Antitrombotik kullanan hastalarda görülen cerrahi komplikasyonlar ve klinik seyri

T.C.

EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GENEL CERRAHİ ANABİLİM DALI

ANTİTROMBOTİK KULLANAN HASTALARDA

GÖRÜLEN CERRAHİ KOMPLİKASYONLAR

VE KLİNİK SEYRİ

Uzmanlık Tezi

Dr. Mustafa Buğra KARDAŞLAR

Danışman:

Prof. Dr. Mustafa YILMAZ

İZMİR 2014

ÖNSÖZ

Bugünlere gelmemde en büyük pay sahibi olan, beş yıllık asistanlık hayatım boyunca yardımlarını ve desteğini esirgemeyen, güler yüzü ve sevgisi ile bana yuvamı aratmayan sorumlu öğretim üyem, ve tez danışman hocam Anabilim Dalı’mız Başkanı Prof. Dr. Mustafa YILMAZ hocama çok şey borçluyum, kendisine saygılarımı ve teşekkürlerimi sunuyorum.

Bana gerek tezimde, gerekse diğer bilimsel çalışmalarımda önder olan ve yol gösteren Prof. Dr. Hasan KAPLAN hocama vermiş olduğu destekten dolayı minnettarım.

Tezimin son aşamasında bana yardımcı olan ve katkıda bulunan saygıdeğer Doç. Dr. Özgür FIRAT ve Doç. Dr. Özer MAKAY hocalarıma teşekkür ederim.

Bu zorlu süreçte her sorunumda derdimi dinleyerek bana yol gösteren, sıcaklığıyla yanımda olduğunu her fırsatta hissettiren Doç. Dr. İlhami SOLAK hocama, eğitimimde çok büyük katkıları olan Genel Cerrahi Anabilim Dalının değerli öğretim öylelerine ve özellikle Op. Dr. Tayfun YOLDAŞ ve Op. Dr. Taylan SEZER ve Op. Dr. Alper UĞUZ olmak üzere değerli ağabeylerime saygılarımı ve teşekkürlerimi sunuyorum.

Son olarak benim üstümde sonsuz emeği olan canım annem Dr. Münire Yıldız KARDAŞLAR olmak üzere tüm aileme teşekkür ederim.

İÇİNDEKİLER

KISALTMALAR

vWF : von Willebrand faktörü

PZ : Protrombin zamanı

aPTZ : Aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı

INR : International normalized ratio

tPA : Doku plazminojen aktivatörü

ASA Skoru : American Society of Anesthesiologists skoru

TxA2 : Tromboksan A2

DMAH : Düşük molekül ağırlıklı heparin

IV : İntravenöz

SVO : Serebro vasküler olay

KAH : Koroner arter hastalığı

KR : Kapak replasmanı

GİS : Gastrointestinal sistem

TDP : Taze donmuş plazma

ERT : Eritrosit süspansiyonu

USG : Ultrasonografi

BT : Bilgisayarlı Tomografi

ANTİTROMBOTİK KULLANAN HASTALARDA GÖRÜLEN CERRAHİ

KOMPLİKASYONLAR VE KLİNİK SEYRİ

ÖZET

Giriş: Bu çalışmanın amacı antitrombotik kullanımının giderek yaygınlaşması ile ortaya çıkan komplikasyonların cerrahi açıdan değerlendirilmesi ve bu komplikasyonlara neden olabilecek faktörlerin aydınlatılmasıdır.

Gereç ve yöntem: Bu retrospektif klinik çalışmaya oral ya da intravenöz antritrombotik tedavi kullanımı ile ortaya çıkan komplikasyonlar ile kliniğimizde yatarak tedavi gören 47 hasta dahil edildi. Bu komplikasyonların neler olduğu, komplikasyonlara etki eden faktörlerin neler olabileceği araştırıldı.

Sonuç: Antitrombotik kullanımına bağlı koagülopati gelişmiş 47 hastanın 44’ ünün konservatif izlendiği, 4’ ünün opere edildiği saptandı. Varfarin sodyum kullanan hastalarda kullanım süresinin artması ile INR’ nin kontrole alınış süresinin arttığı gözlendi (p<0.001). İzlem altına alınan 44 hastanın 3 tanesi eksitus olurken, opere olan 4 hastadan birinin eksitus olduğu saptandı. İleri yaş ve komorbiditenin mortaliteyi arttırdığı gözlendi (p<0.001). Travma varlığı, başvuru anında PZ, INR değerleri mortaliteyi etkileyen faktörler olarak anlamlı bulunmadı. Eksitus ile sonuçlanan olguların hastaneye başvuru süresinin daha erken olduğu gözlendi (p<0.001). Daha seyrek INR baktıran hastaların başvuru esnasında daha yüksek INR ile başvurduğu saptandı (p<0.001). Bu çalışmada hastaların çoğunun konservatif tedavi ile iyileştiği görüldü.

Tartışma: Antirombotik ilaç kullanımı sonrası ortaya çıkan komplikasyonlar ileri yaş ve komorbiditenin artması ile daha mortal seyreder. Karın ağrısı ve obstrüksiyon bulguları ile başvuran bir hastada antikoagülan kullanım öyküsü ile birlikte International Normalized Ratio (INR)’da uzama saptanması durumunda ayırıcı tanıda mutlaka intramural hematom, rektus hematomu, retroperitoneal hematom tanısı göz önünde bulundurulmalı ve araştırılmalıdır. Erken tanı ve tıbbi izlem, hastaların çoğunda ameliyat gerektirmeden tedaviye iyi yanıt alınmasını sağlayabileceğinden çok önemlidir.

GİRİŞ ve GENEL BİLGİLER

Kanın pıhtılaşmasını engelleyen ya da oluşan pıhtıyı eriten ilaçlar antitrombotik ilaçlar olarak adlandırılır. Etki profilleri yönünden, i. pıhtılaşma mekanizmalarını inhibe eden (antikoagülanlar), ii. trombosit adezyon ve/veya agregasyonunu engelleyen (antitrombositikler), iii. trombusu eriten (fibrinolitikler, trombolitikler) ilaçlar olmak üzere üç grupta toplanırlar. Patolojik olan trombus oluşumu ve fizyolojik olan kanama durması (hemostaz) olayları arasındaki yakın benzerlikten dolayı, bu ilaçların aşırı dozda verilmeleri veya etkinliklerini arttıran ilaçlarla birlikte verilmeleri anormal spontan kanamalara (antihemostatik etkinliğe) neden olur. Kazanılmış veya kalıtsal hemostaz bozuklukları olanlarda bu olasılık daha da artar (1). İyi bir antitrombotik ilacın antitrombotik etkinlik/antihemostatik etkinlik oranı yeterli derecede yüksek olmalıdır (2).

Antitrombotik ilaçların farmakolojik özelliklerinin ve özellikle etki mekanizmalarının akılcı bir şekilde ve yeterli derecede kavranması için hemostaz ve tromboz ile ilgili fizyolojik ve fizyopatolojik olayların iyi bilinmesi gerekir.

HEMOSTAZ VE TROMBOZ

Hemostaz ve tromboz, oluş şekli bakımından birbirine yakından benzer; ancak ilki fizyolojik bir olaydır ikincisi ise patolojik bir olaydır, başka bir deyişle yanlış yerde veya zamanda olan bir koagülasyondur.

Hemostaz, damar üzerindeki travma veya cerrahi girişimler sırasında damarın zedelenmesi veya kesilmesi sonucu endotel tabakasının bütünlüğünün bozulması ve kanın subendotelyal bağ dokusu ile temasa geçmesi sonucu tetiklenir. Trombozun başlamasında da damar endotelinin zedelenmesi, disfonksiyonu veya bütünlüğünün bozulması esastır (1).

Hemostaz, kanın dolaşımda sıvı halde kalmasını sağlayan fizyolojik bir mekanizmadır. Fizyolojik mekanizma kanın sıvı halde kalmasını sağladığı gibi damarlardan herhangi bir travma sonucu oluşan kanamayı durdurduğu ve daha sonra aynı damarın fonksiyonunu devam ettirmesi için pıhtının temizlenerek damarın açıldığı ve bu fonksiyonu da hemostaz-fibrinolitik aktivitelerin bir denge içerisinde çalışması aracılığı ile gerçekleştirdiği bilinmektedir (3).

Bu dengenin koagülasyon lehine bozulması trombüs oluşumuna, fibrinolizisin artışı ise kanamaya neden olmaktadır (4).

Hemostaz mekanizması 3 ayrı bölümü olan bir fonksiyondur.

1-) Damar Bütünlüğü 2-) Trombositler

3-) Koagulasyon mekanizması

Kanamanın durması için bu 3 bileşenin normal fonksiyonunu göstermesi gerekmektedir (5).

Damar bütünlüğü: Damarların çeperleri endotel hücreleri ile çevrelenmiştir. Endotel hücreleri, hemostaz-pıhtılaşma sisteminin çeşitli fonksiyonlarını düzenlemektedirler. Bir yandan antitrombosit, antikoagulant ve diğer fibrinolitik özelliklere sahip iken diğer taraftan pıhtılaşmayı başlatıcı fonksiyonları vardır. Travmadan sonraki 1–2 saniye içinde refleks olarak zedelenen damarda oluşan vazokonstriksiyon o damarda kan akımının yavaşlamasına neden olur (3).

Antitrombosit etkileri; sağlam endotel trombositleri ve pıhtılaşma sistemi proteinlerini Şiddetli trombojen etkiye sahip olan subendotelyal yapılardan özellikle kollajenden yalıtır. Kan akımı içindeki trombositler endotele yapışmazlar. Bu antitrombositer etki, prostaksiklin yapımına ait olmayıp endotelin plazma membranın iç yüzüne ait olarak görülmektedir.

Antikoagülant özellikler, bu özellik membrana ilişik heparin benzeri moleküller ve özgün bir trombin reseptörü olan trombomodulin tarafından oluşturulur (6).

Heparin benzeri moleküller etkilerini dolaylı olarak yaparlar. Bunlar trombini ve Faktör Xa’ da dâhil olmak üzere birçok başka pıhtılaşma faktörünü inhibe eden, serumda doğal olarak bulunan anti-koagülant protein olan anti-trombin’ in etkisini güçlendirir. Trombomodulinde dolaylı etki gösterir, trombine bağlanır ve bu şekilde onu pıhtılaşmayı sağlayan bir faktörden pıhtılaşmayı engelleyici bir faktöre dönüştürür. Trombomoduline bağlanan trombin, güçlü bir antikoagülan olan Protein- C’ yi aktive eder. Aktive olan protein-C, Faktör Va ve VIIIa’ yı enzimatik olarak parçalar ve pıhtılaşmayı inhibe eder. Endotel

hücreleri tarafından sentez edilen Protein-S, Protein- C’ nin antikoagulan etkisine kofaktör olarak yardım eder (6).

Trombositler: Trombositler yuvarlak ya da oval, 2–4 mikron çapında küçük disk şeklinde hücrelerdir. Kemik iliğinde megakaryositlerden oluşurlar. Megakaryositler kemik iliğinde hematopoetik serinin en büyük hücreleridirler. Kemik iliğinde ya da kana geçtikten bir süre sonra özellikle pulmoner kapillerden geçmeye çalışırken parçalanarak trombositleri oluştururlar. Trombositlerin kanda normal konsantrasyonları milimetre küpte 150.000- 400.000’ dir (7).

Tespit edilmiş ve uygun bir boya ile boyanmış olan trombositlerin içinde spesifik 3 tür granül bulunur. Bunlardan ilki olan alfa granülleri; fibrinojen, fibronektin, trombosit kökenli bir büyüme faktörü (PDGF), von Willebrand faktörü (vWF) ve diğer pıhtılaşma faktörlerini içerir. İkinci tip olan granül elektron yoğun cisimcikler olup Ca², adenin nükleotidleri (adenozindifosfat, adenozintrifosfat) iyonize kalsiyum, histamin, serotonin (5- hidroksitriptamin) ve epinefrinin metabolizma dışı birikiminin depolama yerini oluştururlar. Üçüncü tip granül ise lizozomal granül olup hidrolitik enzimler taşır (8).

Trombosit hücre zarı, kollajen ve vWF’ ye bağlanan, tombositin subendotele yapışmasını sağlayan glikoproteinler içerir. Trombosit yüzeyinde en çok bulunan glikoproteinler, glikoprotein IIa ve IIb’ dır. Heterodimer olan bu iki glikoprotein fibrinojen, vWF ve fibronektin gibi adhesiv proteinler için reseptör görevi yapar. IIa- IIb kompleksi integrin ailesinin bir üyesidir (8).

Bir damarın zarara uğramasıyla birlikte trombositler, subendotelyal kollajen, kapiller bazal membranı, fibroblastlar ve düz kas hücreleri gibi damar duvarının birçok elemanı ile temas ederler. Bunların hepsi trombosit yapışmasına neden olmakla birlikte, en kuvvetli uyaran kollajendir. Kollajenle temas eden trombositler; 1- Yapışma, 2- Serbestleştirme reaksiyonu ve 3-Kümeleşme olarak sıralanabilecek bir dizi reaksiyona uğrarlar. Bunların tümüne birden trombosit aktivasyonu adı verilir. Trombositin kollajene yapışması büyük ölçüde endotel hücrelerden ve megakaryositlerden sentezlenen bir protein olan vWF bileşeni sayesinde olur. Bu büyük molekül, trombositin yüzey reseptörleri özellikle glikoprotein Iıb ile açığa çıkan kollajen arasında köprü işlevi görür (6).

Trombositlerin subendotelyal kollajene yapışmalarını hemen ADP, serotonin ve diğer çeşitli trombosit içeriğinin serbestleştiği sekresyon izler. ADP salınımı özellikle önemli bir olaydır, çünkü ADP trombosit kümeleşmesine neden olur ve aynı zamanda diğer trombositlerden ADP salgılanmasını artırır. Böylece giderek büyüyen bir trombosit kümesinin oluşmasına yol açarak, kendi kendini yineleyen bir mekanizma kurulmuş olur. Başlangıçta trombosit kümeleşmesi geri dönebilir niteliktedir, dolayısıyla damar duvarındaki hasar geçici bir hemostatik bir tıkaç ile kapatılır. Fakat çok geçmeden trombosit, tromboxan A2 ve artan miktardaki ADP ‘nin etkisi altında trombositler sıkışır ve kalıcı bir trombosit kümesi oluştururlar ve pıhtılaşmanın son ürünü olan fibrin, kümeleşmiş trombositleri birbirine kaynaştırır (6).

Tromboxan A2 trombositler tarafından sentezlenen bir prostaglandindir ve prostaksiklin (PGL2) gibi araşidonik asit metabolizmasının siklooksijienaz yolunun bir ürünüdür. Tromboxsan A2 (TXA2) ve prostaksiklin (PGL2) ters etkilere sahiptir. Prostaksiklin, trombosit kümeleşmesini inhibe eder ve damarları genişletir, oysa Tromboxsan A2 güçlü bir kümeleştirici ve damar daraltıcıdır. TXA2 ve PGL2 karşılıklı rolleri, insanda trombosit fonksiyonunun düzenlenmesinde, normal koşullarda trombosit kümeleşmesini ve pıhtılaşmayı önleyen, endotel hasarı oluştuğunda ise hemostatik tıkacın oluşmasını sağlayan hassas bir denge kurar (6,8).

Pıhtılaşma Sistemi: Kanın dolaşımda sıvı olarak kalmasını sağlayan fizyolojik mekanizmanın en önemli ve son bileşenidir. Kanın pıhtılaşmasındaki esas olay, çözünebilen plazma proteini olan fibrinojenin kısmen çözünmeyen iplikçikler halindeki fibrin proteinine dönüşmesidir. Pıhtılaşma proteinleri dolaşımda zimojen denilen inaktif halde bulunurlar. Pıhtılaşmanın başlamasıyla sınırlı bir proteolize uğrayarak aktif hale dönerler. Bu aktif proteinler diğer zimojenleri aktifleştiren bir zincirleme olayı başlatırlar ve en sonunda çözünebilen plazma proteini olan fibrinojen kısmen çözünmeyen iplikçikler halindeki fibrin proteinine dönüşerek pıhtı oluşur (3).

Pıhtılaşma mekanizması, intrinsik, ekstrinsik ve ortak yolak olmak üzere üç sisteme bağlı olarak gelişir.

İntrinsik yolak, kanda bulunan prokoagülan yapıların aktive olması ile başlar. Ekstrinsik yolak, protein kofaktörlerini ve enzimleri içermektedir ve doku faktörünün aktive

olması ile başlamaktadır. Ortak yolak ise hem intrinsik hem de ekstrinsik yolakta Faktör X’un aktivasyonu ile başlamaktadır (9).

İntrinsik Yolak: İntrinsik yolağın uyarılması Faktör II’ nin bozulmuş damar duvarı veya negatif elektrik yüklü yüzeyle aktifleştirilmesi ile olur. Bu yolda en önemli rolü FXII oynamaktadır. Faktör XII’nin aktifleştirilmesine yardımcı olan kofaktörler arasında prekallikrein, yüksek molekül ağırlıklı kininojen ( YMAK) ve Faktör XI bulunur. Faktör XIIa, Faktör XI’ yı aktif şekli olan FXIa’ ya ve prekallikreinin aktif şekli olan kallikreine dönüştürür. Ayrıca FXIa, YMAK kofaktörlüğünde FIX ‘i FIXa’ ya aktifleştirmektedir. FIXa, FVIII eşliğinde FX’ u FXa şeklinde aktifleştirir (9,10).

Ekstrinsik Yolak: Doku faktörü aktivasyonu ile başlamaktadır. Doku faktörü pek çok hücre tipinin integral membran proteinidir. Normal koşullar altında kan ile karşı karşıya gelmez. Travma sonucu açığa çıkan doku faktörü(TF), doğrudan Faktör VII ile kompleks oluşturur ve Faktör VIIa şeklinde aktive eder. TF membran proteini olduğundan Doku faktörü-Faktör VIIa kompleksi membran yüzeyine yapışır. Bu yapışma pıhtılaşma mekanizmasının sadece bölgesel olarak gerektiği yerde aktive olduğunu göstermektedir. Daha sonra oluşan bu yapı kalsiyum ve fosfolipid varlığında Faktör IX ‘u Faktör IX’a ya ve Faktör X’u, Faktör Xa’ ya aktive eder (10).

Ortak Yol: Hem ekstrinsik hem de intrinsik yolak tarafından aktifleşebilen Faktör Xa, Faktör Va ile birlikte yine fosfolipid ve Ca varlığında protrombini (FII), trombine (FIIa)’ya dönüştürür. Oluşan trombin, fibrinojeni fibrine çevirir, trombosit agregasyonunu artırır, Faktör XIII’ ü aktive eder. Aktive olan FXIII, fibrin monomerleri arasındaki kovalent bağları güçlendirerek fibrini daha dayanıklı hale getirir. Trombin aynı zamanda güçlü bir antikoagülan ve profibrinolitik olan Protein C’nin aktivasyonunu sağlar (7).

Eğer pıhtılaşmanın intrinsik yolağında bir defekt varsa koagülasyon testlerinden aPTZ uzar, fakat PZ normaldir. Ekstrinsik yolakta defekt varsa PZ uzamıştır. Bu değerlerin ikisinin birden uzaması, ortak yolaktaki defekti gösterir.

İn vitro pıhtılaşma testleri: Plazmanın pıhtılaşma fonksiyonunun yeterli olup olmadığını kestirmek için rutin olarak iki invitro test kullanılır. (i) Aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTZ): Kalsiyum şelatörü (disodyum EDTA veya sodyum sitrat gibi) bir madde ile pıhtılaşmaz hale getirilmiş kana, tüp içinde rekalsifiye ettikten sonra sefalin veya benzeri negatif yüklü fosfolipid ve partiküllü bir madde (kaolin gibi) ilave etmek suretiyle yapılır. aPTZ, koagülasyonun intrinsik yolağının ve faktör XII, HMW-K, prekallikrein, XI, IX ve VIII’ in yeterli olup olmadığını gösterir. (ii) Protrombin zamanı (PZ): Bir kalsiyum şelatörü ile pıhtılaşmaz hale getirilmiş kanın rekalsifikasyonundan sonra ‘’tromboplastin’’ ilave edilerek yapılır. Tromboplastin, beyinden fizyolojik salinle ekstraksiyon suretiyle elde edilen bir standard reaktiftir ve aktif öğesi doku faktörü ve fosfolipidlerdir. Avrupa ülkelerinde insan beyninden ve A.B.D.’ de tavşan beyninden hazırlanan tromboplastin kullanılır. Bu nedenle bu iki bölgede yapılan testlerin sonuçları farklıdır. PZ ekstrinsik yani doku faktörüne bağımlı yolağın durumunu yansıtır. Her iki test de ortak yolağı yani faktör X’ un aktivasyonundan sonraki basamakları değerlendirmeye yararlar (1).

Her iki testte de testin bitim noktası gevşek pıhtı (jel) oluşmaya başlamasıdır. Heparin dozunun ayarlanması için aPTZ testi ve oral antikoagülan dozunun ayarlanması için PZ testi kullanılır.

Yukarıdaki iki test ve diğer bazı testler (trombin zamanı, fibrinojen miktar tayini, trombosit sayımı, kanama zamanı) klinikte hemostaz bozulmasının eşlik ettiği patolojik durumların teşhis ve izlenmesi için de kullanılırlar.

Pıhtılaşma Mekanizmasının Kontrolü

Koagülasyon mekanizması; negatif ve pozitif geri besleme reaksiyonları, çoklu enzim sistemleri, humoral ve hücresel prokoagülant ve antikoagülantları içinde barındıran karmaşık bir reaksiyon dizisidir (11).

Herhangi bir sebeple pıhtılaşma mekanizması aktive olduğunda bunun kontrolü gerekmektedir. Koruyucu mekanizmalar devreye girmezse kontrolsüz koagülasyon tehlikeli tromboza neden olmaktadır. Bu nedenle pıhtılaşma mekanizması aktive olduğu andan itibaren, bunu kontrol eden mekanizmalarda aktive olmaktadır.

Feed-back İnhibisyon: Kan koagülasyonunda feed- back inhibisyonunun klasik örneği vücutta trombinin duyarlı kontrolüdür. Trombin, koagülasyonun başlangıcında çok düşük konsantrasyonlarda olduğu için, FV ve FVIII’ in oluşum ve aktivitesi üzerine pozitif bir etkisi vardır. Koagülasyonu ilerletmek için bu kritik kofaktörün aktivitesini uyarır. Koagülasyon ilerledikçe, daha yüksek konsantrasyonlarda trombin oluşmaya başlar. Trombin FV ve FVIII’ in oluşumunu otokatalitik olarak düzenler. Böylece trombinin oluşumu, hem pozitif hem de negatif feed- back yoluyla koagülasyonun ilerlemesini ya da inhibisyonunu sağlar.

Koagülasyondaki benzer etkileşimler FXa-FVIII, FXIII, trombin- FXIII, FXII’ in aktivasyonu ve prekallikreinin kallikreine dönüşümü arasında gözlenir.

Fibrinolitik Sistem: Kan akımının ve damar açıklığının yeniden sağlanabilmesi için, fibrinin bir serin proteaz olan plazmin tarafından proteolitik olarak parçalanmasını sağlayan fizyolojik süreçtir (12).

Plazminojen, doku sıvılarında ve kanda bulunan beta globulin yapısında bir proenzimdir. Fibrinolitik sistemin, major aktivasyonu endotelyal hücrelerden salınan doku plazminojen aktivatörü ile (tPA) ile olmaktadır. tPA, karaciğerde sentezlenen, serin proteazdır ve fibrine bağlanır. Bu bağlanma plazminojenin plazmine çevrilme kapasitesini artırmaktadır (13).

Doğal İnhibitörler: Üç tip doğal antikoagülant pıhtılaşma reaksiyonunu düzenler ve sınırlarlar. Antitrombin III (ATIII), trombin ve FIXa, FXa, FXIa ve FXIIa gibi diğer serin proteazları inhibe edici özelliğe sahiptir. Antitrombin endotel üzerindeki heparin benzeri moleküllere bağlanarak aktive olur (9).

Protein C, Protein S: FVa ve FVIIIa’ yı inaktive yetenekleri belirlenen vitamin K bağımlı iki proteindir ve pıhtılaşma sisteminde reaksiyon hızlandırıcılar olarak görev alırlar. Protein C endotele ilişkin trombomodulin tarafından aktive edilir (9).

Endotel: İnhibitör mekanizmalarından önemli biri TF ve FVIIa aracılığı ile başlayan pıhtılaşmanın aktivasyonunun doku faktör yolağı inhibitörü olan ( TFPI) aracılığı ile inhibe edilmesidir. TFPI, mikrovasküler endotel hücreler tarafından sentez edilir ve endotelde, plazmada, trombositlerde depolanır. TFPI; TF-FVIIa kompleksinin inhibitörüdür, bu kompleksin enzimatik yapısını ortadan kaldırır (10).

Tromboz (trombus oluşması)

Damar içinde tromboz eğiliminin belirmesinde veya trombozun meydana gelmesinde, damar çeperinin durumu yanında, trombositlerin aktivasyonu, pıhtılaşma faktörleri rol oynar. Trombusun oluşumu, daha önce belirtildiği gibi, hemostaz (kanama durması) olayına benzer ancak damar içinde olur. Trombusun bileşimini belirleyen faktör, onun oluştuğu yerdeki kan akımının niteliğidir. Bu nedenle venlerde ve arterlerde oluşan trombuslar arasında, oluşma mekanizması, bileşim ve diğer nitelikler bakımından önemli farklar vardır; bu farklar nedeniyle tedavi yaklaşımı da bu iki tür trombusa göre farklar gösterir (1).

Venöz trombus, kan akımının yavaş olduğun veya primer hastalık nedeniyle daha da yavaşladığı büyük ven dallarının çeperinde, esas olarak pıhtılaşma proteinlerinin aktivasyonuna bağlı olarak gelişir. Bu olayda trombositlerin katkısı az önemlidir ve damar çeperi çoğu kez normaldir. Venöz trombusta; fibrinden zengin bir ağ içinde, kan hücreleri kandaki oranlarına uyan miktarda hapsedilmiştir. Bu nedenle venöz trombus bol eritrosit içerir kırmızıdır; kırmızı trombus diye adlandırılır. Venöz trombusun çepere yapışan kafa kısmından başka, lümen içinde sallanan kuyruk kısmı da vardır; bu kısım kolayca koparak akciğere taşınır ve orada emboli yapar. Kalp boşluklarının çeperinde oluşan trombuslar venöz tiptekine benzer (1).

Arteriyel trombus (beyaz trombus) oluşmasında, endotel disfonksiyonu gelişmesi ve arter çeperinin ateroskleroza bağlı lezyonlar (ateroskleroz plağının yırtılması ile ülser oluşması gibi) tarafından bozulmuş olması kuraldır ve olayın primer nedeni trombosit-doku etkileşmesine bağlı trombositlerin aktivasyonudur. Arteriyel trombus, trombositlerden zengin fibrinden fakirdir. Arteriyel trombus, (i) ya bulunduğu segmentte kan akımını kısmen veya tamamen tıkayarak, (ii) ya da arter içindeki hızlı kan akımının sürtünme kuvvetiyle kopardığı trombus parçalarının ilerideki bir arter dalını tıkaması sonucu kalıcı veya geçici lokal iskemiye neden olur. Aterosklerozlu hastalarda, koroner arterlerde yerleşmiş olan aterom

plağının yırtılması sonucu orada oluşan trombus, duruma göre stabil-olmayan angina’ ya ve myokard infarktusuna yol açar. Emboli yapma, aterosklerozlu hastalarda serebral arterlerde oluşan trombuslarda sık görülür, bunlardan kopan emboluslar ya geçici iskemik nöbetlere (geçici monooküler körlük yani amaurosis fugax dahil) veya kalıcı bir nörolojik durum olan inmeye neden olur (1).

Belirli klinik durumlarda tromboza ve embolizme eğilim vardır, ancak bunların çoğunda hemostaz mekanizmalarında bir bozukluk saptanmamıştır. Pretrombotik denilen ve nükseden tromboz ve embolizme yol açan durumlar şunlardır: (i) cerrahi girişimden sonra hastanın immobilizasyonu (özellikle ortopedik girişimlerden sonra), (ii) kronik konjestif kalp yetmezliği, (iii) aterosklerotik kalp hastalıkları, (iv) neoplastik hastalıklar ve (v) gebelik (1).

ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR

Antikoagülan faktör etkinliğini arttırarak ve pıhtılaşma faktörlerinin etkinliğini veya sentezini bozarak pıhtılaşma olayını inhibe eden ve böylece kanın koagülasyon yeteneğini azaltan ilaçlardır. Özellikle venöz trombusların oluşmasını önlerler. Arteriyel tromboza karşı etkinlikleri nispeten zayıftır.

Antikoagülan ilaçlar etki mekanizmalarındaki farka göre ikiye ayrılır.

1. Heparin: Antitrombin III etkinliğini arttırarak ve bazı pıhtılaşma faktörlerini inaktive ederek dolaysız etki yapar.

2. Oral antikoagülanlar: Karaciğerde K vitaminine bağımlı olarak yapılan plazma faktörlerinin (protrombin, faktör VII, IX, X) sentezinin esas olarak son basamağını bozarak dolaylı etki yaparlar.

1.HEPARİN

Heparin enjeksiyon şeklinde bulunan, hızlı etkili bir antikoagülandır ve genellikle trombus oluşumunu engellemek için akut olarak kullanılır. Heparin normalde mast hücrelerinde histaminle kompleks oluşturan bir makromoleküldür ve fizyolojik görevinin ne olduğu bilinmemektedir. İlaç olarak kullanılan formu domuz barsağından veya sığır akciğerinden elde edilir. Heparinin düşük molekül ağırlıklı formlarının (DMAH) da antikoagülan etki gösterdiklerinin fark edilmesi, Amerika Birleşik Devletleri’ nde kullanıma

giren ilk DMAH (<6000) olan enoksaparin’ in izole edilmesini sağlamıştır. DMAH’ ler fraksiyone olmayan heparinden kimyasal ve enzimatik depolimerizasyon ile üretilen heterojen birleşiklerdir. Polimerle ilişkili olan ve ilacın kesilmesini gerektiren bazı olumsuz durumlara neden olmadıklarından birçok klinik durumda heparin kullanımının yerine geçmektedirler. Heparin, venöz trombozun önlenmesinde ve pulmoner emboli, miyokard enfarktüsü gibi çeşitli trombotik hastalıkların tedavisinde kullanılır (14).

Etki Mekaniması

Heparin birkaç moleküler hedefte etkisini gösterir, ama antikoagülan etkisi antitrombin III’ e bağlanmasının sonucunda pıhtılaşma faktörlerinin hızlı inaktivasyonu ile ortaya çıkar. Antiglobulin III bir α-globulindir ve trombin (Faktör IIa) ve Faktör Xa gibi önemli pıhtılaşma faktörlerinin birçoğunu içeren serin proteazları inhibe eder. Heparinin yokluğunda antitrombin III, trombin ve Faktör Xa ile çok yavaş etkileşime girer. Heparin varlığında ise antitrombin III yapısal değişime uğrar ve dolaşan trombin ve Faktör Xa hızla birleşip inhibe eder. Bunun tersine, DMAH antitrombinle kompleks yaparak, trombositlerin yüzeyinde yer alanlar dahil Faktör Xa’ yı inaktive ederken trombine yüksek oranda bağlanmaz. Aslında DMAH’ ler dinlenme halindeki trombositleri heparinden daha az aktive ederler. (Dikkat edilmesi gereken nokta heparin de DMAH’ ler de tek bir pentasakkarit düzeni yer alır ve onların antitrombin III’ e bağlanmasına izin verir. Selektif olarak Faktör Xa’ yı inhibe eden sentetik pentasakkarid yapılı bir antitrombin ajan ile halen devam eden klinik çalışmalar bulunmaktadır. Bu ilacın yapıca polisakkaritlerin heterojen bir karışımından değil saf ve tanımlı olması avantajdır (1, 14).

Tedavide Kullanımı

Heparin ve DMAH’ ler fibrin oluşumunu önleyerek, pıhtının büyümesini kısıtlarlar. Heparin derin ven trombozu ve pulmoner emboli tedavisinde kullanılan başlıca antitrombotik ilaçtır. Ayrıca tekrarlayan tromboembolik olayların insidansını da düşürür. Klinikte heparin elektif cerrahi girişim (örneğin kalça protezi) uygulanacak hastalarda venöz trombozun profilaksisinde ve myokard enfarktüsünün akut evresinde kullanılır. Trombolitik tedavi sonrası koroner arterlerde pıhtının yeniden gelişme riski heparin ile azaltılır. Heparin aynı zamanda ekstrakorporeal cihazlarda (örneğin, diyaliz makinalarında) trombozu engellemek amacıyla kullanılır. Plasentadan geçemediği için heparin ve DMAH’ ler prostetik

kalp kapağı veya derin ven trombozu olan hamilelerde ilk seçilecek antikoagülandır. Heparinin avantajı, etkisinin hızlı ortaya çıkması ve tedavinin kesilmesiyle hızla ortadan kalkmasıdır. Fakat, dozları vücut ağırlığına göre ayarlana bilinip, cilt altı enjeksiyona uygun oldukları ve öngörülebilir terapötik etkileri olduğu için enoksiparin ve dalteparin gibi DMAH’ ler heparinin yerini almaktadır. Bu yüzden bu ilaçlar ayaktan takip edilen hastaların tedavilerinde kullanılabilirler (14).

1. Farmakokinetik Özellikler a. Absorbsiyon

Heparinin antikoagülan etkisi intravenöz enjeksiyondan dakikalar sonra (ya da cilt altı enjeksiyonundan iki saat sonra) ortaya çıkar. DMAH’ lerin anti-Faktör Xa aktivitesi ciltaltı enjeksiyondan dört saat sonra gerçekleşir. (Varfarin gibi K vitamini antagonisti antikoagülanların maksimum etkileri için sekiz ile on iki saate ihtiyaç vardır.) heparin membranları geçemediği için parenteral yoldan, derin ciltaltı bölgeye veya intravenöz olarak verilmelidir. DMAH’ ler de ciltaltı yoldan uygulanır. Her iki ilacın da intramuskuler yolla uygulanması hematom oluşturacağı için kontrendikedir. Heparin sıklıkla hızlı antikoagülan etkiye ulaşmak için intravenöz bolus olarak uygulanır. Ardından aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanının normal kontrole göre 1.5-2.5 katı olana dek yedi ile on gün

arasında daha düşük dozlarda bolus veya sürekli infüzyon şeklinde heparin uygulanmaya devam edilir. DMAH’ lerin plazma düzeyleri ve farmakokinetik özellikler, anormal böbrek işlevleri gebelik durumlarının dışında öngörülebilir olduğu için genellikle böyle bir değeri izlemeye gerek yoktur (1, 2, 14).

b. Eliminasyon

Heparin kanda, etkilerini ortadan kaldıran ve ilaca direnç geliştiren pek çok proteine bağlanır. Heparin büyük oranda dolaşımda kalmasına rağmen, monosit/makrofaj sistemi tarafından alınarak depolimerizasyon ve sülfasyon yollarıyla inaktif ürünlerine çevrilir. Bu yüzden heparinin karaciğer sirozu olan hastalarda yarılanma ömrü daha uzundur. İnaktif metabolitleri ile değişime uğramamış bir miktar heparin ve DMAH’ler idrarla atılır. Bu nedenle böbrek yetmezliği yarılanma ömrünü uzatır. Ne heparin ne de DMAH’ ler plasenta bariyerini geçemez. Heparinin yarılanma ömrü dozla birlikte artar. DMAH’ lerin yarılanma ömrü büyük olanların iki katı kadardır (Yaklaşık dört saat) (1, 2).

2. İstenmeyen etkiler

Başlangıçta enoksaparinin daha az istenmeyen etkisi olacağı umut edilmesine karşın komplikasyonları heparininkilere benzemektedir. Ancak tromboembolik problemlere DMAH’ lerde daha az rastlanır (1,2).

a. Kanama komplikasyonları Heparinin en önemli komplikasyonu kanamadır. Bu sorunu en aza indirebilmek içim kanama zamanı iyi takip edilmelidir. Aşırı kanama, ilaç uygulamasının kesilmesiyle veya protamin sülfat ile tedavi edilebilir. Protamin sülfat yavaş infüzyonla verildiğinde, heparin ile bağlanarak dayanıklı inaktif bir yapı oluşturur (1,2).

b. Aşırı duyarlılık reaksiyonları Heparin hayvansal kaynaklardan elde edildiği için antijenik olabilir. Olası istenmeyen etkileri: titreme, ateş, ürtiker veya anafilaktik şoktur (1,2).

c. Tromboz Heparinin kronik veya aralıklı olarak uygulanması antitrombin III aktivitesini azaltabilir, böylece pıhtılaşma faktörlerinin inaktivasyonu azalır ve bu yüzden pıhtılaşma riski artar. Genellikle bu riski en aza indirmek için düşük doz heparin uygulanır (1, 2).

d. Trombositopeni Kanda trombosit sayısının anormal şekilde az olduğu bu durum, hastanede yatan hastalarda sık görülen bir durumdur ve çeşitli etkenlerle oluşabilir. Bu etkenlerden biri de heparin kullanımıyla ilişkilidir ve heparinle oluşturulan trombositopeni (HOT) olarak adlandırılır. Bu bozukluğun iki tipi tanımlanmıştır.

İmmünolojik olmayan mekanizmalar ile oluşan Tip I daha yaygın görülür ve trombosit sayısında hafif düşüş vardır. Tip I genellikle tedavinin ilk beş gününde oluşur ve ciddi değildir. Tip II’ de trombositler heparin-trombosit Faktör 4 kompleksiyle birlikte immünoglobulin G aracılı bir reaksiyonla aktive edilmesi ile trombosit agregasyonu ve trombosit içeriklerinin serbestleşmesi olur. Heparin tedavisinin beşinci ile ondördüncü günleri arasında oluşan bu tehlikeli komplikasyon hafiften yaşamı tehdit eden trombositopeni ya da tromboza kadar neden olabilir. Trombosit sayısı yüzde elli veya daha çok düşebilir ve tromboembolik komplikasyonlar gelişebilir. Tip II çok daha az görülmesine rağmen, heparinin yaygın kullanımı trombositopenideki rolünün daha çok tanınmasıyla sonuçlanmıştır. Böyle hastalarda heparin tedavisinin kesilmesi zorunludur. Heparin, lepirudin gibi diğer antikoagülanla değiştirilir (1, 2).

3. Kontrendikasyonları

Heparin aşırı duyarlılığı olan hastalarda, kanama bozukluğu olanlarda, alkoliklerde veya beyin, göz veya omurilik ameliyatı geçirmiş ya da geçirenlerde kontrendikedir (2).

DİĞER HEPARİN BENZERİ İLAÇLAR

1. Lepirudin

Çok spesifik bir trombin antagonisti olan lepirudin, sülükten elde edilen bir trombin inhibitörü olan hirudin ile benzeşen bir polipeptittir. Lepirudin rekombinant DNA teknolojisi ile maya hücrelerinde üretilir. Lepirudin bir molekülü, trombinin bir molekülü ile bağlanır ve trombinin pıhtı oluşturucu etkisi engellenir. Trombosit agregasyonuna etkisi azdır. İntravenöz yolla uygulanan lepirudin, heparinle oluşturulan trombositopenide ve diğer tromboembolik bozukluklarda etkilidir ve sonrasında oluşabilecek tromboembolik komplikasyonlar da önleyebilir. Lepirudinin yarılanma ömrü yaklaşık bir saattir ve hidrolize uğrar. Ana ilaç ve metabolitleri idrarla atılır. Kanama lepirudin tedavisinde en çok görülen istenmeyen etkidir ve streptokinaz ya da alteplaz gibi trombolitik tedavi ile birlikte verilmesi istenmeyen etkiyi arttırabilir. Lepirudin alan hastaların yaklaşık yarısında antikor gelişir. Fakat ilaç-antikor kompleksi antikoagülan aktivite göstermeye devam eder. Bu kompleksin böbreklerden eliminasyonu serbest ilacın eliminasyonundan daha yavaş olduğu için, antikoagülan aktivitesi artabilir. Uzun süreli lepirudin tedavisi alan hastada aPTZ izlenmelidir (1).

2. Danaparoid

Diğer bir anti Faktör Xa ve antitrombin inhibitörü heparin benzeri ajan, domuz mukozasından elde edilen danaparoidtir. Heparinin dermatan ve kondroitin sülfatlarının karışımından oluşur. Anti-Faktör Xa aktivitesi antitrombin aktivitesinden daha çoktur. Danaparoid ciltaltı yolla uygulanır ve böbreklerden elimine edilir. Kalça protezi ameliyatlarından oluşan derin ven trombozunun profilaksisinde kullanılmak üzere ruhsatlanmıştır (2).

1. ORAL ANTİKOAGÜLANLAR

Heparinden farklı olarak pıhtılaşma faktörlerinin fonksiyonunu değil, onların karaciğerde sentezini bozarlar ve bu şekilde dolaylı antikoagülan etki yaparlar. Heparine göre üstünlükleri ağız yolundan alınmaları ve sentez suretiyle yapıldıklarından nispeten ucuz olmalarıdır. Koagülasyonun hemen inhibisyonu gereken durumlarda işe yaramazlar, etkileri tedaviye başladıktan sonra en az 24 saatlik bir latent sürenin ardından belirmeye başlar. Aynı şekilde, tedavi kesildikten sonra etkileri hemen kaybolmayıp birkaç gün daha devam eder. Heparinden bir diğer farkları tüp içindeki kana kapatıldıklarında etkisiz olmaları, sadece in vivo durumda koagülasyonu önleyebilmeleridir.

1. Etki mekanizması

Pıhtılaşma reaksiyonlarında rolü olan protein yapılı faktörlerinin çoğunun (Faktör II, VII, IX ve X) çoğunun sentezlenebilmeleri için kofaktör olarak K vitamini gereklidir. Bu faktörler K vitaminine bağımlı posttranslasyonel modifikasyona uğrarlar ve γ-karboksi glutamik asit bileşenleri karboksillenerek γ-karboksi glutamik aside çevrilir. Bu bileşen kalsiyum iyonu bağlar ve trombosit membranları ile etkileşim için mutlaka bulunması gereklidir. Karboksilasyon reaksiyonlarında K vitaminine bağımlı karboksilaz, glutamik asidin yeni COOH grubunu oluşturmak için C02 kullanır. Reaksiyon sırasında kofaktör olan

indirgenmiş K vitamini, K vitamini epoksidine çevrilir. K vitamini, epoksit redüktazın yardımıyla epoksit türevinden tekrar elde edilir. Varfarin bu epoksid redüktaz enzimini bilinmeyen bir mekanizma ile inhibe eder. Varfarin veya dikumarol tedavisi, γ-karboksi glutamil yan zinciri bulunmayan, inaktif pıhtılaşma faktörlerinin yapımı ile sonuçlanır (1).

Oral antikoagülanlar, K vitaminine bağımlı non-enzimatik bir kofaktör (fakat koagülan değil antikoagülan faktör) olan protein c’ nin ve olasılıkla protein s’ nin (protein c’ nin kofaktörü), karaciğerde sentezini ve onların glutamil rezidülerinin karboksillenmesi ile aktivasyonunu da bozar. Ancak oral antikoagülanların bu etkisinin nadir görülen protein c eksikliği olguları dışında pratik bir öneminin olmadığı sanılmaktadır. Heparinin tersine varfarinin etkileri alındıktan sekiz on iki saat sonrasına kadar gözlenmez. Varfarinin antikoagülan etkileri K vitamini ile düzeltilebilir. Ancak K vitamininin düzeltici etkisi yaklaşık 24 saat sonra ortaya çıkar.

Oral antikoagülanlar kimyasal yapılarına göre kumarin türevi ve indandion türevleri olarak iki gruba ayrılırlar. Bunlardan ilk bulunan ilaç kumarin türevi olan dikumaroldur. A.B.D’ de Winconsin eyaletinde, bozulmuş kuru yoncaları yiyen sığırlarda görülen fatal bir hemorajik hastalık epidemisi üzerinde yapılan uzun incelemeler, hastalık etkeninin bozulmuş yoncada oluşan bishidroksikumarin olduğunu ve bu maddenin plazmada hipoprotrombinemiye neden olduğunu ortaya koymuştur (1).

Kumarin grubu ilaçlar arasında en fazla tercih edilen ve en fazla denenmiş olan ilaç varfarin sodyum ’dir. Oluşturduğu hipoprotrombinemi 36-72 saatte maksimuma erişir.

Tedavi kesildikten sonra antikoagülan etkisi 4-5 gün devam eder. Eliminasyon yarı ömrü uzundur.

İndandion türevi ilaçlar arasında fenindion (fenilindandion) ve difanadion vardır. Bunlar kumarin türevleri kadar fazla kullanılmamaktadırlar. Ancak kumarin türevi ilaçlara karşı alerji gösteren az sayıdaki hastalarda kullanılabilirler (1,2).

2. Dozlarının ayarlanması ve izlenmesi

Bu ilaçların antikoagülan etkisi doza bağımlı olarak gelişir. Antikoagülan etkinin ve dolayısı ile dozun yeterli olup olmadığı plazmada protrombin ve diğer pıhtılaşma faktörlerinin konsantrasyonunu ölçmeye olanak veren testlerle kantitatif olarak değerlendirilir. İlaçların güvenlik indeksinin dar olduğu ve dozun biraz fazla olması bile spontan kanamalara neden olduğu için dozun iyi titre edilmesi ve izlenmesi gerekir.

Değerlendirme, PZ (protrombin zamanı) üzerinden yapılır. Oral antikoagülan tedavisi sırasında PZ’ deki artma oranının INR (international normalized ratio, uluslar arası normallenmiş oran) üzerinden değerlendirilmesi yoluna gidilmektedir (1, 2).

3. Farmakokinetik Özellikler a. Absorbsiyon

Varfarin oral yolla alındıktan sonra tam olarak ve hızla emilir. Gıdalar ilacın emilimini geciktirse de emilim oranını etkilemez. Varfarin %99 oranında plazma albuminine bağlanır ve bu nedenle serebrospinal sıvı, idrar ve anne sütüne geçemez. Ancak sülfanomidler gibi albumine bağlanma bölgesine yüksek afinitesi olan ilaçlar antikoagülanı ayırarak geçici olarak etkisini arttırabilirler. Varfarin plasental bariyeri rahatlıkla geçebilmektedir.

b. Eliminasyon

Sitokrom p450 sistemi ile oluşan varfarin metabolizması ürünleri inaktiftir ve glukuronik asitle konjugasyondan sonra idrar ve feçesle atılır (1).

4. İstenmeyen etkileri a. Kanama bozuklukları

Varfarin tedavisinin en önemli yan etkisi kanamadır. Bu nedenle antikoagülan etkisinin yakından takip edilmesi, gerekli ayarların yapılması gereklidir. Hafif kanamalar ilacın kesilmesi ve oral K1 vitamini uygulamasıyla tedavi edilebilirken; ağır kanamalar intravenöz

yüksek dozlarda K vitamini gerektirir. Kanamayı durdurmak amacıyla tam kan, dondurulmuş plazma veya konsantre pıhtılaşma faktörleri uygulanabilir (2).

K vitamini eksikliği, pıhtılaşma faktörlerinin sentezini azaltan karaciğer hastalığı veya K vitaminine bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin yıkımını arttıran hipermetabolik durumlar, hastanın hipoprotombinemik durumu etkileyebilir ve antikoagülanlara olan yanıtını arttırabilirler (1).

5. Kontrendikasyonları

Varfarin teratojenik etkisi ve düşüğe neden olabilmesi nedenleriyle hamilelerde kesinlikle kullanılmamalıdır (1).

HEPARİN VE ORAL ANTİKOAGÜLANLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ VE KLİNİK KULLANIMI Heparin ve oral antikoagülanlar tromboembolizm riskinin bulunduğu veya tromboembolik olayların meydana geldiği klinik durumlarda tedavi ve özellikle profilaksi amacıyla kullanılırlar. Söz konusu ilaçların kullanılış yerleri aşağıda belirtilmiştir (1).

Derin ven trombozu (DVT)

Ameliyat sonrası veya kırıklardan sonra hastanın immobilizasyonu, travma veya bazı malign tümörler nedeniyle alt ekstremitelerden gelen venlerde kan akımının yavaşlaması venöz tromboza ve trombusun kopmasına bağlı akciğer embolilerine neden olur. Varfarin veya diğer bir oral antikoagülanla tedavi bu durumlarda trombozun oluşmasını önleyebilir. Oluşmuş tromboz olgularında akciğer embolisi insidensi ve buna bağlı mortalite antikoagülan tedavi ile azaltılabilir. Bu amaçla düşük-doz heparin tedavisi, oral antikoagülan tedavisine genellikle tercih edilir. Az sayıda hastada yapılan bir incelemede ameliyattan 20 gün önceden itibaren her gün 1 mg’ lık ’’mini-doz’’ da verilen varfarin’ in protrombin zamanını ve aktive edilmiş tromboplastin zamanını değiştirmeksizin normal hemostaza dokunmaksızın postoperatif DVT insidensini belirgin derecede düşürdüğü bildirilmiştir (1).

Bazı kliniklerde orta veya daha yüksek derecede risk gösteren hastalarda ortopedik, nöroşirujik ve ürolojik cerrahi girişimlerden ve kanser cerrahisinden sonra derin ven trombozunun önlenmesi için oral antikoagülanlarla ve ilaç-dışı yöntemlerle rutin olarak profilaktik uygulama yapılması yoluna gidilir. Türkiye’ de söz konusu durumlarda oral antikoagülan veya heparin ile profilaksi genellikle yapılmaz. Bu durumlarda kanama riski daha düşük olan DMAH tercih edilebilir (1).

Postoperatif venöz tromboembolizm profilaksisi heparin ile de yapılabilir. Bunun için düşük-doz veya çok-düşük-doz heparin uygulaması tercih edilir. Düşük doz uygulamada, 8 veya 12 saatte bir 5000 ünite heparin cilt altına injekte edilir. Bu uygulama kan pıhtılaşma zamanında çok az bir artma yaparak tromboz oluşmasını ve gelişmesini yeterli derecede önler; aPTZ testinin sık olarak yapılmasına gerek yoktur. Uygulama postoperatif tromboz profilaksisi için yapılıyorsa 5000 ünitelik ilk doz ameliyattan 2 saat önce injekte edilir, hasta ayağı kalkana veya duruma göre hastaneden çıkana kadar 8 veya 12 saatte bir devam edilir. Genel cerrahi girişimleri ile ilgili olarak yapılan düşük doz heparin uygulamasının derin ven

trombozu insidensini % 25’ ten, % 10’ a düşürdüğü yani % 60’ lık bir azalma sağladığı bildirilmiştir (17).

Klinik olarak belirgin pulmoner embolizm riski % 0,7 den % 0,2’ düşer. A.B.D.‘ de 16.000 hastayı içine alan 70’ den fazla klinik denemenin toplu olarak yapılan değerlendirilmesinde; ameliyattan birkaç saat önce başlatılan ve bir hafta kadar sürdürülen düşük-doz heparin uygulamasının (perioperatif uygulama), aşırı kanama insidensini %2 kadar arttırmasına karşılık pulmoner embolizm insidensini % 50, derin ven trombozu insidensini ise %65 oranında düşürdüğü saptanmıştır (18).

Aynı amaçla yapılan çok-düşük-doz heparin uygulamasında ameliyattan sonra 3-4 gün devamlı olarak 1 ünite/kg/saat hızında heparin IV infüzyonla uygulanır ve kan pıhtılaşma zamanını izlemeye gerek yoktur. Bu hesaba göre 70 kg bir insana verilmesi gereken günlük doz toplam 1680 ünitedir (1).

DVT profilaksi ve tedavisinde DMAH, yan tesir profilinin daha elverişli olması nedeniyle bir hayli heparine tercih edilir (18).

Derin ven trombozunu ve buna bağlı pulmoner embolizmi önlemede aspirin ve benzeri antiagregant ilaçların tek başlarına bir yararı yoktur (1).

Akut myokard infarktusu ve diğer koroner sendromları

Akut myokard infarktusu sırasında nekrozlu myokard bölgesinin iç yüzünde mural trombus oluşması ve buna bağlı tromboembolik komplikasyonlar ve ayrıca staza bağlı olarak bacak venlerinde tromboz gelişmesi gibi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Bu durumu önlemek için 12 saatte bir cilt altına 12.500 ünite heparin injekte edilir ve buna en az 10 gün devam edilir. Heparin yerine DMAH kullanılabilir. Ancak bu endikasyonda trombolitik ilaçlarla tedavi yapılacaksa onlarla birlikte heparin verilmesinin ilave bir yararı yoktur, kullanılmaz.

Bu durumda yüksek ve orta riskli hastalarda heparin ile birlikte aspirin verilmesi esastır (Başlangıçta 150-300 mg, sonra günde 75-150 mg). Ayrıca klopidogrel ve glikoprotein IIb/IIIa reseptör antagonisti ilaçlar da verilebilir.

Akut dönem geçtikten sonra, yeni bir infarktus oluşmasını önlemek (sekonder profilaksi) için, antitrombotik ilaç olarak oral antikoagülan kullanılabilir; ancak daha az riskli olan antitrombositik ilaç uygulanması (aspirin±dipiridamol gibi), oral antikoagülanlara tercih edilir.

Stabil-olmayan (unstable) anginada ve Q-dalgasız infarktus’ ta yeni adıyla ST yükselmesi-olmayan infarktusta koroner arter içinde, henüz lümeni tam kapamamış bir trombus vardır. Bu nedenle i.v. heparin infüzyonu (1000 ü/saat hızında) mümkün olduğu kadar erken başlanması, durumun myokard infarktusuna veya refrakter angina’ ya dönüşme sıklığını azaltır. Heparin yerine DMAH (cilt altına 2-8 gün 12 saatte bir 100 ünite/kg enoksiparin gibi) injeksiyonu yapılabilir. Birlikte aspirin de verilir. Ayrıca diğer antitrombositik ilaçlar (klopidogrel ve gerekiyorsa glikoprotein IIb/IIIa antagonistleri) uygulanır (1).

Romatizmal kalp kapakçığı hastalıkları

Özellikle infektif endokardit ve mitral darlığında, kalp kapakçıklarında trombus oluşmasına ve bunların kopmasına bağlı olarak çeşitli organlarda emboli meydana gelmesi sık görülür. Bunların önlenmesinde oral antikoagülanlar veya düşük doz heparin ile yapılan tedavi başarılı olur (1).

Kalp ile ilgili durumlar

Atriyum fibrilasyonunda atriyumların ritmik kasılmaları durmuştur. Bu durum atriyum çeperinde sıklıkla trombus oluşmasına yol açar. Sol atriyumdan kopan taze trombuslar (emboli) beyin damarlarını tıkayarak inmeye neden olabilir. Atriyum fibrilasyonlu hastada inme riski %5 dolayındadır; yaşlanma ile risk artar. ABD istatistiklerine göre iskemik inme gelişen hastaların %15-30’ u atriyum fibrilasyonu olanlardır. Bu nedenle söz konusu hastalarda oral antikoagülan ile ve riski düşük olanlarda aspirin profilaksisi önemlidir. Ayrıca, atriyum fibrilasyonunun antiaritmik ilaçlarla normal ritme dönüştürülmesinden önce antikoagülan tedavi ile taze trombus oluşmasının önlenmesi gerekir. Paroksismal atriyum fibrilasyonunda risk düşük olduğu için böyle bir profilaksiye gerek yoktur. Kalp kapakçığı protezlerinin takılmasından veya koroner arter bypas ameliyatından sonra da uzun bir süre antikoagülan tedavi yapılması gerekir. Bu, oral antikoagülanlarla veya heparin ile yapılır. Bu endikasyonda, tedavide antitrombositik ilaçlar da ilave edilebilir (1).

Serebrovasküler hastalıklar

İskemik (trombotik inmenin) tedavisinde beynin lezyonlu bölgesini besleyen arter dalında aterosklerotik plak üzerinde oluşmuş trombusun büyümesini ve emboli olasılığını engellemek ve lezyon bölgesindeki iskemik alanın genişlemesini önlemek için heparinler ve akut dönem geçtikten sonra oral antikoagülan verilir. Trombolitik ilaçlarla pıhtının eritilmesi daha etkili bir tedavi yaklaşımıdır; ancak hemoraji riski, trombolitik tedavide heparin tedavisine göre yaklaşık on kez daha fazladır (%2 dolayında).

Yukarıdaki ilaçlar hemorajik inmede kontrendikedir. Bu nedenle kullanılabilmeleri için hemorajik inme olasılığı görüntüleme yöntemleri ile tamamen dışlanmış olmalıdır. Antikoagülan ilaçlarla yapılan tedavi trombusu ortadan kaldırmaz ve inmeyi düzeltmez ancak; serebral venlerde oluşan staza bağlı olarak gelişebilecek akciğer embolizmini önleyebilir. Bunun için düşük molekül ağırlıklı heparinler, heparine tercih edilir. Serebral embolizme bağlı inmelerde ve diğer nörolojik bozukluklarda, heparin veya oral antikoagülan uygulanması, embolinin yeniden oluşmasını ve mortaliteyi önemli ölçüde azaltır (1).

Geçici serebral iskemik nöbetlere karşı, daha az riskli olan antitrombositik tedavi etkili bulunduğu için, aspirin veya tiklopidin uygulanması antikoagülan tedaviye tercih edilir.

Periferik arter hastalıkları

Bu durumlarda antikoagülan tedavinin yeri tartışmalıdır. Ancak akut tıkanmalarda, DVT için belirtilen şekilde heparin uygulaması yapılır (1).

Gebelik

Gebelik tromboembolizm riskini yakşalık 5-6 kez artırır. Daha önceki gebeliklerinde veya oral kontraseptif kullandığı sırada tromboembolizm geçirenler, ilerlemiş varisleri bulunanlar veya kalp hastalığı yada diyabeti olanlar gibi riskli gebelerde, tromboembolizm oluşmasını önlemek için gebelik sırasında profilaktik antikoagülan uygulanması gerekebilir. Bunun için düşük-doz heparin, oral antikoagülanlara tercih edilir. Özellikle gebeliğin ilk üç ayında ve doğuma yakın, oral antikoagülanlardan kaçınılmalıdır. Postpartum tromboembolizm tedavisi için de heparin kullanılır. Oral antikoagülanların güçlü teratojenik etkilerinden doğan sakıncalarına ileride değinilmiştir (1, 19).

Diğer durumlar

Kalp ve damar üzerindeki cerrahi girişimler, kardiyopulmoner kateterizasyon ve hemodiyaliz gibi işlemler sırasında ve organ transplantasyonu ameliyatları yapılırken heparin ile antikoagülasyon yapılır ve yeterli bir süre devam ettirilir. Açık kalp ameliyatları sırasında yapılan ekstrakorporeal sirkülasyon için ayrıca, donör kınına sitrat yerine heparin katılır. Heparin, dissemine intravasküler koagülasyon tedavisinde eğer kesin olarak teşhis konulmuşsa kullanılır. Kalıcı ven kateterindeki trombozu önlemek için günde 2 mg düşük dozda varfarin verilmesi yeterli olabilir (1).

II. Antitrombositik ilaçlar

Trombositlerin tromboz oluşumu ile ilgili iki önemli fonksiyonu, aktive edildikleri zaman, endotel lezyonu olan damar bölgesine yapışmaları adezyon ve birbirlerine yapışıp kümelenmelerine agregasyondur.

Trombositler arter çeperinde endotel zedelendiği veya yırtıldığı zaman (aterom plağının yırtılması durumunda olduğu gibi), kan ile temasa gelen subendotelyal yapılara yapışırlar ve bunun sonucu aktive edilirler. Yapışma trombosit yüzeyindeki glikoprotein Ib/Ix ‘nin dokudaki von Willebrand faktörü ile etkileşmesi ve kan akımının yavaş (sürtünmenin az) olduğu durumlarda trombosit yüzeyindeki glikoprotein Ia/IIb ‘nin dokudaki kollajene bağlanması suretiyle olur. Yapışan trombositler, çevrelerindeki diğer trombositleri üç mekanizma ile aktive ederek kendilerine bağlarlar ve böylece damar çeperindeki pıhtı (trombus) büyümeye başlar: (i) Aktive trombositler, pıhtılaşma faktörlerinin kendi yüzeyleri üzerine toplanmasını sağlayarak orada trombin oluşumunu hızlandırırlar. Trombin bir taraftan diğer trombositleri aktive eder, diğer taraftan da pıhtılaşma faktörleri ile etkileşerek pıhtılaşmaya neden olur. (ii) Aktive edilen trombositlerin içindeki depo granüllerinden adenozin difosfat (ADP) salıverilir ve çevredeki trombositleri ADP reseptörleri üzerinden aktive eder. (iii) Aktive edilmiş trombositler membranlarında fosfolipaz A2 enziminin aktivasyonu sonucu membran fosfolipidlerinden üretilen araşidonik asidden güçlü bir trombosit uyarıcısı olan tromboksan A2 sentez ederler ve salıverirler (1).

Salıverilen bütün bu agonistler trombosit yüzeyinde en fazla bulunan reseptör türü olan glikoprotein IIb/IIIa reseptörleri konformasyonunu değiştirerek aktive ederler. Bu

reseptörler fibrinojeni ve von Willebrand faktörünü bağlayan reseptörlerdir. Uzun fibrinojen molekülleri bir ucuyla bir trombositin yüzeyindeki, diğer ucuyla öbür trombositin yüzeyindeki glikoprotein IIb/IIIa reseptörlerine bağlanır ve böylece trombositler arasında çapraz bağlar oluşturarak, agregasyona neden olurlar (1).

Arter çeperinde trombus oluşumu (tromboz) genellikle patlamış veya üstü aşınmış ateroskleroz plağı üzerinde kanın, çıplak arter çeperi dokusu ile teması sonucu olur. Antitrombositik ilaçlar bu olayı önemli derecede önlerler. Etkinlik bakımından, kombine kullanıldıklarında aralarında aditif nitelikte sinerjistik etkileşme olur. Tiklopidinin klinik etkinliği aspirininkine benzer. Klopidogrel daha etkilidir. Glikoprotein IIb/IIIa reseptör antagonistleri en güçlü (aynı zamanda yüksek fiyatlı) antitrombositik ilaçlardır ve esas olarak akut koroner sendromların ve bu arada, gerekirse akut myokard infarktusunun tedavisinde hastanelerde parenteral kullanılırlar. Diğerleri ağızdan kullanılır. Antirombositik etkilerinin derecesine paralel bir oranda seyrek de olsa majör kanama yapabilirler. Dipiridamol tek başına etkinliği bulunup bulunmadığı tartışmalı olan bir ilaçtır (1).

1.ASPİRİN

Analjezik ve antipiretik etkili bir ilaçtır. Ufak dozlarda (günde bir kez 75-300 mg p.o.) alındığından trombositlerin konstitütif bir enzimi olan siklooksijenaz I (COX-I, prostaglandin G/H sentaz I) enzimini selektif ve güçlü bir şekilde inhibe eder. Damar endotelinde anti- agregant etkili prostasiklin ‘in sentezini yapan siklooksijenaz üzerindeki inhibitör etkisi zayıftır. Trombosit siklooksijenazının aspirin tarafından inhibisyonu, enzimin irreversibl bir şekilde asetillenmesine bağlıdır. Bu inhibisyon sonucu trombositlerde tromboksan A2 (TxA2) sentezi azalır veya tamamen durur. Normal gönüllülerde ve aterosklerotik hastalarda, serum tromboksan B2 (tromboksan A2 ‘nin inaktif metaboliti) düzeyindeki ve idrarda tromboksan metabolitlerinin itrahındaki azalma üzerinden yapılan ölçümlerde, ağızdan tek doz olarak 5-100 mg doz aralığında verilen aspirin‘in trombositlerin siklooksijenaz etkinliğini doza-bağımlı bir biçimde inhibe ettiği saptanmıştır; normal gönüllülerde 100 mg aspirin söz konusu etkinliği hemen hemen tamamıyla inhibe etmiştir. Enzimin inhibisyonu aspirin yeterli dozda verilmiş ise çabuk olur ve trombositler çekirdeksiz olduklarından yeni protein sentez edemezler. Bu nedenle tek doz aspirinin yaptığı irreversibl inhibisyon, yeni yapılan trombosit ömrü boyunca (yaklaşık 8-10 gün) tam olarak ortadan kalkmaz. Bu durum aspirin gibi

sistemik dolaşımdaki yarılanma ömrü 20 dakika olan bir ilacın neden günde tek doz verilmesi ile bile, terapötik etki yaptığını ve günde bir verilen düşük aspirin dozlarının neden kümülatif etki oluşturduğunu açıklar (1).

Aspirin dozu artırılırsa (günde 3 gram gibi) damar endotelindeki siklooksijenaz I enzimi de inhibe edilir ve aspirinin antitrombotik etkinliği azalır. Yüksek dozda aspirin kullanan romatoid artritli hastalarda yapılan kontrollü incelemeler bu dozlarda aspirinin tromboz insidensini artırmadığını göstermiştir. Ancak günde 10 g veya daha yukarı olan çok yüksek dozlarda trombozu artırabileceğine inanılmaktadır. Aspirin‘in damar endotelindeki enzim üzerinde yaptığı inhibisyon irreversibl değildir; çünkü buradaki enzim yeni protein sentezi ile rejenere olabilir (1).

Aspirin trombositlerin agregasyonunu önlediği halde, çepere yapışmalarını önleyemez. Belirtilmelidir ki aspirin tarafından tromboksan A2 oluşumunun güçlü bir şekilde bloke edilmesi, onun trombosit fonksiyonu üzerinde güçlü bir etki yaptığı anlamına gelmez. Çünkü trombositlerin agregasyonunda tromboksan A2’ nin önemi kısıtlıdır ve bu olayda daha başka faktörler de rol oynarlar. Nitekim aspirin ile inhibe edilmiş trombositlerde ve siklooksijenaz salıverme reaksiyonu oluşturulabilir. Aspirinin trombositlerin üzerindeki etkisi genelde orta derecededir (1).

Trombosit sikloloksijenazı, damar endotelindeki prostasiklin sentezini yapan siklooksijenaza göre daha fazla inhibe etmesinde aşağıdaki iki olayın rol oynadığı ileri sürülmüştür: (i) Damar endotel hücresinde, trombositlerden farklı olarak çekirdek bulunduğundan orada inhibe edilen enzimin yerine yeni enzim sentez edilir; bundan dolayı endoteldeki inhibisyon reversibldir. (ii) Ağızdan alınan aspirin, barsakta absorbe edilmesinden sonra portal dolaşımda yüksek bir konsantrasyonda değişmemiş şekilde bulunur. Karaciğerden geçerken hızlı bir şekilde asetil grubunu kaydedip salisilata dönüşür; farmakokinetik bir deyimle önemli ölçüde ilk geçiş eliminasyonuna uğrar. Bu nedenle sistemik dolaşımda aspirin, daha ziyade salisilat şeklinde bulunur; portal dolaşımdaki kanda değişmemiş aspirin konsantrasyonu, sistemik dolaşımdakinden 10-15 kat daha yüksektir (1).

İnsanlarda yapılan incelemelerde aspirinin belirgin antitrombositik etkili en küçük dozu 0,5 mg /kg (30-50 mg) bulunmuştur. Ancak erişkine 30-50 mg dozunda günde bir kere verilen aspirinin trombositlerde tromboksan A2 biyosentezini tümüyle bloke etmesi, 7-10 günlük bir uygulamadan sonra mümkün olur. Akut olmayan durumlardaki profilaktik uygulamalarda günde 75-150 mg aspirin, daha düşük dozdaki uygulamadan daha etkili ve daha yüksek dozdaki aspirin kadar etkilidir. Akut durumlarda çabuk olarak tromboksan A2 sentezi inhibisyonu sağlamak için aspirin ilk, antitrombositik etki için yükleme dozu olan 200-300mg dozunda bir kerede ağızdan verilir ve sonra 75-150 mg’ lık idame dozuna geçilir. Dozun gereksiz olarak arttırılması yan tesir insidensini ve şiddetini arttırır. En sık görülen yan etkileri gastrointestinal sistem (özellikle mide) ile ilgili olanlardır. Aspirinin trombositlerde tam bir siklooksijenaz inhibisyonu yapması, agregasyonunun inhibisyonu sonucu kanama süresinde uzamaya neden olur. Tek doz olarak ağızdan verilen 300 mg aspirin normal kimselerde kanama süresinde 4-7 gün süren bir uzamaya neden olur. Predispozisyon varsa aspirin spontan kanama yapabilir; bunun durdurulması için trombosit konsantratının transfüzyonu tavsiye edilir. İndometasin ve diğer aspirin-benzeri ilaçlar (non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar) da trombositlerde tromboksan A2 sentezini inhibe edeler; fakat klinik etkililikleri daha düşüktür antitrombositik olarak kullanılmazlar. Aspirinle birlikte verildiklerinde onun antitrombositik etkinliğini azaltır (1).

2.TİKLOPİDİN ve KLOPİDOGREL

Tienopiridin türevidirler. Damar çeperindeki zedelenme sonucu aktive edilen trombositlerin salıverdikleri adonezin difosfatın (ADP) çevredeki diğer trombositlerin yüzeyindeki ADP reseptörlerini stimüle ederek onları aktive etmesini engeller. Bu reseptörlerin irreversibl blokörleridir. İn vitro testlerde etkisizdirler. Trombositler yukarıda açıklanan başlangıçtaki aktivasyonu, diğer paralel yolaklar üzerinde de (Tromboksan A2 salıverilmesi ve trombin) sürdürdüklerinden, bu ilaçlarla bir aktivasyon yolağının bloke edilmesi, kısıtlı ölçekte antitrombositik etki oluşturur. Ancak, Tromboksan A2 yolağını kontrol eden aspirin ile birlikte verilirlerse sinerjistik etkileşme gösterirler ve daha güçlü antitrombositik etki yaparlar. Tek başlarına antitrombositik etkinlikleri, aspirininkinden önemli derecede fazla değildir, daha yüksek fiyatlı ilaçlardır. Etkileri verilmeye başlandıktan sonra hemen değil, birkaç günde latent periyoddan sonra ortaya çıkar. Koroner kalp hastalığı, iskemik inme, reversibl iskemik nörolojik defisit veya geçici istemik atak yada periferik arter

hastalığı (kladikasyo intermitant) bulunan veya öyküsü olan hastalarda iskemik olayları önlemek için kullanılırlar. Aspirin alamayan hastalarda antitrombositik olarak onun alternatifidirler (1, 20).

Tiklopidin ağızdan günde iki kez 250 mg verilir. Yan tesir insidensi aspirininkine göre yüksektir. En sık görülen yan tesirleri diyare ve cilt döküntüleridir. Seyrek olarak; trombositopeni (bazen trombozla birlikte), purpura, ağır, fakat reversibl nötropeni ve bazen pansitopeni yapabilir. Antipirin (fenazon), teofilin ve varfarin gibi ilaçları inaktive eden hepatik enzimleri inhibe eder (1).

Klopidogrel, ağızdan günde bir kez 75 mg kullanılır. Tiklopidin kadar trombositopeni ve lökopeni yapmaması nedeniyle ona üstünlük gösterir. Başlıca yan tesirleri kanama (gastrointestinal ve intrakranyal olanlar dahil), bulantı kusma ve diyare, karında rahatsızlık hissi; bazen kabızlık, mide ve duodenum ülseri, başağrısı, baş dönmesi, sersemlik ve parastezi yapar (1).

3.TROMBOSİT GLİKOPROTEİN IIb/IIIa RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ

Arter çeperinde trombus oluşumunda önemli rolü olan trombosit agregasyonunun son basamağını inhibe ederler. Bu nedenle agregasyonda kısmi inhibisyon yapan aspirin ve tiklopidinden daha fazla etkilidirler.

Glikoprotein IIb/IIIa reseptör antagonistleri pahalı ilaçlardır. Sadece, mortalitesi ve başarısızlık riski yüksek akut koroner sendromlarda, koroner arter üzerindeki girişimlerde ve stabil-olmayan anginada trombus ile damar tıkanmasını önlemek için, genellikle düşük doz heparin ve aspirin ile birlikte kullanılırlar. Bu indikasyonlarda maliyetçe etkinliklerinin yeterli olması, fiyatlarının yüksek oluşunu telafi eder. Serebrovasküler hastalık, periferik arter hastalığı ve akut akciğer embolizmi gibi koroner dışı durumlarda klinik etkinlikleri belli değildir (1,21).

Bunların hepsi glikoprotein IIb/IIIa reseptörlere bağlanmak için fibrinojen ve von Willebard faktörü molekülleri ile yarışırlar ve onların bağlanmasını önlerler. Ortak yan

tesirleri büyük ve küçük kanamalar, buna bağlı intrakranyal kanama, inme ve trombositopenidir.

Absiksimab, rekombinat DNA teknolojisi ile fare hücrelerinde reseptöre karşı oluşturulan monoklonal antikorun Fab parçasının, asıl antikor işlevine sahip değişken kısmının ,insan immün globulininin özgül-olmayan sabit kısmına monte edilmesi ile elde edilen kimerik (humanize) bir antikordur. Sadece trombosit glikoprotein IIb/IIa reseptörü değil, damar endotel hücrelerinde trombositlerde ve damar düz kaslarında bulunan vitronektin reseptörlerini de bloke eder; vitronektin reseptörü bir integrin türüdür (1).

Absiksimab, reseptörü irreversibl olarak kapatır. Tek doz halinde i.v. verilir ve antiagregant etkisi 15 gün kadar devam eder. Antikor oluşturulması nedeniyle bir kezden fazlası kullanılmaz.

Eptifibatid ve tirofiban fibrinojenin arginin-glisin-aspartik asit yapısını taklit ederler. Reseptörün spesifik antagonistleridir. İntravenöz infüzyon sona erince hızla plazmadan temizlenir ancak etkileri 4 saat kadar devam eder. Böbrek yoluyla atılırlar.

4.DİPİRİDAMOL

Koroner vazodilatörü olarak çıkarılmış, fakat bu bakımdan etkisiz bulunmuş bir ilaçtır. Trombositlerin adezyonunun ve agregasyonunu inhibe eder. Bu etkisi, trombositlerde fosfodiesterazı inhibe etmesi sonucu siklik AMP düzeyini artırmasına bağlı olabilir; ayrıca, alyuvarların ve diğer hücrelerin adenozin uptake ‘inin dipiridamol tarafından inhibe edilmesi sonucu kanda adenozin etkinliğinin artması ve bu endojen maddenin trombosit adenililsiklazını aktive etmesi de siklik AMP düzeyinin artırılmasında rol oynayabilir. Trombositlerin adenil siklazını aktive eden prostasiklin ‘in antiagregant etkisini potansiyalize eder. Dipiridamol trombositlerin özellikle yabancı yüzeylere yapışmasını önler ve zedelenmiş damar çeperinde yapışmayı önleme bakımından zayıf etkilidir. Aspirinle sinerjistik etkileşme gösterdiği ileri sürülmüşse de birçok klinik denemede kanıtlanamamıştır. Ancak hala iskemik inme ve geçici iskemik atakların önlenmesi için aspirinle kullanılır (1).

Antitrombotik ilaç olarak birçok indikasyonda denenmişse de halen yararlı olabileceği genellikle kabul edilen tek indikasyonu, kalp kapakçığı protezi takılan hastalarda kapakçık üzerinde trombus oluşumuna bağlı tromboembolik olayların önlenmesidir. Bu amaçla genellikle oral antikoagülanla veya aspirinle birlikte yardımcı ilaç olarak kullanılır. Geçici iskemik atakların önlenmesinde de aspirin ile birlikte kullanılması tavsiye edilmektedir.

Dipiridamol ağızdan günde 300-600 mg dozunda 3 veya 4 ‘e bölünerek aç karna verilir.

Özel bir kullanılış yeri, talyum-201 veya teknesyum 99m injekte ederek yapılan miyokardiyal perfüzyon sintigrafisi sırasında, radyoaktiviteyi az alan hipoperfüzyonlu myokard bölgesinin fonksiyonel bir hipoperfüsyona mı yada iskemik veya nekrotik dokuya mı bağlı olduğunu araştırmaktır. Dipiradomolun i.v. verilmesi sırasında yapılan injeksiyondan sonrada böyle bir bölgenin hala görülmesi ikinci olasılığı güçlendirir (1).

Dipiridamol ‘un başlıca yan tesirleri başağrısı, baş dönmesi, bulantı, flushing, hipotansiyon, senkop, mide – barsak bozuklukları ve ciltte döküntüdür. Nadiren angina nöbetlerini sıklaştırıp şiddetlendirebilir.

Epoprostonal (prostasiklin): Güçlü bir antitrombositik ve vazodilatör prostaglandindir. Böbrek hastalarında diyaliz sırasında diyaliz boruları içinde trombositlerin çepere yapışmasını önlemek için i.v. infüzyon şeklinde kullanılır. Eliminasyon yarılanma ömrü çok kısa (3 dakika) olduğu için i.v. injeksiyonla verilemez. Yüzde kızarma, sıcaklık duyumsama, hipotansiyon ve başağrısı yapabilir (1).

ANTİTROMBOSİTİK İLAÇLARIN KLİNİK FARMOKOLOJİSİ

Antitrombositik ilaçları klinik kullanılış açısından iki gruba ayırmak mümkündür. Birinci grupta aspirin, tiklopidin, klopidogrel ve klinik etkililiği tartışmalı olan dipiridamol bulunur. Aspirin ve dipiridamol daha düşük fiyatlı ilaçlardır. Tiklopidin ve klopidogrel aspirine yeterli yanıt vermeyen ya da onu kullanamayan hastalarda onun yerine kullanılır. İkinci grupta daha güçlü antitrombositik etkisi olan glikoproteinIIb/IIIa reseptör antagonistleri bulunur, bunlar akut koroner sendromlarında, klinikte uzman gözetiminde i.v injeksiyon ve