Fetal ve neonatal proenflamatuar sitokin yanýtý - perinatal
beyin ve akciðer zedelenmesi ile iliþkisi
Nilgün Kültürsay
Ege Üniversitesi Týp Fakültesi Pediatri Profesörü
Ýmmün sistem hormonlarý olarak da taným-lanabilecek olan sitokinler uyaran etkisi ile immün ve nonimmün hücrelerden sentezlenir ve hedef (target) hücre davranýþýný etkiler. Yerel veya uzak etkileri olabilir. Glukoprotein
yapý-sýndaki bu mediatörlerden immün hücreler arasý stimülatör veya inhibitör uyarýlar taþýyanlar interlökinler, lökosit kemotaksisini tetikleyenler kemokinler olarak adlandýrýlýrlar1,2. Sitokinler
þöyle sýnýflandýrýlabilir:
SUMMARY: Kültürsay N. (Department of Pediatrics, Ege University Faculty of Medicine, Ýzmir, Turkey). Fetal neonatal proinflammatory cytokine response-relation to perinatal brain and lung damage. Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi 2003; 46: 299-307.
Perinatal infections are known to lead to preterm rupture of membranes and preterm labor. The role of proinflammatory cytokines has recently been understood in these pathologies. It has also been suggested that periventricular leucomalacia and intraventricular hemorrhage, both of which are frequently seen in preterm infants, are related to perinatal cytokine response, most prominently to IL-1, IL-6, IL-8 and TNF and fetal inflammmatory response may lead to brain damage and cerebral palsy in preterm infants. Even further spastic cerebral palsy in term infants is shown to be related to cytokine damage, and bacterial lipopolysaccharides sensitize the immature brain to hypoxic-ischemic insult. Lower scores in biophysical profile and depression and clinical asphyxia at birth may be the clinical symptoms of fetal inflammatory response. These patients are shown to have increased neonatal morbidity due to organ damage caused by increased cytokine response. Cytokines are also accused of in utero programming of the immature lung to increased postnatal inflammatory response and bronchopulmonary dysplasia in preterm infants. Prevention of perinatal infection and inflammation has crucial importance not only to prevent preterm delivery but also persistent brain and lung damage.
Key words: newborn, preterm, cytokines, brain, lung.
ÖZET: Perinatal enfeksiyonlarýn erken membran rüptürü ve prematür eyleme yol açtýðý bilinmektedir. Son yýllarda proenflamatuar sitokinlerin bu olaylardaki rolü daha iyi anlaþýlmýþtýr. Prematüre bebeklerde sýk görülen periventriküler lökomalazi, intraventriküler hemoraji etiyolojisinde de perinatal sitokin yanýtýnýn rolü olduðu, fetal enflamatuar yanýtýn prematüre bebeklerde sýk görülen beyin hasarýna ve serebral felce yol açabileceði ileri sürülmektedir. Hatta matür bebeklerde de spastik serebral felç ile sitokin hasarý arasýnda iliþki olduðu, bakteri lipopolisakkaridinin beyni hipoksik iskemik hasara duyarlýlaþtýrdýðý da gösterilmiþtir. Biyofizik profil bozulmasý ve doðumda depresyon ve asfiksi kliniði birçok olguda fetal enflamatuar yanýtýn bir klinik bulgusudur. Bu bebeklerde aþýrý enflamatuar sitokin yanýtýnýn yol açtýðý organ zedelenmesine baðlý olarak neonatal morbiditenin arttýðý gösterilmiþtir. Prematüre bebeklerde sitokinlerin intrauterin dönemde akciðeri postnatal artmýþ kronik bir inflamatuar yanýta programlayarak bronkopulmoner displazi geliþimine yol açtýðý ileri sürülmek-tedir. Perinatal enfeksiyon ve enflamasyonun önlenmesi prematüre doðumun ve kalýcý beyin ve akciðer hasarýnýn engellenmesi açýsýndan da büyük önem taþýmaktadýr.
Nonspesifik immüniteyi ve enflamasyonu arttýranlar (proenflamatuar sitokinler): interlökin (IL)-1 (IL-1), IL-6, IL-8, interferon (IFN)-a, IL5, tümör nekrozis faktör (TNF), IFN-g
Lenfosit aktivasyonu, büyüme ve diferansias-yonunda görev alanlar (spesifik immünite): IL-2, IL-4, IL-5, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16.
Kemik iliði prekürsörlerinin koloni stimülasyonu yapanlar: granülosit (G-CSF) ve granülosit-makrofaj (GM-CSF) koloni stimülan faktör.
Regülatör sitokinler: IL-10 (sitokin sentez inhibitör faktör),TGF-b.
Kemokinler: IL-8, RANTES ("regulated on activation normally T-cell express and secreted"; eosinofil ve monosit kemotaksisi), monosit kemoatraktan protein (MCP) 1,2,3 (monosit kemotaksisi), eotaksin (eosinofil kemotaksisi), makrofaj enflamatuar proteinler (MIP-1a, MIP-1b).
Proenflamatuar sitokinler içinde TNF ve IL-1 sitokin kaskadýndaki çok önemli rolleri nedeniyle proinflamatuar orkestra þefleri olarak tanýmlanabilirler (Þekil 1). TNF (a, TNF-b) ve IL-1 (IL-1a, IL-1b, IL-1 ra (reseptör antagonist)) bu ailenin bireyleridir3.
Sitokinlerin baþlýca etkileri yerel ve sistemik olarak þöyle özetlenebilir3. Yerel etkileri: endotel
hücresi aktivasyonu ile adezyon molekülü ekspresyonu, lökosit endotel yapýþmasý ve
etkileþimi, lökositlerin endoteli geçip enflamasyon bölgesine kemotaksisi, lökosit aktivasyonu (hücrede solunumsal patlama, serbest oksijen radikalleri salýnýmý, degranülasyon, fagositoz ve sitotoksisite aktivasyonu), prokoagülan aktivite, sitokin sentezini yeniden aktive etme, endojen mediatör salýnýmý; sistemik etkiler: ateþ, akut faz reaksiyonu, spesifik olmayan konakçý reaksiyonu ile iliþkili koloni stimülan faktör artýþý, NK aktivasyonu, T hücre çoðalmasý, B hücre aktivasyonu, sitotoksik T hücre artýþý. Bu arada diðer proenflamatuar mediatörler endotelden TNF-a ve IL-1 etkisi ile salýnýrlar ve vazodilatatör [(NO, PAF, trombosit aktive edici faktör), PG (prostaglandin) E-2) PGI-2] veya vazokonstriktör (endotelin) etki yaparlar3.
TNF proenflamatuar sitokinlerin yaný sýra antienflamatuar sitokinleri (4, 10, IL-13,TGF-b), ayrýca doðal sitokin inhibitörleri olan IL-1ra ve solubl TNF reseptörlerinin üretimini de tetikler. Böylece aþýrý sitokin yanýtý dengelenir3.
Bakteri, endotoksin, yanýk, þok, travmada aþýrý sitokin yanýtý oluþabilir. SIRS (sistemik enfla-matuar cevap sendromu), endotelde yaygýn enflamasyonla vasküler permeabilite artýþý ve sistemik hipotansiyon, þok, ödem, dissemine intravasküler koagülasyon (DIC), akciðer ödemi, kanama, multiorgan yetmezliði ortaya çýkar. TNF infüzyonu septik þok benzeri tablo yapar. Bu durumda proenflamatuar sitokinler iki yönü keskin býçak gibi etki eder. Ýmmün yanýt yarar-lýdýr; ama aþýrý olduðunda ölüme yol açabilir1,3.
Endotel Monosit Astrosit Makrofaj Fibroblast Epitel Makrofaj T hücresi TNF IL-1 T hücresi Karaci÷er Hipotalamus Endotel B hücresi “Ko-stimulatör” molekül Aktivasyon (enflamasyon) Ateú Akut faz reaktanları
Yenidoðanda sitokin yanýtý
Kord kaný monositlerinin sitokin üretim kapasitesi yetersizdir3:
TNF-a Eriþkin >Matür >> Prematür IL-1 Eriþkin = Matür = Prematür IL-6 Eriþkin ³ Matür >> Prematür IL-8 Eriþkin ³ Matür >> Prematür Mikst makrofaj monosit kültürlerinde Th1 tipi yanýt için kritik üç sitokinin (IFN-g, 12, IL-18) salýnýmý yetersiz bulunmuþtur4. Schultz ve
arkadaþlarý5 ise endotoksine prematür ve matür
bebek monositlerinin yetersiz deðil, saðlýklý eriþkinden daha aþýrý yanýt verdiðini ileri sürmüþlerdir. Ayrýca sitokin reseptör ekspres-yonu da araþtýrýlmýþ ve CD4, T; CD8 T ve B lenfositlerde IL-2 p55, TNFR rp75 , CD4 T lenfositlerde IL-2 p75, CD8 T lenfositlerde IFN-g, B lenfositlerde IL-4 reseptörleri de ayrýca yetersiz olarak bulunmuþtur2.
Perinatal enfeksiyonlarda en sýk gösterilen IL-6 yüksekliðidir. TNF erken zirve yapýp düþtüðü için her zaman gösterilememiþtir. IL-1 güvenilir bir endikatör deðildir. IL-8 tanýda yardýmcý olabilir3. Enfeksiyona neonatal TNF, IL-1a,
lL-1b, lL-6 yanýtýný araþtýran Özdemir ve arkadaþ-larý6 on saðlýklý yenidoðan, on saðlýklý eriþkine
oranla on septik yenidoðanda bu enflamatuar sitokinlerin hepsinin arrtýðýný göstermiþlerdir. Kantar ve arkadaþlarý7 septik prematürelerde
saðlýklý yenidoðanlardan yüksek ve tedavi ertesi normale dönen GM-CSF ve IL-6 yüksekliði saptamýþlardýr.
Nekrotizan enterokolit (NEK)li hastalarýn %71'inde TNF'nin yüksek, IL-6'nýn ise evre 2 ve 3'de yüksek bulunmuþ; TNF'nin erken belirti, IL-6'nýn kötü prognoz göstergesi olduðu ileri sürülmüþtür3. Caplan ve arkadaþlarý8 12 NEKli
yenidoðanda kontrola göre PAF ve TNFnin yükseldiðini saptamýþtýr. NEKle beraber sepsis varlýðýnda IL-6 10 kata kadar yükselir ve mortalite indikatörüdür3.
Dollner ve arkadaþlarý9 erken sepsisli 52,
enfeksiyon dýþý hastalýðý olan 33 ve saðlýklý 99 yenidoðanda umbilikal kord TNF-a, IL-1b , Il-6, 8, "soluble" TNF reseptör p55 ve p75, IL-1 reseptör antagonist düzeylerini çalýþmýþ ve sitokin yüksekliðinin sepsisli prematüre bebekleri ayýrt ettirici olmakla birlikte zama-nýnda doðan bebeklerde farkýn anlamlý bulunmadýðýný bildirmiþlerdir. Ramognoli ve arkadaþlarý10 sepsis,pnömoni ve NEKli
bebeklerde IL-6, IL-10 ve CRP yüksek olduðunu yüksek IL-10nýn mortalite göstergesi olduðunu belirtmiþlerdir.
Sitokinler ve erken doðum iliþkisi
Özellikle 30 haftadan erken prematüre eylemin baþlamasýnda ve erken membran rüptürü etiyolojisinde sitokin kaskadýnýn rolü açýk-lanmýþtýr. Korioamnionit açýlmamýþ membranlar varlýðýnda erken doðum eylemi riskini üç kat, prematür ve erken membran rüptürü (PPROM) varlýðýnda dört kat arttýrmaktadýr11.
Erken gebelikte endometriuma yerleþen bakte-riler düþük nedeni olabilir. Düþük oluþmazsa endometrial enfeksiyonlu gebede gebeliðin orta dönemlerinde fetal immün sistem antijenleri tanýmaya baþladýðýnda infeksiyon kaynaklý erken doðum riski artar. Organizma erken dönemde uterusa ulaþýp anne immün sistemi tarafýndan ortadan kaldýrýlýrsa yeni enfeksiyon geliþme olasýlýðý azalýr. Bu nedenle gebeliðin normal süresinin bitimine doðru intrauterin enfeksiyon sýklýðý azalýr12.
Koriodesidual aralýða bakteri invazyonu, endotoksin, ekzotoksin desidua ve fetal membranlardan bir dizi sitokin (TNF-a, IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-8 ve G-CSF) sentezletir. Sitokinler, endo- ve ekzotoksin prostaglandin sentez ve salýnýmý, nötrofil kemotaksisi, infiltrasyon ve aktivasyonuna yol açar. Metalloproteaz sentez ve salýnýmý ile PPROM ortaya çýkar11. Maternal hücre infiltrasyonu ile
birlikte fetal membranlarda apoptoz geliþimi zarlarýn erken yýrtýlmasýnda sorumlu tutul-muþtur13. Korionik dokularda prostaglandin
dehidrogenaz azalmasý ile prostaglandin artar. Ayrýca korioamnionit varlýðýnda fetal hipo-talamik ve plasental CRH (kortizon salgýlatýcý hormon) artarak fetal kortikotropin ve kortizol düzeylerinde artmaya ve prostaglandin artýþýna yol açar. Tüm bu süreçler erken doðum eylemini baþlatýr14.
Sitokinler ve fetal-neonatal hastalýklar iliþkisi
Plasentada bulunan enflamatuar mediatörler ve mikroorganizmalar fetal gastrointestinal sistem, hava yollarý veya umbilikal damarlar yolu ile fetusa da ulaþýrlar. Enflamatuar mediatörler neonatal hastalýklarýn geliþiminde rol oynarlar15.
Rogers ve arkadaþlarý16 zamanýnda doðan
funisit varlýðýnda IL-6 yanýtý verirken, prematüre bebeklerin ancak aðýr korioamnionit ve üç damar funisit varlýðýnda artmýþ IL- 6 yüksekliði gösterdiðini ileri sürmüþlerdir.
Açýlmamýþ membranlarý olan afebril anneden doðan 151 prematüre bebeðin annelerinden amniosentezle elde edilen amniotik sývý örneklerinde gebelerin 45inde (%30) kültür pozitifliði veya TNF-a yüksekliði saptanmýþtýr. Gebeliðin 30. haftasýndan erken doðum yapan annelerde amniotik sývý sitokinleri 31-34 hafta arasý doðum yapanlardan yüksek bulunmuþtur. Ýlk 24 saatte ölen 11 bebekten dokuzunda amniotik sývýda kültür pozitifliði veya artmýþ TNF-a düzeyleri saptanmýþtýr. Yaþayan 140 bebekte amniotik sývý enfeksiyonu/artmýþ TNF-a düzeylerinin respirTNF-atuTNF-ar distres sendromu (RDS), evre 3-4 intraventriküler hemoraji (ÝVH), NEK ve multiorgan yetmezliði ile iliþkili olduðu bulunmuþtur12.
Dollner ve arkadaþlarý17 tarafýndan lökosit
infiltrasyonu olmayan 74, hafif korioamnionitli 84 ve aðýr korioamnionitli 63 plasenta deðerlendirilmiþ ve bu annelerden doðan bebeklerde umbilikal kord kaný TNF-a , IL-1b, Il-6, IL-8, "soluble" TNF reseptör p55 ve p75, IL-1ra ve CRP düzeyleri çalýþýlmýþtýr. Aðýr korioamnionit varlýðýnda umbilikal kordda proenflamatuar ve antienflamatuar tüm mediatörlerde anlamlý artýþ olduðu gösteril-miþtir. Bebeklerin 49unda asfiksi, RDS, sepsis saptanýrken 172 bebek saðlýklý bulunmuþtur. Umbilikal kord sitokinleri (IL-1b) ve CRP dýþýnda aðýr neonatal hastalýklý bebeklerde saðlýklý bebeklerden yüksek olarak saptanmýþtýr. Gomez ve arkadaþlarý18 prematür eylemli 105
ve PPROMlu 152 kadýnda kordosentez ile elde edilen fetal plazma IL-6 deðerinin 11 pg/ml üzerinde olmasýnýn fetal enflamatuar yanýt "cut-off" deðeri olarak kabul edilebileceðini ve bu rakamýn üzerindeki IL-6 deðerlerinin neonatal morbidite ile anlamlý olarak iliþkili olduðunu göstermiþlerdir. Ayný grup tarafýndan yapýlan bir baþka çalýþmada umbilikal ven ortanca (median) plazma IL-6 deðeri klinik korioamnionitli annelerden doðan bebeklerde (27.46 pg/dl) kontrol grubundan (2.13 pg/dl) anlamlý olarak (p<0.01) yüksek bulunduðu ve klinik bulgu veren korioamnionitli annelerden doðan bebeklerin %62sinde IL-6nýn 11 pg/dl üzerinde olduðu saptanmýþtýr. Umbilikal arter IL-6 düzeylerinin umbilikal ven IL-6
düzey-lerinden daha yüksek olduðu durumlarýn, klinik bulgu veren korioamnionitli olgularda %77.8 olarak fetal enfeksiyon sýklýðýný yansýttýðý vurgulanmýþtýr19.
Fetal enflamasyon varlýðýnda erken doðum kurtuluþ mu?
Erken membran rüptürlü anne bebeklerinde biyofizik aktivitede azalma gözlenmektedir. IL-1 ve TNF gibi proenflamatuar sitokinler santral sinir sistemine doðrudan etki ile somnolans ve vücut hareketlerinde azalma yaparlar. TNF ve IL-1 ile baþlatýlan PG-E sentezi total solunum hareketlerini azaltýr. Biyofizik aktivitede azalma fetal enflamatuar yanýt sendromunun bir fetal klinik bulgusu olabilir. Prematüre eylem veya PPROM da miyometrial kontraksiyon, servikal dilatasyon, membran ve desidual aktivasyon ve rüptür anneye ait klinik bulgularý yanýttýr. Doðru yaklaþýmýn tokoliz ve antibiyotik kulla-nýmý mý yoksa erken doðum mu olduðu tartýþmalýdýr. Zaten korioamnionit varlýðýnda tokolizin baþarýsýzlýðý da fetusun bu kötü intrauterin ortamdan bir an önce kurtulmak istemesi þeklinde algýlanabilir19.
Ýntrauterin enfeksiyon, sitokinler ve beyin zedelenmesi
Gebeliðin 19-20. günlerinde E. coli lipopoli-sakkaritleri verilen sýçanlarýn yenidoðan yavrularýnda beyinde anlamlý IL-6, IL-1 b, TNF-a ekspresyonu ve striTNF-atum düzeyinde TNF-artmýþ TUNEL-pozitif hücre (apoptotik hücre) saptanmýþtýr20. Lipopolisakkaritler Toll-like
reseptörler üzerinden sitokin yanýtýný arttýrarak hipertermi, hipotansiyon, serebral kan akýmý azalmasý, iskemi ve asidoz yoluyla serebral zedelenme oluþturabilirler. Ýntrauterin enfek-siyon ve enflamasyonla beyin zedelenmesi geliþebileceði konusunda giderek artan bilgi birikimi oluþmaktadýr20,21.
Yenidoðan yoðun bakým ünitelerinden taburcu olan bebeklerin yaklaþýk %10unda serebral felç (SF) geliþmektedir. Yirmi beþ haftadan erken doðan bebeklerde daha hafif geliþimsel problemlerin sýklýðý %50ye ulaþmaktadýr21.
Doðum aðýrlýðý 1500 gr'dan az olan 591 bebekten yaþayan 407sinin 324ü uzun dönemde izlenebilmiþ olan bir kohort çalýþmada spastik dipleji PPROM+prematür eylem grubunda %12, diðer nedenlerle iatrojenik prematüre doðum ve preeklampsiye baðlý
prematürite grubunda %4 olarak bulunmuþ; spastik diplejinin intrauterin enfeksiyöz nedenlerle iliþkili olduðu düþünülmüþtür22.
Verma ve arkadaþlarý23 tarafýndan doðum aðýrlýðý
500-1750 gr olan 742 prematüre bebekte üçüncü ve yedinci günde kranial ultrasonografide ÝVH, periventriküler lökomalazi (PVL) aranmýþ ve gebelik yaþýndan baðýmsýz olarak histolojik deðil, fakat klinik korioamnionitin hastalýðýn ÝVH ve PVL sýklýðýný ve aðýrlýðýný arttýrdýðý gös-terilmiþtir. Korioamnionitte salýnan sitokinlerin fetal dolaþýma katýlýp fetal kan basýncý ve serebral kan akýmý deðiþiklikleri yaparak ÝVH ve PVL etiyopatogenezinde rol oynayabileceði düþünülmüþtür.
Yoon ve arkadaþlarý24 ilk üç günde kranial
ultrasonografi yapýlan prematürelerden %14.5'sinde PVL saptandýðýný ve kord kaný IL-6 ³ 400 pg/ml olmasýnýn (%72 duyarlýlýk ve %74 seçicilik ile) PVLyi öngördüðünü saptamýþlardýr. Kord kaný IL-6 yüksekliði PVL ile iliþkili olmakla birlikte TNF, IL-1b, IL-1ra ile bu iliþkinin gösterilmediði belirtilmiþtir. Ayný araþtýrmacýlar tarafýndan postmortem incelemelerde PVL lezyonlarý olanlarda dokuda histokimyasal olarak TNF-a ve IL-6 yüksekliði gösterilmiþtir25.
Saliba ve arkadaþlarý26 kistik
PVL-korio-amnionitis arasýnda anlamlý iliþki olduðu ve PVLli bebeklerin beyin-omurilik sývýsýnda (BOS) INF-g ve IL-1 anlamlý þekilde arttýðýný ifade etmiþlerdir. De Felice ve arkadaþlarý27
tarafýndan histolojik korioamnionitin klinik korioamnionite göre daha güvenilir þekilde erken nörolojik prognozu belirlediði, çünkü klinik bulgularýn silik olabileceði vurgulanmýþtýr. Bu çalýþmada histolojik korioamnionit ile ultrasonografi ile izlenen PVL, IVH (evre > 3) ve neonatal konvülsiyonlar arasýnda çok yakýn bir iliþki olduðu belirtilmiþtir.
Doðum ertesi ilk iki günde 40 bebekte ardarda kohort çalýþma ile uygulanan kranial manyetik rezonans görüntüleme (MRG)de saptanan beyin zedelenmesi ile korioamnionitis arasýnda kuvvetli bir iliþki olduðu ve beyaz cevher hastalýðý olan prematüre bebeklerde kord kaný proenflamatuar sitokin (TNF, IL-1b, IL-6, IL-10) düzeylerinin daha yüksek bulunduðu gösterilmiþtir. Antijenle 7-10 gün öncesinde karþýlaþmayý gösterecek þekilde bellek hücre CD45RO pozitif T hücrelerde artma da beyaz
cevherdeki zedelenmenin intrauterin dönemde geliþtiðini göstermiþtir15.
Jacobsson ve arkadaþlarý28 296 saðlýklý kontrol
prematüre ile spastik SF geliþen 91i 32 haftadan önce, 57si 32-36 hafta arasýnda doðan prematürede risk faktörlerini retrospektif deðer-lendirmiþtir. Klinik korioamnionit, piyelonefrit, histolojik korioamnionit, PPROM ile doðum arasý uzayan sürenin SF ile iliþkili olduðunu belirmiþtir. Otuz iki haftadan erken doðan SFli bebeklerde doðumdan önce ateþ sýk ve annede antibiyotik kullanýmý öyküsü diplejik SF ile iliþkili bulunmuþtur. Spastik SF ile enfeksiyon iliþkisinin 32 haftadan erken doðan bebeklerde daha belirgin olduðu belirtilmiþtir.
Yoon ve arkadaþlarý29, 35 hafta ve öncesinde
tekil doðan 123 prematürede üç yýllýk izlemde SF sýklýðýnýn amniotik sývý IL-6, IL-8 ve lökosit yüksekliði ve funisit (umbilikal vaskülitis) saptananlarda daha fazla olduðunu ve hepsinin beyaz cevher hastalýðý olduðunu belirtmiþlerdir. Grether ve arkadaþlarý30 tarafýndan üçüncü yaþta
SF izlenen matür bebeklerde maternal enfek-siyon sýklýðý %22 olarak kontrol grubundan (%2.9) yüksek bulunmuþtur. Maternal enfek-siyonlu bebeklerde; beþinci dakikada Apgar deðeri altýnýn altýnda ve maternal enfeksiyonlu SF grubunda da doðumda hipotansiyon, resüsitasyon gereksinimi ve neonatal konvül-siyonun daha sýk olduðu gösterilmiþtir. Ayný grup tarafýndan zamanýnda doðan ve spastik SF geliþen 31 çocuðun ve 65 kontrol çocuðun doðumda alýnmýþ kurutulmuþ kan örneklerinden ultramikroanaliz ile sitokinler ve koagülasyon faktörleri çalýþýlmýþtýr. IL-1, IL-6, IL-8, IL-13 ve TNF-a; özellikle spastik diplejik SFde yüksek ve lipoprotein-a, antikardiyolipin, faktör V Leiden mutasyonu, antitrombin III, protein S ve C düzeyleri de kontrolden yüksek bulunmuþtur. SF etiyolojisinde enfeksiyon, koagülopati etiyolojisinin dikkatle göze alýnmasý gerektiði vurgulanmýþtýr31.
Korioamnionit ve serebral felç iliþkisi Bu konuda yapýlan bir meta-analiz çalýþmasýnda prematüre bebeklerde klinik korioamnionit varlýðýnda SF için RR 1.9 (%95 CI: 1.4-2.5), kistik-PVL için RR 3 (%95 CI: 2.2-4.0); histolojik korioamnionitis varlýðýnda SF için RR 1.6 (%95 CI: 0.9-2.7), kistik-PVL için RR 2.1 (%95 CI: 1.5-2.9); matür bebeklerde klinik koriyoamniyonit varlýðýnda SF için RR 4.7 (%95 CI: 1.3-16.2) bulunmuþtur32.
Perinatal asfiksi-sitokin-beyin zedelenmesi iliþkisi
Beyin iskemisi de santral sinir sisteminde (SSS) enflamatuar mediatörlerin salýnmasýyla birliktedir. Hipoksi-iskemi immatür ve eriþkin kemirici (rodent) beyninde IL-1 ve TNF-a ekspresyonu ile karakterli bir enflamatuar yanýt nedeni olur. Deneysel beyin zedelenmesi modellerinde artmýþ TNF-a gösterilmiþtir. Kobay modelinde hipoksi-iskemi ertesi dördüncü saatte serum ve BOSda TNF-ada artýþla birlikte beyinde ödem ve nötrofil marjinasyonu olmaktadýr26.
Hipoksik-iskemik ensefalopati (HÝE)de proenflamatuar sitokin-beyin zedelenmesi iliþkisi önemle sorgulanmaktadýr. TNF-a apoptoz aktivatörüdür. Bu etkisini sitozolde sfingomyelinazý aktive edip seramid artýþýný saðlayarak yapar33. Hipoksi-iskeminin nöronal
hücrelerde lenfosit aracýlýklý öldürme fonksiyonu için klasik reseptör olan Fas ekspresyonunu arttýrdýðý ve antikor-reseptör baðlantýsýnda nöronal apoptoza yola açabilecek durumda olduðu gösterilmiþtir34.
Hipoksi ertesi altýncý saatte zirve yapan geçici bir IL-1b ve TNF-a yüksekliði olduðu ve rekombinant IL-1ra hipoksi öncesi veya sonrasýnda verildiðinde beyin zedelenmesini engelleyebildiði gösterilmiþtir33. Yeni bulunan
IL-18 fetal enflamatuar yanýt ile iliþkili olup amniotik sývý düzeyleri prematür eylemle orantýlýdýr. IL-1b "converting" enzim (ICE, Caspase 1) ve IL-18 hipoksi-iskemi ertesi neonatal sýçan beyin homojenizatlarýnda artmýþtýr. IL-18 eksikliði olan sýçanlarda; IL-18 taþýyanlara göre beyin zedelenmesi daha hafif olarak gerçekleþmektedir35.
Yedi günlük sýçanlara dört saat sonra tek taraflý karotid ligasyonu ile hipoksi-iskemi oluþturul-duðunda düþük doz lipopolisakkarit (0.3 mg/ kg) verilmeden yalnýzca kýsa süreli hipoksi-iskemide beyin enfarktý olmadýðý halde lipo-polisakkarit ertesi uygulanan kýsa süreli hipoksi-iskemide geliþtiði gözlenmiþtir. Bu bulgu, çalýþmada kontrol altýnda tutulan serebral kan akýmý ve hipertermi ile açýklanamamýþ ve artan CD14 mRNA ve TLR-4 mRNA ile gösterilen immün sistem deðiþikliklerinin hipoksik-iskemik zedelenme yarattýðý düþünülmüþtür36.
Beyindeki birçok hücre (mikroglia, astrosit, endotel hücresi, nöronlar) sitokin sekrete edebilir. Kan-beyin engelini geçen sitokin sentez
ve sekresyon yetenekleri olan periferik kökenli mononükleer fagositler, T-lenfositler, NK hücreler ve polimorfonükleer hücreler beyin enflamasyon ve gliosisinde katkýda buluna-bilir11,21.
Doðumda düþük Apgar skoru ve asfiksi klinik bulgularý maternal enfeksiyona yanýtla ortaya çýkan sitokinlerin plasentayý ve fetusun kan-beyin engelini geçerek oluþturduðu bulgular olabilir. Yani HÝEli bebeklerde olayý baþlatan neden intrauterin enfeksiyon olabilir. Enfek-siyon ve hipoksinin oluþturduðu sitokin yanýtý beyindeki zedelenmede belirleyici olmaktadýr. Sitokinler, NO, serbest oksijen radikalleri, diðer ajanlar nöronal ve glial geliþmeyi etkileyebilir. IL-6 ve TNF kuvvetli prokoagülan, trombojenik ve vazokonstriktör etkileri ile eriþkinlerde enfarktüs ve inme (stroke) nedeni olduklarý bilinmektedir. Sitokin kaynaklý hipotansiyon da beyin zedelenmesinde etkili olabilir21,31,34,35.
Ancel ve arkadaþlarý37 aðýr HÝEli ve
nöroradyo-lojik görüntüleme (ultrasonografi, bilgisayarlý tomografi) ile beyin zedelenmesi saptanan 20 bebekte yüksek BOS IL-6 düzeyleri varlýðýný göstermiþtir. Oygür ve arkadaþlarý33 plazma ve
BOS sitokin deðerleri ile 12. ayda nörolojik muayene ve Denver geliþim tarama testi (DGTT) ile belirlenen prognozlarý arasýnda iliþki aramýþtýr. Normal geliþim gösteren 11 hasta, anormal nörolojik bulgusu olan veya erken dönemde kaybedilen 19 hasta karþýlaþtýrýl-dýðýnda da BOS IL-1ba ve TNF-a deðerleri normal geliþme gösteren grupta daha düþük bulunmuþ, ölenler çýkarýldýðýnda da fark anlamlý olarak saptanmýþtýr. Serum sitokin deðerleri farklý deðildir. IL-1b daha deðerli prediktör olarak gözlenmiþtir. Bizde henüz yayýnlanmamýþ bir çalýþmamýzda HÝEli yenidoðan bebeklerde BOS ve serum IL-6 deðerlerinin kýsa ve uzun dönem prognozu belirlemekte yararlý olduðunu gösterdik.
Ýnterlökin-1 düþük konsantrasyonlarda nöro-protektif, aþýrý üretildiðinde nörodejenerasyonda etkili olarak ikili etki yapabileceði belirtilmiþtir. Beyin zedelenmesinden sorumlu olduðunu düþündüðümüz sitokinlerin zedelenmiþ dokuda bulunmalarýnýn tamir mekanizmasýnda yer almalarý ile açýklanmasý bugün için eldeki verilerle açýklanamayan bir konudur. Resmin bütünü komplekstir. Sitokinlerin zedeleyici etkileri yaný sýra bu tip etkilerinin varlýðý araþtýrmaya açýktýr36,38.
Ýntrauterin enfeksiyon-sitokinler-akciðer zedelenmesi iliþkisi
Klasik bronkopulmoner displazi (BPD) antenatal steroid ve surfaktan öncesi dönemde yaygýndý ve aðýr RDSden sonra geliþiyordu. Tedavide kullanýlan yüksek basýnç, yüksek FiO2
ve hava kaçaklarý etiyolojide sorumlu tutuluyordu. Günümüzde BPD'nin bu þekli giderek azalmýþtýr. "Yeni" veya "hafif" BPD ise sýk olarak karþýmýza çýkmaya baþladý. Baþlangýçta hafif bir RDS vardýr; fakat apne ya da zayýf soluma gayreti nedeniyle düþük oksijen ve düþük basýnçlarda uzayan ventilatör tedavi gereksinimleri olur. Zaman içinde ventilatör parametrelerinde artýþ gerektiren ilerleyici akciðer fonksiyon bozukluðu ve solunum yetmezliði bulgularý gösterirler. Bu bozulma sýklýkla bakteriyel enfeksiyon ve persistan patent duktus arteriozus (PDA) ile tetiklenir. Akciðer grafisinde genellikle hafif bulgular, persistan diffüz opasifikasyonlar gösterir.
Ventilatör baðýmlý bu küçük prematüre bebek-lerde bronkoalveolar lavajda artmýþ nötrofil ve artmýþ sitokin aktivitesi gösterilmiþtir. Sitomegalovirus (CMV) ve Ureaplasma ile kolonizasyon ve PDAnýn uzun süre açýk kalmasý BPD sýklýðýný arttýrýr. Sistemik enfeksiyonlu bebeklerde serum prostaglandin ve TNF düzeyleri artar. Duktusun kalýcý kapanmasý gecikir, duktusta geç olarak yeniden açýlma ve indometazin tedavisi yanýtsýzlýðý olur39,40.
Yoon ve arkadaþlarý41 tarafýndan amniotik sývýda
artmýþ IL-6, TNF-a, IL-1b, IL-8 olan annelerden doðan bebeklerde BPD daha sýk bulunmuþtur. Bu durumda antenatal olarak sitokinlerle karþýlaþmanýn BPD riskini arttýrdýðýný. BPD'den sorumlu zedelenmenin intrauterin dönemde baþladýðýný ileri sürebiliriz.
Koyunda intraamniotik E. coli 055/B5 endotoksinin enjeksiyonu 1-100 mg arasý dozlarda korioamniona granülosit toplanmasýný ve proenflamatuar sitokin yanýtýný uyarýr. Apoptozda artýþla birlikte fetal akciðer yapýsýnda daha büyük ve daha az sayýda alveollerle kendini gösteren bir zedelenme oluþur. Bu bulgular geliþimin sakküler dönemindeki akciðerin steroid ile karþýlaþmasý veya "yeni" BPDde görülen zedelenme ile benzerdir. Yirmi dört saatte tüm surfaktan proteinleri için mRNA artar. Üç-dört gün içinde akciðer kompliansý, gaz deðiþimi, akciðer gaz hacmi artar ve yedi günde akciðer gaz hacminde dört katý artýþa ulaþýlýr.
Bu matürasyonal yanýt korioamnionitis olmaksýzýn yalnýzca endotoksin varlýðýnda, intraamniotik IL-1a ve IL-1b enjeksiyonlarý ile de görülür42. Bu sonuçlar fetal akciðerin
endotoksin varlýðýnda hýzlý bir olgunlaþma içine girdiðini gösterir. Ýntraamniotik endotoksin prematür doðumdan 30 gün önce verildiðinde fetal akciðeri ventilasyonun baþlangýcýnda artmýþ bir enflamatuar yanýt için programlayabilir. Fetal koyundaki bu bulgular klinik olarak korioamnionitis varlýðý ile azalmýþ RDS ve artmýþ BPD sýklýðý ile beraberdir. Gelecekteki amaç, akciðer olgunlaþmasýný ve zedelenmesini hýzlandýran mediatörleri tanýmaktýr. Lterat ve arkadaþlarý43 bu amaçla curcumin kullanarak bir
deneysel çalýþma yapmýþlardýr. Anti-enflamatuar özellikleri olan curcumin, "food spice tumeric" hücrelerinden elde edilen bir fenolik bileþiktir. BPD riski taþýyan küçük prematürelerin bronkoalveolar lavaj sývýsý hücre kültürlerinin LPS ile aktivasyonu ile 12 saat içinde artan TNF-a, IL-1b ve IL-8 protein ekspresyonlarý 20 mikroM curcumin ile TNF-a haricinde inhibe edilebildiði gösterilmiþ ve potansiyel tedavi modeli olarak gündeme getirilmiþtir.
Görüldüðü gibi sitokin yanýtý bebek için her zaman faydalý deðildir. Ýmmün yanýtýn modüle edilmesi bebeði iskemik veya enfeksiyöz kaynaklý enflamatuar zedelenmeden koruyabilir. Bu konuda yapýlacak yeni araþtýrmalar kalýcý organ zedelenmesini önlemekte yeni bilgilere ulaþmamýzý saðlayacaktýr.
KAYNAKLAR
1. Chapel H, Haeney M, Misbah S, Snowden N (eds). Essentials of Clinical Immunology (4th ed). Oxford, Blackwell Science Ltd, 1999: 1-31.
2. Bellanti JA, Zeligs BJ, Pung YH: Immunology of the fetus and newborn. In: Avery GB, Fletcher MA, MacDonald MG (eds). Pathophysiology and Management of the Newborn (5th ed). Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 1999: 1093-1121.
3. Kilpatrick L, Harris MC. Cytokines and the inflammatory response In: Polin RA, Fox WW (eds). Fetal and Neonatal Physiology (9th ed). Philadelphia: WB Saunders, 1998: 1967-1979.
4. Hill HR, Lapine TR. Cytokine response in neonate. Biol Neonate 2002; 82: 271-302.
5. Schultz C, Rott C,Temming P, Schlenke P, Moller JC, Bucsky P. Enhanced IL-6 and IL-8 synthesis in term and preterm infants. Pediatr Res 2002; 51: 317-322. 6. Özdemir A, Oygür N, Gültekin M, Coþkun M, Yeðin O.
Neonatal TNF, IL-1a, IL-1b, IL-6 response to infection. Am J Perinatol 1994; 11: 282-285.
7. Kantar M, Kültürsay N, Kütükçüler N, Akýsü M, Çetingül N, Çaðlayan S. Plasma concentration of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and interleukin-6 in septic and healthy preterms. Eur J Pediatr 2000; 159: 156-157.
8. Caplan MS, Sun XM, Hsueh W, Hageman JR. Role of platelet activating factor and tumor necrosis factor-alpha in necrotising enterocolitis. J Pediatr 1990; 116: 960-964.
9. Dollner H, Vatten L, Linnebo I, Zanussi GF, Laerdal A, Austgulen R. Inflammatory mediators in umblical plasma from neonates who develop early onset sepsis. Biol Neonate 2001; 80: 41-47.
10. Ramognoli C, Frezza S, Cingolani A, et al. Plasma levels of IL-6 and IL-8 in preterm neonates evaluated for sepsis. Eur J Pediatr 2001; 16: 345-350.
11. Saliba E, Rousset C, Potin J, et al. Inflammation, cytokines and perinatal brain injury. Biol Neonate 2002; 82: 291-302.
12. Hitti J, Tarczy-Hornoch P, Murphy J, et al. Amniotic fluid infection, cytokines and adverse outcome among infants at 34 weeksgestation or less. Obstet Gynecol 2001; 98: 1080-1088.
13. Korkmaz A, Tekinalp G. Gebelik, plasenta ve apoptozis. Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi 2001; 44: 298-305.
14. Goldenberg RL, Hauth JC, Andrews WW. Intrauterine infection and preterm delivery. N Engl J Med 2000; 342: 1500-1507.
15. Duggan PJ, Maalouf EF, Watts TL, et al. Intrauterine T-cell activation and increased proinflamatory cytokines concentrations in preterm infants with cerebral lesions. Lancet 2001; 358: 1699-1700.
16. Rogers BB, Alexander JM, Head J, McIntire D, Leveno KJ. Umbilical vein IL-6 levels correlate with the severity of placental inflammation and gestational age. Hum Pathol 2002; 33: 335-340.
17. Dollner H, Vatten L, Halgunset J, et al. Histologic chorioamnionitis and umbilical serum levels of pro-inflamatory cytokines and cytokine inhibitors. BJOG 2002; 109: 534-539.
18. Gomez R, Romero R, Ghezzi F, Yoon BH, Mazor M, Berry SM. Fetal inflammatory response syndrome. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 194-202.
19. Chaiworapongsa T, Romero R, Kim JC, et al. Evidence for fetal involvement in the pathologic process of clinical chorioamnionitis Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 1178-1182.
20. Saliba H, Henrot A. Inflammatory mediators and neonatal brain damage. Biol Neonate 2001; 79: 224-227.
21. Levene MI. Causes and prevention of perinatal brain injury. Biol Neonate 2002; 82: 271-302.
22. Dammann O, Alfred EN, Veelken N. Increased risk of spastic diplegia among very low birth weight children after preterm labor or prelabor rupture of membranes. J Pediatr 1998; 132: 531-535.
23. Verma U, Tejani N, Klein S, et al. Obstetric antecedents of intraventricular hemorrhage and periventricular leucomalacia in the low-birth-weight neonate. Am J Obstet Gynecol 1997; 176: 275-281.
24. Yoon BH, Romero R, Yang SH, et al. Interleukin-6 concentrations in umblical cord plasma are associated with white matter lesions associated with periventricular leucomalacia. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 1433-1440.
25. Yoon BH, Romero R, Kim CJ, et al. High expression of TNF-a and IL-6 in periventricular leucomalacia. Am J Obstet Gynecol 1997; 177: 406-411.
26. Saliba E, Rousset C, Potin J, et al. Inflammation, cytokines and perinatal brain injury. Biol Neonate 2002; 82: 291-302.
27. De Felice C, Toti P, Laurini RN, et al. Early neonatal brain injury in histologic chorioamnionitis. J Pediatr 2001; 138: 101-104.
28. Jacobsson B, Hagberg G, Hagberg B, Ladfords L, Nikasson A, Hagberg H. Cerebral palsy in preterm infants: a population based case-control study of antenatal and intrapartal risk factors. Acta Pediatr 2002; 91: 946-951.
29. Yoon BH, Romero R, Park JS, et al. Fetal exposure to an intramniotic inflammation and the development of cerebral palsy at the age of three years. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 675-681.
30. Grether JK, Nelson KB. Maternal infection and cerebral palsy in infants of normal birth weight. JAMA 1997; 278: 207-211.
31. Nelson KB, Dambrosia JM, Grether JK, Phillips TM. Neonatal cytokines and coagulation factors in children with cerebral palsy. Ann Neurol 1998; 44: 665-675. 32. Yu YW, Colford JM. Chorioamnionitis as a risk factor for cerebral palsy a meta analysis. JAMA 2000; 284: 1417-1424.
33. Oygür N, Sönmez Ö, Saka O, Yeðin O. Predictive value of plasma and cerebrospinal fluid TNF-a and IL-1b concentrations on outcome of fullterm infants with hypoxic-ischemic encephalopathy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998; 79: F190-193.
34. Edwards AD. Cerebral white matter damage in very preterm infants. Biol Neonate 2002; 82: 271-302. 35. Hagberg H, Jacobsen U, Wennerholm B, et al.
Chorioamnionitis and brain injury. Biol Neonate 2002; 82: 271-302.
36. Eklind S, Mallard C, Leverin AL, et al. Bacterial endotoxin sensitizes the immature brain to hypoxic-ischemic injury. Eur J Neurosci 2001; 13: 1101-1106. 37. Ancel AM, Alix-AG, Salcedo DP, Cabanas F, Valcarce M, Quero J. Interleukin-6 in the cerebral fluid after perinatal asphyxia is related to early and late manifestations. Pediatrics 1997; 100: 789-794. 38. Rothwell NJ, Strijbos PJ. Cytokines in
neuro-degeneration and repair. Int J Devl Neuroscience 1995: 3:179-185.
39. Bancalari E, Claure N. Bronchopulmonary dysplasia: changes in risk factors, opportunities for prevention. Biol Neonate 2002; 82: 271-302.
40. Hallman M, Aikio O, Glumoff V, et al. Infection, RDS and CLD-Paradoxical role of inflammatory mediators. Biol Neonate 2002; 82: 271-302.
41. Yoon BH, Romero R, Jun JK, et al. Amniotic fluid cytokines (IL-6, TNF-a, IL-1b, IL-8) and the risk for the development of broncopulmonary dysplasia. Am J Obstet Gynecol 1997; 177: 825-830.
42. Jobe AH. Antenatal inflammation and lung injury/ maturation. Biol Neonate 2002; 82: 271-302. 43. Lterat A, Su F, Norwicki M, et al: Regulation of
proinflamatory cytokine expression by curcumin in hyaline membrane disease. Life Sci 2001; 70: 253-267.
