T.C.
GAZİOSMANPAŞA ÜNİVERSİTESİ
Bilimsel Araştırma Projeleri Komisyonu Sonuç Raporu
Proje No: 2010/40
YENİ 3-ARİL-3-(FENİLTİYO)-1-(TİYOFEN-3-İL) PROPAN-1-ON TÜREVLERİNİN POTASYUM TERSİYER BÜTOKSİT KATALİZİ İLE SENTEZİ
Proje Yöneticisi Yrd. Doç. Dr. Yakup BUDAK
Fen-Edebiyat Fakültesi/ Kimya Bölümü
Araştırmacılar ve Birimleri Burhan YILMAZ
Fen Bil. Ens. Yüksek Lisans Öğrencisi Fikret ELİGÜZEL
Fen Bil. Ens. Yüksek Lisans Öğrencisi
T.C.
GAZİOSMANPAŞA ÜNİVERSİTESİ
Bilimsel Araştırma Projeleri Komisyonu Sonuç Raporu
Proje No: 2010/40
YENİ 3-ARİL-3-(FENİLTİYO)-1-(TİYOFEN-3-İL) PROPAN-1-ON TÜREVLERİNİN POTASYUM TERSİYER BÜTOKSİT KATALİZİ İLE SENTEZİ
Proje Yöneticisi Yrd. Doç. Dr. Yakup BUDAK
Fen-Edebiyat Fakültesi/ Kimya Bölümü
Araştırmacılar ve Birimleri Burhan YILMAZ
Fen Bil. Ens. Yüksek Lisans Öğrencisi Fikret ELİGÜZEL
Fen Bil. Ens. Yüksek Lisans Öğrencisi
YENİ 3-ARİL-3-(FENİLTİYO)-1-(TİYOFEN-3-İL) PROPAN-1-ON TÜREVLERİNİN
POTASYUM TERSİYER BÜTOKSİT KATALİZİ İLE SENTEZİ
3-Aril-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il) propan-1-on türevleri (4a-i), 3-tiyofenil halkası içeren kalkon yapılarına tiyofenol’ün CH2Cl2 içerisinde ve KOt-Bu katalizörlüğünde katılması sonucu
yüksek verimlerle hazırlandı. Reaksiyonun mekanizması, kalkon türevlerine (3a-i) tiyofenolün Michael tipi (1,4 katılma) katılması ile açıklandı.
a) R = Ph, b) R = p-Cl-C6H4, c) R = p-Br-C6H4, d) R = p-CH3-C6H4, e) R = p-OCH3- C6H4,
f) R = m-Br-C6H4, g) R = m-CH3-C6H4, h) R = o-OCH3-C6H4, i) R = 2-thiophene(C4H3S)
Şema 1
Anahtar Kelimler: 1-(tiyofen-3-il)ethanon; Michael katılması; potasyumtersiyer
butoksit;kalkon.
(*) Bu çalışma Gaziosmanpaşa Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Komisyonu tarafından desteklenmiştir. (Proje No: 2010/40).
POTASSIUMTERT-BUTOXIDE CATALYZED SYNTHESIS OF NOVEL 3-ARYL-3-(PHENYLTHIO)-1-(THIOPHEN-3-YL) PROPAN-1-ONE DERIVATIVES
3-Aryl-3-(phenylthio)-1-(thiophen-3-yl) propan-1-one derivatives (4a-i) were prepared via the reaction of chalcone-analogua compounds (3a-i) and thiophenol in the presence of catalytic amount of KOt-Bu in CH2Cl2 with high yields. The mechanistic pathway of the
reaction was explained by the Michael-type addition of thiophenol to chalcone derivatives (3a-i).
a) R = Ph, b) R = p-Cl-C6H4, c) R = p-Br-C6H4, d) R = p-CH3-C6H4, e) R = p-OCH3-C6H4,
f) R = m-Br-C6H4, g) R = m-CH3-C6H4, h) R = o-OCH3-C6H4, i) R = 2-thiophene(C4H3S)
Scheme 1
Key Words: 1-(thiophen-3-yl)ethanone; Michael addition; potassiumtert-butoxide; chalcone
*The study was supportted by Scientific Research Projects Commission of Gaziosmanpasa University (Project No: 2010/40).
Bu projede, hedeflenen tiyofen katılma ürünleri (4a-i), sentezlenen kalkon (3a-i) türevlerine, potasyum tersiyer butoksit katalizliğinde tiyofenol katılarak sentezlendi. Bu bileĢiklerin yapıları spekroskopik analizler ve literatür bilgilerinden faydalanılarak aydınlatıldı.
ÇalıĢmamızda, biyolojik aktiflik gösterebilme kabiliyetine sahip olduğu düĢünülen 9 adet tiyofenil halkası içeren kalkon türevi sentezlendi. Daha önce bu tür katılmalar yüksek sıcaklık ve uzun zaman süresince yapıldığı halde, bizim kullandığımız potasyumtersiyer butoksit sayesinde aynı tepkime oda sıcaklığında ve 2-3 saat içerisinde gerçekleĢtirildi. Sentezlenen bu bileĢiklerin yüksek aktiviteli bileĢikler olduğu düĢünülmektedir ve bir sonraki çalıĢmada aktivite testleri yapılacaktır.
Bu projede yapılan çalıĢmalardan makale hazırlanarak saygın bir dergiye gönderilmiĢtir.
Bu çalıĢmada, çıkıĢ bileĢiklerinin sentezinde katkı sağlayan yüksek lisans öğrencilerim Burhan YILMAZ ve Fikret ELĠGÜZEL’e, her zaman yanımda olan hocam Prof. Dr. Mustafa CEYLAN’ a, arkadaĢım Meliha Burcu GÜRDERE’ ye ve projenin yürütülmesinde desteklerinden dolayı Bilimsel AraĢtırma Projeleri Komisyonuna (Proje no: 2010/40) teĢekkürlerimi sunarım.
Yrd. Doç. Dr. Yakup BUDAK Proje Yürütücüsü
ABSTRACT ĠĠ ÖNSÖZ ĠĠĠ ĠÇĠNDEKĠLER ĠV SĠMGE VE KISALTMALAR DĠZĠNĠ VĠ ġEMALAR DĠZĠNĠ VĠĠ TABLOLAR DĠZĠNĠ VĠĠ ġEKĠLLER DĠZĠNĠ VĠĠ 1. GĠRĠġ 1 2. KAYNAK ÖZETLERĠ 4 2.1. KALKONLARIN SENTEZĠ 4
2.1.1. SULU NAOH VARLIĞINDA YAPILAN SENTEZLER 5
2.1.2 SULU KOH VARLIĞINDA YAPILAN SENTEZLER 5
2. 1. 3. BAZ VE KATALĠZÖR KULLANIMI ĠLE YAPILAN SENTEZLER 6
2.1.4. MĠKRODALGA ĠLE YAPILAN SENTEZLER 7
2.1.5. FRĠEDEL-CRAFTS AÇĠLASYONU ĠLE YAPILAN SENTEZLER 7 2.1.6. TĠYOFENĠL KATILMA TEPKĠMESĠ ĠÇĠN YAPILAN SENTEZLER 7
3. MATERYAL VE YÖNTEMLER 11 3.1. KULLANILAN MATERYALLER 11 3.1.1. ARAÇ VE MALZEMELER 11 3.1.2. KĠMYASALLAR 11 3.1.2.1. REAKTĠFLER 11 3.1.2.2. ÇÖZÜCÜ VE KURUTUCULAR 11
3.1.2.3. KOLON DOLGU MADDELERĠ 11
3.1.3. SAFLAġTIRMA 11 3.1.3.1. KARBON TERAKLORÜR 12 3.1.3.2. METĠLEN KLORÜR 12 3.1.3.3. HEKZAN–PETROL ETERĠ 12 3.1.4. CĠHAZLAR 12 3.2. SAFLAġTIRMA YÖNTEMLERĠ 13 3.2.1. KOLON KROMATOĞRAFĠSĠ 13
3.2.2. ĠNCE TABAKA KROMATOĞRAFĠSĠ 13
3.2.3. KRĠSTALLENDĠRME 13
3.3. DENEYLERĠN YAPILIġI
KALKON (3A-Ġ) TÜREVLERĠNĠN SENTEZĠ ĠÇĠN
GENEL YÖNTEM 13
3.4. TĠYOFEN-KALKON TÜREVLERĠNĠN (4A-Ġ) SENTEZĠ
ĠÇĠN GENEL YÖNTEM 15
3.5. TĠYOFEN-KALKON TÜREVLERĠNĠN (4A-Ġ) VERĠM VE FĠZĠKSEL ÖZELLĠKLERĠNĠN, HYPERCHEM 8.0 PROGRAMI ĠLE
HESAPLANAN ENERJĠLERĠ ĠLE KAġILAġTIRILMASI 18 3.5.1. HESAPLAMALI KĠMYA 18
4.1. KALKON TÜREVLERĠ (3A-Ġ) 21 4.1.1. 3-FENĠL-1-(TĠYOFEN-3-ĠL)PROP-2-EN-1-ON (3A) 21 4.1.2. 3-(4-KLOROFENĠL)-1-(TĠYOFEN-3-ĠL)PROP-2-EN-1-ON (3B) 21 4.1.3. 3-(4-BROMOFENĠL)-1-( TĠYOFEN -3-ĠL)PROP-2-EN-1-ON (3C) 22 4.1.4. 1-(TĠYOFEN-3-ĠL)-3-P-TOLĠLPROP-2-EN-1-ON (3D) 22 4.1.5. 3-(4-METOKSĠFENĠL)-1-( TĠYOFEN -3-ĠL)PROP-2-EN-1-ON (3E) 23 4.1.6. 3-(3-BROMOFENĠL)-1-( TĠYOFEN -3-ĠL)PROP-2-EN-1-ON (3F) 23 4.1.7. 1-( TĠYOFEN -3-ĠL)-3-M-TOLĠLPROP-2-EN-1-ON (3G) 24 4.1.8. 3-(2-METOKSFENĠL)-1-( TĠYOFEN -3-ĠL)PROP-2-EN-1-ON (3H) 24 4.1.9. 3-( TĠYOFEN -2-ĠL)-1-( TĠYOFEN -3-YL)PROP-2-EN-1-ON (3Ġ) 25
4.2. KATILMA ÜRÜNLERĠ (4A-Ġ) 25
4.2.1. 3-FENĠL-3-(FENĠLTĠYO)-1-(TĠYOFEN-3-ĠL)PROPAN-1-ONĠ (4A) 25 4.2.2.3-(4-KLORFENĠL)-3-(FENĠLTĠYO)-1-(TĠYOFEN-3-ĠL) PROPAN-1-ON (4B) 26 4.2.3. 3-(4-BROMFENĠL)-3-(FENĠLTĠYO)-1-(TĠYOFEN-3-ĠL) PROPAN-1-ON (4C) 26 4.2.4. 3-FENĠL-1-(TĠYOFEN-3-ĠL)-3-P-TOLĠLPROPAN-1-ON (4D) 27 4.2.5. 3-(4-METOKSĠFENĠL)-3-(FENĠLTĠYO)-1-(TĠYOFEN-3-ĠL) PROPAN-1-ON (4E) 27 4.2.6. 3-(3-BROMOFENĠL)-3-(FENĠLTĠYO)-1-(TĠYOFEN-3-ĠL) PROPAN-1-ON (4F) 28 4.2.7. 3-(FENĠLTĠYO)-1-(TĠYOFEN-3-ĠL)-3-M-TOLĠLPROPAN-1-ON (4G) 28 4.2.8. 3-(2-METOKSĠFENĠL)-3-(FENĠLTĠYO)-1-(TĠYOFEN-3-ĠL) PROPAN-1-ON (4H) 29 4.2.9. 3-(FENĠLTĠYO)-3-(TĠYOFEN-2-ĠL)-1-(TĠYOFEN-3-ĠL) PROPAN-1-ON (4Ġ) 30 5. SONUÇ VE TARTIġMA 31 KAYNAKLAR 32 EKLER 35
SİMGE ve KISALTMALAR DİZİNİ Simgeler Açıklama : Kimyasal Kayma d : Dublet dd : Dubletin dubleti dq : Dubletin quarteti dt : Dubletin tripleti J : EtkileĢme Sabiti Hz : Hertz s : Singlet t : Triplet m : Multiplet Kısaltmalar Açıklama KOt-Bu : Potasyum-tersiyer-bütoksit CH2Cl2 : Metilen klorür CCl4 : Karbontetraklorür CDCl3 : Dötorokloroform
NMR : Nükleer Manyetik Rezonans E. N. : Erime Noktası
IR : Infrared
KBr : Potasyum Bromür m- : meta
NaSO4 : Sodyum Sülfat
NMR : Nükleer Manyetik Rezonans o- : orto
p- : para
Şema Sayfa
ġema 1.1. Kalkon (3a-i) sentezi için genel reaksiyon………... 2
ġema 1.2. Kalkon katılma ürünleri (4a-i) için genel reaksiyon ……….... 3
ġema 2.1. Claisen-Schmidt kondenzasyonu genel reaksiyon Ģeması ……….. 4
ġema 2.2. Kalkon sentez yöntemleri ………. 4
ġema 2.3. Sulu NaOH varlığında yapılan kalkon sentezi ………. 5
ġema 2.4. Sulu KOH varlığında yapılan kalkon sentezi……….... 6
ġema 3.1. Kalkon sentez Ģeması………... 14
ġema 3.2. Katılma ürünü sentezi……….. 15
TABLOLAR DİZİNİ Tablo Sayfa Tablo 3.1. Elde edilen kalkon türevleri……….. 14
Tablo 3.2. Sentezlenen 4a-i kalkon katılma türevleri………. 16
Tablo 3.3. Sentezlenen 4a–i kalkon katılma türevlerinin Hyperchem 8.0 programı ile hesaplanan enerjileri………. 20 ŞEKİLLER DİZİNİ ŞEKİL Sayfa ġekil 4.2.1 3-Fenil-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-oni (4a) 400 MHz 1 H-NMR spektrumu (CDCl3)……… 35
ġekil 4.2.2 3-Fenil-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-oni (4a) 100 MHz 13 C-NMR spektrumu (CDCl3)……… 35
ġekil 4.2.3 3-(4-Klorfenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4b) 400 MHz 1 H-NMR spektrumu (CDCl3)……….. 36
C-NMR spektrumu (CDCl3)……… 36 ġekil 4.2.5 3-(4-Bromfenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4c) 400 MHz 1 H-NMR spektrumu (CDCl3)……… 37 ġekil 4.2.6 3-(4-Bromfenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4c) 100 MHz 13 C-NMR spektrumu (CDCl3)……… 37 ġekil 4.2.7 3-Fenil-1-(tiyofen-3-il)-3-p-tolilpropan-1-on (4d) 400 MHz 1 H-NMR spektrumu (CDCl3)……… 38 ġekil 4.2.8 3-Fenil-1-(tiyofen-3-il)-3-p-tolilpropan-1-on (4d) 100 MHz 13 C-NMR spektrumu (CDCl3)……… 38
ġekil 4.2.9 3-(4-Metoksifenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il) propan-1-on (4e) 400
MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3)……… 39
ġekil4.2.10 3-(4-Metoksifenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il) propan-1-on (4e) 100 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3)………. 39 ġekil4.2.11 3-(3-Bromofenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4f) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3)………. 40 ġekil4.2.12 3-(3-Bromofenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4f) 100 MHz 13 C-NMR spektrumu (CDCl3)………. 40 ġekil4.2.13 3-(Feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)-3-m-tolilpropan-1-on (4g)400 MHz 1 H-NMR spektrumu (CDCl3)……… 41 ġekil4.2.14 3-(Feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)-3-m-tolilpropan-1-on (4g) 100 MHz 13 C-NMR spektrumu (CDCl3)……… 41
ġekil4.2.15 3-(2-Metoksifenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il) propan-1-on (4h) 400
MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3)……… 42
ġekil4.2.16 3-(2-Metoksifenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il) propan-1-on (4h)100
MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3)……… 42
ġekil4.2.17 3-(Feniltiyo)-3-(tiyofen-2-il)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4i) 400 MHz
1
H-NMR spektrumu (CDCl3)………. 43
ġekil4.2.18 3-(Feniltiyo)-3-(tiyofen-2-il)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4i) 100 MHz
13
C-NMR spektrumu (CDCl3)………. 43
ġekil4.2.19 3-Fenil-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-oni (4a) ’un HyperCem 8.0 kullanılarak hesaplanan en kararlı yapısının 3D görünümü
ġekil4.2.21 ġekil4.2.22 ġekil4.2.23 ġekil4.2.24 ġekil4.2.25 ġekil4.2.26 ġekil4.2.27 ġekil4.2.28
HyperCem 8.0 kullanılarak hesaplanan en kararlı yapısının 3D görünümü
3-(4-Bromfenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4c) ’un HyperCem 8.0 kullanılarak hesaplanan en kararlı yapısının 3D görünümü
3-Fenil-1-(tiyofen-3-il)-3-p-tolilpropan-1-on (4d) ’un HyperCem 8.0 kullanılarak hesaplanan en kararlı yapısının 3D görünümü
3-(4-Metoksifenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il) propan-1-on (4e)’un HyperCem 8.0 kullanılarak hesaplanan en kararlı yapısının 3D görünümü
3-(3-Bromofenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4f) ’un HyperCem 8.0 kullanılarak hesaplanan en kararlı yapısının 3D görünümü
3-(Feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)-3-m-tolilpropan-1-on (4g)’un HyperCem 8.0 kullanılarak hesaplanan en kararlı yapısının 3D görünümü
3-(2-Metoksifenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il) propan-1-on (4h) ’un HyperCem 8.0 kullanılarak hesaplanan en kararlı yapısının 3D görünümü
3-(Feniltiyo)-3-(tiyofen-2-il)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4i) ’un HyperCem 8.0 kullanılarak hesaplanan en kararlı yapısının 3D görünümü
3-Fenil-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4a)’un Kütle spektrumu 45 46 47 48 49 50 51 52 53
1. GİRİŞ
-DoymamıĢ ketonlar özellikle 1,3-diarilprop-2-en-1-on yapısı içeren bileĢiklere kalkonlar adı verilir. Kalkonlar hem doğal hemde sentetik açıdan önemlidir. Bu tür bileĢikler ayrıca geniĢ bir biyolojik aktivite spektrumuna sahiptirler (Lunardi ve arkadaĢları, 2003). Bu nedenle, kalkon ve türevleri üzerine son yıllarda çok sayıda çalıĢma yapılmıĢtır.
Yapılan bu çalıĢmalar kalkonların, antihelminitik, amoebicidal, antiülser, antiviral, böcek öldürücü (Rolf ve ark. 1978), antikanser (Kumar ve ark. 2003), antiinflamatuar (Herencia ve ark. 1998), antibakteriyel (Ankhiwala 1990), anti-sıtma (Ram ve ark. 2000), antiprotozoalsitotoksik aktivite spektrumuna sahip olduklarını ortaya koymuĢtur (Lunardi ve ark. 2003). Özellikle son yıllarda yapılan kanser ilaçları çalıĢmaları, 2’-oksijenlenmiĢ kalkon türevlerinin MCF-7 meme kanseri (Rao ve ark. 2004), (E)-1-(4’-hidroksifenil)but-1-en-3-on’un ise genel antitümör hücreleri üzerine etkili olduğunu göstermiĢtir.
Kalkonlar, farklı türlerde optik cihazlarda, holografik kayıt teknolojisinde ve polimerler çalıĢmalarında UV-absorbsiyon filtresi olarak (özellikle hidroksi grubu içeren kalkonlar) gıda endüstrisinde anti-oksidant (Mukherje ve ark. 2001), tatlandırıcı ilaç (Mrisra ve ark. 1973), kozmetikte güneĢten koruyucu madde ve fotografik emülsiyon ajanı (Yasui ve ark. 1992) olarak ta kullanılmaktadırlar.
Yukarıda bahsedilen özelliklerinden de anlaĢılacağı gibi endüstri sektöründe kullanılan ve gösterdikleri biyolojik aktivitelerle ön plana çıkan kalkonlar sentetik açıdan oldukça önemli bileĢikler arasındadır
Özellikle kalkon analoglarınında tiyofen grubu bulunduran çok sayıda bileĢiğin değiĢik biyolojik aktiviteye (antiprotozal aktivite, Bijan ve ark. 1977), sahip oldukları bilinmektedir.
Ayrıca, kalkonların yapılarında α,β-doymamıĢ sistem içermeleri, onları kimyasal olarak da önemli kılmakta ve çok sayıda hetero halkalı bileĢiğin sentezinde çıkıĢ bileĢiği olarak kullanılmaktadır. Bu açıdan kalkonlar, karbon-karbon, karbon-sülfür ve karbon-azot bağı oluĢturmak için ideal bileĢiklerdir.
Kalkonların katılma türevlerini elde etmek için birçok çalıĢma yapılmıĢtır. Yapılan bu çalıĢmalar da katalizör olarak HClO4–SiO2 (Khatik ve ark., 2007), InBr3
(Bandini ve ark., 2002), Zn(ClO4)2.6H2O (Gang ve ark., 2005), Hf(OTf)3 (Kobayashi ve
ark., 2001), Bi(NO3)3 (Srivastava ve ark., 2003), Bi(OTf)3 (Alam ve ark., 2003),
Cu(BF4)2 (Garg ve ark.,2005) yüksek sıcaklık ve yüksek basınç altında kullanılmıĢtır.
Yukarıda bahsettiğimiz gibi tiyofen halkası içeren kalkon türevleri biyolojik açıdan önemlidir. Bu çalıĢmalarda yapılan reaksiyonların birçoğu; uzun reaksiyon sürelerinde, yüksek sıcaklık, karmaĢık ayırma teknikleri, kuru ve zor reaksiyon Ģartlarında yapılmıĢ ve düĢük verimlerle sentezlenmiĢtir. Bu amaçla projemizde kalkon türevlerine, tiyofenol grubunu ılıman Ģartlarda, kısa reaksiyon sürelerinde ve yüksek reaksiyon verimi ile nasıl katabileceğimizi araĢtırdık. Yaptığımız bir dizi çalıĢma sonunda potasyum tersiyer bütoksit katalizi ile yapılan denemeler olumlu sonuç verdi. Optimum Ģartları belirledikten sonra, projemizde hedeflediğimiz bileĢiklerin sentezine geçildi.
Projemizde hadeflediğimiz tiyofen halkası içeren kalkon türevleri (3a-i), ilgili keton (1) ve aldehitlerin (2a-i) sodyum hidroksit ile oda sıcaklığında aldol kondenzasyonu yoluyla sentezlendi (ġema 1.1).
a) R’ = Ph, b) R = p-Cl-C6H4, c) R = p-Br-C6H4, d) R = p-CH3-C6H4, e) R = p-OCH3-C6H4,
f) R’ = m-Br-C6H4, g) R = m-CH3-C6H4, h) R = o-OCH3-C6H4, i) R = 2-tiyofen(C4H3S)
Ġkinci aĢamada sentezlenen kalkon türevlerine (3a-i) oda sıcaklığındatiyofenol katılması sonucu 3-aril-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il) propan-1-on türevleri (4a-i) sentezlendi (ġema 1.2).
2. KAYNAK ÖZETLERİ 2.1. Kalkonların Sentezi
Kalkonların sentezi, bazik ortamda asetofenon ve benzaldehit türevlerinin kondenzasyonu (Claisen-Schmidt kondenzasyonu) temeline dayanır. Reaksiyonlar, Asetofenon ve aldehitin etanol veya metanol içerisindeki çözeltisine NaOH, KOH veya Ba(OH)2’in alkolik veya sulu çözeltilerinin ilave edilip genellikle oda sıcaklığında
karıĢtırılması ile gerçekleĢtirilir (Budak, 2009). Bunların yanında kalkonlar, katalizör olarak SOCl2 (Hu ve ark, 2004), KF-Al2O3 (Li ve ark, 2002), NaNO3/NP, LiNO3/NP
(Sebiti ve ark, 2002), kullanılarak da sentezlenmiĢtir (ġema 2.1).
i - Toz KOH, ii - %60 KOH, iii - %50 NaOH, iv - %10 NaOH, v - %50 Ba(OH)2
Şema 2.1. Claisen-Schmidt kondenzasyonu genel reaksiyon Ģeması
Bu yöntemleri aĢağıdaki gibi sınıflandırabiliriz.
Şema 2.2. Kalkon sentez yöntemleri a) Sulu NaOH varlığında yapılan sentezler
b) Sulu KOH varlığında yapılan sentezler,
d) Mikrodalga ile yapılan sentezler,
e) Friedel-Crafts açilasyonu ile de sentezlenebilirler.
2.1.1. Sulu NaOH varlığında yapılan sentezler
Kalkonların laboratuar ortamında sentezi 1930’ lu yıllara dayanır. Drake (1930), etanol içerisindeki furfural ve asetofenonun çözeltisine sulu NaOH çözeltisini buz banyosunda ilave ettikten sonra karıĢımı su banyosunda sıcaklığı 20-30 0
C de 3 saat karıĢtırarak kalkon sentezini gerçekleĢtirmiĢlerdir (ġema 2.3).
O O CH3 O + O O H NaOH Etanol X X X= p-Br
Şema 2.3. Sulu NaOH varlığında yapılan kalkon sentezi
Satyanarayana ve ark., (2004), bazı kalkonların sentezini metanol içerisinde, asetofenon ve benzaldehit türevlerini % 50’lik NaOH ile oda sıcaklığında bir gece karıĢtırarak gerçekleĢtirmiĢtir. O CH3 O + % 50 NaOH Metanol H O R R X X
X: 2-OH, 3-OH, 4-OH R: 4-OMe; 3,4-OMe; 3,4-Metilendioksi
2.1.2 Sulu KOH varlığında yapılan sentezler
Lin ve ark., (2002), ise kullandığı sentez yönteminde asetofenon ve benzaldehit türevlerini etanol içerisinde karıĢtırırken % 60’lık KOH çözeltisi damlatmıĢlar, reaksiyona 2 gün 0 0C’de devam etmiĢlerdir (ġema 2.4).
O CH3 O + % 60 KOH Etanol, 0oC 2 gün H O Y Y X X X: o, m, p-OH; o, m, p-F; o, m, p-OCH3; o, m, p-NH2; o, m, p-Br;
Y: o, m, p-OH; o, m, p-I; o, m, p-OCH3; o, m, p-NH2; o, m, p-Br;
Şema 2.4. Sulu KOH varlığında yapılan kalkon sentezi 2. 1. 3. Baz ve Katalizör kullanımı ile yapılan sentezler
Literatürde kalkonların sentezi için farklı katalizörler kullanılarak gerçekleĢtirilen benzer yöntemler bulunmaktadır.
Sebti ve ark., (2001), asetofenon ve benzaldehit türevlerini metanol içerisinde ve katalitik miktarda doğal fosfat katkılı NaNO3/NP ile 24 saat oda sıcaklığında
etkileĢtirerek yeni bir yöntemle ve yüksek verimlerde kalkon türevleri sentezlemiĢlerdir. NaNO3 O CH3 O + % 60 KOH Etanol, 0oC 2 gün H O R3 R1 R3 R2 R2 R1 R1: H, Cl, OCH3 R 2 : H, NO2 R 3 : H, OCH3
Li ve ark., (2002), kalkonların sentezinde katalizör olarak KF-Al2O3 karıĢımını
kullanmıĢlardır. Elde edilen sonuçlar % 10’ luk KOH katalizörlüğünde yapılan sentezler ile karĢılaĢtırılarak KF-Al2O3 karıĢımını etkinliğini incelemiĢlerdir.
ArCHO + CH3CPh
O
Katalizör, çözücü ArCH=CHCPh
O
Ar : C6H5, 4CH3OC6H4; 3,4-(OCH2O)C6H3; 3-NO2C6H4; 4-ClC6H4; 3-ClC6H4;
2.1.4. Mikrodalga ile yapılan sentezler
Babu ve ark., (1997), furaldehit ve p-asetofenon türevlerini kuru etanol içerisinde katalitik miktardaki NaOH ile mikrodalga ıĢını (210 watt) altında %88-95 verimlerle 2 dakika gibi kısa bir sürede etkileĢtirerek furaldehitten türeyen kalkon türevlerini sentezlemeyi baĢarmıĢlardır.
O O CH3 O + O O H NaOH Etanol X X X : H, OCH3, CH3, Cl 2.1.5. Friedel-Crafts açilasyonu ile yapılan sentezler
Batt ve ark., (1993), ise kalkonların sentezi için farklı yöntemler kullanmıĢlardır. Yaptıkları ilk çalıĢmada asetofenon ve benzaldehit türevlerini oda sıcaklığında NaOH ile muamele ederek kalkonları sentezlemiĢlerdir.
25 0C
Ar' CH3
O
+ ArCHONaOH/ EtOH 24 saat , Ar'H+ Cl Ar O AlCl3/CH2Cl2 -5 0C, 30 dakika Ar' Ar O
2.1.6. Tiyofenil katılma tepkimesi için yapılan sentezler
Grubumuz (Ceylan, 2010) tarafından kalkon türevlerine çözücüsüz ortamda tioglikolik asit katılmıĢ ve katılma ürünleri elde edilmiĢtir.
Ceylan ve arkadaĢaları (Ceylan, 2010) , oda sıcaklığında aminotiyol’ ü sentezledikleri kalkon türevlerine yüksek verimlerde katmayı baĢarmıĢlardır (ġema 1.6.).
R = 4-CIC6H4; 4-BrC6H4; 4-CH3C6H4; R = 4-OCH3C6H4; R = furil; R = thienyl
R’ = furil; R’ = thienyl;
Ansari ve arkadaĢları yaptıkları bir çalıĢmada sentezledikleri kalkonlara asidik ortamda 2-aminotiyol katarak tiyofenol katılma ürünü üzerinden benzotiyazepinleri sentezlemiĢlerdir. i) ii) iii) H O R1 CH3 O R2 O R1 R2 S N R1 R2 S HN R1 R2
i) EtOH, 4M NaOH 3 saat. ii) DeriĢik HCl, MeOH, 2-aminobenzaldehit iii) LiAlH4, THF, 20-120
dakika. R1: H, 2-OH, 4-NH2 R2: H, 2-OH, 2-Cl, 4-Cl, 2-MeO, 3-MeO, 4-MeO, 4-Me, 4F, 3,4-(OCH2O),
4-NO2, 2-Br
Manzorati ve arkadaĢları (Manzorati, 2002) tiolesterlere, tiollerin bir serisini katmıĢ 1,4-katılma ürünlerini elde etmiĢlerdir.
Ranu ve arkadaĢları (Ranu, 2005) çeĢitli kalkon türevlerine InCl3
katalizörlüğünde Michael katılması ile tiyolleri katmıĢlardır.
Jha ve Joshi (2002) Michael katılma reaksiyonu ile ilgili yapılan katılma tepkimelerini araĢtırmıĢ ve bir makalede toplamıĢlardır. Bu makaleden seçilen katılma örnekleri aĢağıda verilmiĢtir.
Kumar ve Akanksha (Kumar ve Akanksha, 2007) amino asit katalizi ile tiyoller ile kalkonları Michael tepkimesi ile birbirine katmıĢlardır.
3. MATERYAL VE YÖNTEMLER
Yapılan bu araĢtırma projesindeki çalıĢmalar GaziosmanpaĢa Üniversitesi Fen-Edebiyat Fakültesi Kimya Bölümü Organik AraĢtırma Laboratuarlarında gerçekleĢtirildi.
3.1. Kullanılan Materyaller 3.1.1. Araç ve Malzemeler
Reaksiyonların karıĢtırılması için kullanılan Manyetik karıĢtırıcı, çözücülerin buharlaĢtırılması için kullanılan döner buharlaĢtırıcı, maddelerin saflaĢtırlması amacı ile kullanılan kolon ve ince tabaka kromatografisi, reaksiyonların takibi için UV lambası ve çeĢitli özellikte cam malzemeler.
3.1.2. Kimyasallar
3.1.2.1. Reaktifler
Aldehit ve keton türevleri, Potasyum tersiyer butoksit ve tiyofenol. Bu reaktifler ticari olarak (Merck, Aldrich ve Fluka) temin edildi.
3.1.2.2. Çözücü ve Kurutucular
Etanol, kloroform, metilen klorür, hekzan, karbontetraklorür, Etanol, kloroform, metilen klorür ve hekzan literatürde belirtilen yöntemlere göre saflaĢtırılarak kullanıldı. Diğer çözücüler ise saf olarak alındığından (Merck) saflaĢtırma iĢlemi yapılmadan kullanıldı.
3.1.2.3. Kolon Dolgu Maddeleri
Silika jel 60 (0,063-0,200 mm) (Merck). Aluminium oxide 90 active basic, Aluminium oxide 90 active neutral
3.1.3. Saflaştırma
Deneylerde kullanılan tüm kimyasal madde ve çözücülerin saflaĢtırma iĢlemleri literatürde belirtildiği gibi yapıldı.
3.1.3.1. Karbon teraklorür
DeriĢik H2SO4 ile çalkalandıktan sonra, organik faz CaCl2 ve MgSO4 üzerinden
kurutulur. Son olarak P2O5 üzerinden destile edilir. 3.1.3.2. Metilen klorür
Su ile iyice yıkandıktan sonra, K2CO3 veya CaCl2 ile kurutulur. P2O5, CaSO4
veya Na2SO4 ile reflüks edilir ve son olarak destillenir.
3.1.3.3. Hekzan–Petrol Eteri
DeriĢik H2SO4 ile birkaç kez yıkandıktan sonra, KMnO4 ‘ün rengi kaybolana
kadar 10’ luk H2SO4 ile tekrar yıkanır. Sulu Na2CO3 ile çalkalanır ve CaCl2 veya
Na2SO4 ile kurutulur, destile edildikten sonra kullanılır.
Sodyum sülfat (Na2SO4), kalsiyum klorür (CaCl2).
3.1.4. Cihazlar 1 H-NMR Varian 400 MHz Spektrometre Bruker 400 MHz “ 13 C-NMR Varian 100 MHz Spektrometre Bruker 100 MHz “
IR Jasco 430 FT/IR Spektrometre
Erime Noktası Cihazı
3.2. Saflaştırma Yöntemleri
Elde edilen ham ürünlerin ve çözücülerin ayırma ve saflaĢtırma iĢlemlerinde, destilasyon, kristallendirme ve kolon kromatografisi, ince tabaka kromatografisi teknikleri kullanıldı.
3.2.1. Kolon kromatoğrafisi
Silika Jel 60 (0,063-0,200 mm), Aluminium oxide basic, Aluminium oxide neutral (Merck)
3.2.2. İnce Tabaka Kromatoğrafisi
Silika Jel 60 HF 254+366 (Preparatif) (Merck)
3.2.3. Kristallendirme
Reaksiyon sonunda oluĢan ürünler etanol, kloroform/hekzan ve karbontetraklorür/hekzan karıĢımı çözücü sistemlerinde buzdolabında kristallendirildi.
3.3. DENEYLERİN YAPILIŞI
Kalkon (3a-i) Türevlerinin Sentezi İçin Genel Yöntem
Kalkonlar, 1-(tiyofen-3-il)etanon (1)’ un bazik ortamda 15 ml etanoldeki çözeltisine sodyum hidroksitin (2.5 mol) sudaki çözeltisi ilave edilerek manyetik karıĢtırıcıda 5 dakika karıĢtırıldı. Daha sonra aldehit türevleri (2a-i)’nin 10 ml etanol deki çözeltisi karıĢıma ilave edildi. KarıĢtırma iĢlemine 3 saat devam edildi. Etanol evaporatörde uzaklaĢtırıldıktan sonra kalıntı az miktarda kloroform ile çözüldü. Çözelti asitlendirilerek kloroform ile (3x20 ml) ekstrakte edildi. Na2SO4 ile kurutuldu, çözücü
a) R’ = Ph, b) R = p-Cl-C6H4, c) R = p-Br-C6H4, d) R = p-CH3-C6H4, e) R = p-OCH3-C6H4,
f) R’ = m-Br-C6H4, g) R = m-CH3-C6H4, h) R = o-OCH3-C6H4, i) R = 2-tiyofen(C4H3S)
Şema 3.1. Kalkon Sentezi Ģeması Tablo 3.1. Elde edilen kalkon türevleri.
Keton Aldehit Ürün mp (0C) Verim , %
1 105-106 oC 98 2a 3a 124-125oC 98 2b 3b 1 132-133 oC 98 1 2c 3c 1 118-119 oC 99 2d 3d 1 47-48 oC 98 2e 3e 1 91-92 oC 97 2f 3f 1 80-81 oC 99 2g 3g
1 69-70 oC 93
2h 3h
1 82-83 oC 96
2i 3i
3.4. Tiyofen-kalkon türevlerinin (4a-i) Sentezi İçin Genel Yöntem
Bir önceki basamakta sentezlenen kalkon türevlerine (3a-i), tiyofenol’ un 1,4- katıl reaksiyonları gerçekleĢtirildi. Tiyofenolün katılma reaksiyonlarının optimum Ģartlarını belirlemek için kullanılacak katalizör için uygun çözücü araĢtırıldı. Bu amaçla yapılan denemeler sonucu en uygun çözücünün CH2Cl2 olduğu tespit edildi. En iyi
verimin 1 mol kalkon ve 1mol tiyofenolün CH2Cl2 içerisinde, oda sıcaklığında 3 saat
karıĢtırılması ile elde edileceği belirlendi. Kalkon türevleri (1 mol) (3a-i) 5 ml metilen klorürde çözülerek manyetik karıĢtırıcıda 2 dakika karıĢtırıldı. Daha sonra 1 mol tiyofenolün 5 ml metilen klorürde hazırlanan çözeltisi damla damla karıĢıma ilave edildi. Bu karıĢıma katalitik miktarda KOt-Bu ilave edildi. Reaksiyon 3 saat sonra bitirilerek metilen klorür ile (3x20 ml) ekstrakte edildi. Na2SO4 ile kurutuldu ve çözücü
döner buharlaĢtırıcı ile uzaklaĢtırıldı. Elde edilen madde % 80–20 hekzan kloroform ile kristallendirildi.
a) R = Ph, b) R = p-Cl-C6H4, c) R = p-Br-C6H4, d) R = p-CH3-C6H4, e) R = p-OCH3-C6H4,
f) R = m-Br-C6H4, g) R = m-CH3-C6H4, h) R = o-OCH3-C6H4, i) R = 2-tiyofen(C4H3S)
Tablo 3.2. Sentezlenen 4a–i kalkon katılma türevleri
Numara Ürünler Zaman (h) Mp (0C) Verim, %
4a 2.5 90-91 oC 93 4b 2.5 87-88 oC 93 4c 2.5 97-98 oC 88 4d 2.5 57-58 oC 94 4e 2.5 Renksiz sıvı 82 4f 2.5 88-89 oC 85
Numara Ürünler Zaman (h) Mp (0C) Verim, % 4g 2.5 Sarı sıvı 81 4h 2.5 Sarı sıvı 86 4i 2.5 Yağımsı sıvı 73
3.5. Tiyofen-kalkon türevlerinin (4a-i) verim ve fiziksel özelliklerinin, Hyperchem 8.0 programı ile hesaplanan enerjileri ile kaşılaştırılması
3.5.1. Hesaplamalı Kimya
Deneysel Kimya, kimyasal yapıları ve tepkimeleri temel fizik kanunlarına kullanarak laboratuar ortamında gerçekleĢtirerek açıklamaya çalıĢır. Hesaplamalı kimya ise deneysel sonuçları fizik ve matematiksel yöntemleri kullanarak elde edilen sonuçları yorumlar, böylece deneysel kimya ile hesaplamalı kimya arasında bir köprü kurar. Hesaplamalı kimya ile sadece kararlı molekülleri değil, aynı zamanda kısa-ömürlü, kararsız ara ürünler ve geçiĢ hallerini de çalıĢmak mümkündür. Bu Ģekilde, gözlem yolu ile elde edilmesi mümkün olmayan moleküller ve tepkimeler hakkında bilgi sahibi olunabilir. Bu hesaplamalar ile elde edilen nitel veya nicel sonuçlar, kimyacıların çok faydalı öngörülerde bulunmasını sağlar.
Kimyasal arastırmalarda, moleküllerin yapılarını, enerjilerin ve diger özelliklerini belirlemek açısından hesaplama çok önemlidir. Hesaplamalar ve deneysel yöntemler arasında dayandıkları temel ilkeler açısından pek çok benzerlikler yer almasına karsın çok önemli bir fark vardır. Deneysel yöntemleri gerçeklestirebilmek için depolarda siselenmis maddelere ihtiyaç vardır. Hesaplamalar ise simdiye kadar elde edilmemis, hatta gerçek kosullarda olusmayan bilesikler için bile kolayca uygulanabilmektedir. Zamanımıza kadar yapılan hesaplamaların çogunlugu bilinen ve kararlı maddeler hakkında ekstra bilgilerin hesaplama yoluyla kontrolü ile sınırlıdır. Halbuki bugün bilgisayar programları ile yapılan hesaplamalar sonucu edinilen bilgiler, deneysel yöntemlere kıyasla daha fazla dikkate deger nitelikte oldugunu ortaya koymustur. Hesaplama sonuçlarının güvenilir olmayabilecegi seklinde itirazlar olsa da yaygın olarak kullanılan yöntemlerin iyi ve zayıf yönleri bilinmektedir. Böylece gerçekçi tahminler yapılabilmektedir. Bazı durumlarda, yaygınlasmakta olan birçok hesaplama yöntemi sonuçları, deneysel sonuçlara göre daha güvenli olmaktadır.
Hızla gelisen bilgisayar teknolojisi kimyacıların pek çok çalısma alanına girmistir. Deneysel sonuçların teorik hesaplamalarla desteklenmesi zorunlu hale gelmistir.
Deneysel yöntemlerle yapılması oldukça zor olan destekleyici veriler, bilgisayar programları ile elde edilebilmektedir.
Yasamda bu derece yaygın olarak karsılasılan bu moleküllerin detaylı bir sekilde incelenmesi gerekmektedir. Bu incelemeler sentez için olabilecegi gibi olası biyolojik etkinliklerinin ve kullanılabilecegi yerlerin saptanması için de yapılmaktadır. Bu incelemeler deneysel olabilecegi gibi teorik çalısmalar seklinde, bilgisayar teknolojisine paralel olarak gelistirilen paket programlarla basarılı çalısmalar yapılmıstır (Kon, 2006).
HyperCem 8.0 kullanarak moleküllerin üç boyutlu Ģekli oluĢturulması yanında, moleküllerin geometrisi ve geometri optimizasyonu ile enerjisi de belirlenebilir. Ayrıca bu programla, moleküllerin bağ açıları, bağ uzunlukları, oluĢum entalpileri, dipol momentleri hesaplanabilir. Bu hesaplamalar ile elde edilen nitel veya nicel sonuçlar araĢtırmacıların çok faydalı tahminlerde bulunmasını sağlar. Bu yöntem, kimyasal yapıları ve tepkimeleri deney yapmadan incelemek için kullanılabilir. Projemizde esas amacımız bileĢikleri sentezlemekti bu tip çalıĢmalar üzerine yoğunlaĢtığımız için sentezleyeceğimiz moleküllerin yapıları, enerjileri ve molekülün verimi arasında bir iliĢki olup olmadığı konusunda araĢtırma yapılması planlandı. Kalkon yapısında bulunan orto, para ve meta pozisyonlarının verime ve molekülün fiziksel haline etkisi olup olmadığı incelenecekti. Fakat yapılan enerji hesaplamaları, verim ve molekülün fiziksel halinin deneysel verilerle bağlantılı olduğu konusunda literatürlerle desteklenecek olumlu veriler elde edilemedi. AĢağıdaki tabloda görüldüğü gibi hesaplanan enerjilerin verim ve molekülün fiziksel hali ile bir bağlantısı olduğu anlaĢılamadı. Bu nedenle düĢünülen çalıĢmalar yapılmadı.
Tablo 3.3. Sentezlenen 4a–i kalkon katılma türevlerinin Hyperchem 8.0 programı ile
hesaplanan enerjileri
Bileşik Numarası
Bileşiğin Yapısı Bileşik
verimi % Bileşiğin E.N. (0C) Bileşiğin Hesaplanan enerjisi kcal/mol 4a 93 90-91 oC 169.52 4b 93 87-88 oC 26.89 4c 88 97-98 oC 26.54 4d 94 57-58 oC 27.07 4e 82 Sıvı 28.64 4f 85 88-89 oC 26.33 4g 81 Sıvı 26.89 4h 86 Sıvı 99.98 4i 73 Sıvı 248.27
4. BULGULAR VE TARTIŞMA
4.1. Kalkon Türevleri (3a-i)
4.1.1. 3-Fenil-1-(tiyofen-3-il)prop-2-en-1-on (3a): Renksiz kristal verim: %98, E.N :
105-106 oC. 3a IR (KBr): 3094, 2961, 2840, 1670, 1638, 1617, 1515, 1417, 1229, 976, 762, 618 cm-1. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): = 8.18-8.19 (m, 1H), 7.83 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.69 (brd, J = 5 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 4H), 7.37 (dd, J = 5, 2.8 Hz, 1H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): = 183.93, 144.09, 143.10, 134.80, 132.16, 130.55, 128.98, 128.46, 127.47, 126.56, 122.69.
Elemental Analiz C13H10OS: C, 72.87; H, 4.70; S, 14.96. Found: C, 72.60; H, 4.42; S,
15.14.
4.1.2. 3-(4-Klorofenil)-1-(tiyofen-3-il)prop-2-en-1-on (3b): Sarı renkli kristal verim:
% 98 E.N: 124-125oC. 3b IR (KBr): 3084, 1615, 1564, 1405, 1229, 1197, 1087, 861, 758, 602.cm-1. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl4): = 8.18-8.17 (m, 1H), 7.76 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 5, 0.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.36 (m, 4H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): = 183.60, 142.95, 142.85, 136.38, 133.28, 132.25, 129.58 (2C), 129.24 (2C), 127.41, 126.64, 123.07.
Elemental Analiz C13H9ClOS: C, 62.78; H, 3.65; S, 12.89. Found: C, 62.57; H, 3.63;
4.1.3. 3-(4-Bromofenil)-1-( tiyofen -3-il)prop-2-en-1-on (3c): Renksiz kristal verim: % 98, E.N: 132-133 oC. 3c IR (KBr): 3084, 2963, 2846, 1617, 1561, 1484, 1229, 1192, 976, 762, 618 cm-1. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl4): = 8.18-8.17 (m, 1H), 7.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): = 183.58, 142.93, 142.63, 133.71, 132.26, 132.19 (2C), 129.77 (2C), 127.41, 126.64, 124.76, 123.18.
Elemental Analiz C13H9BrOS: C, 53.26; H, 3.09; S, 10.94. Found: C, 53.02; H, 3.13;
S, 10.96.
4.1.4. 1-(Tiyofen-3-il)-3-p-tolilprop-2-en-1-on (3d): Renksiz kristal verim: % 99, E.N:
118-119 oC. 3d IR (KBr): 3103, 2968, 2842, 1638, 1509, 1229, 1180, 1026, 992, 798, 622 cm-1. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl4): = 8.17- 8.16 (m, 1H), 7.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 2.39 (s, 3H, -CH3). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): = 184.03, 144.17, 143.21, 141.06, 132.07, 131.93, 129.72, 128.47, 127.48, 126.44, 121.71, 21.55.
Elemental Analiz C14H12OS: C, 73.65; H, 5.30; S, 14.04. Found: C, 73.38; H, 5.13; S,
4.1.5. 3-(4-Metoksifenil)-1-( tiyofen -3-il)prop-2-en-1-on (3e): Sarı renkli kristal verim: % 98, E.N: 47-48 oC. 3e IR (KBr): 3091, 3001, 2960, 2836, 1654, 1462, 1440, 1353, 1316 1225, 1183, 1072, 806, 728, 625 cm-1. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl4): = 8.17-8.15 (m, 1H), 7.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 5, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.31 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H, -OCH3). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): = 184.02, 161.65, 143.94, 143.30, 131.73, 130.21(2C), 127.51, 127.41, 126.39, 120.38, 114.42 (2C), 55.41.
Elemental Analiz C14H12O2S: C, 68.83; H, 4.95; S, 13.12. Found: C, 68.61; H, 4.73; S,
13.39.
4.1.6. 3-(3-bromofenil)-1-( tiyofen -3-il)prop-2-en-1-on (3f): Renksiz kristal verim:
% 97, E.N: 91-92 oC 3f IR (KBr): 3105, 2970, 2849, 1656, 1600, 1505, 1226, 1179, 781, 669, 575 cm-1. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl4): = 8.19-8.18 (m, 1H), 7.76 (brs, 1H), 7.70 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7,27 (t, J = 7.7 Hz, 1H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): = 183.39, 142.86, 142.18, 136.92, 133.19, 132.45, 130.78, 130.46, 127.42, 127.25, 126.68, 123.89, 123.08.
Elemental Analiz C13H9BrOS: C, 53.26; H, 3.09; S, 10.94. Found: C, 52.98; H, 3.21;
4.1.7. 1-( Tiyofen -3-il)-3-m-tolilprop-2-en-1-on (3g): Sarı renkli kristal verim: % 99, E.N: 80-81 oC. 3g IR (KBr): 3084, 2968, 2842, 1638, 1616, 1598, 1510, 1412, 1242, 1198, 1033, 984, 782, 714, 681 cm-1. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl4): = 8.19-8.18 (m, 1H), 7.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 5, 0.9 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 3H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H, -CH3). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): = 183.97, 144.30, 143.15, 138.62, 134.76, 132.04, 131.40, 129.05, 128.86, 127.48, 126.48, 126.69, 122.51, 21.86.
Elemental Analiz C14H12OS: C, 73.65; H, 5.30; S, 14.04. Found: C, 73.34; H, 5.17; S,
14.33.
4.1.8. 3-(2-Metoksfenil)-1-( tiyofen -3-il)prop-2-en-1-on (3h): Sarı renkli kristal
verim: % 93, E.N: 69-70 oC. 3h IR (KBr): 3092, 2961, 2845, 1617, 1509, 1414, 1186, 1032, 989, 862, 816, 751 cm-1. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl4): = 8.16-8.15 (m, 1H), 7.66 (brd, J = 5 Hz, 1H), 7.62 (brd, J = 7.5 Hz, 1H m, 2H), 7.49 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 6.98 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H, -OCH3). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): = 184.54, 164.03, 158.78, 143.34, 139.60, 131.91, 131.77, 129.20, 127.54, 126.35, 123.80, 123.80, 123.50, 120.75, 111.26.
Elemental Analiz C14H12O2S: C, 68.83; H, 4.95; S, 13.12. Found: C, 68.67; H, 4.69; S,
4.1.9. 3-( Tiyofen -2-il)-1-( tiyofen -3-yl)prop-2-en-1-on (3i): Sarı renkli kristal verim: % 96, E.N: 82-83 oC. 3i IR (KBr): 3100, 3088, 2975, 2849, 1640, 1616, 1602, 1572, 1508, 1499, 1409, 1313, 1225, 1183, 1020, 806, 728, 702, 635 cm-1. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl4): = 8.18-8.15 (m, 1H), 7.94 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.67 (brd, J = 5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.9 Hz , 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.21 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): = 183.38, 143.02, 140.27, 136.49, 132.03, 131.97, 128.73, 128.36, 127.40, 126.50, 121.49.
Elemental Analiz C11H8OS2: C, 59.97; H, 3.66; S, 29.11. Found: C, 59.71; H, 3.57; S,
29.41.
4.2. Katılma Ürünleri (4a-i)
4.2.1. 3-Fenil-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-oni (4a): Renksiz kristal, verim:
% 93 E.N. 90-91 oC. 4a IR (KBr): 3104, 3056, 3025, 1671, 1509, 1405, 1232, 1072, 794, 736, 692 cm -1 . 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): = 8.00-7.99 (m, 1H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 4H), 7.29-7.23 (m, 7H), 4.95 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): = 191.2, 142.1, 141.1, 132.7, 132.2, 130.7, 129.0, 128.4, 127.8, 127.6, 127.4, 126.8, 126.5, 48.2, 46.0.
Elemental Analiz C19H16OS2: C, 70.33; H, 4.97; S, 19.77. Found: C, 70.43; H, 4.84; S,
4.2.2. 3-(4-Klorfenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4b): Renksiz kristal, verim: % 93 E.N. 87-88 oC. 4b IR (KBr): 3102, 1673, 1506, 1405, 1234, 1091, 1012, 823, 796, 690, 617, 547 cm -1 . 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): = 8.01-8.00 (m, 1H), 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 6H), 4.90 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): = 190.9, 141.9, 139.8, 133.7, 133.2, 133.0, 132.3, 129.2, 129.0, 128.6, 127.8, 126,8, 126.6, 47.6, 45.7.
Elemental Analiz C19H15ClOS2: C, 63.58; H, 4.21; S, 17.87. Found: C, 63.65; H, 4.29;
S, 17.94.
4.2.3. 3-(4-Bromfenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4c): Renksiz kristal,
verim: % 88 E.N. 97-98 oC. 4c IR (KBr): 3102, 2896, 2846, 1673, 1506, 1486, 1230, 1172, 1072, 1008, 792, 736, 690, 647, 547 cm-1. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): = 8.00-7.99 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.19-7.02 (m, 4H), 4.88 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): = 190.8, 141.9, 140.3, 133.6, 132.9, 132.3, 131.6, 129.5, 129.0, 127.8, 127.2, 126.8, 121.2, 47.6, 45.6.
Elemental Analiz C19H15BrOS2: C, 56.58; H, 3.75; S, 15.90. Found: C, 56.71; H, 3.71;
4.2.4. 3-Fenil-1-(tiyofen-3-il)-3-p-tolilpropan-1-on (4d): Renksiz kristal, verim: % 94 E.N. 57-58 oC. 4d IR (KBr): 3102, 3052, 2919, 1673, 1509, 1413, 1234, 1020, 900, 788, 686 cm -1 . 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): = 7.98 (m, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 6H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H, -CH3). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): = 191.3, 142.1, 138.0, 137.1, 132.5, 132.2, 129.2, 128.8, 127.9, 127.6, 127.4, 126.9, 126.4, 47.8, 46.0, 21.1.
Elemental Analiz C20H18OS2: C, 70.97; H, 5.36; S, 18.95. Found: C, 70.89; H, 5.42; S,
19.05.
4.2.5. 3-(4-Metoksifenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il) propan-1-on (4e): Renksiz
sıvı, Verim: % 82 4e IR (KBr): 3100, 3056, 2927, 2832, 1671, 1509, 1436, 1249, 1029, 1072, 825, 736, 688 cm-1. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): = 7.98-7.97 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 5H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.93 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H, -OCH3), 3.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): = 191.4, 158.8, 142.1, 134.4, 133.1, 132.6, 132.2, 128.9 (2C), 127.5, 126.9, 126.5, 113.9, 55.2, 47.6, 46.1.
Elemental Analiz C20H18O2S2: C, 67.76; H, 5.12; S, 18.09. Found: C, 67.69; H, 5.17;
4.2.6. 3-(3-Bromofenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4f): Renksiz
kristal, verim: % 85 E.N. 88-89 oC.
4f IR (KBr):3102, 3052, 2896, 1662, 1602, 1506, 1409, 1311, 1226, 1176, 779, 690, 570 cm-1. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): = 8.02-8.01 (m, 1H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 3H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): = 190.7, 143.6, 133.08, 132.4, 130.7, 130.0, 129.0, 127.9, 127.4, 127.2, 126.8, 126.6, 126.4, 124.4, 122.5, 47.7, 45.6.
Elemental Analiz C19H15BrOS2: C, 56.58; H, 3.75; S, 15.90. Found: C, 56.65; H, 3.80;
S, 15.83.
4.2.7. 3-(Feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)-3-m-tolilpropan-1-on (4g): Sarı sıvı, verim: % 81
4g IR (CHCl3): 3100, 3052, 2854, 1656, 1596, 1506, 1409, 1240, 1174, 1029, 981, 779, 736, 700, 638 cm-1. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): = 7.99 (m, 1H), 7.82 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.16 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.93 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H, -CH3).
13
C-NMR (100 MHz, CDCl3): = 191.3, 142.09, 141.0, 138.1, 134.4, 132.6, 132.3,
131.4, 128.9, 128.6, 128.4, 128.3, 126.9, 126.5, 124.8, 48.1, 46.0, 21.5.
Elemental Analiz C20H18OS2: C, 70.97; H, 5.36; S, 18.95. Found: C, 70.91; H, 5.42; S,
18.97.
4.2.8. 3-(2-Metoksifenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il) propan-1-on (4h): Sarı sıvı,
verim: % 86 4h IR (CHCl3): 3102, 2998, 2834, 1673, 1579, 1506, 1475, 1432, 1322, 1245, 1024, 736, 686, 590 cm-1. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): = 7.99-8.00 (m, 1H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 3H), 7.28-7.19 (m, 5H), 6.92-6.87 (m, 2H), 5.37 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H, -OCH3), 3.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): = 191.6, 156.6, 142.2, 135.1, 132.3, 132,1, 129.3, 129.1, 128.6, 128.1, 127.2, 127.0, 126.3, 120.7, 111.0, 55.6, 45.4, 42.2.
Elemental Analiz C20H18O2S2: C, 67.76; H, 5.12; S, 18.09. Found: C, 67.86; H, 5.04;
4.2.9. 3-(Feniltiyo)-3-(tiyofen-2-il)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4i): Sarı sıvı, verim: % 73 4i IR (CHCl3): 3106, 3052, 2983, 2846, 1673, 1587, 1513, 1409, 1265, 1234, 1172, 1076, 1027, 788, 736, 701, 586 cm-1. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): = 8.03-8.02 (m, 1H), 7.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 5.24 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): = 190.7, 145.3, 142.0, 136.5, 133.0, 132.5, 129.0, 128.0, 127.9, 126.7, 126.5, 125.6, 124.6, 46.9, 43.7.
Elemental Analiz C17H14OS3: C, 61.78; H, 4.27; S, 29.11. Found: C, 61.83; H, 4.32; S,
5. SONUÇ VE TARTIŞMA
Bu çalıĢmada öncelikle, kalkon (3a-i) türevleri Claisen-Schmidt yöntemiyle sentezlenerek yapıları spekroskopik analizler ve literatür bilgilerinden faydalanılarak aydınlatıldı. Bu bağlamda 9 adet kalkon türevi % 94-81 verimle sentezlendi.
ÇalıĢmamızın ikinci bölümünde sentezi amaçlanan katılma bileĢiklerinin elde edilmesi için yöntem belirlendi. Bunun için uygun katalizör ve çözücüler denendi. Ġlk önce katalizör olarak kullanılabilecek bazlar tespit edildi. Daha sonra bu bazlar ile tek tek denemeler yapıldı. Bu denemelerin sonucunda elde edilen veriler değerlendirilerek en iyi sonuç ve en ılıman Ģartların hangi katalizör ile olduğu belirlendi. Yapılan reaksiyonlar içerisinde en iyi verim potasyum tersiyer butoksitin kullanıldığı tepkimeden elde edildi. Daha sonra belirlenen katalizörü en iyi çözen ve tepkimeleri ılıman ortamda yapabilecek uygun çözücü belirlenme aĢamasına geçildi. Yapılan denemeler sonucunda uygun çözücünün, oda sıcaklığında katalizörü en iyi çözen CH2Cl2 ün olduğu belirlendi. Tüm bu denemeler sonunda optimum Ģartların 3 saat
sürede, CH2Cl2 içerisinde 1 mol kalkon, 1 mol tiyofenol ve katalitik miktarda
KOt-Bu’in tepkimesi ile olduğu görüldü. Optimum Ģartlar belirlendikten sonra katılma ürünlerinin sentezine geçildi. Yukarıda belirlenen Ģartlar doğrultusunda katılma ürünleri
4a-i nin sentezi gerçekleĢtirildi. Sentezlenen 4a-i bileĢiklerinin yapıları spekroskopik
analizler ve literatür bilgilerinden faydalanılarak aydınlatıldı. Yapı analizleri elementel analiz, IR ve NMR kullanılarak yapıldı. Elde edilen moleküller beklenilmeyen ve sürpriz ürünler oluĢmadığı için yapıların aydınlatılmasında ek analizlere gerek duyulmamıĢtır. Sentezlenen bileĢiklerin elementel analizi yapıldığından kütle spektroskopisi yöntemi kullanılmamıĢtır.
Yapılan bu çalıĢma ile elde edilen 4a-i katılma ürünleri ilk defa sentezlenmiĢ oldu. Bundan sonraki aĢamada sentezlenen bu bileĢiklerin biyolojik aktivite gösterip göstermediği araĢtırılacaktır.
a) R = Ph, b) R = p-Cl-C6H4, c) R = p-Br-C6H4, d) R = p-CH3-C6H4, e) R = p-OCH3
-C6H4,
KAYNAKLAR
Ankhiwala, M.D., 1990. Studies on Flavonoıds, Part II, Synthesis and antimicrobial Activity of 8-bromo-7-n-butoxy-6-nitro-flavones, -flavonols, -flavanones. Journal of the Indıan Chemical Society, (67), 913-915.
Alam, M.M.; Varala, R.; Adapa, S.R. 2003, Conjugate addition of indoles and thiols with electron-deficient olefins catalyzed by Bi(OTf)3,Tetrahedron Lett. (44), 5115-5119.
Bijan P. Das, David W. Boykin, 1977,Synthesis and antiprotozoal activity of 2,5-bis(4-guanylphenyl)furans, J. Med. Chem., 20 (4), 531–536
Bandini, M.; Cozzi, P.G.; Giacomini, M.; Melchiorre, P.; Selva, S.; Umani-Ronchi, A. 2002, Sequential One-Pot InBr3-Catalyzed 1,4- then 1,2-Nucleophilic Addition to Enones, J. Org. Chem. (67), 3700-3704.
Babu, G. ve Perumal, P.T., 1997. Convenıent Synthesis of α, α’-bis(substituted furfuryldine) cycloalkanones and chalcones under microwave irradiation.Synthetic Communications, (27), 3677-3682.
Batt, D. G., Goodman, R., Jones, D. G., Kerr, J. S., Mantegna, L. R., Mcallıster, C.,Newton, R. C., Nurnberg, S., Welch, P. K. ve Covıngton, M. B., 1993. 2’-Substituted Chalcone Derivatives as Inhibitors of Interleukin-1 Biosynthesis, J.Med. Chem., (36), 1434, 1442.
Budak, Y.; Ceylan, M. 2009, Synthesis and characterization of novel a-bromo chalcone derivatives, Chinese J. Chem. (27), 1575-1581.
Ceylan, M., Guürdere, M.B., Karaman, Ġ, Gezegen, H., 2011, The synthesis and screening of the antimicrobial activity of some novel 3-(furan-2-yl)-1-(aryl)-3-(phenylthio) propan-1-one derivatives, Med Chem Res, (20), 109–115
Ceylan, M.; Gürdere, M. B.; Gezegen, H.; Budak, Y. 2010, Potassium-tertiary butoxide-assisted addition of thioglicolic acid to chalcone derivatives under solvent-free conditions, Synth. Commun. (40), 2598-2606.
Duckie S., Forrest R., Hadfield J.A., Kendall A., Lawrence N.J., Mcgown A.T. ve Rennison D., 1998. Potent Antımıtotıc and Cell Growth Inhıbıtory Propertıes of Substıtuted Chalcones. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, (8), 1051-1056.
Drake,L.N. ve Gılbert, H.W., 1930. Some Gamma-Nıtro-Beta-Furylbutryophenones. Journal of the Amarican Chemical Society, (52), 4965-4967.
Garg, S.K.; Kumar, R.; Chakraborti, A.K. 2005, Under similar conditions, conjugate addtion of thiols to ɑ,ß-unsaturated carbonyl compounds can be effected, Tetrahedron Lett.( 46), 1721. Garg, S.K.; Kumar, R.; Chakraborti, A.K. 2005, Zinc perchlorate hexahydrate catalysed conjugate addition of thiols to α,β-unsaturated ketones, Synlett. (9), 1370-1374.
Herencıa, F., Ferrandız, M. L., Ubeda, A., Dominguez, J. N., Charris, J. E., Lobo, G. M. Ve Alcarez, M. J., 1998. Synthesis and Anti-Inflammatory Activity of Chalcone Derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry, (8), 1169-1174.
Hu, Z., Liu, J., Dong, Z., Guo, L., Wang, D., Zeng, P., 2004. Synthesis of Chalcones Catalysed by SOCl2/ EtOH, Journal of Chemical Research, February, 158-159.
Jha S. C., Joshi N. N., 2002, Catalytic, enatioselective Michael ddition reactions, Arkıvoc, (vii) 167-196
Kumar S.K., Erin H., Catherina P., Gurulingappa, H., Davidson, N. E. ve Khan, S. R., 2003. Design, Synthesis, And Evaluation Of Novel Boronic-Chalcone Derivatives As Antitumor Agents. J.Med.Chemistry, 46, 2813-2815.
Khatik, G.L.; Sharma, G.; Kumar, R.; Chakraborti, A.K. 2007, Scope and limitations of HClO4 -SiO2 as an extremely efficient, inexpensive, and reusable catalyst for chemoselective carbona sulfur bond formation. Tetrahedron. (63), 1200-1210.
Kumar, A., Akanksha, 2007, Amino acid catalyzed thio-Michael addition reactions, Tetrahedron, (63) ,11086–11092.
Kobayashi, S.; Ogawa, C.; Kawamura, M.; Sugiura, M. 2001, A Ligand-Accelerated Chiral Lewis Acid Catalyst in Asymmetric Michael Addition of Thiols to a,b-Unsaturated Carbonyls, Synlett., 983-986.
Kon, U., 2006. 1,2,4 – Trazol-5–on türevler nin asit - baz davranıĢlarının incelenmesi.Yüksek lisans tezi, Orsmangazi üni. Fen Bilimleri enstitüsü, Kimya anabilim dalı, EskiĢehir.
Lunardi, F., Guzela, M., Rodrigues, A. T., Correa, R., Egar-Mangrich, I., Steindel, M., Grisard, E. C., Assreuy, J., Calixto,J. B., and Santos, A. R. S., 2003. Tripanocidal and Leishmanicidal Properties of Substitution-Containing Chalcones. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1449-1451.
Lin, Y. M., Zhou, Y., Flavın, M. T., Zhou, L. M., Nıe, W. ve Chen, F. C., 2002. Chalcones and Flavonoids as Anti-Tuberculosis Agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry, (10), 2795-2802. Li, J. T., Yang, W. Z., Wang, S. X., Lı, S. H. ve Lı, T. S., 2002. Improved Synthesis Of
Chalcones Under Ultrasound Irradiation. Ultrasonics Sonochemistry, (9), 237-239.
Marzorati, L., Mattos, M. C., Wladislaw, B., Vitta, C., 2002, conjugate addıtıon of thıols and malonates to thıocınnamates under ptc condıtıons, Synth. Commun. (9), 1427–1435
Mukherjee S.,Kumar V., Prasad A.K., Raj H.G., Bracke M.E., Olsen C.E., Jain, S. C. ve Parmar, V.S., 2001. Synhetic And Biological Activity Evaluation Studies on Novel 1,3-Diarylpropenones, Bioorg.Med.Chem. (9), 337-345.
Mrisra, S. S. & Tenari, R. S. (1973). J. Indian Chem. Soc. 50, 68–70.
Rolf, V.H., Wellinga, K. ve Grosscurt, C., 1978. 1-Phenylcarbamoyl-2-Pyrazolines: a New Class Of Insecticides. 2.Synthesis and Insecticidal Properties of 3,5-Diphenyl-1- Phenylcarbomoyl-2-Pyrazolines. J. Agric. Food. Chem, (28), 915-918.
Ranu, C B., Dey, S. S., Samanta, S., 2005, Indium(III) chloride – atalyzed Michael addition of thiols to chalcones : a remarkable solvent effect, (iii), 44-50
Ram V.J., Saxena A.S., Srivastava S., Chandra S., 2000. Oxygenated Chalcones and Bischalcones as Potential Antimalarial Agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. (10), 2159-2161. Rao, Y. K., Fang, S. H. ve Tzeng, Y. M., 2004. Differential Effects of Synthesized 2’ Oxyganeted Chalcone Derivatives: Modulation of Human Cell Cycle Phase Distribution. Bioorganic & Medicinal Chemistry, (12), 2679-2686.
Srivastava, N.; Banik, B.K. 2003, Bismuth nitrate-catalyzed Versatile Michael reactions, J. Org. Chem. (68), 2109.
Sebtı, S., Solhy, A., Smahı, A., Kossır, A. ve Oumımoun, H., 2002. Dramatic Activity Enhancment of Natural Phosphate Catalyst By Lithium Nitrate An Efficient Synthesis of Chalcones. Catalysis Communications, (3), 335-339.
Sebtı, S., Solhy, A., Tahır, R.,Boulaajaj, S., Mayoral, J. A., Fraıle, J. M., Kossır, A. ve Oumımoun, H., 2001. Calcined Sodium Nitrate/Natural Phosphate: An Extremely Active Catalyst for The Easy Synthesis of Chalcones in Heterogeneous Media, Tetrahedron Letters, (42), 7953-7955.
Satyanarayana, M., Tıwarı, P., Trıpathı, B. K., Srıvastava, A. K. ve Pratap, R., (2004). Synthesis and Antihyperglycemic Activity of Chalcone Based Aryloxypropanolamines. Bioorganic & Medicinal Chemistry, (12), 883-889,
Sera, A. Takagi, K., Katayama, H., Yamada, H., 1988, High-Pressure Asymmetric Michael Additions of Thiols, Nitromethane, and Methyl Oxoindancarboxylate to Enones, J. Org. Chem., (53), 1157-1161.
Saito, M., Nakajima, M., Hashimoto, S., 2000, Enantioselective Conjugate Addition of Thiols to Cyclic Enones And Enals Catalyzed by Chiral N,N0-Dioxide±Cadmium Iodide Complex, Tetrahedron,(56) 9589-9594
Yasui, H., N. Nagaoka, A. Mike, K. Hayakawa, and M. Ohwaki. 1992. Detection of Bifidobacterium stains that induse large quantities of IgA. Microbiol. Ecol. Health Dis. (5), 155-162
EKLER
4.2.1. 3-Fenil-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-oni (4a) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3)
4.2.2. 3-Fenil-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-oni (4a) 100 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3)
4.2.3. 3-(4-Klorfenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4b) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3)
4.2.4. 3-(4-Klorfenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4b) 100 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3)
4.2.5. 3-(4-Bromfenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4c) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3)
4.2.6. 3-(4-Bromfenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4c) 100 MHz 13 C-NMR spektrumu (CDCl3)
4.2.7. 3-Fenil-1-(tiyofen-3-il)-3-p-tolilpropan-1-on (4d) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3)
4.2.8. 3-Fenil-1-(tiyofen-3-il)-3-p-tolilpropan-1-on (4d) 100 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3)
4.2.9. 3-(4-Metoksifenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il) propan-1-on (4e) 400 MHz 1 H-NMR spektrumu (CDCl3)
4.2.10. 3-(4-Metoksifenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il) propan-1-on (4e) 100 MHz 13 C-NMR spektrumu (CDCl3)
4.2.11. 3-(3-Bromofenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4f) 400 MHz 1 H-NMR spektrumu (CDCl3)
4.2.12. 3-(3-Bromofenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4f) 100 MHz 13 C-NMR spektrumu (CDCl3)
4.2.13. 3-(Feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)-3-m-tolilpropan-1-on (4g) 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3)
4.2.14. 3-(Feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)-3-m-tolilpropan-1-on (4g) 100 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3)
4.2.15. 3-(2-Metoksifenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il) propan-1-on (4h) 400 MHz 1 H-NMR spektrumu (CDCl3)
4.2.16. 3-(2-Metoksifenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il) propan-1-on (4h) 100 MHz 13 C-NMR spektrumu (CDCl3)
4.2.17. 3-(Feniltiyo)-3-(tiyofen-2-il)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4i) 400 MHz 1 H-NMR spektrumu (CDCl3)
4.2.18. 3-(Feniltiyo)-3-(tiyofen-2-il)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4i) 100 MHz 13 C-NMR spektrumu (CDCl3)
4.2.19. 3-Fenil-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4a)’un HyperCem 8.0 kullanılarak hesaplanan en kararlı yapısının 3D görünümü
4.2.20. 3-(4-Klorfenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4b) ’un HyperCem 8.0 kullanılarak hesaplanan en kararlı yapısının 3D görünümü
4.2.21 3-(4-Bromfenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4c) ’un HyperCem 8.0 kullanılarak hesaplanan en kararlı yapısının 3D görünümü
4.2.22. 3-Fenil-1-(tiyofen-3-il)-3-p-tolilpropan-1-on (4d)’un HyperCem 8.0 kullanılarak hesaplanan en kararlı yapısının 3D görünümü
4.2.23. 3-(4-Metoksifenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il) propan-1-on (4e) ’un HyperCem 8.0 kullanılarak hesaplanan en kararlı yapısının 3D görünümü
4.2.24. 3-(3-Bromofenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4f) ’un HyperCem 8.0 kullanılarak hesaplanan en kararlı yapısının 3D görünümü
4.2.25. 3-(Feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il)-3-m-tolilpropan-1-on (4g) ’un HyperCem 8.0 kullanılarak hesaplanan en kararlı yapısının 3D görünümü
4.2.26. 3-(2-Metoksifenil)-3-(feniltiyo)-1-(tiyofen-3-il) propan-1-on (4h) ’un HyperCem 8.0 kullanılarak hesaplanan en kararlı yapısının 3D görünümü
4.2.27. 3-(Feniltiyo)-3-(tiyofen-2-il)-1-(tiyofen-3-il)propan-1-on (4i) ’un HyperCem 8.0 kullanılarak hesaplanan en kararlı yapısının 3D görünümü
