ÖZET
Üreme dönemi boyunca bazal önbeyinde meydana gelen nöroen-dokrin deðiþikliklerin þizofreni etiyopatogenezi ile iliþkili olduðu düþünülmüþtür. Böyle bir iliþkinin anatomik, biyokimyasal ve moleküler yönleri az sayýda ancak önemli çalýþmalara konu olmuþtur. Öncelikle þizofreninin baþlangýç yaþýnýn, olgularýn pek çoðunda, üreme iþlevlerinin olgunlaþtýðý döneme rastlamasý dikkati çekmiþtir. Üreme dönemi boyunca özellikle pubertede beyin östrojen ve testosteron baskýnýna uðramaktadýr. Buna ek olarak gonadotropik ve gonadal hormonlar limbik sistemde ve hipotalamusta oldukça yüksek konsantrasyonlarda bulunmak-tadýr. Bazal önbeyinde inhibitör nörotransmiterlerin salýnýmýnda ve reseptör sayýlarýndaki artýþýn neden olduðu fokal inhibitör mekanizmalardaki dengesizliðin, duyarlý bireylerde þizofreni baþlangýcýnda etkili olacaðý öne sürülmüþtür. Östrojen yokluðu psikoz için bir risk etkeni olarak öne sürülmüþtür. Bu yazýnýn konusu þizofreni ile östrojen arasýndaki olasý etiyopatogenetik ve patofizyolojik iliþkilerin incelenmesidir.
Anahtar Sözcükler: Þizofreni, üreme hormonlarý, östrojen. KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 2003;6:51-55
SUMMARY
Schizophrenia: Estrogen and Brain
The neuroendocrine changes that occur in specific areas of the
basal forebrain during the reproductive period are reviewed in relation to reported anatomic, molecular and biochemical pathologies of schizophrenia. Onset of schizophrenia occurs dur-ing the reproductive period in frequent of those affected. There is flood of estrogen and testosterone to the brain and body during puberty and throughout the reproductive period. In addition to this gonadatropic and gonadal hormanes in limbic system and hyphothalamus are highly in cancentration. Inequilibrium of focal inhibition mechanism due to increase in the release of inhibitory neurotransmitters in basal forebrain or increase in the number of the receptors could be effective in the emergence of the schizophrenia in susceptible individuals. Estrogen withdraw-al may be risk factors for the psychosis. Topic of this paper is on possible etiopathogenetic and pathophysiologic relationships between schizophrenia and estrogen.
Key Words: Schizophrenia, reproductive hormones, estrogen. GÝRÝÞ
Geçtiðimiz yýllarda þizofrenide üreme hormonlarýnýn hastalýkla nasýl bir iliþkide olduklarýna dair ortaya atýlan en önemli hipotezlerden biri ''zamanlama (tim-ing) etkisi''dir (Lewine 1981). Erkeklerde hastalýðýn baþlangýç yaþýný erkene alan ve/veya kadýnlarda gecik-tiren hormonal bir etkiden sözedilmiþtir. Bu etkinin kimlik oluþumu ile ilgili süreçler ve yardým arama davranýþý gibi psikososyal yönleri olduðu da vurgu-lanmýþtýr (Hambrecht 1992). Kültürel ve psikososyal etkenleri kontrol etmek çok zorsa da üreme hormon-larýnýn buradaki etkisi inkar edilemez gibi durmak-tadýr. Erkeklerde ergenlikteki yüksek testosteron düzeyi, psikozun bu yaþlarda baþlamasýnýn tetiðini
Sermin KESEBÝR*, Þebnem PARILDAR**
* Uz. Dr., Kýrýkkale Yüksek Ýhtisas Devlet Hastanesi Psikiyatri Kliniði, KIRIKKALE
** Yrd. Doç. Dr., Ege Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, ÝZMÝR
çeken etken olarak ileri sürülmüþse de testosteron düzeyi ile þizofreni baþlangýcý arasýnda bir iliþki gös-terilememiþtir (Seeman ve Lange 1990). Daha çok üzerinde durulan kadýnlarda üreme dönemi boyunca östrojenin potansiyel koruyucu etkisi olmuþtur. Östro-jenin antidopaminerjik etkisi hayvan deneyleri ile gös-terilmiþtir (Riecher ve Hafner 1993). Þizofrenik bozuk-luklu kadýnlarda menstrüel siklusun östrojen düzeyinin azaldýðý dönemlerinde psikotik semptom-larýn arttýðý ve ardýndan östrojen düzeyinin yükselme-si ile birlikte azaldýðý bildirilmiþtir (Kulkarni ve ark. 1996). Þizofreni ikinci pikini 40 yaþ civarýnda yap-maktadýr. Bu dönemde menapoz ile birlikte kadýnlar-da östrojen düzeyi düþmektedir. Bu erkeklerdeki hastalýk pikini açýklamasa da erkek olgularda bu pik kadýnlardan çok daha düþüktür. Ancak erken baþlangýçlý olgulardaki erkek cinsiyette olma eðilimi ve geç baþlangýçlý olgularda kadýn cinsiyette olma eðilimi (Howard ve ark. 1999) bununla açýklanamaz. Zamanlama etkisi ile iliþkili olarak cinsiyet farklýlýðý-na dair ailesel yüklülük araþtýrýlmýþ ve etkilenebilirliði belirleyen genin X kromozomu üzerinde bulunduðu ileri sürülmüþ, ancak böyle bir lokus bulunamamýþtýr (Goldstein 1995).
Günümüzde þizofreni ile üreme iþlevleri arasýndaki olasý etiyopatogenetik iliþki incelenirken birkaç nokta üzerine durulmaktadýr. Bunlardan ilki þizofrenin baþlangýç yaþýnýn üreme döneminin baþlangýcýna denk gelmesi nedeniyle hastalýðýn ortaya çýkýþýnýn hormonal dengede ortaya çýkan deðiþikliklerle baðlan-týlandýrýlmasýdýr. Ýkincisi beyinde üreme iþlevlerinden sorumlu merkezlerin ayný zamanda þizofreni patofiz-yolojisi ile yakýndan iliþkili olduðudur. Sonuncusu ise dopaminerjik ve serotoninerjik girdilerin hipotalamus ve pitüiter bez endokrinolojisini moleküler ve biokimyasal düzeyde deðiþtirmesidir ancak bu yazýnýn konusu deðildir.
Baþlangýç Yaþý:
Þizofreninin baþlangýç yaþý, olgularýn pek çoðunda, üreme iþlevlerinin olgunlaþtýðý döneme denk gelmek-tedir. Üreme dönemi hipotalamustan GnRH (gonadotropin releasing hormon), pitüiter bezden FSH (foliküler stimülan hormon) ve LH (luteinizan hor-mon), ovaryum ve testislerden östrojen ve testostero-nun düzenli ve aralýklý salýnýmý ile karakterlidir. Üreme iþlevlerindeki deðiþikliklerin beden yapýsý ve ruhsal yapýdaki deðiþikliklerle birlikte, hýzlý bir þekilde geliþtiði ergenlik döneminde beyin seks hormon-larýnýn baskýnýna uðramaktadýr. Ergenlik ve genç
eriþkinlikte GnRH, FSH ve LH'nýn hipotalamus ve pitüiter bezden salýnýmlarýnýn sýklýðý artmaktadýr. LH'nýn düzenli aralýklarla (pulsatil) salýnýmý ve LH'nýn gonadal growth hormon ve gonadal hormon salýnýmýný uyarmasý erkeklerde 30 kez, kadýnlarda 100 kez artmaktadýr. Ergenlikte bu hormonal deðiþik-liklerle birlikte aktive olan bedensel döngü, mizaç özellikleri ve davranýþsal deðiþiklikler, eriþkin seksüel ve sosyal davranýþýn öncülleridir ve genel populas-yonun %0.5-1'inde sizofreninin baþlangýç dönemidir. Üreme döneminin baþlangýcýnda ve devamýnda dolaþýmdaki nöroeksitatör üreme hormonlarýnýn beyin üzerine etkileri vardýr. Buna eþlik eden nörofiz-yolojik dengeleyici deðiþiklikler spesifik inhibitör sis-temlerin aktivasyonu ya da endokrin eksitatör sistem-lerin aktivitesinin azalmasý olacaktýr (Janice ve Stevens 2002). Duyarlý bireylerde bu dengedeki bir bozulma þizofreninin baþlangýcý ile iliþkili olabilir. Anatomik lokalizasyon:
Þizofreni ile üreme iþlevinden sorumlu yapýlarýn santral sinir sistemindeki lokalizasyonlarýnýn benzer olduðu üzerinde düþünülmüþtür (Janice ve Stevens 2002). Hipotalamo-pitüiter-gonadal eksenin merkezi hipotalamus, gonadotropik ve gonadal hormonlarýn (GnRH ve FSH ile LH) beyindeki reseptörlerinin yoðunlaþtýðý özgül bölge limbik sistemin subkortikal ön beyin çekirdekleridir. Bu çekirdeklerin talamustan kortikal ve subkortikal yapýlara uzanan projeksiyon-larý algý, biliþ ve davranýþla ilgilidir. Limbik sistemin subkortikal ön beyin çekirdeklerinin þizofrenik olgu-larda yapýsal ve iþlevsel olarak farklýlaþtýðý yönünde bugün fazlasý ile kanýt bulunmaktadýr (Seeman 1999). Östrojen ve Psikoz:
Östrojen yokluðu hem kadýn hem erkekte psikoz için bir risk etkeni olarak öne sürülmüþtür (Howard 1999). Son yýllarda yapýlan araþtýrmalar çoðunlukla geç baþlangýçlý psikozlar ile ilgili bulgular sunmaktadýr (Seeman 1999).
Üçüncü dekadýn baþýnda kadýnda over iþlevlerinin azalmasý ile birlikte dolaþýmda ve beyinde östrojen düzeyi azalmaktadýr. Ancak altmýþlý yaþlarýn baþlarý-na kadar kadýn ve erkekte adrebaþlarý-nalde ve deri altý yað dokusunda steroidlerden östrojen üretilmektedir fakat bu dönemde bir süreksizlik ve yetmezlik baþlamak-tadýr. Merkezi sinir sisteminde en aktif östrojen östra-dioldür ve testosterondan yerel enzimatik bir reaksi-yonla üretilmektedir. Aromataz aktivitesi artan yaþla birlikte azalmaktadýr, ancak bunun oraný
bilinmemek-tedir. Glial hücrelerde baþka nörosteroidler de koles-terolden enzimatik olarak sentezlenmektedir. Kolesterolün son ürünleri katekol östrojenler ve bun-larýn sülfat konjugatlarýdýr. Yerel steroid üretimi de yaþla birlikte azalmaktadýr. Endojen östrojen kay-naklarýnýn azalmasý kadýnlarda daha erken olmak-tadýr (Smith 1994). Östrojen reseptörlerinde down regülasyon etkisiyle östrojene yanýtsýzlýk ve azalan östrojen düzeyleri geç baþlangýçlý þizofreni ile iliþkili olabilir.
Þizofreninin en büyük piki ve baþlangýç yaþý puberteye denk gelmektedir. Ýnsidans eðrileri ile östrojenin olasý etkisine dikkat çekilmektedir. Pubertede bire bir olan cinsiyet oraný adölesan ve erken eriþkinde erkek yönüne kayarken, menapoz ve sonrasýnda tersine dönmektedir (Castle ve ark. 1991). Menstrüel siklusun östrojenden yüksek döneminde ve gebelikte psikotik semptomlar ve þiddeti azalmakta, östrojenden yoksul döneminde, postpartum ve menapozda artmaktadýr (Seeman 1998). Þizofrenik kadýn olgulara akut epizod sýrasýnda nöroleptikle birlikte östrojen verildiðinde ilaca yanýt hýzlanmaktadýr (Kulkarni ve ark. 1996), menapozal dönemde östrojen replasmaný psikotik bul-gularý iyileþtirmektedir (Lindamer ve ark. 1997), pre-menstrüel östrojen ve/veya progesteron replasmaný psikotik bulgularý ve agresyonu azaltmaktadýr (Korhonen ve ark. 1995, Lewitte 1997). Erken puberte ile geç baþlangýçlý þizofreni arasýnda kadýnlarda önemli bir doðrusal iliþki gösterilmiþtir. Erkek olgu-lara ait bulgular ise bunun tam tersini göstermektedir (Cohen 1998). Erken eriþkinlikte östrojenin koruyucu etkisi sadece geç baþlangýç ve nöroleptiðe iyi yanýtla sýnýrlý deðildir, özellikle ilk onbeþ yýl içinde iyi prog-noza iþaret etmektedir (Harrison 1996).
Östrojenin dopamin yolaklarýndaki etkinliði azalttýðý ve nöroleptiðe baðlý dopamin blokajýný arttýrdýðý ileri sürülmüþtür (Hafner ve ark. 1991, Di Paolo 1994). Östrojen ilaç etkisini indüklediðinden kadýnlar nöroleptik etkisine daha sýk maruz kalmaktadýr (Seemen 1997). Hipotalamusta nöroleptik etkinin indüklediði dopamin blokajý prolaktinin fazla sal-gýlanmasýna neden olmaktadýr, bu da overlerden östrojen salýnýmýný inhibe etmekte ve göreceli bir hipoöstrojenizm ortaya çýkmaktadýr (Pinals 1996). Menapoz sonrasý tardiv diskinezi riskinin artýþý östro-jen yokluðu ile iliþkili olabilir (Seemen 1997). Bu etki ayný zamanda nöroleptik yoksunluðunda ya da ilaç dozu azaltýldýðýnda görülen diskinezi insidansýndaki artýþýn bir analoðudur. Östrojen menstrüel siklus
boyunca dalgalanmaktadýr, bunun anlamý beyindeki reseptörlerin aralýklý dolup boþalmasýdýr. Anovulatuar sikluslar, gebelik ve laktasyon dönemlerini yorumla-mak ise oldukça zordur, ancak tardiv diskinezi konusundaki hassasiyeti ortaya koymaktadýr. Eksik bilgiler tamamlandýkça þizofreninin kadýnlarda niye sönmediði ve ileri yaþlara dek sessiz kalabildiði konusundaki sorular yanýt bulacaktýr.
Son zamanlarda östrojenin biliþsel bozulmanýn þidde-ti üzerindeki etkisi tartýþýlmaktadýr. Birkaç kontrollü çalýþmada postmenapozal hormon replasman tedavisi alan kadýnlarda Alzheimer hastalýðýnýn almayanlara göre daha az ortaya çýktýðý bildirilmiþ, doz ve sürenin de etkili olduðu söylenmiþtir (Kawas 1997). Hayvan deneylerinde östrojenin asetilkolin sentezi için gerekli olan kolin asetil transferaz düzeyini arttýrdýðý göste-rilmiþtir (Birge 1997). Östrojenin biliþsel iþlevler üze-rine etkisi þizofrenik olgularla çalýþýlmamýþtýr. Östro-jenin serebral korteks ve nükleus akkümbenste 5-HT2a reseptör yoðunluðunu arttýrdýðý, amigdala, piriform ve peririnal kortekste 5-HT1a -mRNA düzeyini arttýrdýðý hayvan deneyleri ile gösterilmiþtir (Hund 1998). Bu bölgeler biliþsel iþlevler, duygudurum ve emosyonel bellekle iliþkilidir, ancak þizofrenide serotonin resep-törlerinin durumu çok net deðildir.
Östrojen beyinde bir çok düzeyde mesajcý mediatör olarak bulunmaktadýr. Östrojen etkisi doku spesifiktir (Hafner ve ark. 1991) ve ikincil östrojen reseptör-lerinin (ER beta) beyindeki daðýlýmý birincil östrojen reseptörlerinden (ER alfa) farklýdýr ve yerleþimleri göz önünde bulundurularak þizofreni ile iliþkili olduklarý ileri sürülmektedir (Kuiper 1996).
Östrojen aspartat ve glutamatý potansiyelize etmekte-dir ve inhibitör nörotransmisyonu bloke etmekteetmekte-dir. Bunun dopaminerjik sistem üzerinde kompleks ve fazik etkileri olmalýdýr. Östrojenin nörotransmitter düzeyindeki etkisi reseptör proteini üzerinde genomik bir etki ve hücrenin ateþleme hýzý üzerinde hücre membraný etkisi olmak üzere iki türlüdür (McEwen 1991, Becker 1998). Membran stabilizasyonu üzerine etkisi ile duyarlý bireylerde nöbet eþiðini düþürürken, nöbet aktivitesinin amplitüdünü arttýrmaktadýr. Bu etki östrojenin nöroleptik etkiyi potansiyalizasyon araçlarýndan biridir. Diðer taraftan progesteronun nöbet eþiðini yükseltici etkisi vardýr. Bu premenstrüel ya da menstrüel epilepsiler için aranan yanýt olabilir (Smith 1994). Duyma, koku alma, görme ve iki nokta diskriminasyonu gibi duysal algýlarý arttýrmaktadýr. Yaþlýlýkta duyularý algýlama yeteneðinin azalmasý
halusinasyonlarýn ya da sanrýlarýn ortaya çýkýþýný kolaylaþtýrýyor olabilir. Hayvan çalýþmalarýnda dolaþýmdaki östrojen düzeyinin yüksekliðinin uyarýla-bilirliði arttýrdýðý, distraktibiliteyi azalttýðý ve reaksi-yon zamanýný kýsalttýðý bulunmuþtur. Östrojen beyinde kan akýmýný arttýrmakta, metabolizmayý hýz-landýrmakta ve nöral aðlarýn etkinliðini arttýrmaktadýr (Birge 1997). Ancak unutulmamasý gereken nokta hayvan deneylerinde gösterildiði üzere hormonal et-kilerin durumsal olduðu, gündüz ve gece ritmine, glukoz düzeyine, stres düzeyine ve daha pek çok etkiye baðlý olarak deðiþtiðidir. Nöronal geliþimden sorumlu genler üzerine östrojenin etkisi vardýr. Bu genlerin iþlevleri migrasyon, büyüme ve canlý kalma, dendritik sinaps oluþumu ve yoðunluðu, antioksidan aktivite, sinaptik plastisite, nörodejenerasyon, toksik uyaranlara apoptozis yanýtý þeklinde sýralanabilir (Xu ve ark. 1998).
Þizofreni ile ilgili genlerin hangileri olduðu henüz bi-linmemekle birlikte bu genlerin ekspresyonunun akti-vasyonu beyinde baðlantýlý olduklarý nöronlarla et-kileþim içinde hastalýðý ortaya çýkarmaktadýr. Steroid hormonlar bilinen en önemli epigenetik düzenleyici-lerdir. Doku spesifik olarak gen etkisini ve dozunu kontrol etmektedirler. Þizofreni ile ilgili genler olasýlýk-la nörogeliþimi ve nörodejenerasyonu kontrol eden genler olacaktýr, GH genleri, hücre içi iletiyi düzenleyen genler ve stres yanýtýný belirleyen genler üzerinde durulmaktadýr.
Periferik dokulardan dolaþýma gelen steroidler için beyin hedef organdýr ve bu hormonlarýn yerel metabo-lizmalarý burada gerçekleþmektedir. Östrojen gen ekspresyonunu düzenleyici etkiyi hücre membranýný geçip hücre çekirdeðinde kendi reseptörlerine baðla-narak gerçekleþtirmektedir. Farklý promotorlar
kulla-narak doku spesifik etki saðlamaktadýr ki bu da gen ekspresyonunun geliþimsel düzenlemesi için çok önemlidir (Grandien 1996). Ayný hücre içerisinde her iki E reseptörü de bulunmaktadýr. Sinir hücrelerinde yapýsal ve iþlevsel düzenleme gen transkripsyonu ile saðlanmaktadýr. Genomik etkinin latensi farklý yer-lerde saatler ve yýllar arasýnda deðiþmektedir (McEwen 1992).
Östrojenin organizasyonel etkileri fetal yaþamda nöral aðýn bütünleþmesinde, yaþamýn son dönemlerinde ise ayný halkada dejeneratif süreçlerde koruyucu rolü önemli olabilir. Östrojenin merkezi sinir sistemini koruyucu etkisi þizofreninin baþlangýcýnýn ergenlik, genç eriþkinlik ve ileri yaþlarda ortaya çýkýþýný belirli-yor olabilir. Östrojen kan akýmýný ve glukoz kul-lanýmýný arttýrýcý etkisi ile nörotrofiktir. Dendrit büyümesini saðlamaktadýr ve antiapoptotiktir. Amiloid plak oluþumunu azaltmaktadýr. Serbest radikaller ve glutamat gibi oksidanlarýn ve strese glukokortikoid yanýtýnýn nörotoksik etkilerine karþý tampon görevi görmektedir. Sinir zedelenmesi ortaya çýktýðýnda yenilenmesini güçlendirmekte ve ikincil atrofiyi önlemektedir. Bu iþlevlerden herhangi birinde-ki bozulmaya neden olan etkenlerden biri psikozu tetikliyor olabilir (Tablo 1).
Bazý hastalýklarda yaþla birlikte ortaya çýkan deðiþik-likler hastalýk genlerinin aktive olmasýný saðlamak-tadýr. Bu model geç baþlangýçlý psikozlar için düþünü-lebilir. Östrojen yokluðu spesifik bazý nöronlarda böyle bir etki doðurabilir. Kan akýmýnýn azalmasý, glukoz ihtiyacýnýn artmasý, oksidatif stres ya da glukokor-tikoide baðlý stres sonucu dendritik büyüme ve sinaps yoðunluðu azalabilir, nöronal yaralanma, inflamas-yon ve atrofi üzerine koruyucu ve iyileþtirici etkinin ortadan kalkmasý ile ilerleyebilir (Howard 1999). Tablo 1. Östrojenin SSS üzerine etkileri
Nöronal etkiler Ýndirekt etkiler
Genomik etki Genomik etki ve membran Membran etkisi
etkisi (nonspesifik etkiler) (nonspesifik etkiler)
Nöronal migrasyon Glukoz metabolizmasý Nörotransmisyon Dikkat
Nöronal farklýlaþma Kan akýmý (Asetilkolin, serotonin, Bellek
Apoptozis (yaralanma, Oksidatif stres dopamin, glutamat, Algýlama inflamasyon, atrofiye baðlý) Glukokortikoidlere baðlý stres GABA, NMDA) Aktivite düzeyi Sinaps yoðunluðu Progesteron potensiasyonu
Dentritik büyüme Membran uyarýlabilirliði Myelinizasyon Amiloid plak oluþumu
Gonadal hormonlar merkezi sinir sisteminde bir düzensizlik yaratabilir ya da yaratmayabilir ancak önemli rollerinin olduðuna dair yeterince kanýt vardýr. Bunlar arasýnda psikotik semptomlarý ortaya çýkara-cak olasý etkiler bulunmaktadýr. Bunun yanýnda hangi
spesifik genlerin östrojen ile aktive olduðu ya da ses-siz kaldýðý öðrenilebilirse þizofrenideki olasý genlere yaklaþýlmýþ olacaktýr. Diðer taraftan seçici östrojen reseptör spesifisitesi arttýrýlabilirse psikoz tedavisinde yeni bir antipsikotik grubu ortaya konabilir.
Arato M, Erdos A, Polgar M (1979) Endocrinological changes in patients with sexual dysfunction under long-term neurolep-tic treatment. Pharmakopsychiatr Neuropsychopharmakol, 12:426-431.
Birge SJ (1997) The role of estrogen in the treatment of Alzheimer's Disease. Neurology, 48(Suppl 7):36-41.
Castle DJ, Wessely S, Der G ve ark. (1991) The incidance of operationally defined schizophrenia in Camberwell 1965-1985. Br J Psychiatry, 159:790-794.
Cohen RZ (1998) Puberty and schizophrenia. Master's Thesis, Institute of Medical Science, University of Toronto.
Di Paolo T (1994) Modulation of brain dopamine transmission by sex steroids. Rev Neurosci, 5:27-41.
Grandien K (1996) Determination and transcription of start-sites in the human estrogen receptor gene and identification of a novel, tissue specific, estrogen receptor mRNA isoform. Mol Cell Endocrinol, 116:207-212.
Hafner H, Behrens S, De Vry J ve ark. (1991) An animal model for the effects of estradiol on dopamine mediated behavior: implicitations for sex differences in schizophrenia. Psychiatry Res, 38:125-134.
Janice R, Stevens MD (2002) Schizophrenia: reproductive hor-mones and the brain. Am J Psychiatry, 159:713-719. Korhonen S, Saarijarvi S, Aito M (1995) Successful estradiol treatment of psychotic symptoms in the premenstruel phase. Acta Psychiatr Scand, 92:237-238.
Kuiper GGJM (1996) Cloning of a novel estrogen receptor in rat. Proc Natl Acad Sci USA, 93:5925-5930.
Kulkarni J, de Castella A, Smith D ve ark. (1996) A clinical trial of the effects of estrogen in acutely psychotic women. Schizophr Res, 20:247-252.
Lewitte SS (1997) Treatment of premenstrual exacerbation of schizophrenia. Psychosomatics, 38:582-584.
Lindamer LA, Lohr JB, Harris MJ ve ark. (1997) Gender, estro-gen and schizophrenia. Psychopharmacol Bull, 332: 221-228. McEwen BS (1992) Steroid hormones are multifunctional mes-sengers to the brain. Horm Res, 37(Suppl 3):1-10.
Pinals DA (1996) Lack of gender differences in neuroleptic response in patients with schizophrenia. Schizophr Res, 22:215-222.
Riecher-Rössler A, Hafner H, Stumbaum (1993) Can estradiol modulate schizophrenic symptomatology? Schizophr Bull, 20:203-214.
Seeman MV, Lang M (1990) The role of estrogen in schizo-phrenia gender differences. Schizophr Bull, 16:185-194. Seeman MV (1996) The role of estrogen in schizophrenia. J Psychiatry Neurosci, 21:123-125.
Seeman MV (1997) Psychopathology in women and men: focus on female hormones. Am J Psychiatr, 154:1641-1647. Seeman MV (1999) Estrogens and Psychosis. Late Onset Schizophrenia, R Howard, PV Rabins, DJ Castle (Ed), Wrightson Biomedical Publishing Ltd, Philadelphia, USA. Xu H, Gouras GK, Greenfield JP (1998) Estrogen reduces neu-ronal generation of Alzheimer beta amyloid peptides. Nat Med, 4:447-451.
