parametreler
Hiç öksürmüyorum 0 1 2 3 4 5 Sürekli öküsürüyorum
Hiç balgam yok 0 1 2 3 4 5 Akciğerlerim tamamen balgam dolu
Göğsümde hiç tıkanma /daralma hissetmiyorum
0 1 2 3 4 5 Göğsümde çok daralma var
Yokuşta veya bir kat merdiven çıktığımda nefesim daralmıyor
0 1 2 3 4 5 Yokuş veya bir kat merdiven çıktığımda nefesim çok daralıyor
Evdeki hareketlerimde hiç zorlanmıyorum
0 1 2 3 4 5 Evdeki hareketlerimde çok zorlanıyorum
Evden çıkmaya çekinmiyorum
0 1 2 3 4 5 Evimden çıkmaya çekiniyorum
Rahat uyuyorum 0 1 2 3 4 5 Rahat uyuyamıyorum
Kendimi çok güçlü/enerjik hissediyorum
0 1 2 3 4 5 Kendimi hiç güçlü/enerjik hissetmiyorum
Toplam skor
GOLD kategorizasyonunda da kullanılan bu testte eşik değer 10 olarak belirlenmiştir; semptom şiddeti az olan hastalarda skor <10 olarak belirtilmiştir.
2.6.3. Kategorizasyon
Hastalar, yapılan semptom değerlendirmesi ve alevlenme riski birlikte değerlendirilerek 4 ayrı gruba kategorize edilmiştir. GOLD 2019 klavuzunda önceki klavuzdan farklı olarak obstrüksiyon şiddeti artık kategorizasyona dahil edilmemektedir.
28
GRUP A → semptom şiddeti az (mMRC 0-1 ve CAT<10) ve yıllık alevlenme 0 veya 1(hastane yatışı olmaksızın) olan hastalar
GRUP B → semptom şiddeti yüksek olan (mMRC ≥2 ve CAT≥10) ve yıllık alevlenme 0 veya 1(hastane yatışı olmaksızın) olan hastalar
GRUP C → semptom şiddeti az olan (mMRC 0-1 ve CAT<10) ve yıllık alevlenme ≥1(hastane yatışı olan) veya ≥2 olan
GRUP D →, semptom şiddeti yüksek olan (mMRC ≥2 ve CAT≥10) ve yıllık alevlenme ≥1(hastane yatışı olan) veya ≥2 olan hastalar
Alevlenme riskinde kan eozinofil düzeyi de dikkate alınmalıdır. İki büyük klinik çalışmanın yapılan post-hoc analizlerinde, sadece LABA (long-acting β2-agonist) tedavisi alan kan eozinofil düzeyi yüksek olan hastalarda alevlenme oranlarının artmış olduğu saptanmıştır (34,70). Bunun yanısıra, IKS (inhaled corticosteroid) + LABA tedavisinin, LABA tedavisine göre alevlenmeler üzerinde tedavi edici etkisinin eozinofil düzeyi yüksek olan hastalarda daha fazla olduğu tespit edilmiştir. Bu bulgular ışığında, kan eozinofil düzeyinin, alevlenme öyküsü olan hastalarda alevlenme riski için bir biyobelirteç olabileceği ve IKS tedavisinin alevlenmeyi önleme üzerindeki etkileri öngördürebileceği saptanmıştır.
GOLD 2019 raporunda da eozinofillerin inhaler tedavi seçiminde önemli olduğu üzerinde durulmuştur. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda, periferik kan eozinofil sayısına göre, IKS(düzenli kullanılan ana bronkodilatör tedavi üzerine) verilmesinin, gelecekteki alevlenmeleri önlemede etkisinin büyük olduğunu göstermiştir (71-76). IKS etkisinin eozinofil düzeyiyle doğrusal ilişkili olduğu saptanmıştır. Düşük eozinofil değerlerinde etki az, yüksek eozinofil değerlerinde etkisinin fazla olduğu görülmüştür. Yapılan analizlerde, kan eozinofil düzeyi <100/µL olan olgularda hemen hemen hiç etkisi olmadığı, eozinofil düzeyi >300/µL olan hastalarda ise etkinin üst düzeyde olduğu gözlemlenmiştir (72). Böylelikle klinisyenler için, KOAH’lı olgularda tedaviye ICS ekleme konusunda eozinofiller yol gösterici bir belirteç olarak kullanılabilir.
IKS etkisi ile kan eozinofil düzey ilişkisini etkileyen diğer faktörleri (sigara içimi, coğrafik bölge, etnik köken) de göz önünde bulundurmak gerekmektedir; ancak bu etkiler net olarak tanımlanmamakla birlikte geniş çaplı araştırmalara ihtiyaç vardır (1).
29
Eozinofil düzeylerinin tekrar edilebilirliği üzerine yapılan çalışmalarda, yüksek kan eozinofil eşiği kullanıldığından değişkenliğin fazla olduğu, düşük eozinofil eşiklerinde ise değişkenliğin az, tekrarlanabilir olduğu gösterilmiştir (78,79).
IKS içeren tedavi rejimlerinin etkisi (IKS+LAMA (long-acting muscarinic
antagonists) +LABA ve IKS+LABA tedavileri ile LABA+LAMA tedavisinin
karşılaştırılması), alevlenme riski yüksek olan (önceki yıl alevlenme sayısı ≥2 ve/veya >1
hastane yatışı gerektiren alevlenme) hastalarda daha etkili olduğu saptanmıştır (74,80,81). Bu nedenle, alevlenme riski ve eozinofil düzeyi birlikte değerlendirilerek tedavi rejimine karar vermek yararlı olacaktır.
30
4. GEREÇ VE YÖNTEM
1.Çalışma protokolü
Çalışmamıza, Mart 2018-Mart 2019 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı KOAH polikliniğinde izlenen stabil dönemdeki KOAH tanılı 74 hasta alınmıştır. Çalışmamız tek merkezli ve prospektif bir çalışmadır. Çalışmaya başlamadan önce Ege Üniversitesi etik kurul onayı (no: 18-5.1/41) alınmış olup araştırmada yapılacak tetkikler için ödenek olarak Ege ÜniversitesiBilimsel Araştırma Projeleri Koordinatörlüğü’ne başvurularak 20307 no’lu proje ile gerekli ödenek sağlanmıştır. Hastalardan çalışma için gönüllü onam formu alınmıştır.
2.Çalışma populasyonu
Çalışma başlangıcında poliklinik veri kayıtlarından KOAH tanısıyla izlenen hastalar belirlenerek çağırılmış ve ilk vizitte onam formu alındıktan sonra, çalışmaya alınma ve dışlanma kriterleri üzerinden değerlendirilerek çalışmaya katılacak hastalar seçilmiştir. Bir yıl süreyle, 4-6 ay aralıklarla hastaların izlemi ve değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Çalışmaya alınma kriterleri:
➢ Olgunun kendisinden veya yakınlarından bilgilendirilmiş onam formu alınması ➢ KOAH tanısı olan ve GOLD kategorizasyonuna göre A,B,C,D grubunda yer alan, stabil dönemdeki olgular
➢ 4 haftadır oral kortikosteroid kullanmıyor olması ➢ Son 4 hafta içinde alevlenme geçirmemiş olmak
31
Çalışmadan dışlanma kriterleri:
➢ Olgunun kendisinden veya yakınından onam formu alınamaması
3.Vizitlerde yapılan değerlendirmeler ve tetkikler
Çalışmaya alınan hastaların ilk vizitinde; ayrıntılı anamnez (özgeçmiş bilgileri, alevlenme öyküsü, ek hastalıklar, kullandığı ilaçlar, sigara kullanımı…vb.), fizik muayene, solunum fonksiyon testi, kan biyokimya analizi (hemogram; eozinofil düzeyi ve NLR, inflamatuvar belirteçler; CRP, fibrinojen) , balgam sitolojisi (eozinofil sayımı) incelemeleri yapılmış, CAT ve mMRC skorları değerlendirilmiştir. Vizitlerde yapılan değerlendirmeler Şekil-1’de gösterilmiştir.
➢ Stabil olmayan kardiyovasküler hastalıği olan olgular (anstabil anjina pektoris, 6 ay içinde miyokard enfarktüs öyküsü, ciddi kapak hastalığı, dekompanse kalp yetmezliği, kontrol altında olmayan aritmi ve hipertansiyon)
➢ Psikiyatrik veya bilişsel hastalığı olması
➢ Pnömoni olması
➢ Akciğer kanseri varlığı
➢ İntersitisyel akciğer hastalığı olması ➢ Astım olması
➢ Aktif akciğer tüberkülozu olması ➢ İnaktif tüberküloz varlığı
➢ Bronşektazi eşlik etmesi
➢ Alevlenme sonrası 4 haftadan kısa süre geçen olgular ➢ 4 haftadır oral kortikosteroid kullanan olgular
32
Çalışma boyunca hastaların her vizitte KOAH kategorizasyonları yapılmış, GOLD grupları belirlenmiş, alevlenme öyküleri sorgulanmış ve izlem sürecinde oluşan değişiklikler kaydedilmiştir. Hastalar 4-6 ay aralıklarla telefon edilerek vizitlere çağrılmıştır. İkinci ve üçüncü vizitte, ilk vizitte gönderilen balgam sitoloji örneklemesi dışındaki tüm tetkikler tekrar edilmiştir.
3.4.Yapılan Ölçümler
3.4.1.Solunum fonksiyon testleri
Spirometrik ölçümler, Sensor Medics 2400 spirometre (Yorba Linda, CA, ABD) kullanılarak ve oturur pozisyonda yapılmış, zorlu vital kapasite (FVC), birinci saniye zorlu ekspiryum volümü (FEV1), FEV1/FVC oranı beklenenin yüzdesi olarak kaydedilmiştir. Bunun yanında, hastalara reverzibilite testi yapılmıştır. 400 mcg salbutamol inhalasyonu sonrası FEV1 ve FVC değerleri, FEV1/FVC değerleri, FEV1/FVC oranı yüzdesi ölçülmüştür. GOLD kriterlerine göre postbronkodilatör FEV1 değeri beklenenin ≥ %80 olan hastalar evre 1, <%80 ve ≥%50 olan hastalar evre 2, <%50 ve ≥ %30 olan hastalar evre 3, <%30 olan
BİRİNCİ VİZİT solunum fonksiyon testi
hemogram (eozinofil , NLR) CRP fibrinojen balgam sitolojisi (eozinofil sayımı) CAT ve mMRC skoru İKİNCİ VİZİT solunum fonksiyon testi
hemogram (eozinofil , NLR) CRP fibrinojen CAT ve mMRC skoru ÜÇÜNCÜ VİZİT solunum fonksiyon testi
hemogram (eozinofil , NLR)
CRP fibrinojen CAT ve mMRC skoru
33
hastalar evre 4 olarak değerlendirilmiştir. Reverzibilite her solunum fonksiyon testinde değerlendirilmiştir.
3.4.2.Balgam eozinofil ölçümü
Çalışmada, ilk vizitte hastalardan balgam örneklemesi yapılarak eozinofil düzeyi ölçülmüştür. Alınan materyale öncelikle Thin-Prep (ince yayma) yöntemi uygulanmıştır (Şekil-2). Bu yöntemde, bir fırça yardımıyla alınan balgam örneği, hücrelerin asılı kalmasını sağlayan özel alkol içerikli hücre koruyuculu sıvı içine aktarılır. Bu sıvı içinde hücreler üst üste çökmez. Sıvı, üzerinde 5 veya 8 mikron porlara (70.000 adet) sahip özel filtrelerle vakumla emilir. Sıvı içinde asılı duran hücreler, vakumla membran filtre porlarına hareketlenir. Hücrelerin geçişine müsait olmayan porlar hücreler tarafından kapatılır. Hücre tarafından kapanan pordan sıvı emilimi durur ve por açıklığını kapayan hücre üzerine yeni bir hücrenin gelmesinin de önüne geçilir. Membran filtreden sıvı emilimi, tüm porlar hücreler tarafından kapanıncaya kadar sürer. Sıvı emiliminin durmasıyla işlem biter. Üzerine tek tabaka hâlinde yapışan hücreler bulunan filtre, kalsiyum ile kaplı adheran lamlara dokundurularak tek katlı ince tabakalı bir örnek elde edilir. Elde edilen bu hücre süspansiyonu, filtre sisteminden geçirilerek kan, mukus ve diğer ölü hücreler ayrıştırılmıştır. Geride kalan hücreler, lam üzerine yayılıp Papanicolaou boyası (PAP) ile boyaması
yapılmıştır, ardından ışık mikroskopunda incelenerek hücre sayımı gerçekleştirilmiştir. Alınan materyalin hiposellüler olması, alveolar makrofaj veya bronş epiteli olmaması durumunda örnek yetersiz sayılarak kabul edilmemiştir.
34
Şekil-2: Thin prep tekniğinin uygulanması
3.4.3.Biyobelirteçlerin ölçümü
Eozinofil ve nötrofil/lenfosit oranı için, hastalardan antekubital bölgeden vakumlu tüpler aracılığıyla venöz kan örneklemesi yapılmıştır. Alınan kan örneği EDTA’lı tüpe konularak tam kan sayımı hemocounter cihazında (Coulter LH780) çalışılarak ölçülmüştür. Laboratuvarda kullanılan kitin eozinofil için referans aralıkları; % 0-4,1 ve 0-450/µL olarak verilmektedir. Çalışmamızda literatür bilgileri eşliğinde eozinofil eşik değerleri %2 ve 200/µL olarak kabul edilmiştir. Nötrofil/lenfosit oranı için yine aynı cihazda yapılan sayımda nötrofil ve lenfosit düzeyleri ölçülmüştür. Birbirlerine oranları hesaplanmıştır. Eşik değer olarak literatür çalışmalarında kullanılmış olan %3,3 değeri baz alınmıştır.
C-reaktif protein (CRP) ve fibrinojen düzeyleri için, hastalardan antekubital bölgeden vakumlu tüpler aracılığıyla venöz kan örneklemesi yapılmıştır. Alınan kan 30dakika- 1 saat aralığında laboratuvara ulaştırılmıştır. İlk olarak 3.000 rpm’de 10 dakika santrifüj edilerek çalışmaya hazırlanmıştır.
Fibrinojen düzeyi için, alınan kan örneği sitratlı ve antikoagülansız ( mavi kapaklı ) tüplere konulmuştur. Koagülometrik yöntem kullanılarak ölçüm yapılmıştır. Bu yöntemde Clauss pıhtılaşma metodu kullanılmıştır. Prensibi şöyledir; fazla trombin varlığında, dilüe olmuş plazmanın pıhtılaşma zamanı doğrudan plazmadaki fibrinojen seviyesine bağlıdır.
35
Normalde 8-25 saniyede pıhtılaşma olmalıdır. Buna göre sağlıklı bireylerdeki normal değerler 200-400 mg/dL’dir. Dolayısıyla çalışmamızda da referans aralığı 200-400 mg/dL olarak belirlenmiştir.
CRP düzeyi için, sarı kapaklı ( vakumlu-jelli ) tüp kullanılmıştır. İmmunnefelometri yöntemi ile ölçümü yapılmıştır. Bu yöntem, ışının tanecik yapılı maddeler tarafından saçılmasına dayanan analitik bir yöntemdir. İnsan CRP’sine spesifik monoklonal antikorlarla kaplanmış polistren partiküller, CRP içeren örnek ile karşılaştığında agregasyon ortaya çıkar. Oluşan bu agregat, örnek üzerine uygulanan ışık demetini dağıtır. Dağılan ışığın yoğunluğu, örnekteki CRP miktarı ile orantılıdır. Sonrasında konsantrasyonu bilinen standartla karşılaştırılarak kantitatif olarak sonuçlar elde edilir ve mg/L cinsinden okunur. Kullanılan kitin referans aralığı 0-0,5mg/dL’dir.
3.5.Solunumsal semptomların değerlendirilmesi
3.5.1. Modifiye ‘Medical Research Council’ (mMRC) dispne skalası
Hastalara, nefes darlığının günlük aktivitelerine olan etkisinin düzeyini belirlemek amacıyla mMRC dispne skalası uygulanmıştır (Tablo-2).
Tablo-2: Modifiye ‘Medical Research Council’ (mMRC) dispne skalası Evre 0 Ağır egzersiz dışında solunum sıkıntısı yok
Evre 1 Düz yolda hızlı yürürken veya yokuş çıkarken nefes darlığının olması
Evre 2 Düz yolda kendi yaşıtlarına göre daha yavaş yürümek ya da ara ara durup dinlenmek zorunda kalması
Evre 3 Düz yolda 100 metre veya birkaç dakika yürüdükten sonra nefes darlığı nedeniyle durmak zorunda olması
Evre 4 Nefes darlığı yüzünden evden çıkamaması veya giyinmek gibi aktivitelerde nefes darlığının olması
MMRC; klinik pratikte uygulaması kolay bir testtir. GOLD kategorizasyonunda da kullanılan bu testte evre 2 sınır olarak belirlenmiştir; evre ≥2 olan hastalar dispneik olarak değerlendirilmektedir.
36
3.5.2. KOAH değerlendirme anketi: (CAT ) skoru
KOAH’ın etkilerini ve sağlık durumundaki bozulmayı ölçen, sekiz maddelik; öksürük, balgam, göğüs semptomları, yorgunluk ve evden ayrılmada güveni sorgulayan bu test hastaların tüm vizitlerinde uygulanmıştır (Tablo-3)
Tablo-3: CAT Anketi Skalası
Parametreler Derecelendirme Parametreler
Hiç öksürmüyorum 0 1 2 3 4 5 Sürekli öküsürüyorum
Hiç balgam yok 0 1 2 3 4 5 Akciğerlerim tamamen balgam dolu
Göğsümde hiç tıkanma /daralma hissetmiyorum
0 1 2 3 4 5 Göğsümde çok daralma var
Yokuşta veya bir kat merdiven çıktığımda nefesim daralmıyor
0 1 2 3 4 5 Yokuş veya bir kat merdiven çıktığımda nefesim çok daralıyor
Evdeki hareketlerimde hiç zorlanmıyorum
0 1 2 3 4 5 Evdeki hareketlerimde çok zorlanıyorum
Evden çıkmaya çekinmiyorum
0 1 2 3 4 5 Evimden çıkmaya çekiniyorum
Rahat uyuyorum 0 1 2 3 4 5 Rahat uyuyamıyorum
Kendimi çok güçlü/enerjik hissediyorum
0 1 2 3 4 5 Kendimi hiç güçlü/enerjik hissetmiyorum
Toplam skor
CAT; klinik pratikte uygulaması kolay bir testtir. GOLD kategorizasyonunda da kullanılan bu testte eşik değer 10 olarak belirlenmiştir; semptom şiddeti az olan hastalarda skor <10 olarak belirtilmiştir.
37
3.6.Hastaların gruplandırılması
Çalışma başlangıcında balgam eozinofil ve kan eozinofil değerlerine göre hastalar eozinofilik ve noneozinofilik olmak üzere iki gruba ayrılmıştır. Literatür bilgileri ışığında; balgam eozinofil için eşik değer %3 ve kan eozinofil için %2 ve 200 /µL eşik değerleri kullanılmıştır. Sırayla ≥%3, ≥%2, ≥ 200 /µL olan hastalar eozinofilik kabul edilmiştir.
Çalışma başlangıcında belirlenen gruplar arasında, bir yıllık prospektif verilerle elde edilen bilgiler doğrultusunda, kan ve balgam eozinofil korelasyon ölçümü, solunum fonksiyon testi, CAT ve mMRC skoru, yıllık alevlenme sayısı, alevlenme şiddeti, GOLD grup ve evrelemesi, inflamatuvar belirteçler açısından farklılıkların saptanması planlanmıştır.
3.7.İstatiksel Yöntem
Verilerin istatistiksel analizinde kategorik değişkenler frekans tabloları ile incelenmiş, sürekli değişkenlere ilişkin tanımlayıcı istatistikler hesaplanmıştır. Sürekli değişkenlerin normal dağılıp dağılmadığının incelenmesinde Shapiro-Wilk normallik testi kullanılmıştır. Veriler normal dağılmadığından, iki bağımsız grupta sürekli değişkenlerin değerlerinin karşılaştırılmasında Mann-Whitney U testi, iki sürekli değişkenin ilişkisinin incelenmesinde Spearman’ın korelasyon katsayısı, kategorik değişkenlerin değerlerinin karşılaştırılmasında ki-kare analizi, GOLD grup ve evrelerin önceki ve sonraki sonuçlarının karşılaştırılmasında Kappa katsayısı kullanılmıştır. Tüm grup karşılaştırmalarında anlamlılık düzeyi 0,05 alınmıştır. İstatistiksel analizlerde IBM SPSS Versiyon 25.0 istatistiksel paket programı kullanılmıştır.
38
4.BULGULAR
Çalışma popülasyonu
Çalışma, Mart 2018-Mart 2019 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı KOAH polikliniğinde izlenen, stabil dönemde olan KOAH tanılı olgular prospektif değerlendirilmiştir. Polikliniğimize kayıtlı olan ve kabul edilme kriterlerine uyan 102 KOAH’lı olgu saptanmıştır. Bu olgular kontrol vizitine çağrılmış, ulaşılamayan veya yakınması olmadığı için gelmek istemeyen olgular çıkarıldığında 85 hasta değerlendirmeye alınmıştır. Bu hastalar değerlendirildiğinde, vizit zamanına kadar alevlenme geçiren ve kayıtlarda yer almayan ek parankimal hastalığı bulunan olguların da dışlanması nedeniyle çalışmaya 74 hasta dahil edilmiştir (Şekil-3).
Şekil-3: Çalışmaya hasta alım süreci ve çalışma protokolü akış şeması Poliklinik kayıtlarından
Çalışma kriterlerine uygun hasta belirlenmesi n=102
İlk vizite gelen hasta sayısı n=85
Çalışmaya alınan hasta sayısı n=74 (İlk vizit)
İki vizit tamamlayan 47 hasta
Üç vizit tamamlayan 36 hasta
Ulaşılamama: n=5
Çalışmaya katılmak istememe: n=12 Diğer akciğer hastalığı varlığı : n=5
Alevlenme öyküsü/antibiyotik kullanımı: n=6
Exitus: n=3
İl dışında bulunma: n=10
Kan örneği vermek istememe: n=5
Yakınma olmaması nedeniyle gelmek istememe: n=9 Takipten çıkan/ulaşılamayan: n=11
