Özet
Otoimmün romatizmal hastal›klar s›kl›kla üreme ça¤›ndaki bireyleri etkiler. Plans›z gebelik durumunda kullan›lan ilaçlar ve/veya aktif romatizmal has-tal›k obstetrik komplikasyon riskini art›rabilmektedir. Gebelik seyrinde ilaç kullan›m› ile ilgili bilgilerimiz ço¤u ilaç için oldukça s›n›rl› ve genellikle plan-s›z gebelikler s›ras›nda oluflan ilaç maruziyetleri sonucu y›llar içinde biriken bilgilerdir. Gebelik sürecinde ilaç tedavilerinin do¤ru yönetimi için Europe-an League Against Rheumatology (EULAR) ve British Society of Rheuma-tology (BSR) and British Health Professionals in RheumaRheuma-tology (BHPR) gi-bi derneklerin, gebelikte romatizmal ilaç kullan›m önerileri güncellenerek yay›nlamaktad›r. Türkiye Romatoloji Derne¤i (TRD) olarak, romatizmal hastal›klarda gebelik ve laktasyon dönemlerinde anti-romatizmal ilaçlar›n yönetimine yönelik ulusal tedavi önerileri oluflturulmas› kararlaflt›r›lm›flt›r. Burada amaç, romatizmal hastal›klarda; gebelik plan›, konsepsiyon, gebe-lik ve laktasyon, dönemlerinde anti-romatizmal ilaçlar›n kullan›m› ve afl›la-ma gibi önemli konularda yol gösterici “öneriler” oluflturafl›la-mak fleklinde be-lirlenmifltir. Bu öneriler; romatoloji, pediatri ile kad›n hastal›klar› ve do¤um hekimlerinden oluflan multidisipliner bir çal›flma grubu taraf›ndan olufltu-rulmufltur. Öneriler oluflturulurken, EULAR, BSR ve BHPR gibi romatoloji derneklerinin gebelikte romatizmal ilaç kullan›m›na dair güncel önerileri ve referanslar› temel al›nm›flt›r. Çal›flma grubu taraf›ndan, mevcut ulusla-raras› önerilerin ve referanslar›n güncellenmesine yönelik literatür tarama-s› yap›lm›flt›r. Oluflturulan öneriler tasla¤› romatoloji derne¤i üyelerinin de-¤erlendirilmesine sunularak gözden geçirilmifltir. Oluflturulan önerilerin son hali tekrar TRD dernek üyelerine sunularak oylanm›flt›r [puanlama 0–10 (0: Hiç kat›lm›yorum, 10: Kesinlikle kat›l›yorum)]. 7 Nisan 2017 tari-hinde ön de¤erlendirme ve planlama, 6 May›s 2017 taritari-hinde “öneriler tasla¤›” üzerinde uzlafl› ve yaz›m planlamas› olarak; çal›flma grubu üyele-rinin kat›l›m›yla 2 defa toplant› yap›lm›flt›r. Haz›rlanan taslak öneriler Eylül 2018’de dernek üyelerine sunularak gözden geçirilmifltir. Nisan 2019’da oluflturulan önerilerin son hali dernek üyelerince oylanm›flt›r.
Anahtar sözcükler: Romatizmal hastal›klar, gebelik, antiromatizmal ilaçlar
Summary
Autoimmune rheumatic diseases are often seen in individuals at reproduc-tive age. Medications used in case of unplanned pregnancy and / or acreproduc-tive rheumatic disease may increase the risk of obstetric complications. Knowl-edge about the medications used during pregnancy is limited and it is usu-ally accumulated over the years as a result of medications exposure during unplanned pregnancies. Recently, European League Against Rheumatology (EULAR) and the British Society of Rheumatology (BSR) and the British Health Professionals in Rheumatology (BHPR) updated and published the guidelines for the management of rheumatic diseases during pregnancy. As Turkish Society for Rheumatology (TRD), we have decided to develop national treat-ment recommendations for the proper managetreat-ment of anti-rheumatic drugs during pregnancy and lactation in rheumatic diseases. The aim here is to establish guiding "recommendations" on significant matters such as preg-nancy plan and the use of antirheumatic drugs during conception, gestation and lactation periods and vaccination. This guideline was created by a mul-tidisciplinary working group consist of rheumatology, obstetrics and pedi-atrics physicians. These recommendations are based on the current recom-mendations of rheumatic drug use during pregnancy by the EULAR, BSR and BHPR. A literature review was conducted by the working group to update existing international recommendations and its references. The draft of recommendations was submitted to TRD members for their preliminary evaluation. After the revised recommendations were created, the final ver-sion was submitted to TRD members and voted [scoring 0–10 (0: Strongly disagree, 10: Strongly agree)]. Two meetings were held with the participa-tion of the working group, one on April 7, 2017 for the preliminary evalu-ation and the planning, and the other on May 6, 2017 for consensus and writing planning on "the draft of recommendations". The draft recommen-dations prepared were reviewed by TRD members on September 2018. The final version of the recommendations were voted by the members on April 2019.
Keywords: Rheumatic diseases, pregnancy, anti-rheumatic drugs
‹letiflim / Correspondence:
Dr. Levent K›l›ç. Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Romatoloji Bilim Dal›, S›hhiye, Ankara. e-posta: drleventkilic@yahoo.com
Gelifl tarihi / Received: Temmuz / July 18, 2019, Kabul tarihi / Accepted: Temmuz / July 19, 2019 Ç›kar çak›flmas› / Conflicts of interest:Ç›kar çak›flmas› bulunmad›¤› belirtilmifltir. / No conflicts declared.
www.romatolojidergisi.org doi:10.2399/raed.19.61061
Karekod / QR code:
Türkiye Romatoloji Derne¤i romatizmal hastal›klarda
gebelik yönetimi ve gebelikte anti-romatizmal ilaç
kullan›m önerileri
The recommendations of Turkish Society for Rheumatology for pregnancy management in rheumatic diseases and the use of antirheumatic drugs during pregnancy
fiule Aprafl Bilgen1, Levent K›l›ç1, Abdulsamet Erden1, Zeynep Afllar2, Cemal Bes3, Gonca Karabulut4, Seval Pehlevan5, Ayten Yaz›c›6, Yelda Bilginer7, Özgür Deren8, Seza Özen7, ‹hsan Ertenli1, Sedat Kiraz1; Türkiye Romatoloji Derne¤i Romatizmal Hastal›klarda Gebelik Yönetimi Çal›flma Grubu
1Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Romatoloji Bilim Dal›, Ankara; 2Sa¤l›k Bilimleri Üniversitesi Numune E¤itim ve
Araflt›rma Hastanesi, Romatoloji Klini¤i, Ankara; 3‹stanbul Bak›rköy Dr. Sadi Konuk E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Romatoloji Klini¤i, ‹stanbul; 4Ege
Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Romatoloji Bilim Dal›, ‹zmir; 5Medikal Park Hastanesi, ‹ç Hastal›klar› Romatoloji Klini¤i, ‹stanbul; 6Kocaeli Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Romatoloji Bilim Dal›, Kocaeli; 7Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Çocuk Sa¤l›¤› ve
Hastal›klar› Anabilim Dal›, Çocuk Romatoloji Bilim Dal›, Ankara; 8Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Anabilim Dal›, Ankara
Öneri/ Recommendation
Ulus Romatol Derg 2019;11(2):91–104. © 2019 TRD doi:10.2399/raed.19.61061
Otoimmün romatizmal hastal›klar s›kl›kla üreme ça-¤›ndaki bireyleri etkiler. Plans›z gebelik durumunda kulla-n›lan ilaçlar ve/veya aktif romatizmal hastal›k obstetrik komplikasyon riskini art›rabilmektedir. Hasta ve hastal›¤› yöneten hekim için gebelik iste¤inin henüz tedavi bafllan-madan önce de¤erlendirilmesi ve gebelik iste¤i olan birey-lerin bilgilendirilmesi oldukça kritiktir.
Romatizmal hastal›klar›n gebelikle etkileflimleri de¤ifl-kenlik gösterir. Sistemik lupus eritematozuslu (SLE) has-talar›n önemli bir k›sm›nda alevlenme yaflanabilirken, ro-matoid artrit (RA) gibi kronik inflamatuvar artritlerin önemli bir k›sm›nda gebelikte hastal›k aktivitesinde yat›fl-ma gözlenebilir. Klinik deneyimlerimizde ve son y›llarda-ki prospektif çal›flmalarda, kronik inflamatuvar artritlerde-ki remisyon oranlar›n›n san›ld›¤› kadar yüksek olmad›¤› ve önemli say›da hastada gebelikte tedavi ihtiyac›n›n devam etti¤i görülmektedir.[1–3]
Zaman zaman aktif hastal›k yöne-timinde gebelikte kullan›m› “düflük-riskli” olarak kabul edilen ilaçlar›n ötesinde daha agresif tedavi ihtiyaçlar› olu-flabilir. Relaps ve aktif hastal›k tedavisinde kullan›lan etkili medikasyonlar›n önemli bir k›sm›n›n gebelik ve fetüs üze-rine olumsuz etkileri oldu¤u bilinmektedir.
Gebelik seyrinde ilaç kullan›m› ile ilgili bilgilerimiz, ço¤u ilaç için oldukça s›n›rl› ve genellikle plans›z gebelik-ler s›ras›nda oluflan ilaç maruziyetgebelik-leri sonucu y›llar içinde biriken bilgilerdir. Amerika Birleflik Devletleri G›da ve ‹laç ‹daresinin (FDA) gebelikte ilaç kullan›m› için olufltur-du¤u risk kategorileri hala s›kl›kla kullan›lan bir baflvuru kayna¤› olsa da, bu sistem sadece genel bir bak›fl aç›s› olufl-turur. S›kl›kla, yüksek dozlarla yap›lm›fl hayvan çal›flmala-r›n›n sonuçlar›n› içermesi, kontrollü çal›flmalar›n yoklu¤u, kategorilerin de¤iflkenli¤i ve güncel bilgilerle çeliflebilmesi nedeni ile bu sürecin yönetimi için tek bafl›na yeterli ol-maktan uzakt›r (Tablo 1). Mevcut yetersizlikler nedeni ile FDA 30 Haziran 2015 tarihinden itibaren gebelik risk ka-tegorilerini kald›r›p daha kapsaml› bir etiketleme sistemi-ne geçifl yapm›flt›r.
Konvansiyonel hastal›k modifiye edici antiromatizmal ilaçlar (kDMARD’lar) ve son y›llarda çeflitlili¤i giderek ar-tan biyolojik DMARD’lar (bDMARD’lar) romatizmal hastal›klar›n tedavisinde yayg›n olarak kullan›lmaktad›r. Gebelik sürecinde ilaç tedavilerinin do¤ru yönetimi için European League Against Rheumatology (EULAR), Bri-tish Society of Rheumatology (BSR) and BriBri-tish Health Professionals in Rheumatology (BHPR) ve Australian Rheumatology Association gibi romatoloji dernekleri, ge-belikte romatizmal ilaç kullan›m önerilerini güncellenerek yay›nlamaktad›r.[4–8]
Türkiye Romatoloji Derne¤i (TRD) olarak, güncel bil-gilere dayanarak ülkemiz hekimleri için; romatizmal hasta-l›klarda gebelik ve laktasyon dönemlerinde
anti-romatiz-mal ilaçlar›n yönetimine yönelik “ulusal tedavi önerileri” haz›rl›¤› sürecine girdik. ‹yi gebelik sonuçlar› elde etmede multidisipliner yaklafl›m›n önemi büyüktür. Bu nedenle bu önerilerin; baflta romatoloji olmak üzere, “kad›n hastal›k-lar› ve do¤um” ve “pediatri” bölümlerinin de katk›s› ile ge-belikte ilaç kullan›m›n›n yan› s›ra gebelik plan›, konsepsi-yon, laktaskonsepsi-yon, post-partum dönemleri, yenido¤an afl›lan-mas› ve paternal ilaç maruziyetini de içerecek flekilde kap-say›c› ve yol gösterici olmas›n› hedefledik.
Metodoloji
Öneriler oluflturulurken EULAR, BSR ve BHPR gibi romatizma derneklerinin gebelikte romatizmal ilaç kulla-n›m önerileri ve referanslar› temel al›nm›flt›r.[4,6,7]
Çal›flma grubu taraf›ndan, mevcut uluslararas› önerilerin güncel-lenmesine yönelik literatür taramas› yap›ld›ktan sonra ül-kemiz flartlar› da göz önüne al›narak “TRD Romatizmal
Hastal›klarda Gebelik Yönetimi ve Gebelikte Anti-Romatiz-mal ‹laçlar Kullan›m Önerileri” oluflturulmufltur.
Olufltu-rulan öneriler tasla¤› romatoloji derne¤i üyelerinin de-¤erlendirilmesine sunularak gözden geçirilmifltir. Öneri-ler oluflturulduktan sonra son hali TRD üyeÖneri-lerine sunu-larak oylanm›flt›r [puanlama 0–10 (0: Hiç kat›lm›yorum, 10: Kesinlikle kat›l›yorum)].
Gebelik Öncesi Dan›flmanl›k ve Planlama
Genel popülasyonda gebeliklerin ço¤u plans›z olarak geliflir. Günümüzde romatizmal hastal›klarda gebelik so-nuçlar› daha iyi olsa da plans›z gebelik istemedi¤imiz bir durumdur, hem hastal›¤a hem de kullan›lan ilaçlara ba¤-l› olarak kötü gebelik sonuçlar› ile birlikte olabilmektedir. ‹deal olan tüm hastalar›n konsepsiyon öncesi dönemde; anne ve fetüs için komplikasyonlara neden olabilecek fak-törler aç›s›ndan ayr›nt›l› de¤erlendirilmesi ve gebeli¤in bir plan dahilinde, iyi zamanlama yap›larak gerçekleflme-sidir.[2,9]
Planl› gebeliklerde alevlenme oranlar›nda azalma ve daha iyi obstetrik sonuçlar elde edildi¤i bilinmekte-dir.[2,10,11]Bu durum hasta ve yak›nlar› ile paylafl›lmal›, da-ha iyi gebelik sonuçlar› için planl› gebeli¤in önemi anla-t›lmal›d›r. Gebelik plan›; hasta ve ailesi ile romatoloji, ka-d›n hastal›klar› ve do¤um (tercihen perinatoloji uzman›) hekimlerinin ifl birli¤ini içermelidir.
Romatolojik hastal›klar› tedavi etmek için kullan›lan bir k›s›m ilaçlar do¤urganl›¤› etkileyebilir ve/veya dü-flük/konjenital anomali riskini art›rabilir. Üreme ça¤›n-daki tüm kad›n ve erkek hastalar tedavi bafllanmadan ön-ce mutlaka ilaçlar konusunda bilgilendirilmelidir. Gebe-lik planlamayan ve/veya teratojenik ilaç kullanmas› gere-ken hastalar uygun korunma yöntemlerine yönlendiril-melidir.
Gebelikte Hastal›k Yönetimi
Yüksek Riskli Durumlar ve Romatizmal Hastal›k Aktivitesi
Romatizmal hastal›klar›n gebelikle etkileflimleri genel anlamda ve hasta özelinde farkl›l›klar gösterir. ‹deal olan konsepsiyon öncesi dönemde, romatizmal hastal›k
yöneti-mi ve gebelik plan› yap›lmas›d›r. Her hasta mevcut hasta-l›k zemininde obstetrik komplikasyon riskini art›rabilecek faktörler (yafl, ilaçlar, hastal›k aktivitesi, komorbid durum-lar, organ tutulumlar›, önceki gebeliklerinin komplikas-yonlar› ve sonuçlar› vb.) ile son hastal›k alevlenmesinin fliddeti/zaman› ve otoantikor profilleri aç›s›ndan (özellikle SLE’de) de¤erlendirilmelidir.
‹laç FDA kategorisi Maternal Fetal
NSA‹‹ / Aspirin B Fertilitede azalma 30. haftadan sonraki kullan›mda duktus arteriozusun
erken kapanmas›
COX-2 inhibitörleri C Malformasyon riskini art›rabilir. Fetal hemoraji riski;
duktus arteriozusun erken kapanmas› Kortikosteroidler B Erken membran rüptürü, Geliflme gerili¤i, böbrek üstü bezlerinin geliflim
hipertansiyon, gestasyonel yetersizli¤i (adrenal hipoplazi), yar›k damak ve
diyabet dudak oluflmas› riskinde art›fl
Hidroksiklorokin C Yok Yok
Azatioprin D Yok Prematürite, intrauterin geliflim gerili¤i
Sulfasalazin B Yok Yok
Metotreksat X Yok Abortus, yüze ve kafatas›na ait anomaliler,
mental retardasyon
Leflunomid X Yok Yüze ve kafatas›na ait anomaliler
Siklofosfamid X Büyüme gerili¤i ile olan embriyopati; geliflimsel gecikme;
kraniyosinostozis, kraniofasial defektler; distal ekstremite kusurlar›
Mikofenalat mofetil X Artm›fl düflük riski Çoklu konjenital malformasyon (mikrotia-kulak kepçesinin
geliflim bozuklu¤u, kulak yolu atrezisi, yar›k damak-dudak, mikrognatia, hipertelorizm, oküler kolobom, k›sa parmak, hipolastik t›rnak)
Siklosporin A/ Takrolimus C Yok ‹ntrauterin geliflme gerili¤i, prematürite, yeni do¤an
bebeklerde geçici hiperkalemi
TNF inhibitörleri B Yok Yok
Anakinra B Yok Yetersiz veri
Kanakinumab C Yetersiz veri
Ritüksimab C Yok Hematolojik anomaliler, enfeksiyon
Abatasept C Yok Yetersiz veri
Tosilizumab C Yok Yetersiz veri
Sekukinumab B Yetersiz veri
Ustekinumab B Yok Yetersiz veri
Belimumab C Yok Yetersiz veri
Tofasitinib C Yok Yetersiz veri
‹V‹G C Yok Yok
‹nterferon C Yok Prematüre do¤um, intrauterin geliflme gerili¤i
Kolflisin B Yok Yok
Heparin C
Varfarin X Kanama
Bifosfanatlar X Hipokalsemi Hipokalsemi
A: Hayvan çal›flmalar› ve kad›nlardaki kontrollü çal›flmalarda ilk trimesterde risk yok, fetal hasar uzak ihtimal.
B: Deney hayvanlar›nda fetal risk yok, ancak gebelerde kontrollü çal›flmas› yok veya hayvan çal›flmalar›nda gösterilen yan etki kad›nlarda ilk trimesterde yap›lm›fl kontrollü çal›flmalarda konfirme edilmemifl.
C: ‹nsanlarda kontrollü çal›flma yap›lmam›fl. Hayvan çal›flmalar›nda advers olay var, potansiyel faydas› olas› riskinden fazla ise kullan›l›r. D: ‹nsanlarda geçerli fetal risk kan›t› var. Hayat› tehdit eden ya da çok ciddi hastal›klarda.
X: Hayvan veya insan çal›flmalar›nda fetal anomaliler gösterilmifl. ‹laç kontrendike.
IVIG: ‹ntravenöz Immunoglobulin; NSA‹‹: Non-steroid anti-inflamatuvar ilaçlar; TNF: Tümör nekrozis faktör. Tablo 1. Romatizmal ilaçlar›n FDA kategorisi, maternal ve fetal etkileri.
Gebelik öncesi de¤erlendirmede aktif hastal›k mutla-ka tedavi edilmeli, klinik remisyon ya da düflük hastal›k aktivitesi sa¤lanmal›d›r. Hafif-orta fliddette hastal›k akti-vitesi durumunda genellikle gebelikte kullan›m› düflük-riskli ilaçlar ile hastal›¤› kontrol alt›na almak mümkün ol-maktad›r. Tedavi sonras› hastal›¤› kontrol alt›na al›nan ve (özellikle SLE’li hastalar) en az 6 ay süre ile remisyonda olan hastalar için gebelik plan› yap›labilir. Özellikle böb-rek, akci¤er, santral sinir sistemi ve kalp gibi hayati or-ganlarda tutulum, aktif hastal›k, kal›c› hasar varl›¤› kötü gebelik sonuçlar› aç›s›ndan yüksek risk oluflturdu¤undan gebeli¤e izin verilmemelidir (Tablo 2).
‹laçlar
Özellikle plans›z gebeliklerde teratojenik ilaç maruzi-yeti son derece önemli bir sorun olarak karfl›m›za ç›kabil-mektedir. Teratojenik ilaçlar, fetüste yap›sal anomalilere neden olan ilaçlard›r. Planl› gebelik çerçevesinde teratoje-nik ilaçlar (metotreksat, mikofenolat mofetil, siklofosfamid ve
leflunomid gibi) konsepsiyondan en az 3 ay önce (ilaç
yar›-lanma ömrü göz önüne al›narak) kesilmeli ve gebelik aç›-s›ndan düflük-riskli ilaçlar ile de¤ifltirilmelidir. Teratojenik ilaç kullan›m› s›ras›nda oluflabilecek plans›z gebeliklerde ise ilaç hemen kesilmeli ve sürecin yönetiminde hasta ve ailesi, romatoloji hekimi, kad›n do¤um hekiminin ortak ifl birli¤i sa¤lanmal›, genetik dan›flma verilmelidir.
Maternal hastal›¤›n›n tedavisinin gerekli oldu¤u ve tedaviyle beklenen faydan›n fetüs için olan potansiyel risklerden fazla oldu¤u durumlarda, gebelikte kullan›m› düflük-riskli ilaçlar mümkün olan minimum dozlarda kul-lan›labilir. Gebelik iste¤i nedeniyle, konsepsiyon önce-sinde kullan›lmakta olan ilaçlar›n tümüyle kesilmesinin de sak›ncal› olabilece¤i, hastal›k alevlenmesi ve takiben kötü obstetrik sonuçlara yol açabilece¤i (özellikle SLE’li hastalarda) ak›lda tutulmal›d›r.
Anti-inflamatuvar ilaçlar
Klasik non-steroid anti-inflamatuvar (NSA‹) ilaçlar:
Klasik NSA‹ ilaçlar [non-selektif siklooksijenaz (COX) inhibitörleri] ovülasyon ve implantasyonu engelleyebilir. Bu nedenle, gebelik plan› olan hastalarda, konsepsiyon döneminde ve 1. trimesterde kullan›mlar› s›n›rland›r›l-mal›d›r.[7,10]
Bu ilaçlara gebeli¤in 32. haftas›na kadar klinik gereklilik halinde devam edilebilir. Ancak, 32. haftadan sonra fetal ve maternal kanama, fetal renal disfonksiyonu, oligohidroamnioz ve duktus arteriozusun erken kapan-mas› gibi riskler nedeniyle kullan›lmalar› önerilmemek-tedir. Düflük doz aspirin gereklilik halinde tüm gebelik boyunca ve laktasyonda kullan›labilir.[4,7,9,12]
Klasik NSA‹ ilaçlar anne sütüne az miktarda geçer, ancak zararl› ol-duklar›na dair kan›t yoktur. Amerikan Pediatri Derne¤i
ibuprofen, indometazin ve naproksen gibi NSA‹ ilaçlar› laktasyon döneminde güvenli ilaçlar olarak kabul etmek-tedir.[9]
Klasik NSA‹ ilaçlar›n paternal kullan›m› konsep-siyonla uyumlu kabul edilmektedir.[7]
Cox-II selektif NSA‹ ilaçlar: Ovülasyon ve
implan-tasyonu engelleyebilece¤i için klasik NSA‹ ilaçlara ben-zer flekilde konsepsiyon ve erken gebelik döneminde kul-lan›m› önerilmemektedir. Gebelik ve laktasyon ile ilgili literatür verileri s›n›rl›d›r ve kullan›mlar›ndan kaç›n›lma-l›d›r. Paternal kullan›mlar› ile ilgili yeterli veri bulunma-maktad›r.[4,7]
Glukokortikoidler: Gebelikte glukokortikoidlerin
kul-lan›m› ile iliflkili olarak; avasküler kemik nekrozu, kilo al-ma, osteopeni, immünosüpresyon, hiperglisemi, hiper-tansiyon ve katarakt gibi yan etkiler gebe olmayan kad›n-larda ortaya ç›kabilecek sorunlarla ayn›d›r. Gebelerde yüksek doz ve/veya uzun süreli glukokortikoid kullan›m› gestasyonel diyabet, arteriyel hipertansiyon, erken mem-bran rüptürü (EMR) ve intrauterin geliflme gerili¤i gibi gebelik komplikasyonlar›na yol açabilir.[9]
Bu nedenle en düflük, etkin doz (ideal olarak 15–20 mg/gün’den [predni-zolon eflde¤eri] fazla olmamal›d›r) ve en k›sa süre hedef-lenmelidir.[13]Aktif hastal›k tedavisi için k›sa etkili ve flori-nize olmayan ajanlar (prednizon veya prednizolon) kulla-n›lmal›d›r. Florinlenmifl glukokortikoidler (betametazon ve deksametazon gibi), objektif fetal tedavinin bir parças› olmalar› (fetal akci¤er matürasyonu, neonatal lupus sen-dromunda do¤umsal kalp blokunun progresyonun önlen-mesi gibi) haricinde gebelikte kullan›lmamal›d›r. Gebelik-te glukokortikoid Gebelik-tedavisi alan hastalara kalsiyum takviye-si (1200 mg) ve D vitamini (400 ila 4000 U/gün) öneri-lir.[10] Uzun süre glukokortikoid alan anneye de do¤um stresi s›ras›nda sürrenal yetmezlik bulgular› göstermeme-si için stres dozunda glukokortikoid uygulanmal›d›r.[14]
Gebelik kontrendikasyonu olan durumlar
• Ciddi pulmoner hipertansiyon (sistolik pulmoner arter bas›nc› >50 mmHg) • Ciddi restriktif akci¤er hastal›¤› (zorlu vital kapasite <1 litre)
• ‹leri düzey böbrek yetmezli¤i • ‹leri kalp yetmezli¤i
• Tedaviye ra¤men fliddetli preeklempsi ya da HELLP sendromu öyküsü Tablo 2. Gebelik kontrendikasyonu olan ya da ertelenmesi gereken
durumlar.
Gebeli¤in ertelenmesi gereken durumlar
• Son 6 ayda ciddi hastal›k alevlenmesi
• Aktif majör organ (böbrekler, akci¤erler veya kalp) tutulumu
Literatürde, glukokortikoidlere ba¤l› dudak-damak yar›klar›nda risk art›fl› konusunda çeliflkili veriler vard›r. Bu nedenle özellikle ilk trimesterde minimal dozlarda kullan›m tercih edilmelidir. ‹nsanlarda bunun d›fl›nda bil-dirilmifl glukokortikoidlere ba¤l› konjenital anomali yok-tur.[15]
Glukokortikoidler laktasyonla uyumludur.[4,6] Lak-tasyon döneminde 50 mg ve üzeri (prednizolon eflde¤eri) kullanan kad›nlar, glukokortikoid dozunu ald›ktan 4 saat sonra emzirmelidir.[16]
Glukokortikoidlerin paternal kul-lan›m› konsepsiyonla uyumlu kabul edilmektedir.[6]
Konvansiyonel sentetik DMARD’lar
Hidroksiklorokin: Konjenital malformasyon riskinde
art›fla dair kan›t yoktur. Gebelik boyunca ve emzirme dö-neminde gerekti¤inde güvenle kullan›labilecek düflük-riskli ilaçlardand›r.[4]Özellikle SLE hastalar›nda, remis-yon idamesi ve/veya alevlenmelerin önlenmesi aç›s›ndan gebelik öncesi dönemde ve tüm gebelik boyunca kullan›l-mas› önerilmektedir. Paternal kullan›m› konsepsiyonla uyumlu kabul edilmektedir.[4,6]
Azatioprin: Aktif formu olan 6-merkaptopürine
dö-nüflerek etki gösterir. Bu dönüflümü yapan enzim plasen-tada yoktur; bu nedenle azatioprin plasenplasen-tadan geçemez. Azatioprin gebelikte düflük-riskli ilaçlardand›r, 2 mg/gün dozunu geçmeyecek flekilde, gereklilik halinde gebelikte kullan›labilir.[4,6]
Azatiopirinin anne sütüne geçifli çok az-d›r, laktasyon döneminde kullan›labilir. Paternal maruzi-yeti konsepsiyon aç›s›ndan sak›ncal› de¤ildir.[4,6,9]
Sulfasalazin: Konjenital malformasyon riskinde art›fla
dair kan›t yoktur. Konsepsiyon öncesi ve gebelik boyunca folat deste¤i ile birlikte 2 g/gün dozuna kadar kullan›labi-lir.[4]
Sulfasalazin 3 g/gün dozlarda fetal nötropeni bildiril-di¤i için, günlük doz 2 g/gün’ü geçmemelidir. Sulfasalazin anne sütüne geçmektedir. Yenido¤an sar›l›¤›na yol açt›¤› hakk›nda teorik bilgiler mevcuttur. Prematüre bebeklerde, glukoz-6-fosfat-dehidrogenaz (G6PDH) eksikli¤i ve hiper-bilirübinemisi olanlarda dikkatli kullan›lmal›d›r.[4,6,9]
Baba adaylar›nda ise sulfasalazin ile tedavinin; 2 ay ilaç kesilmesi ile düzelebilen oligospermi, azalm›fl sperm motilitesi, semi-nal anormalliklere yol açabilece¤i ak›lda tutulmal›d›r.[17]
Metotreksat: Metotreksat folat antogonistidir. Aktif
metabolitleri tedavi kesilmesinden aylar sonra bile hücre ve dokularda saptanabilir.[18]
‹ntrauterin metotreksat ma-ruziyetine en duyarl› sistem santral sinir sistemidir. Nöral tüp defektleri, kraniyal ossifikasyon ve büyüme gerili¤i or-taya ç›kabilir.[19–21]
Eldeki veriler de¤erlendirildi¤inde me-totreksat kullan›m› gebelikte kontrendikedir. Konsepsi-yondan 3 ay önce kesilmesi önerilmektedir.[6,10]
Metotrek-sat kesilen hastalarda konsepsiyon öncesi ve gebeli¤in bi-rinci trimesteri boyunca folik asit replasman› yap›lmal›d›r.
Teorik olarak oluflabilecek risklerden ve yetersiz veriden dolay› laktasyonda metotreksat kullan›m›ndan kaç›n›lma-l›d›r.[4,6]Son y›llarda s›n›rl› say›da veri; prekonsepsiyonal 3 ayl›k periyotta düflük doz metotreksat paternal maruziye-tinde fetüs için risk art›fl› olmad›¤›n› göstermektedir.[4]
Leflunomid: S›n›rl› kan›ta dayanarak, leflunomidin
insanlarda teratojenik etkisinin olmad›¤›, ancak hayvan çal›flmalar›nda santral sinir sistemi ve iskelet malformas-yonlar›na yol açt›¤› saptanm›flt›r.[22]
Gebelik planlayan ka-d›nlarda leflunomid kesilmeli (plazma A771 726 [lefluno-mid aktif metaboliti] düzeyi ölçülerek gebeli¤e karar ve-rilmeli) ve kolestiramin (3×8 g, 11 gün süreyle) ile temiz-leme protokolü uygulanmal›d›r. E¤er leflunomid al›rken gebelik gerçekleflmiflse ilaç derhal kesilmeli ve plazmada düzeyi saptanmay›ncaya kadar kolestiramin ile temizleme yap›lmal›d›r. Leflunomidin anne sütüne geçifli ile ilgili veri yoktur. Bu nedenle laktasyonda önerilmemektedir. Paternal maruziyet ile ilgili s›n›rl› veri bulunmaktad›r.[4,6]
Siklofosfamid: Siklofosfamid teratojenik,
gonadotok-sik bir ilaçt›r ve gebelikte kontrendikedir. Anne ve baba adaylar›nda konsepsiyondan en az 3 ay önce kesilmeli-dir.[4,6,23]Ciddi organ tutulumlar›nda ve hayat› tehdit edi-ci durumlarda baflka hiçbir tedavi seçene¤i yoksa siklofos-famidin ikinci veya üçüncü trimesterde kullan›lmas› dü-flünülebilir.[4,6]
Yüksek fetal kay›p riski aç›s›ndan aile bilgi-lendirilmelidir. Siklofosfamid anne sütüne geçebilir.[24] Laktasyon döneminde kullan›lmas› önerilmez.[4,6]
Siklosporin A ve takrolimus: Her iki ilac›n gebelikte
kullan›m› ile ilgili tecrübeler transplantasyon hastalar›n›n verilerine dayanmaktad›r. Prematüre do¤um ve düflük do¤um a¤›rl›¤›nda art›fl bildirilmifl olmas›na karfl›n konje-nital malformasyon bildirilmemifltir. Di¤er immunosüp-resif ilaçlara dirençli otoimmün hastal›klarda gebelik bo-yunca en düflük efektif dozlarda kullan›labilirler.[1,4,7,13] Siklosporin ve takrolimus anne sütüne çok düflük oran-larda geçer ve laktasyon ile uyumludur.[9]
Emzirme konu-sunda annenin cesareti k›r›lmamal›d›r.[1,4,6,13]
Gebelik ve laktasyon döneminde siklosporin A’n›n önerilen dozu en fazla günlük 2.5 mg/kg’d›r.[13]
S›n›rl› verilere göre baba adaylar›nda kullan›labilece¤i bildirilmifltir.[7]
Mikofenolat mofetil: Mikofenolat mofetil pürin
sen-tezini inhibe eden bir ajand›r, konjenital malformasyon-lar› art›rd›¤›na dair kan›tlar mevcuttur.[1,4,9]Birinci trimes-terde maruziyet ile çoklu konjenital malformasyon ris-kinde art›fl bildirilmifltir. Malformasyon oran› %26 ola-rak bildirilmekte olup mikrotia (kulak kepçesinin geliflim bozuklu¤u, kulak yolu atrezisi), yar›k damak-dudak, mik-rognatia, hipertelorizm, oküler kolobom, k›sa parmak ve hipolastik t›rnak fleklinde spesifik bir fenotip bildirilmifl-tir.[1,4,9]
ön-ce, hatta baz› yay›nlarda ise konsepsiyondan en az 3 ay önce kesilmesi önerilmektedir.[7,13]
Anne sütüne geçifli ile ilgili veri yoktur, bu nedenle laktasyon döneminde kulla-n›lmas› önerilmemektedir. S›n›rl› verilere göre paternal kullan›m› uygundur.[4,6]
Biyolojik DMARD’lar (bDMARD)
Son 2 dekatta kullan›ma giren biyolojik ilaçlar, tedavisi zor hastalar için dönüm noktas› olmufltur. Romatizmal hastal›klar›n tedavisinde önemli seçenekler haline gelme-lerinin yan› s›ra, prognozlar› üzerine de önemli katk›lar› olmufltur. Biyolojik ilaçlara ba¤l› yaflam kalitesinin ve re-misyon oranlar›n›n artmas›, gebe kalmak isteyen kad›n hasta say›s›nda art›fla yol açm›flt›r. Sonuç olarak gebelik s›-ras›nda biyolojik kullanan kad›nlar›n oran› y›llar içinde art-m›flt›r. Bu durum gebelikte kullan›mlar› ile ilgili güvenlilik endiflelerini de beraberinde getirmifltir. Tümör nekrozis faktör inhibitörü (TNF-i) d›fl›ndaki biyolojik ajanlar›n ge-belikte kullan›mlar› ilgili güvenlik verileri henüz oldukça s›n›rl›d›r.[10]Bununla birlikte TNF-i’ler romatizmal hasta-l›klar›n tedavisi için ticarilefltirilen ilk biyolojik ajanlar ol-du¤undan, gebelikte güvenlilikleri ile ilgili çok say›da pa-zar-sonras› vaka, vaka serisi ve biyolojik kay›t kütüklerin-den oluflan klinik veri ve prospektif kontrollü çal›flma so-nuçlar› birikmifltir. Sonuç olarak TNF-i maruziyeti olan gebeliklerde konjenital malformasyon art›fl› olmad›¤› ve gebelikte kullan›mlar›n›n güvenli oldu¤u belirtilmektedir. Güncel rehberlerde gebelikte ihtiyaç halinde kullan›labile-cekleri önerilmektedir.[4,6]
Biyolojik ajanlar›n yap›s›
Tüm lisansl› biyolojikler, immünoglobulin G (IgG) molekülünün tamam› ya da bir k›sm›d›r.[25]
Buna göre; IgG1 yap›s›nda olanlar (mAb), Fc + füzyon protein yap›-s›ndaki moleküller, Fc-free moleküller olarak s›n›fland›r›-l›rlar. Yar›lanma ömürleri ve plasental geçiflleri bak›m›n-dan farkl›l›klar gösterirler. Yar›lanma ömrü, mAb’larda 9–23 gün aras›nda, Fc-füzyon proteinlerinde 4–13 gün aras›nda ve Fc-free moleküllerde 10–14 gün aras›nda de-¤iflmektedir. IgG1’in Fc k›sm›n› içeren biyolojiklerin ak-tif tafl›nmas› fetal trofoblastlar üzerinde eksprese edilen Fc reseptörleri arac›l›¤›yla olur. Fc reseptörlerinin eks-presyonu implantasyon ve organogenez s›ras›nda olduk-ça düflüktür, ancak 13. haftadan sonra gebelik boyunca h›zl› bir flekilde artar. Annenin 30. gestasyonel haftadan sonra fetal Fc reseptörüne yüksek afinite sergileyen IgG antikorlar› ile tedavisi, fetal/kordon serum seviyelerinin maternal seviyelere eflit veya daha yüksek olmas›na yol açabilir. IgG’nin yar›lanma ömrü yenido¤anda 48–73 gü-ne kadar uzar; gegü-nellikle hayat›n ilk 6 ay›nda bebe¤in se-rumundan kaybolur.[26–30]
TNF inhibitörleri
• ‹nfliksimab, adalimumab, golimumab IgG1 monoklo-nal antikorlar›d›r. Konsepsiyon ve organogenez dö-nemi yani 1. trimesterde fetal maruziyet çok s›n›rl›d›r. Ancak sinsityotrofoblastlardaki Fc reseptörlerinin sa-y›s›n›n 2–3. trimesterde h›zla artmas›na paralel olarak bu dönemlerde fetal maruziyet giderek artar. Özellik-le do¤uma yak›n maruziyette, kord kan›nda yüksek düzeylere ulafl›l›r.[25,27,30]
• Fc + füzyon protein yap›s›nda moleküller [etanersept IgG1 Fc k›sm›ndan oluflan dimerik bir füzyon prote-inidir], düflük ba¤lanma afinitesi nedeni ile gebelik boyunca devam eden tedavide bile kord kan›nda mo-noklonal antikorlardan daha az saptanmaktad›r.[31] • Fc-free moleküller [sertolizumab IgG1’in Fab
parças›-d›r] için Fab fragman›n›n organogenez döneminde ve tüm gebelik boyunca minimal düzeylerde pasif plasen-tal geçifl gösterdi¤i düflünülmektedir.[32]
Fc bölümü ol-mad›¤› için termde kord kan›nda hemen hemen hiç saptanmamaktad›r.[33–35]
‹nflamatuvar barsak hastal›¤›, RA veya psoriazis tan›-lar› olan 4000’den fazla gebe hastan›n ço¤unun birinci trimesterde olmak üzere TNF-i’lere maruz kald›¤› bilin-mektedir. Tüm çal›flmalara bak›ld›¤›nda; TNF-i’lere ma-ruz kalan hastalarda, mama-ruz kalmayan hastalara göre mal-formasyon riskinde veya herhangi bir kal›c› do¤um de-fektinde anlaml› art›fl saptanmam›flt›r. Maruziyet olan ge-beliklerde geliflen do¤um defektlerinde, belirli bir patern bulunmad›¤› ve do¤um defekti olan gebeliklerin bir k›s-m›nda efl zamanl› metotreksat maruziyeti oldu¤u ileri sü-rülmüfltür.[31,36–40]Buna karfl›l›k kronik inflamatuvar hasta-l›klarda TNF-i kullanan ve kullanmayan gebelerde nor-mal popülasyona göre preterm do¤um, spontan abortus, düflük do¤um a¤›rl›¤› gibi obstetrik komplikasyon riski-nin artt›¤› yönünde yay›nlar bulunmaktad›r.[40]
Gebelik do¤al immunosüpresif bir durum olsa da TNF-i’nin gebelikte kullan›lmas›n›n annede ciddi ve f›r-satç› enfeksiyon riskini art›rd›¤›na dair veri yoktur. Ayr›-ca antenatal maruz kalan bebeklerde ilk yaflta enfeksiyon riskinde art›fl gösterilememifltir.[31]
Ancak, TNF-i’ye ma-ruz kalan bebeklerin hala uzun dönem takipleri yoktur. Zaman içinde daha fazla prospektif kontrollü çal›flma TNF-i’lerin gebelikte kullan›mlar› ile ilgili cevaplanma-m›fl soru ve sorunlar› netlefltirecektir.[4,26,39]
Genel olarak mevcut veriler gebelik öncesi veya gebe-lik s›ras›nda TNF-i’yi kesmenin, obstetrik kompgebe-likasyon riskini art›rabilece¤ini iflaret etmektedir.[9,25,26]
TNF-i’le-rin gerekti¤inde molekül yap›lar›, yar›lanma ömürleri ve plasental geçifl özellikleri göz önüne al›narak gebelikte
kullan›m› önerilmektedir. ‹nfliksimab ve adalimumab›n yenido¤anda yüksek serum konsantrasyonlar›na ulaflmas› ve enfeksiyon riskini art›rabilmesi nedeniyle 20–22. ge-belik haftalar›ndan itibaren, en geç 30. gege-belik haftas›nda kesilmesi önerilmektedir. Bu ajanlar›n son trimestrde kullan›lmas› durumunda afl›lama önerileri mutlaka dikka-te al›nmal›d›r. Etanersept ve sertolizumab pegol, dikka-termde kord kan›nda terapötik düzeylere ulaflmad›¤›ndan geç ge-belik dönemi de dahil gereklilik halinde tüm gege-belik bo-yunca kullan›labilir.[4,39]
TNF inhibitörlerinin laktasyon döneminde kullan›m›
Laktasyon döneminde TNF-i güvenli¤i ile ilgili s›n›r-l› veri olmas›na ra¤men, birçok özet ve vaka raporunda, maternal TNF-i tedavisi s›ras›nda anne sütü ile beslenen bebeklerin birço¤unun normal büyüme ve geliflim gös-terdi¤i belirtilmektedir.[41]Anne sütündeki temel immü-noglobulinin IgA olmas›, yüksek molekül a¤›rl›kl› IgG yap›s›ndaki TNF-i’nin anne sütüne az miktarda salg›lan-mas› ve bebe¤in gastrointestinal sistemindeki sindirim enzimleri taraf›ndan parçalan›p etkisiz hale getiriliyor ol-mas› teorik olarak laktasyon döneminde TNF-i tedavisi-nin güvenilir oldu¤unu düflündürmektedir.[42–44] Di¤er TNF-i ile süt örneklerinin çal›fl›ld›¤› birkaç vaka raporu yay›nlanm›flken sertolizumab ve adalimumab ile daha güçlü kan›tlar bulunmaktad›r.[39,45]
TNF inhibitörlerinin erkek hastalarda kullan›m› ve gebelik sonuçlar›
Literatürde konsepsiyon döneminde erkek hastalar›n kulland›¤› TNF-i ilaçlar›n etkileri, kesilip kesilmemesi ko-nular›nda veriler s›n›rl›d›r. TNF-i kullanan spondiloartrit hastalar›nda, düflük ve malformasyon riskinin artmad›¤›, sperm kalitesinin kontrollerle karfl›laflt›r›labilir oldu¤u hat-ta sperm parametrelerinin ve seks hormonu düzeylerinin iyileflti¤i bildirilmifltir.[9,46,47]
S›n›rl› kan›tlara ba¤l› olarak TNF-i’nin paternal maruziyeti konsepsiyon aç›s›ndan sa-k›ncal› olmasa da uzun dönem verilere ihtiyaç vard›r.
Di¤er Biyolojik ‹laçlar Anakinra
Rekombinant, nonglikolize insan interlökin-1 (IL-1) reseptör antagonistidir ve yar› ömrü 4–6 saattir. Gebelik-te kullan›m›na dair yeGebelik-terli veya iyi kontrollü çal›flma yok-tur.[26]
Hayvan çal›flmalar›nda fertilite ya da fetüs üzerine olumsuz bir etki gösterilememifltir. Vaka raporlar› ve ya-k›n zamanda yay›nlanan retrospektif çok merkezli bir ça-l›flmada (toplam yaklafl›k 40 vaka) malformasyon veya dü-flük riskinde art›fl gözlenmemifltir.[4,48–51]
Anne sütüne geçi-fli ve etkileri tam olarak bilinmedi¤i için laktasyonda
kul-lan›m›ndan kaç›n›lmal›d›r. Son y›llarda yay›nlanan 7 has-tal›k vaka serisinde, anakinran›n anne sütüne geçti¤i an-cak zararl› etkileri olmad›¤› bildirilmifltir.[51]
Erkek fertili-tesi ile ilgili yeterli veri yoktur, ancak IL-1 reseptörünün anakinra taraf›ndan seçici olarak bloke edilmesinin olum-suz etkisi de yok gibi görünmektedir.[7,26]
K›sa yar› ömrü nedeni ile gebelik öncesi kesilmesi gerekmese de, veri ek-sikli¤inden dolay›, anakinra gebelik süresince yaln›zca gebelikle uyumlu herhangi bir ilac›n maternal hastal›¤› etkili bir flekilde kontrol edemedi¤i durumlarda kullan›l-mal›d›rlar.[4,6]
Kanakinumab
‹nsan IL-1β mAb (IgG1), IL-1β blokeridir. Yar› öm-rü 28 gündür. Hayvan çal›flmalar›nda çok yüksek dozlar-da fetal kemik gelifliminde gecikmeler gösterilse de fetal malformasyonlar veya embriyonik toksisite hakk›nda herhangi bir kan›t bulunamam›flt›r.[52]‹nsan gebeli¤inde kullan›m›na dair yeterli veri veya kontrollü çal›flma yok-tur. ‹deal olan konsepsiyondan önce, daha fizyolojik ve k›sa yar› ömürlü olan anakinraya geçilmesidir.[4,6,51]
Ritüksimab
B hücre deplesyonu yapan (anti CD20), IgG1 subtip mAb yap›s›ndad›r. Yar› ömrü 18–23 gündür. Aktif pla-sental pasaj ile geçebilir, özellikle 2–3. trimesterden son-ra kord kan düzeyleri termde anne ile ayn› veya fazla-d›r.[26]Ritüksimab›n konsepsiyon öncesi ve birinci trimes-terde kullan›m›, fetüste olumsuz sonuçlara yol açmamak-la birlikte, yenido¤anda bazen geçici lenfopeni veya nöt-ropeni gözlemlenmifltir.[53]
Ayr›ca, 2–3. trimester maruzi-yetinde, postpartum 6. aya kadar uzayabilen B hücre dep-lesyonuna neden olur.[54]
Laktasyonda kullan›m› ve pater-nal maruziyet ile ilgili veriler k›s›tl›d›r. Konsepsiyon ön-cesi, gebelikle uyumlu di¤er ilaçlarla de¤ifltirilmelidir. Gebelik s›ras›nda yaln›zca gebelikle uyumlu herhangi bir ilac›n maternal hastal›¤› etkili bir flekilde kontrol edeme-di¤i durumlarda kullan›labilir.[4,6]
Abatasept
CTLA-4 ve insan Ig füzyon proteini; selektif kosti-mülasyon modülasyonu/inhibisyonu ile T hücre aktivas-yonunu inhibe eder. Fc fragman› içerir ve plasentadan geçer. Maternal serumda fetal serumdan 1.7–2.4 kat faz-la bulunur. Hayvan çal›flmafaz-lar›nda teratojen bulunma-m›flt›r.[26]1995–2014 y›llar› aras›nda abatasept ve konko-mitan metotreksat tedavisi alt›ndaki gebelik sonuçlar› bi-linen 161 hastada; konjenital marformasyon ve spontan abortus oranlar› genel popülasyondan yüksek olarak ra-porlanm›fl olsa da gebelikte güvenli kullan›mlar›
hakk›n-da henüz veriler s›n›rl› olup, konsepsiyon öncesi di¤er ilaçlarla de¤ifltirilmelidir.[6,55]
Gebelik s›ras›nda yaln›zca gebelikle uyumlu herhangi bir ilac›n maternal hastal›¤› etkili bir flekilde kontrol edemedi¤i durumlarda kullan›-labilir. Laktasyonda kullan›m› ve paternal maruziyet ile ilgili yeterli verisi yoktur.[4,6]
Tosilizumab
‹nsan IgG1 mAb, solubl ve membran reseptörlerine ba¤lanarak IL-6 aktivitesini inhibe eder. Yar› ömrü 7–14 gündür. Hayvan çal›flmalar›nda gebelik veya embriyo-fe-tal geliflim üzerine yan etki gözlenmemifltir ancak yüksek dozlarda (50 mg/kg/gün, normal dozun >100×) spontan abortus ve fetal ölüm oran› artm›flt›r.[26,56] Üretici firma güvenlik datalar›nda; ilk trimester veya konsepsiyon ön-cesi tosilizumab alan gebe hastalar de¤erlendirilmifl; ol-gular›n 180'inde prospektif olarak: 39 (%21.7) spontan düflük, 31 (%17.2) elektif terminasyon, 1 ölü do¤um ve malformasyon oran› %4.5 olarak bildirilmifltir. Kompli-kasyon saptanan olgular›n %21.1’inde konkomitan me-totreksat kullan›m› da vard›r. Retrospektif 107 gebelikte; 31(%29.0) spontan düflük, 21 (%19.6) elektif terminas-yon ve iki do¤umsal anomalileri olan fetüs/bebek bildiril-mifltir. Yine bu güvenlik verilerinde prematürite oran› (%31.1) artm›fl bulunmufltur.[57]
Gebelikte güvenli kulla-n›mlar› hakk›nda veriler s›n›rl›d›r. Gebelik s›ras›nda yal-n›zca gebelikle uyumlu herhangi bir ilac›n maternal has-tal›¤› etkili bir flekilde kontrol edemedi¤i durumlarda kullan›labilir. Laktasyon ve paternal maruziyet ile ilgili yeterli veri yoktur.[4,6]
Sekukinumab
IL-17A’ya karfl› monoklonal insan antikorudur. Hay-van çal›flmalar›nda embriyotoksik etkisi saptanmam›flt›r. Ancak, yeni bir biyolojik ajan olup, gebelik ve laktasyon-da, paternal kullan›m› ile ilgili yeterli veri yoktur.[4,58]
Ustekinumab
IL-12 ve IL-23 sitokinlerinin ortak p40 alt birimlerini yüksek spesifite ve benzerlikle ba¤layarak bloke eden, re-kombinant, insan mAb’sidir. Yar› ömrü 15–46 gündür.[59] Hayvan çal›flmalar›nda maternal veya fetal aç›dan herhan-gi bir toksisite oluflturmad›¤›, ancak postnatal 120. günde hala fetal serumda ve az da olsa anne sütünde de varl›¤› gösterilmifltir.[60]Klinik çal›flmalardaki 42 maternal usteki-numab maruziyeti vakas›n›n (gebelik tespit edildi¤i anda her vakada ilaç kesilmifl) incelendi¤i bir derlemede; 10 can-l› sa¤can-l›kcan-l› do¤um, 6 spontan düflük, 8 elektif sonland›rma, 16 bilinmeyen sonuç ve 2 olumsuz (ama belgelenmemifl) sonuçlar› olan canl› do¤um olarak bildirilmifltir.[61]
Pazar-sonras› deneyimlere dayanarak güvenilir izleni-mi vermesine ve malformasyon art›fl›na neden olmamas›-na ra¤men; s›n›rl› deneyim ve zay›f kan›t nedeni ile kon-sepsiyondan en az 5–6 ay önce kesilmesi ve gebelik plan-lan›rsa, di¤er medikasyonlar›n de¤erlendirilmesi öneril-mektedir.[4,61]
Belimumab
B lenfosit stimülatörü, insan mAb olup solubl BlyS’ye
(B cell-activating factor, BAFF) ba¤lanarak periferik B
hüc-relerinde azalmaya neden olur.[62] Hayvan çal›flmalar›nda transplasental geçifl gösterilmekle birlikte, do¤um öncesi konjenital anomaliler saptanmam›flt›r.[63]
Belimumab ile 117 gebelik bildirilmifl olup; sonuçlar %38.5 canl› do¤um, %23 spontan düflük, %1.7 ölü do¤um, %18.8 elektif ter-minasyon, %4.2 konjenital anomali ve %17.9 bilinmeyen fleklindedir.[25] Laktasyon ve paternal maruziyetle ile ilgili yeterli veri yoktur. Konsepsiyon öncesi kesilmesi ve gebe-lik planlan›rsa, di¤er medikasyonlar›n de¤erlendirilmesi önerilmektedir.[4,6]
Di¤er ‹laçlar
Tofasitinib (tsDMARD)
Janus-kinase-3 (JAK3) inhibitörü, küçük bir molekül-dür. Gebelik ve laktasyondaki verileri k›s›tl›d›r. Yar› öm-rü 3 saat olsa da, natural killer hücreler üzerindeki nega-tif etkisi 6 haftaya kadar sürebilir. Hayvan deneylerinde fetüs üzerine olumsuz ve teratojenik etkileri gösterilmifl, fakat mevcut gebelik ve laktasyon çal›flmalar› yetersizdir. Tofasitinib maruziyeti olan 47 RA/PsA hastas›n›n gebe-lik sonuçlar› incelenmifl; konjenital malformasyon %2, spontan abortus %15 olup genel popülasyonla benzer bulunmufltur.[47]
Konsepsiyondan en az 2 ay önce kesil-mesi ve molekül yap›s› küçük oldu¤u için laktasyonda kullan›lmamas› önerilmektedir. Paternal kullan›m› ile il-gili yeterli veri yoktur.[4,6]
‹V‹G (intravenöz immünoglobulin)
Primer immün yetmezlik, kronik lenfositik lösemi, im-mün trombositopenik purpura, trombotik trombositopenik purpura ve konjenital kalp bloku olan gebelerde kullan›m› ile baflar›l› sonuçlar bildirilmifltir. Romatolojik hastal›klar-dan ise antifosfolipid antikor sendromu (APS) ve SLE ile il-gili vaka/vaka serileri mevcuttur.[1]
APS ve SLE’de fetal ka-y›plara karfl› koruyucu oldu¤u bildirilmifltir.[64]
Gebelik sü-resince refrakter hastalarda kullan›labilir. Anne sütünün içeri¤ini de¤ifltirmedi¤inden emzirme için uygundur.[4,7,13]
‹nterferon αα
Eldeki veriler esansiyel trombositopenide kullan›m› ile ilgili olup hem interferon α hem de pegile interferon
α kullan›m› ile majör konjenital malformasyon veya ölü do¤um bildirilmemifltir. Az oranda düflük bildirilmifl olup 26 gebeli¤in %22’sinde intrauterin geliflme gerili¤i, %15’inde ise prematüre do¤um rapor edilmifltir.[65,66] Konsepsiyon öncesi kesilmesi ve gebelik planlan›rsa, di-¤er medikasyonlar›n dedi-¤erlendirilmesi önerilmektedir. Eldeki verilerin yetersizli¤i nedeni ile anne sütüne geçti-¤i bilinen interferonun laktasyon döneminde verilmesi önerilmemektedir.[4]
Kolflisin
Kolflisin, mikrotübül oluflumuna etki ederek, mitozu ve di¤er mikrotübül ba¤›ml› fonksiyonlar› etkileyen bir alka-loiddir.[67]
Kolflisinin hayvan çal›flmalar›nda teratojenik ol-du¤u gösterilmifltir. Kolflisin insan plasentas›n› geçer.[68]
‹n-sanlarda gebelikte güvenli kullan›m›, birçok vaka ve çal›fl-mada bildirilmifltir.[68–70]
Gebelikte kolflisin maruziyeti olan 238 hasta içeren prospektif gözlemsel bir kohortta (%97’si ilk trimesterde), majör konjenital anomali oran› kontrol-lerle benzerdir.[68]
Anne sütüne geçer ancak beslenen be-beklerde herhangi bir yan etki bildirilmemifltir.[9]
Kolflisin gebelik ve laktasyonla uyumlu ve kullan›labilir bir ilaç ola-rak önerilmektedir. Ancak baz› yazarlar bebek ishal olursa, emzirmeyi yeniden düflünmeyi önermektedir. Paternal kullan›m› konsepsiyonla uyumlu kabul edilmektedir.[4,7]
Antikoagülan tedaviler
Antikoagülan kullanan bir kad›n hasta gebelik planla-d›¤›nda, gebelik süresince ve sonras›nda kulland›¤› bu ilaçlar hakk›nda doktoru taraf›ndan bilgilendirilmelidir.
Heparinler: Gebelerde en çok tercih edilen
antiko-agülanlard›r. Plasentadan fetüse geçmedikleri için fetüste antikoagülan etkiye sebep olmazlar.
• Düflük molekül a¤›rl›kl› heparin (DMAH): Tüm gebelik boyunca, trombozu önlemek ve tedavi etmek içinde kullan›labilen, etkili ve güvenli bir antikoagüland›r.[7,71] Anfraksiyone heparine göre kullan›m› ve takibi daha kolayd›r.
• Anfraksiyone heparin: Do¤uma yak›n dönemde cerrahi ifllem gibi gerektiren bir durumda h›zl› antikoagülas-yon gerekti¤inde kullan›l›r. Ayr›ca ciddi böbrek yeter-sizli¤i olan hastalarda DMAH’lara tercih edilirler.
Varfarin: Plasentadan kolayca geçti¤i ve teratojenik
oldu¤u için gebelikte kullan›lmaz. Teratojenik etkisi ge-beli¤in ilk 6–12 haftas›nda belirgindir. Gebelikten en az 6 hafta öncesi subkütan ya da DMAH ile de¤ifltirilmesi önerilir. Varfarin kullan›lmas› gerekli durumlarda, her siklusun 21–23. günlerinde beta-HCG bak›lmal›, gebelik saptand›¤› anda heparin ya da DMAH’ye geçilmesi öne-rilmelidir. Emzirme dönemlerinde kullan›labilir.[7]
Di¤er (yeni) oral antikoagülanlar: Oral direkt
trom-bin inhibitörü (dabigatran), Faktör Xa inhibitörleri (rivarok-saban, apiksaban ve edoksaban) son dönemde kulan›ma
gir-mifl yeni antikoagülanlard›r. Bu ilaçlar›n yeterli insan ça-l›flmalar› olmad›¤› için, gebelik ve laktasyon dönemlerin-de kullan›mlar› önerilmemektedir.
Bifosfonatlar
Bifosfonatlar küçük molekül a¤›rl›kl› moleküller ol-duklar›ndan plasentay› geçebilirler. ‹skelette yar› ömür-leri uzun oldu¤u için, tedavi kesilmifl olsa bile bu ilaçlara maruz kalm›fl fetüste uzun y›llar tespit edilebilir. Terato-jenik ilaçlard›r. Annede ve yenido¤anda hipokalsemi ge-liflebilir.[72,73]
Ancak yine de gebelik öncesi ve gebelik bo-yunca ilaca maruz kalm›fl ve baflar›l› sonuçlanm›fl gebelik-ler vaka bildirimi fleklinde bildirilmifltir.[74]
Gebelik s›ra-s›nda kullan›m› hakk›nda ve gebelik öncesi ne zaman ke-silmesi gerekti¤i hakk›nda yeterli bilgi olmad›¤›ndan pragmatik bir öneri olarak bu ilaçlar gebelikten 3 ay ön-ce kesilmelidir. Laktasyon döneminde kullan›m› ve pa-ternal maruziyet hakk›nda yeterli veri yoktur.[7]
Post-partum ‹zlem ve Afl›lama
Gebeli¤in herhangi bir dönemindeki maruziyet, or-gan ifllevini bozma, ba¤›fl›kl›k yan›t›n› de¤ifltirme veya ço-cuklarda nörobiliflsel geliflim üzerinde etkili olma potan-siyeline sahip olabilir. Romatizmal ilaçlar›n gebelik son-ras› uzun dönem sonuçlar› ile ilgili yeterli veri yoktur. 2006–2015 y›llar› aras›nda gebelik sonras› takiple ilgili yay›nlanan çal›flmalar a¤›rl›kl› olarak biyolojiklerle ilgili, izlem süreleri k›sa ve rapor edilen sonuçlar›n büyük bofl-luklar içerdi¤i yay›nlard›r. Birçok biyolojik ve immüno-süpresif için mevcut veriler, yaflam›n 1. y›l›nda bebekler-deki fiziksel veya biliflsel geliflim üzerinde veya immün sistem üzerinde olumsuz bir etki göstermemektedir.[4,75]
22. gebelik haftas›ndan önce mAb yap›s›ndaki TNF-i maruziyetinde standart afl›lama program› verilebilirken; 22. gebelik haftas›ndan sonraki maruziyette yenido¤anda-ki uzam›fl yar› ömürleri nedeni ile ilk 6 ay canl› afl› (varisel-la, k›zam›k, k›zam›kç›k, rotavirus, intranazal influenza ve BCG gibi) yap›lmamal›d›r. ‹nfliksimab kullananlarda bu süre en az 7 ay olmak üzere 1 y›la kadar uzat›labilir. Bebe-¤in biyolojik serum seviyesinin ölçümü, canl› afl› yap›lma-s›na dair karar vermekte k›lavuzluk edebilir.[4,9,26]
Romatizmal Hastal›klarda Gebelik Yönetimi ve Gebelikte Anti-Romatizmal ‹laç Kullan›m Önerileri
Uzlaflma Öneri
Öneri No düzeyi (Ort.) gücü Gebelik öncesi de¤erlendirme ve genel prensipler
Öneri-A 9.92 Üreme ça¤›nda olan her hastaya planl› gebeli¤in önemi anlat›lmal› ve gebelikte ilaç kullan›m› ile ilgili bilgilendirme yap›lmal›d›r.
Öneri-B 9.71 Gebelik planlamayan ve/veya teratojenik ilaç kullanan hastalar uygun korunma yöntemlerine yönlendirilmelidir.
Öneri-C 9.51 Planl› gebelik çerçevesinde, en az 6 ay devam eden remisyon veya düflük hastal›k aktivitesi sa¤lanan hastalarda, obstetrik komplikasyon riskini art›rabilecek faktörler de¤erlendirilmelidir (organ tutulumlar›, ilaçlar, komorbid durumlar ve antikor profilleri).
Öneri-D 9.6 Konsepsiyon öncesi, romatizmal hastal›k yönetim plan› yap›lmal›d›r.
Öneri-E 9.74 Planl› gebelikte; hastan›n ailesi, romatoloji hekimi ve kad›n do¤um hekimi (tercihen perinatoloji uzman›) ile ifl birli¤i sa¤lanmal›d›r.
Tablo 3. Romatizmal hastal›klarda gebelik yönetimi ve gebelikte anti-romatizmal ilaç kullan›m önerileri.*,†
Teratojenik ilaçlar
Öneri-1 9.53 B Teratojenik ilaçlar; ilaç yar›lanma ömürleri göz önüne al›narak konsepsiyondan (metotreksat, mikofenolat mofetil, siklofosfamid için en az 3 ay, leflunomid için en az 24 ay) önce kesilmeli ve gebelik aç›s›ndan düflük-riskli ilaçlar ile de¤ifltirilmelidir.
9.77 B 1a) Metotreksat kesilen hastalarda konsepsiyon öncesi ve gebelik birinci trimester boyunca folik asit replasman› yap›lmal›d›r.
9.37 C 1b) Son 2 y›l içerisinde leflunomid kullananlarda plazma A771 726 (leflunomid aktif metaboliti) düzeyi ölçülerek gebeli¤e karar verilmelidir. Gerekti¤inde plazma A771 726 düzeyi <0.02 mg/ml olacak flekilde kolestiramin (3×8 gram, 11 gün süreyle) ar›nd›rmas› uygulanmal›d›r.
8.07 B 1c) Varfarin kullanan ve gebelik plan› olan hastalarda prekonsepsiyonel dönemde heparin ya da DMAH’ye geçilmelidir. Varfarin kullan›lmas› gerekli durumlarda, her siklusun 21–23. günlerinde beta-HCG bak›lmal›, gebelik saptand›¤› anda heparin ya da DMAH’ye geçilmesi önerilmelidir. 8.65 C 1d) Gebelik s›ras›nda hayat› tehdit eden maternal hastal›k tedavisinde baflka alternatif yoksa
siklofosfamid ikinci veya üçüncü trimesterde kullan›labilir. Ancak yüksek fetal kay›p riski aç›s›ndan aile bilgilendirilmelidir.
Öneri-2 9.59 C Teratojenik ilaç kullan›m› s›ras›nda oluflan plans›z gebeliklerde; ilaç hemen kesilmeli ve sürecin yönetiminde hasta ve ailesi, romatoloji hekimi, kad›n do¤um hekiminin ortak ifl birli¤i sa¤lanmal›, genetik dan›flma verilmelidir.
Gebelik sürecinde gereklilik halinde kullan›labilecek düflük-riskli ilaçlar
Öneri-3 9.56 B Hidroksiklorokin, klorokin, sulfasalazin, azatioprin, siklosporin, takrolimus, kolflisin, düflük doz aspirin ve heparin (veya DMAH), gerekti¤inde gebelikte remisyonun sürdürülmesi ve alevlenmelerin tedavisinde kullan›labilir.
9.26 D 3a) Sulfasalazin 3 g/gün dozlarda fetal nötropeni bildirildi¤i için, günlük doz 2 g/gün’ü geçmemelidir.
9.11 C 3b) Sulfasalazin kullanan hastalarda konsepsiyon öncesi ve gebelik boyunca folat takviyesi önerilmelidir.
8.76 D 3c) Azatioprin 2 mg/gün dozunu geçmemelidir.
Öneri-4 9.16 B-D NSA‹ ilaçlar, florine olmayan kortikosteroidler (prednizolon, metilprednizolon, prednizon), pulse steroid ve ‹V‹G aktif hastal›k semptomlar›n› kontrol etmek için gereklilik halinde kullan›labilir.
9.08 B 4a) NSA‹ ilaçlar (düflük doz aspirin hariç) ovulasyon ve implantasyonu inhibe edebilir, spontan abortus ile iliflkili olabilir. Gebelik öncesi ve birinci trimesterde kullan›mlar› s›n›rland›r›lmal›d›r.
9.6 D 4b) NSA‹ ilaçlar (düflük doz aspirin hariç) fetal ve maternal kanama riski, fetal renal disfonksiyonu, oligohidroamnioz ve duktus arteriozusun erken kapanmas›na yol açabilir, bu nedenle gestasyonel 32. haftadan önce kesilmelidir.
9.48 D 4c) Florine olmayan kortikosteroidler kullan›lmalar› gereken durumlarda birinci trimesterde mümkün olan en düflük dozlarda kullan›lmal›d›r.
9.24 D 4d) Florine olmayan kortikosteroidler; gestasyonel diabetes mellitus, hipertansiyon, erken mebran rüptürü ve intrauterin geliflme gerili¤i ile iliflkili olabilir. Kullan›lmas› zorunlu ise üçüncü trimesterde mümkün olan en düflük dozlarda kullan›lmal›d›r.
9.53 D 4e) Gebelik s›ras›nda fliddetli, hayat›/majör organ tehdit edici maternal hastal›klarda pulse metilprednizolon ve ‹V‹G kullan›labilir.
Tablo 3. [Devam] Romatizmal hastal›klarda gebelik yönetimi ve gebelikte anti-romatizmal ilaç kullan›m önerileri.*,†
Gebelikte TNF-i kullan›m›
Öneri-5 9.21 D TNF-i’ler, her ilaç için mevcut kan›tlar do¤rultusunda, sadece klinik olarak gereklilik halinde kullan›labilir. TNF-i kullan›m›na ba¤l› maternal ve fetal komplikasyonlarda risk art›fl› olabilece¤i konusunda hastalar bilgilendirilmelidir.
9.48 D 5a) Sertolizumab pegol Fc fragman› içermedi¤inden, plasenta geçifli en az ve görece gebelikte daha güvenilir TNF-i molekülü olup, gereklilik halinde tüm gebelik boyunca kullan›labilir.
8.36 D 5b) Di¤er TNF-i’lerin yar›lanma ömürleri ve plasental geçifl düzeylerine göre güvenli s›n›rlar içerisinde kullan›lmalar› önerilir. ‹nfliksimab ve adalimumab 20. haftaya kadar kullan›labilir. Etanersept 30–32. haftaya kadar kullan›labilir. Golimumab verileri 1. trimesterde kullan›m ile s›n›rl›d›r.
8.36 D 5c) Tüm TNF-i'lerinin 3. trimesterde kullan›lmalar› durumunda afl›lama önerilerine uyulmal›d›r.
Güvenlilik verisi s›n›rl› ilaçlar
Öneri-6 9.13 D Gebelik s›ras›nda, yaln›zca gebelikte düflük-riskli ilaçlarla maternal hastal›¤›n etkili bir flekilde kontrol edilemedi¤i durumlarda yarar/zarar dengesi gözetilerek kullan›labilirler.
8.95 D 6a) Ritüksimab, anakinra, tosilizumab, abatasept, belimumab, ustekinumab ve interferon α için gebelikte güvenlilik verileri s›n›rl›d›r. Konsepsiyon öncesi hasta ile tart›fl›larak mümkünse bu ilaçlar güvenli s›n›rlar içerisinde kesilmeli, gebelikte düflük-riskli ilaçlara geçifl yap›lmal›d›r. 9.16 B-D 6b) Gebelikte kullan›mlar› ile ilgili yeterli veriye sahip olmayan tofasitinib, sekukinumab, kanakinumab,
selektif COX II inhibitörlerinin, bifosfanatlar›n ve yeni antikoagülanlar›n kullan›m›ndan kaç›n›lmal›d›r. Konsepsiyon öncesi güvenli s›n›rlar içerisinde kesilmeli ve gebelikte düflük-riskli ilaçlara geçifl yap›lmal›d›r.
Paternal ilaç kullan›m›
Öneri-7 8.68 D 7a) Siklofosfamid, konsepisyondan 3 ay önce kesilmelidir.
8.47 D 7b) S›n›rl› kan›ta dayanarak düflük doz metotreksat, leflunomid, mikofenalat mofetilin paternal maruziyetinin konsepsiyon aç›s›ndan sak›ncal› olmad›¤› bildirilse de konsepsiyon öncesi her ilaç güvenli s›n›rlar içerisinde kesilip, düflük-riskli ilaçlara geçifl yap›labilir.
9.12 D 7c) Non-selektif COX inhibitörleri, glukokortikoidler, kolflisin, hidroksiklorokin, azatioprin, siklosporin paternal maruziyeti konsepsiyon aç›s›ndan sak›ncal› de¤ildir.
8.83 D 7d) S›n›rl› kan›tlara ba¤l› olarak ritüksimab, infliksimab, etanersept, adalimumab ve sertolizumab›n paternal maruziyeti konsepsiyon aç›s›ndan sak›ncal› de¤ildir.
8.45 D 7e) Tosilizumab, anakinra, kanakinumab, abatasept, belimumab, sekukinumab, ustekinumab için yeterli veri olmad›¤›ndan, konsepsiyon döneminde paternal kullan›m›ndan kaç›n›lmal›d›r. 8.83 D 7f) Sulfasalazin ve kolflisin kullanan hastalarda infertilite durumunda (sperm say›/hareketlerinde azalma
saptananlarda) konsepsiyondan önce kesilerek daha güvenli ilaçlara geçilebilir.
Laktasyon
Öneri-8 8.87 D Hidroksiklorokin, klorokin, sulfasalazin, azatioprin, siklosporin, takrolimus, kolflisin, prednizon, ‹V‹G, non-selektif COX inhibitörleri, selekoksib, varfarine laktasyon döneminde gereklilik halinde devam edilebilir.
9.37 D 8a) Sulfasalazin G6PDH eksikli¤inde ve hiperbilirübinemisi olan prematüre bebeklerde, yenido¤an sar›l›¤› riski nedeniyle tercih edilmemelidir.
Öneri-9 9.12 D Yetersiz verisi olan metotreksat, mikofenalat mofetil, siklofosfamid, leflunomid, tofasitinib, sekukinumab, interferon α ve COX-2 inhibitörlerinin (selekoksib hariç) laktasyon döneminde kullan›m›ndan kaç›n›lmal›d›r. Öneri-10 9.12 D TNF-i’ler anne sütüne düflük düzeyde geçer ve fetal GI sistemde y›k›l›rlar. Laktasyon döneminde
düflük-riskli kabul edilmektedir. Di¤er biyolojik ilaçlar için veriler s›n›rl›d›r.
Fetüsün postpartum izlemi ve afl› planlamas›
Öneri-11 9.25 D Gebeli¤in üçüncü trimesterinde, TNF-i kullanm›fl hastalar›n yeni do¤an bebeklerinde, bu ilaçlar›n uzam›fl yar› ömürleri nedeni ile ilk 6 ay (infliksimab için en az 7 ay) canl› afl›lar (BCG, oral polio, varisella, MMR, rotavirus gibi) yap›lmamal›d›r.
*Sa¤l›k çal›flanlar›n›n, hastalar›n klinik de¤erlendirmesinde ve tedavi edici ve koruyucu medikal stratejilerin belirlenmesinde bu önerileri göz önünde bulundur-mas› önerilir. Ancak bu öneriler literatürden gelen mevcut kan›t do¤rultusunda genel prensipleri içermektedir. Bireysel hasta tedavisinde hekimin karar›n›n önüne geçemez. ‹laç ve giriflimlerle ilgili mevcut kural ve uygulamalar› gözetmek tedavi eden hekimin sorumlulu¤undad›r.†Genel popülasyonda, gebelik sürecinde fetal ya da maternal komplikasyon riski %10–15, do¤umda bulunan metabolik hastal›klar› da içeren yap›sal ve fonksiyonel anormallikler %2–3 oran›nda görülür. Hasta ve yak›nlar› normal popülasyondaki risk oranlar› aç›s›ndan bilgilendirilmelidir. BCG: Bacillus Calmette-Guerin (tüberküloz); Beta-HCG: Human koryonik gonadotropin; COX: Siklooksijenaz; DMAH: Düflük molekül a¤›rl›kl› heparin; ‹V‹G: ‹ntravenöz immünoglobulin; MMR: K›zam›k, kabakulak ve rubella; NSA‹: Non-steroid anti-inflamatuvar; TNF-i: Tümör nekrozis faktör inhibitörü.
Kaynaklar
1. Ostensen M, Forger F. How safe are anti-rheumatic drugs dur-ing pregnancy? Curr Opin Pharmacol 2013;13:470–5.
2. Ostensen M, Andreoli L, Brucato A, et al. State of the art: repro-duction and pregnancy in rheumatic diseases. Autoimmun Rev 2015;14:376–86.
3. Murphy KE, Willan AR, Hannah ME, et al.; Multiple Courses of Antenatal Corticosteroids for Preterm Birth Study Collaborative Group. Effect of antenatal corticosteroids on fetal growth and gestational age at birth. Obstet Gynecol 2012;119: 917–23.
4. Gotestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnan-cy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis 2016;75:795–810.
5. Ledingham J, Gullick N, Irving K, et al.; BSR and BHPR Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR and BHPR guideline for the prescription and monitoring of non-bio-logic disease-modifying anti-rheumatic drugs. Rheumatology (Oxford) 2017;56:865–8.
6. Flint J, Panchal S, Hurrell A, et al.; BSR and BHPR Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR and BHPR guide-line on prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding – Part I: standard and biologic disease modifying anti-rheumatic drugs and corticosteroids. Rheumatology (Oxford) 2016;55:1693–7. 7. Flint J, Panchal S, Hurrell A, van de Venne M, Gayed M,
Schreiber K, et al.; BSR and BHPR Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR and BHPR guideline on prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding – Part II: analgesics and other drugs used in rheumatology practice. Rheumatology (Oxford) 2016;55:1698–702.
8. Ngian GS, Briggs AM, Ackerman IN, Van Doornum S. Safety of anti-rheumatic drugs for rheumatoid arthritis in pregnancy and lactation. Int J Rheum Dis 2016;19:834–43.
9. Levy RA, de Jesus GR, de Jesus NR, Klumb EM. Critical review of the current recommendations for the treatment of systemic inflammatory rheumatic diseases during pregnancy and lactation. Autoimmun Rev 2016;15:955–63.
10. Ostensen M, Khamashta M, Lockshin M, et al. Anti-inflamma-tory and immunosuppressive drugs and reproduction. Arthritis Res Ther 2006;8:209.
11. Le Huong D, Wechsler B, Vauthier-Brouzes D, et al. Outcome of planned pregnancies in systemic lupus erythematosus: a prospective study on 62 pregnancies. Br J Rheumatol 1997;36: 772–7.
12. Makol A, Wright K, Amin S. Rheumatoid arthritis and pregnan-cy: safety considerations in pharmacological management. Drugs 2011;71:1973–87.
13. Jain V, Gordon C. Managing pregnancy in inflammatory rheumatological diseases. Arthritis Res Ther 2011;13:206. 14. Harris EN. Antirheumatic drugs in pregnancy. Lupus 2002;11:
683–9.
15. Bay Bjorn AM, Ehrenstein V, Hundborg HH, Nohr EA, Sorensen HT, Norgaard M. Use of corticosteroids in early preg-nancy is not associated with risk of oral clefts and other congen-ital malformations in offspring. Am J Ther 2014;21:73–80.
16. Noviani M, Wasserman S, Clowse ME. Breastfeeding in moth-ers with systemic lupus erythematosus. Lupus 2016;25:973–9. 17. O’Morain C, Smethurst P, Dore CJ, Levi AJ. Reversible male
infertility due to sulphasalazine: studies in man and rat. Gut 1984;25:1078–84.
18. Schroder H, Fogh K. Methotrexate and its polyglutamate deriv-atives in erythrocytes during and after weekly low-dose oral methotrexate therapy of children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer Chemother Pharmacol 1988;21:145–9. 19. Wilson JG, Scott WJ, Ritter EJ, Fradkin R. Comparative
distri-bution and embryotoxicity of methotrexate in pregnant rats and rhesus monkeys. Teratology 1979;19:71–9.
20. Milunsky A, Graef JW, Gaynor MF, Jr. Methotrexate-induced congenital malformations. J Pediatr 1968;72:790–5.
21. Chapa JB, Hibbard JU, Weber EM, Abramowicz JS, Verp MS. Prenatal diagnosis of methotrexate embryopathy. Obstet Gynecol 2003;101:1104–7.
22. Brent RL. Teratogen update: reproductive risks of leflunomide (Arava); a pyrimidine synthesis inhibitor: counseling women tak-ing leflunomide before or durtak-ing pregnancy and men taktak-ing leflunomide who are contemplating fathering a child. Teratology 2001;63:106–12.
23. Mirkes PE. Cyclophosphamide teratogenesis: a review. Teratog Carcinog Mutagen 1985;5:75–88.
24. Wiernik PH, Duncan JH. Cyclophosphamide in human milk. Lancet 1971;1(7705):912.
25. Calligaro A, Hoxha A, Ruffatti A, Punzi L. Are biological drugs safe in pregnancy? Reumatismo 2015;66:304–17.
26. Ostensen M. The use of biologics in pregnant patients with rheu-matic disease. Expert Rev Clin Pharmacol 2017;10:661–9. 27. Hazes JM, Coulie PG, Geenen V, et al. Rheumatoid arthritis and
pregnancy: evolution of disease activity and pathophysiological considerations for drug use. Rheumatology (Oxford) 2011;50: 1955–68.
28. Roopenian DC, Akilesh S. FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. Nat Rev Immunol 2007;7:715–25.
29. Simister NE. Placental transport of immunoglobulin G. Vaccine 2003;21:3365–9.
30. Malek A, Sager R, Kuhn P, Nicolaides KH, Schneider H. Evolution of maternofetal transport of immunoglobulins during human pregnancy. Am J Reprod Immunol 1996;36:248–55. 31. Ostensen M. Safety issues of biologics in pregnant patients with
rheumatic diseases. Ann N Y Acad Sci 2014;1317:32–8. 32. Diav-Citrin O, Otcheretianski-Volodarsky A, Shechtman S,
Ornoy A. Pregnancy outcome following gestational exposure to TNF-alpha-inhibitors: a prospective, comparative, observational study. Reprod Toxicol 2014;43:78–84.
33. Mahadevan U, Wolf DC, Dubinsky M, et al. Placental transfer of anti-tumor necrosis factor agents in pregnant patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11:286–92; quiz e24.
34. Clowse MEB, Scheuerle AE, Chambers C, et al. Pregnancy out-comes after exposure to certolizumab pegol: updated results from a pharmacovigilance safety database. Arthritis Rheumatol 2018; 70:1399–407.
35. Mariette X, Forger F, Abraham B, et al. Lack of placental trans-fer of certolizumab pegol during pregnancy: results from CRIB, a prospective, postmarketing, pharmacokinetic study. Ann Rheum Dis 2018;77:228–33.
36. Berthelot JM, De Bandt M, Goupille P, et al.; CRI (Club Rhumatismes et Inflammation). Exposition to anti-TNF drugs during pregnancy: outcome of 15 cases and review of the litera-ture. Joint Bone Spine 2009;76:28–34.
37. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M, et al. Outcome of pregnan-cy in women with inflammatory bowel disease treated with anti-tumor necrosis factor therapy. Inflamm Bowel Dis 2011;17: 1846–54.
38. Nielsen OH, Loftus EV, Jr., Jess T. Safety of TNF-alpha inhibitors during IBD pregnancy: a systematic review. BMC Med 2013;11:174.
39. Burmester GR, Landewe R, Genovese MC, et al. Adalimumab long-term safety: infections, vaccination response and pregnancy outcomes in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2017;76:414–7.
40. Komaki F, Komaki Y, Micic D, Ido A, Sakuraba A. Outcome of pregnancy and neonatal complications with anti-tumor necrosis factor-alpha use in females with immune mediated diseases; a sys-tematic review and meta-analysis. J Autoimmun 2017;76:38–52. 41. Ostensen M, Lockshin M, Doria A, et al. Update on safety
dur-ing pregnancy of biological agents and some immunosuppressive anti-rheumatic drugs. Rheumatology (Oxford) 2008;47 Suppl 3:iii28–31.
42. Arsenescu R, Arsenescu V, de Villiers WJ. TNF-alpha and the development of the neonatal immune system: implications for inhibitor use in pregnancy. Am J Gastroenterol 2011;106:559– 62.
43. Ballard O, Morrow AL. Human milk composition: nutrients and bioactive factors. Pediatr Clin North Am 2013;60:49–74. 44. Moffatt DC, Bernstein CN. Drug therapy for inflammatory
bowel disease in pregnancy and the puerperium. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007;21:835–47.
45. Clowse ME, Forger F, Hwang C, et al. Minimal to no transfer of certolizumab pegol into breast milk: results from CRADLE, a prospective, postmarketing, multicentre, pharmacokinetic study. Ann Rheum Dis 2017;76:1890–6.
46. Krause ML, Amin S, Makol A. Use of DMARDs and biologics during pregnancy and lactation in rheumatoid arthritis: what the rheumatologist needs to know. Ther Adv Musculoskelet Dis 2014;6:169–84.
47. Clowse ME, Feldman SR, Isaacs JD, et al. Pregnancy outcomes in the tofacitinib safety databases for rheumatoid arthritis and psoriasis. Drug Saf 2016;39:755–62.
48. Berger CT, Recher M, Steiner U, Hauser TM. A patient’s wish: anakinra in pregnancy. Ann Rheum Dis 2009;68:1794–5. 49. Fischer-Betz R, Specker C, Schneider M. Successful outcome of
two pregnancies in patients with adult-onset Still’s disease treat-ed with IL-1 receptor antagonist (anakinra). Clin Exp Rheumatol 2011;29:1021–3.
50. Chang Z, Spong CY, Jesus AA, et al. Anakinra use during preg-nancy in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS). Arthritis Rheumatol 2014;66:3227–32.
51. Youngstein T, Hoffmann P, Gül A, et al. International multi-centre study of pregnancy outcomes with interleukin-1 inhibitors. Rheumatology (Oxford) 2017;56:2102–8.
52. Toker O, Hashkes PJ. Critical appraisal of canakinumab in the treatment of adults and children with cryopyrin-associated peri-odic syndrome (CAPS). Biologics 2010;4:131–8.
53. Chakravarty EF, Murray ER, Kelman A, Farmer P. Pregnancy outcomes after maternal exposure to rituximab. Blood 2011;117: 1499–506.
54. Klink DT, van Elburg RM, Schreurs MW, van Well GT. Rituximab administration in third trimester of pregnancy sup-presses neonatal B-cell development. Clin Dev Immunol 2008; 2008:271363.
55. Kumar M, Ray L, Vemuri S, Simon TA. Pregnancy outcomes following exposure to abatacept during pregnancy. Semin Arthritis Rheum 2015;45:351–6.
56. Sakurai T, Takai R, Burgin H, et al. The effects of interleukin-6 signal blockade on fertility, embryo-fetal development, and immunization in vivo. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol 2012;95(4):304–17.
57. Hoeltzenbein M, Beck E, Rajwanshi R, et al. Tocilizumab use in pregnancy: analysis of a global safety database including data from clinical trials and post-marketing data. Semin Arthritis Rheum 2016;46:238–45.
58. Hoffman MB, Farhangian M, Feldman SR. Psoriasis during pregnancy: characteristics and important management recom-mendations. Expert Rev Clin Immunol 2015;11:709–20. 59. Ledee-Bataille N, Dubanchet S, Coulomb-L’hermine A,
Durand-Gasselin I, Frydman R, Chaouat G. A new role for nat-ural killer cells, interleukin (IL)-12, and IL-18 in repeated implantation failure after in vitro fertilization. Fertil Steril 2004; 81:59–65.
60. Martin PL, Sachs C, Imai N, et al. Development in the cynomol-gus macaque following administration of ustekinumab, a human anti-IL-12/23p40 monoclonal antibody, during pregnancy and lactation. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol 2010;89:351– 63.
61. Brown SM, Aljefri KA, Waas R, Hampton PJ. Systemic medica-tions used in treatment of common dermatological condimedica-tions: safety profile with respect to pregnancy, breast feeding and con-tent in seminal fluid. J Dermatolog Treat 2019;30:2–18. 62. Jordan N, D’Cruz DP. Belimumab for the treatment of systemic
lupus erythematosus. Expert Rev Clin Immunol 2015;11:195– 204.
63. Auyeung-Kim DJ, Devalaraja MN, Migone TS, Cai W, Chellman GJ. Developmental and peri-postnatal study in cynomolgus monkeys with belimumab, a monoclonal antibody directed against B-lymphocyte stimulator. Reprod Toxicol 2009; 28:443–55.
64. Katz-Agranov N, Khattri S, Zandman-Goddard G. The role of intravenous immunoglobulins in the treatment of rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2015;14:651–8.
65. Beauverd Y, Radia D, Cargo C, et al. Pegylated interferon alpha-2a for essential thrombocythemia during pregnancy: outcome and safety. A case series. Haematologica 2016;101:e182–4. 66. Hiratsuka M, Minakami H, Koshizuka S, Sato I. Administration
of interferon-alpha during pregnancy: effects on fetus. J Perinat Med 2000;28:372–6.
