56
Aspirinin Kandaki Anjiyojenik Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü
Ve Anti-Anjiyojenik Endostatin Seviyelerine Etkisi
The Effect Of Aspirin On The Blood Levels Of Angiogenic Vascular Endothelial Growth Factor
And Anti-Angiogenic Endostatin Levels
Mehmet ŞENCAN*, Ramazan GÜNEŞAÇAR**, Ömer CEVİT***, Durmuş DEVECİ****
Özet
Mekanizması tam olarak belli olmayan bir şekilde aspirin ve steroid olmayan anti-inflamatuar ilaçların (NSAID) bazı kanser türlerini önlediği bildirilmektedir. Bu ilaçlar siklooksijenaz (COX) izoenzim aktivitesini inhibe eder ve sonuçta prostaglandin oluşumunu engelleyerek proanjiyojenik faktörleri bloklayabilir. Bu çalışmada amacımız aspirinin (300 mg/gün, oral 20 gün) anjiyojenik (vasküler endotelyal büyüme faktörü, VEGF) ve anti-anjiyojenik (endostatin) faktörleri etkileyip etkilemediğini sağlıklı insan deneklerde araştırmaktır (n=40). VEGF ve endostatinin serum seviyeleri ELİZA kitleri ile ölçüldü.
Aspirin kullanılmadan önceki VEGF ve endostatinin serum seviyeleri sırasıyla 419±36 pg/ml ve 90±4 ng/ml (ortalama±SEM); aspirin sonrası seviyeleri ise 364±33 pg/ml (P<0,01) ve 89±4 ng/ml’dir (P>0,05). Aspirin, 3 haftalık deney sonunda trombosit ve eritrosit sayısı ile hemoglobin ve hematokrit değerlerini anlamlı olarak azalttı (P<0,01). Sonuç olarak bu çalışma aspirinin anjiyojenik ve anti-anjiyojenik faktörler üzerinde farklı etki gösterdiğini ortaya koymuştur. VEGF’in serum seviyesinin düşmesi belki de COX enzim sistemlerinin baskılanması ile ortaya çıkmıştır. Ayrıca bu çalışma endostatinin VEGF’ye bağlı olarak değişmediğini ve aspirinden etkilenmediğini göstermektedir. Bu çalışmaların bulgularından yola çıkarak, aspirinin bazı kanser türlerinde faydalı olmasının nedeni, anjiyojenik faktör olan VEGF’in serum seviyesinin azalmasına ve anti-anjiyojenik faktör olan endostatinin seviyesinin ise korunmasına bağlı olabilir. Bu konuda daha kesin bir şeyler söyleyebilmek için daha ileri çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.
Anahtar kelimeler: aspirin, VEGF, endostatin, anjiyogenez
Summary
Aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) are postulated to prevent some types of cancer, and the underlying mechanism is unknown. These drugs inhibit cyclooxygenase (COX) isoenzyme activity and thus inhibit prostaglandin production, and consequently proangiogenic factors might be blocked. The purpose of this study was to determine whether aspirin (300 mg/day for 20 days) affects the serum levels of angiogenic (vascular endothelial growth factor, VEGF) and anti-angiogenic (endostatin) factors in the healthy human subjects (n=40). Serum levels of VEGF and endostatin were measured by enzyme-linked immunosorbent assay.
The pre-aspirin concentration of serum VEGF and endostatin were 419±36 pg/ml and 90±4 ng/ml, respectively (mean±SEM); post-aspirin values were 364±33 pg/ml (P<0.01) and 89±4 ng/ml (n.s.), respectively. Aspirin significantly reduced platelet and erythrocyte count, haemoglobin concentration and haematocrit after 3 weeks (P<0.01). In conclusion, this preliminary study shows that aspirin had a differential effect on pro- and anti-angiogenic factors. Decline in the serum levels of VEGF may be due to blocking of COX isoenzyme activity. In addition, endostatin appears not to be related to VEGF levels. We may postulate that the beneficial affects of aspirin for some of the cancer types might be due to its effect of reducing serum level of VEGF and maintained endostatin levels. However, this issue needs detailed further analysis.
Key words: aspirin, VEGF, endostatin, angiogenesis.
C.Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 29 (2):56-61, 2007
* Doç. Dr. Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı SİVAS ** Yrd. Doç. Dr. Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı HATAY *** Doç. Dr. Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatri Anabilim Dalı SİVAS
**** Doç. Dr. Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı SİVAS
Aspirinin Kandaki Anjiyojenik Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü Ve Anti-Anjiyojenik Endostatin Seviyelerine Etkisi
GİRİŞ
Anjiyogenez, yeni kapiller kan damarlarının önceden var olanlardan oluşmasıdır. Bu durum sadece normal doku perfüzyonu için değil aynı zamanda tümör büyümesi ve metastazına da yol açabilir. Anjiyogenez, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve endostatin gibi anjiyojenik ve anti-anjiyojenik faktörlerin kandaki varlığına bağlıdır (1-3). Kanda anjiyojenik faktörler dominant olduğunda anjiyogenez meydana gelmekte, buna karşılık anti-anjiyojenik faktörler dominant olduğunda da anjiyogenez baskılanmaktadır. Anjiyogenezin düzenlenmesi bozulduğunda tümör, romatoid artrit (RA), arteriyoskleroz ve diyabetik retinopati gibi çeşitli hastalıklar ortaya çıkmaktadır (2,4). Yapılan çalışmalarda aspirin ve steroid olmayan anti-inflamatuar ilaçlar (NSAID)’ın uzun süre kullanımının kolorektal kanser riskini azalttığı gösterilmiştir (5). Ayrıca, yapılan in vitro bir çalışmada aspirin veya NSAID peptik ülser iyileşmesini geciktirmiştir. Bu işlem anjiyogeneze ve endotel hücrelerinin (EH) çoğalmasına ihtiyaç duymaktadır (6). Endotel hücre çoğalmasının engellenmesi ülser bölgesinde anjiyogenezi önler; bu durum da kısmen NSAID ile geciktirilen ülser iyileşmesini açıklayabilir. Son zamanlardaki çalışmalar ve klinik denemeler aspirin ve benzer ajanların veya NSAID’ların uzun süre kullanımının özefagus, meme, akciğer ve mesane kanserleri gibi bazı malign kanserlerin ortaya çıkma ihtimalini azalttığı gösterilmiştir (7, 8).
NSAID’ların en iyi bilinen hedefleri siklooksijenaz (COX) enzimlerdir. Bu enzimler araşidonik asidi, prostaglandin (PG) ve thromboxan’a çevirir. COX2’nin oluşturduğu prostaglandin E2 (PGE2) reseptörlerine bağlanarak tümör büyümesini teşvik eder ve sinyal yolaklarını aktive ederek hücre çoğalmasını, göçünü, apoptozisi ve anjiyogenezi
kontrol eder (9, 10). Aspirinin miyokardiyal enfarktüslü hastalarda kan VEGF seviyesini düşürdüğüne dair bazı deliller bulunmaktadır (11). Buna karşılık, aspirinin deneysel olarak ülserleştirilmiş sıçanlarda serum VEGF seviyelerini etkilemediği gösterilmiştir (6).
Anjiyogenezin çeşitli faktörler tarafından etkilendiği gösterilmesine rağmen bu çalışmada bir anjiyojenik (VEGF) bir de anti-anjiyojenik (endostatin) faktör çalışmış bulunmaktayız. VEGF endotel hücreleri için çok spesifik olan mitojenik bir faktördür ve onların çoğalması ile göçünü teşvik eder; böylece yara iyileşmesini de hızlandırır (12). Endostatin de anjiyogenezin kuvvetli bir endojen inhibitörüdür (13,14). Endostatin direk olarak EH büyümesi ve göçünü engeller, apoptozisi teşvik eder ve VEGF’in anjiyogenezi teşvik eden etkisini antagonize eder.
Bu çalışmada amacımız sağlıklı insan deneklerde aspirinin anjiyojenik faktör olan VEGF ve anti-anjiyojenik faktör olan endostatinin serum seviyesini etkileyip etkilemediğini araştırmaktır. Ayrıca, aspirinin kan hücre kompozisyonu etkileyip etkilemediğine de bakılmıştır. Ulaşabildiğimiz literatürlerin ışığında bildiğimiz kadarıyla böyle bir çalışma ilk defa yapılmış olacaktır.
GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çalışmaya alınan denekler gönüllü olarak katılmışlardır ve yapılacak işlemler hakkında bilgilendirilmişler ve yazılı olarak onayları alınmıştır. Bu çalışma Dünya Sağlık Teşkilatının Helsinki Deklarasyonuna (2000) uygundur ve Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi etik kurulundan onay almıştır. Menstrüal siklus ve/veya hipertansiyon gibi durumlarda VEGF’in seviyesinde anlamlı değişiklikler olduğundan çalışmaya sadece erkekler ve sağlıklı bireyler seçilmiştir (15, 16).
58 Çalışmaya 40 sağlıklı erkek alınmıştır. Bunlar günde bir defada olmak üzere 300 mg aspirini 20 gün boyunca aldılar (300 mg/gün toplam 20 gün). Aspirin dozunu 300 mg/gün seçmemizin nedeni çalışmalardan elde ettiğimiz bilgilere göre bazı kanserler için riski azaltan minimum doz seviyesinin 300 mg/gün oluşudur (17). Muhtemel sirkadien ritim etkisinden kaçınmak için de 5 ml’lik venöz kanlar sabah saat 09:00 – 10:00 arasında alınmıştır. Kan örnekleri 30 dakikalık süreyle oda ısısında pıhtılaşmaya bırakılmış ve daha sonra 1000 g’de 15 dakika santrifüj edilmiştir. Alınan serum örnekleri -40 oC’de analiz edilene kadar yaklaşık 4 hafta saklanmıştır. Tam kan sayımı için 3 ml kan EDTA’lı tüplere alınmış ve kan sayımı Coulter Gen-S tam otomatik kan sayım cihazında yapılmıştır.
VEGF ve Endostatin düzey tayini
VEGF ve endostatin serum seviyeleri ticari olarak üretilen ELİZA kitleri kullanılarak ve üretici firmanın vermiş olduğu prosedüre göre (R&D System, Minneapolis, MN, USA, katalog no: DVE00, DNST0), ELX-800G plate okuyucu (Bio-Tek Instruments Inc, Winooski, VT, USA) kullanılarak 450 nm’de okunarak ölçülmüştür.
İstatistiksel Analiz
Deneklerden elde edilen veriler SSPS istatistik programı kullanılarak karşılaştırılmış ve hesaplanmıştır. Aspirin öncesi ve sonrası karşılaştırmalarda paired student-t testi kullanılmıştır. Tüm veriler ortalama±standart hata olarak verilmiş ve P<0,05 anlamlı olarak kabul edilmiştir.
BULGULAR
Deneklerin yaş ortalaması 40±0,6 yıl ve vücut kitle indeksleri (VKİ) ise 25,5±0,5 kg.m-2
bulundu. Deneklerin aspirin öncesi ve sonrası serum VEGF ve endostatin konsantrasyonları tablo 1’de verilmiştir.
Tablo 1. Aspirinin serum VEGF ve endostatin
seviyelerine etkisi. Deneklere aspirin oral olarak 300 mg/gün ve 20 gün boyunca verildi. Aspirin öncesi Aspirin sonrası farklılık % VEGF (pg/ml) 419±36 364±33* 13 Endostatin (ng/ml) 90±4 89±4 VEGF/Endostatin 4.98±0.51 4.37±0.46 12 VEGF: Vasküler endotelyal büyüme faktörü *P<0.01 aspirin öncesi aspirin sonrası ile karşılaştırıldığında (n=40).
VEGF konsantrasyonunun aspirin alan grupta %13 oranında ve istatiksel açıdan anlamlı olarak azalmış olduğu bulunmuştur (P<0,01). Bununla birlikte serum endostatin seviyesinde anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir (P>0.05). Anjiyojenik / anti-anjiyojenik (VEGF / endostatin) oranı da %12 seviyesinde anti-anjiyojenik yöne doğru meyil göstermiştir (P=0,064).
Deneklerin aspirin öncesi ve sonrası tam kan sayımı sonuçları tablo 2’de verilmiştir.
Tablo 2. Aspirinin tüm kan hücreleri üzerine
etkisi.Deneklere aspirin oral olarak 300 mg/gün ve 20 gün boyunca verildi. Aspirin öncesi Aspirin sonrası Yaş (yıl) 40.2±0.6 - VKİ (kg.m-2 ) 25.5±0.5 - Hemoglobin (g/dl) 15.64±0.17 15.39±0.15 * Hematokrit (%) 46.26±0.48 44.90±0.42 * Eritrosit (x106/µl) 5.29±0.07 5.14±0.06 * Lökosit (x103/µl) 7.5±296.14 7.3±239.1 Nötrofil (x103/µl) 4.4±246.5 4.3±211.1 Trombosit (x103/µl) 254.5±8.18 245.4±6.88 * VKİ: vücut kitle indeksi
*P<0.05 aspirin öncesi aspirin sonrası ile karşılaştırıldığında (n=40).
Tablo 2’de de görüldüğü gibi trombosit ve eritrosit sayılarında, hemoglobin (Hb)
Aspirinin Kandaki Anjiyojenik Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü Ve Anti-Anjiyojenik Endostatin Seviyelerine Etkisi konsantrasyonunda ve hematokrit (Hct)
değerlerinde 3 hafta aspirin almakla istatistiksel açıdan anlamlı olarak azalmalar meydana gelmiştir (P<0,01). Bu azalmalar her ne kadar istatistiksel açıdan anlamlı olsa da, değerler fizyolojik sınırlar içerisinde bulunmaktadır.
TARTIŞMA
Anjiyogenez, tıpkı kan pıhtılaşması ve bunu önleyen faktörlerde olduğu gibi kandaki anjiyojenik ve anti-anjiyojenik faktörler arasındaki dengeyle düzenlenmektedir. Bu işlemde çok sayıda faktör rol almaktadır (VEGF’ler, fibroblast büyüme faktörü, endostatin, anjiyostatin, trombostatin vs.) (18). Son zamanlarda aspirin ve diğer NSAID’ların bazı kanser türlerini baskıladığı bildirilmektedir (7, 8) veya bunların sıçan iskelet kaslarında anjiyogenezi önlediği gösterilmiştir (19). Bu yüzden aspirinin anjiyojenik ve anti-anjiyojenik faktörler üzerine mümkün olabilecek etkilerini sağlıklı insan denekleri üzerinde araştırdık.
Bu çalışmada 3 hafta aspirin almanın VEGF seviyesini anlamlı olarak (%13) azalttığı gösterilmiştir. Bununla birlikte bu orandaki bir azalmanın istenmeyen anjiyogenezi ne derece etkileyebileceğini bilememekle birlikte aspirinin anjiyogeneze bağlı bazı kanser türlerini baskıladığı sonuçlarına bir destek olabilir. Buna karşılık, aspirin alımının temel anti-anjiyojenik faktör olan endostatin seviyesi üzerine herhangi bir etkisi olmamıştır. Bununla birlikte, bu çalışmanın verilerinden yola çıkarak anjiyojenik/anti-anjiyojenik faktör (VEGF/endostatin) oranında denge anti-anjiyojenik yöne doğru %12 oranında kaymıştır. Muhtemelen aspirinin bazı maligniteler üzerine olan baskılayıcı etkisi de bu şekilde ortaya çıkmış olabilir. Düşük VEGF seviyelerinde belki de endostatinin anti-anjiyojenik etkisi daha da artmış olabilir (20). Bu çalışmada sadece bir anjiyojenik faktör (VEGF) ve bir de anti-anjiyojenik faktöre (endostatin) bakılmıştır. Belki
de aspirin kanda ya da dokularda bulunan onlarca diğer anjiyojenik ve anti-anjiyojenik faktörler üzerine de etki ederek anjiyogeneze bağlı maligniteleri önlüyor olabilir. Bu konu Graepler ve ark (21)’nın yapmış olduğu bir çalışma ile kanser anjiyogenezi üzerine anti-anjiyojenik endostatin ve sFlt-1 (suluble VEGFR-1, ki VEGF’i bağlayarak etkisiz hale getirmekte) birlikte uygulandığında daha etkin olduğu gösterilmiştir.
Kan hücrelerinin bazılarından da anjiyojenik ve anti-anjiyojenik faktörlerin salınabileceği bildirilmiştir. Bunlardan biri de trombositlerdir. Yapılan bir çalışmada trombositlerde sadece anjiyojenik VEGF değil aynı zamanda anti-anjiyojenik faktör olan endostatinin de bulunduğu gösterilmiştir. Buna rağmen bir hafta 30 mg/kg aspirin alan sıçanların serum seviyelerinde değişiklik gözlenmemiştir (6). Çoğu kanser hastalarında trombosit sayılarının arttığı gösterilmiştir (22). Bu yüzden trombositler gerek fizyolojik gerekse patolojik anjiyogenezde rol oynayabilir.
Peterson (23) aspirin, indometasin ve diclofenac gibi COX enzim inhibitörlerinin, transplante edilmiş tümörlerin mikroanjiyografik çalışmalarında tümörün damarlanmasını inhibe ettiğini göstermiştir. Bir başka çalışmada da aspirinin kültüre edilmiş kolon kanser hücrelerinde anjiyogenezi inhibe ettiği gösterilmiştir (24). Bununla birlikte aspirinin
anti-anjiyogenez etkisinin mekanizması
açıklanamamıştır. Ancak bizim çalışmamızda aspirinle normal insan deneklerinin serumlarında VEGF seviyesinin azaldığından yola çıkarak, belki de aspirin, patolojik hücrelerden (tümör hücrelerinden) aşırı VEGF salınmasını çok daha fazla baskılayabilir veya kanser hücrelerinin artmış olan VEGF salgılama kapasitelerini önleyebilir (25). Bunu destekleyen bir bulgu olarak Gerrah ve arkadaşlarının (11) yapmış olduğu bir çalışmada aspirinin enfarktüslü hastalarda VEGF seviyesini düşürmesi
60 gösterilebilir. Bu görüşün aydınlığa kavuşturulabilmesi için patolojik koşullarda daha detaylı ve ileri in vivo çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.
Çalışmamızda aspirin alanlarda oksijen taşıma kapasitesi (OTK)’nin anlamlı olarak düşmesine rağmen (eritrosit ve hemoglobin gibi) serum VEGF seviyeleri de beklenenin aksine düşmüştür. OTK’nin düşmesi dokularda ve kanda oksijen seviyesini düşürür bunu kompanse etmek için de VEGF seviyesi damarlanmayı arttırmak için yükselir. Dolayısı ile artan VEGF seviyesi anjiyogenezi teşvik ederek doku oksijenlenmesini korumuş olur. Bununla birlikte, OTK yani ne eritrosit ne de Hb seviyeleri her ne kadar aspirin almakla azalmış ise de değerleri fizyolojik sınırlar içerisindedir. Dolayısı ile bu durum organizma tarafından tolere edilmiş olabilir.
Sonuç olarak, bu çalışmada aspirinin serum VEGF seviyesini anlamlı olarak azalttığı, buna karşılık anti-anjiyojenik endostatin seviyesinde bir değişiklik yapmadığı gösterilmiştir. Bu da endostatinin VEGF’den bağımsız olarak düzenlenebildiğini göstermektedir. Belki de aspirinin bazı malignitelerde faydalı olması VEGF seviyesini düşürüp endostatin seviyesini korumasıyla yani VEGF/endostatin oranını anti-anjiyojenik yöne kaydırması ile açıklanabilir. Böylece bu bulgular aspirin veya diğer NSAID’ların etkilerini daha ileri seviyede analiz etmek için yeni bakış açıları açmış olabilir.
KAYNAKLAR
1. Liotta LA, Steeg PS, Stetler-Stevenson WG. Cancer metastasis and angiogenesis: An imbalance of positive and negative regulation. Cell 1991; 64: 327-36.
2. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nat Med 1995; 1: 27-31.
3. Deveci D. Angiogenesis under physiological and pathological conditions: angiogenic and anti-angiogenic treatments. Genel Tıp Dergisi 2003 ; 13 : 179-86.
4. Semenza GL. Angiogenesis in ischemic and neoplastic disorders. Annu Rev Med 2003; 54: 17-28.
5. Chan AT, Giovannucci EL, Meyerhardt JA, Schernhammer ES, Curhan GC, Fuchs CS. Long-term use of aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of colorectal cancer. JAMA 2005; 294: 914-23.
6. Ma L, Eliot SN, Cirino G, Buret A, Ignarro LJ, Wallace JL. Platelets modulate gastric ulcer healing: Role of endostatin and vascular endothelial growth factor release. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 6470-5.
7. Thun MJ, Henley SJ, Patrono C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs as anticancer agents: mechanistic, pharmacologic, and clinical issues. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 252-66.
8. Johnson TW, Anderson KE, Lazovich D, Folsom AR. Association of aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drug use with breast cancer. Cancer Epidemio Biomarkers Prev 2002;11: 1586-91. 9. DuBois RN, Abramson SB, Crofford L, Gupta RA,
Simon LS, van de Putte LBA et al. Cyclooxygenase in biology and disease. FASEB J 1998; 12: 1063-73.
10. Shiff SJ, Shivaprasad P, Santini DL. Cyclooxygenase inhibitors: drugs for cancer prevention. Curr Opin Pharmacol 2003; 3: 352-61. 11. Gerrah R, Fogel M, Gilon D. Aspirin decreases
vascular endothelial growth factor release during myocardial ischemia. Int J Cardiol 2004; 94: 25-9. 12. Ferrara N, Devis-Smyth T. The biology of vascular
endothelial growth factor. Endocr Rev 1997; 18: 4-25.
13. O’Reilly MS, Boehm T, Shing Y, Fukai N, Vasios G, Lane WS et al. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell 1997; 88: 277-85.
14. Abdollahi A, Hahnfeldt P, Maercker C, Gröne HJ, Debus J, Ansorge W et al. Endostatin's
Aspirinin Kandaki Anjiyojenik Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü Ve Anti-Anjiyojenik Endostatin Seviyelerine Etkisi antiangiogenic signaling network. Mol Cell 2004;
13: 649-63.
15. Agrawal R, Conway GS, Sladkevicius P, Payne NN, Bekir J, Campbell S et al. Serum vascular endothelial growth factor (VEGF) in the normal menstrual cycle: association with changes in ovarian and uterine Doppler blood flow. Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 50: 101-6.
16. Belgore FM, Blann AD, Li-Saw-Hee FL, Beevers DG, Lip GY. Plasma levels of vascular endothelial growth factor and its soluble receptor (SFlt-1) in essential hypertension. Am J Cardiol 2001; 87: 805-7.
17. Garcia Rodriguez LA, Huerta-Alvarez C. Reduced incidence of colorectal adenoma among long-term users of nonsteroidal antiinflammatory drugs: a pooled analysis of published studies and a new population-based study. Epidemiology 2000; 11: 376-81.
18. Carmeliet P. Angiogenesis in health and disease. Nat Med 2003; 9: 653-60.
19. Pearce SC, Hudlická O, Brown MD. Effect of indomethacin on capillary growth and microvasculature in chronically stimulated rat skeletal muscles. J Physiol 2000; 526: 435-43. 20. Gu JW, Shparago M, Tan W, Bailey AP. Tissue
endostatin correlates inversely with capillary network in rat heart and skeletal muscles. Angiogenesis 2006; 9: 93-9.
21. Graepler F, Verbeek B, Graeter T, Smirnow I, Kong HL, Schuppan D et al. Combined endostatin/sFlt-1 antiangiogenic gene therapy is highly effective in a rat model of HCC. Hepatology 2005; 41: 879-86.
22. Sun NC, McAfee WM, Hum GJ, Weiner JM. Hemostatic abnormalities in malignancy, a prospective study of one hundred and eight patients. Am J Clin Pathol 1979; 71: 10-6. 23. Peterson HI. Effects of prostaglandin synthesis
inhibitors on tumor growth and vascularization. Experimental studies in the rat. Invasion Metastasis 1983; 3: 151-9.
24. Tsujii M, Kawano S, Tsuji S, Sawaoka H, Hori M, DuBois RN. Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cells. Cell 1998; 93: 705-16.
25. Nadar S, Blann AD, Lip GYH. Effects of aspirin on intra-platelet vascular endothelial growth factor, angiopoietin-1, and p-selectin levels in hypertensive patients. Am J Hypertens 2006; 19: 970-7.
Yazışma adresi:
Dr. Mehmet Şencan
Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı 58140, SİVAS
Tel: 0346 2580939
