A n k a r a Ecz. Fak. Mec. 10. 41 (1980)
J. Fac. Pharm A n k a r a 10. 41 (1980)
U r f a Y ö r e s i A k r e p (Androctonus c r a s s i c a u d a ) Zehirinin Deney H a y v a n l a r ı n d a k i F a r m a k o l o j i k Etkileri İle Bu Etkiler-den B i r Çoğuna S t r e p t o m i s i n ' i n Antagonistik C e v a p l a r ı *
Pharmacological Effects of the Scorpion (Androctonus crassi-c a u d a ) Venom from Urfa Environment on Laboratory Animals a n d the Antagonistic Effects of Streptomycin to Most of These Effects
O r h a n A L T I N K U R T * * M e l i h A L T A N * *
GİRİŞ
Yurdumuzun hemen her yerinde özellikle güney ve doğu böl gelerimizde çok sayıda akrep bulunmaktadır. Bunun doğal sonucu ola rak akrep sokması sonucu oluşan zehirlenme olaylarına da oldukça sık bir şekilde rastlanmaktadır. Genellikle akreplerin y a y g ı n olarak bulun dukları ülkelerde zehir etkisini önleyebilmek için spesifik serumlar üretilmektedir. Yurdumuzda da Urfa ve çevresinde y a ş a y a n
And-roctonus (Prionurus) crassicauda türünün zehiri ile bağışıklık kazandırıl
mış atların kan serumu ya da plazmasından akrep serumu elde edil mektedir. Ancak immünolojik çalışmalar sonucu hazırlanan serumlar, zehir etkisini nötralize etmelerine karşın klinik açıdan ortaya çıkan bazı önemli belirtilere etkisiz kalmaktadırlar. Bu nedenle zehirlen-mede spesifik serum y a n ı n d a birçok i l a ç semptomatik tedavi a r a c ı olarak kullanılmaktadır.
Zehirlenmenin klinik belirtileri başlıca nörotoksik etkileri içerme-sine karşın, yerel bir ağrıdan fatal kardiovasküler kollapsa k a d a r uza-nabilmektedir. Belirtilerin değişmesinde rol o y n a y a n başlıca faktörler,
Redaksiyona verildiği tarih: 29 Nisan 1980
*Ecz. Melih AL TAN tarafından Farmakoloji Kürsüsünde (Kürsü Başkanı Prof. Dr. Orhan ALTINKURT) hazırlanmış olan aynı isimli doktora tezinin bir bölümünden özetlenmiştir. Sınav tarihi: Aralık 1979
42 Orhan ALTINKURT Melih ALTAN
zehirlenen kişinin yaşı ve duyarlığı, vücuda giren zehir miktarı ve akrebin türüne ilişkin bir özellik olan zehirin viruslansıdır (1). Bununla birlikte genelde çeşitli türlerin oluşturduğu reaksiyonlar birbirine benzerlik göstermektedir. Zehirlenmenin klinik belirtilerini esas olarak hipertansiyon, solunum yetmezliği ve iskelet kası stimülasyonu olarak özetlemek olasıdır (2, 3, 4, 5).
Çeşitli tür akrep zehirleri ile intakt h a y v a n l a r ve izole organlar üzerinde y a p ı l a n araştırmalar, zehirin etki mekanizmasına ilişkin ol-dukça ilginç bilgiler vermektedir. Birçok türün zehiri köpek, kobay sıçan ve tavşan ileumu üzerinde kastırıcı bir etki ortaya çıkarmaktadır (2, 3, 6, 7). 1968 yılında DINIZ ve T O R R E S , Tityus serrulatus zehirinin ve zehirden elde edilen toksinin in vitro olarak kobay i l e u m u n d a n ase-tilkolinin kimyasal ve farmakolojik özelliklerini taşıyan bir m a d d e n i n salınmasına neden olduğunu gösterdiler (8). Bu sonuçla zehirin ileum üzerindeki indirekt ve kolinerjik etkisinin mekanizması açıklığa ka-vuştu. Akrep zehiri nöromusküler iletimi de etkilemektedir.
Androc-tonus australis zehirinden elde edilen toksinin, sıçanda atrial ve
ventri-küler aksiyon potansiyeli arttırdığı gösterilmiştir (9, 10). Bazı türlerin zehiri çizgili bir kas olan kurbağa rectus abdomisini de kastırmaktadır (3, 11). Androctonus australis zehirinin rectus abdoministeki kastırıcı etkisinde sinir uçlarından salman asetilkolinin rolü olduğu ileri sürül-mektedir (11), Yine çeşitli tür akrep zehirlerinin köpek, kedi, kobay, tavşan, sıçan gibi deney h a y v a n l a r ı n a i. v. enjeksiyonu sonucu çok uzun süreli bir hipertansiyon gözlenmektedir. Hipertansiyondan önce ise genellikle çok kısa süreli hafif bir hipotansiyon oluşmaktadır (3, 5, 12, 13, 14). Hipotansiyonun zehirin kolinerjik etkisine ilişkin bir özellik olduğunu belirten araştırıcılar, hipertansif etkinin ise zehirin sempatik sinir uçlarından kateşolamin salgılatabilme yeteneğine bağlı olduğunu öne sürmektedirler (3, 5, 12, 13, 15). Son y ı l l a r d a y a p ı l a n bir araştır m a d a ise, CeıJruroides sculpturatus ve Leiurus guinguestriatus zehirlerinin sıçanlardaki hipertansif etkisinde, renin-angiotensin sisteminin de rolü-nün bulunduğu gösterilmiştir (16). Akrep zehiri ayrıca solunum siste-mini de deprese etmekte ve yinelenen dozlarda Cheyne-Stokes tipi solunuma neden olmaktadır (5).
Literatürde y u r d u m u z akrep zehirlerinin farmakolojik etkilerine ilişkin bir araştırma olmadığından, Türk polivalan akrep serumunun hazırlandığı tür olan Androctonus crassicauda zehirinin farmakolojik
U r f a Yöresi A k r e p (Androctonus crassicauda) 2ehirinin.. 43
etkileri, etki mekanizması ve bu etkilere antagonist etkiyebilecek kim-yasal maddelerin araştırılması amaçlanmıştır.
MATERYEL VE YÖNTEM
Urfa'dan sağlanan Androctonus (Prionurus) crassicauda türüne ait akrep kuyrukları (telson) iyice ezildikten sonra, kuyruk başına 1 ml. olmak üzere serum fizyolojik ile 24 saat ekstre edildi. Bu süre sonun da elde edilen zehir ekstresi liyofilize edilerek desikatörde saklandı. Deneylerden hemen önce distile su ile çözülerek kullanıldı.
İzole K o b a y İ l e u m u n u n H a z ı r l a n m a s ı
En az 20 saat aç bırakılan her iki cinsten kobaylar, başlarına sert bir cisim ile vurularak öldürüldü. Karın bölgesi açılarak ileo-çekal sfinktere en yakın kısımdan a l m a n 2-3 cm. uzunluğundaki parçalar mezenterden arındırıldı. Temizlenen parçalar, 10 ml. lik banyoda 37°C de, % 95 02 ve % 5 C 02 karışımı ile doyurulmuş tyrode
solüs-yonunda 1 saat kadar ortama uyması için bekletildi. Sonra bir trans-ducer'a (Ugo Basile, No: 7006) b a ğ l a n a r a k cevaplar bir kaydedici
(Ugo Basile, No: 7050) üzerinde yazdırıldı.
K u r b a ğ a R e c t o s Âbdominisînin H a z ı r l a n m a s ı
K u r b a ğ a l a r dekapite edildikten sonra omurilikleri ince bir tel aracılığıyla tahrib edildi, i k i rectus kası birlikte çıkarılarak oda sıcak lığında ringer solüsyonu içeren bir petri kutusuna kondu. Daha sonra ortadan ikiye bölünerek % 95 02 ve % 5 C O 2 karışımı ile doyurulan
ringer solüsyonu bulunan ortamda 30 dakika bekletildi. Cevaplar transducer aracılıyla kaydedici üzerinde yazdırıldı.
K a n Basıncının Ö l ç ü l m e s i
Her iki cinsten kobaylar i.p. olarak üretan (1.5 g / k g ) ile aneste-ziye edilip, trakea ve vena j u g u l a r i s externa kanüle edildi. Arteria carotis externa da izole edilerek kanüle edildi. K a n ü l polietilen bir boru ile transducer'a (Statham PT 23) bağlandı. Sistemik kan basıncın-daki değişimler kaydedicide (Schwarzer Poligraph) yazdırıldı. İlaçlar vena jugularis e x t e r n a b a n verildi. Agonistlerin sistemik arter basıncı üzerindeki etkileri, agonistten önce gözlenen cevaplar % 100 varsa yılarak değerlendirildi.
44 Orhan ALTINKURT Melih ALTAN
K o b a y A k c i ğ e r l e r i n i n H a v a A k ı m ı n a Direncinin Ö l ç ü l m e s i Kobay akciğerlerinin in vivo olarak hava akımına direnci Collier tarafından açıklanan yönteme göre ölçüldü (17). Her iki cinsten ko-b a y l a r üretan (1.5 g / k g ) ile anesteziye edilip gerektiğinde spontan solunum hareketlerini önlemek için üretanın ufak dozları yinelendi. Kobayların trekeaları kanüle edildi. Sonra vena j u n u l a r i s externa da izole edilerek kanüle edildi. Trekea kanülü y a p a y solunum pompasına (C.F.Palmer, No: E 118) b a ğ l a n a r a k akciğerler havalandırıldı. Pompa d a k i k a d a 72 vuruş yapabilecek ve vuruş hacmi 5-10 ml. olacak şekilde a y a r l a n d ı . K a n ü l ü n y a n kolu ise bir plastik boru ile 10 cm su'luk direnç gösteren bir su haznesine bağlandı. Önce, agonistlerle oluşan bronko-konstriksiyon sonucu hava akımındaki artışın boyutları yazdırıldı. Aynı doz agonistin etkisi, antagonistten sonra da yazdırılarak hava akı
mının boyutları karşılaştırıldı. Antagonist verilmeden önceki cevaplar % 100 varsayıldı. 10 kısım asetil sahsilik asit, 3 kısım kalsiyum karbo-nat ve 1 kısım sitrik asit bir kapsül içinde hızla karıştırılarak, aspirinin intravenöz verilme olanağı sağlandı. Akrep zehirinin sık yinelenen dozları ile oluşabilecek taşifilaksinin yanıltıcı etkisinden sakınmak için, antagonistten önce ve sonra olmak üzere zehir tek doz olarak uy gulandı.
F a r e l e r d e LD5 0 S a p t a n m a s ı
Farelerdeki LD5 0 ölçümü Weil yöntemine göre yürütüldü (18). Kullanılan h a y v a n l a r 4 gruba bölündü. Eşit sayıda hayvan içeren bu gruplara zehirin geometrik olarak a r t a n dozları verildi. Bundan son-ra, elde edilen mortalité oranına göre, yöntem için özel olarak hazırlan mış tablodan LD5 0 değeri hesaplandı. Zehir i.p. olarak uygulandı. Her doz düzeyinde 4 olmak üzere toplam 16 fare kapsayan kontrol gruba zehirin a r t a n dozları verildi. Diğer gruptaki 16 h a y v a n a ise aynı zehir dozlarının verilişinden 15 dakika sonra antagonist madde i.p. olarak enjekte edildi. Sonra da zehirin antagonist verilen ve verilmeyen gruplarda ölçülen LD5 0 değerleri karşılaştırıldı.
K u l l a n ı l a n K i m y a s a l M a d d e l e r
Arfonad a m p . (Roche), Asetil salisilik asit ( S i g m a ) , Asetilkolin klorür ( M e r c k ) , Atropin sülfat (Haver L a b . ) , Bradykinin triasetat (Sandoz), Physostigminum salicylicum a m p . (Polfa, K r a k o w ) , Morfin
U r f a Y ö r e s i A k r e p (Androctonus crassicauda) Zehirinin... 45
Şekil 1. A n d r o c t o n u s c r a s s i c a u d a zehirinin artan dozlarının kobay ileumundaki tipik
k a s t ı n a etkisi
HCI amp. (Şark ispençiyari Lab.), Noradrenalin (Badrial), Priscol amp. (Ciba), Serpasil amp. (Ciba), Streptomisin sülfat (Merck), Tofranil amp. (Geigy),
BULGULAR
İzole O r g a n l a r Üzerindeki Deneyler
Bu bölüm deneylerde Androctonus crassicauda zehirinin kobay ileumu ve kurbağa rectus abdominisi üzerindeki, etkileri incelendi. A.crassicauda zehiri kobay ileumunda latent bir devreden sonra giderek artan kastıncı bir etki ortaya çıkarmaktadır (Şekil 1).
46 O r h a n A L T I N K U R T M e l i h A L T A N
Zehirin yüksek dozlarının yinelenmesi ise taşif laksiye neden olmaktadır (Şekil 2).
Şekil 2. A . c r a s s i c a u d a zehirinin yinelenen yüksek dozunun kobay ileumunda oluşturduğu taşifilaktik etki.
Zehirin normalde ufak boyutta bir kasılmaya neden olan küçük dozları, eserinden sonra verildiğinde oldukça büyük bir kasılma oluş turmaktadır (Şekil 3).
0.10 / ml. dozundaki atropin zehirin artan dozlarının oluştur duğu kastırıcı etkiyi büyük ölçüde, 1.0 / ml. dozda ise bütünüyle önlemektedir (Şekil 4 ve 5).
Urfa Yöresi Akrep (Androctonus crassicauda) Zehirinin.. 47
Şekil 3. A . c r a s s i c a u d a zehirinin kobay ileumundaki kastırıcı etkisinin eserin (physostigmine) ile potansiyalisazyonu.
A: Asetilkolin Z: Akrep zehiri
Akrep zehirinin ileumdaki kastırıcı etkisini inhibe eden bir başka madde de streptomisindir (Şekil 6 ve 7).
Ayrıca arfonad (5 / ml) ve morfin (0.1 / ml) de akrep zehiri-nin kastırıcı etkisini inhibe etmektedirler.
48 Orhan ALTINKURT Melih ALTAN
Şekil 4- A . c r a s s i c a u d a zehiri'nin kobay ileumundaki kastırıcı etkisinin g/ml-atropin ile inhibisyonu.
A.crassicauda zehiri kurbağa rectus abdominisini de kastırmaktadır. Ancak bu etki kobay ileumundakine oranla çok daha uzun bir süre devam etmekte ve kasın ritmik spazmodik aktivite göstermesine de neden olmaktadır. Streptomisin düz kasta olduğu gibi çizgili kasta da zehirin etkisini inhibe etmekte ancak çizgili kasta daha etkin görün mektedir. Zehirin çizgili kastaki etkisi 1.6 mg/kg. streptomisin ile bütünüyle önlenmektedir (Şekil 8).
Urfa Yöresi A k r e p (Androctonus crassicauda) Zehirinin. 49
Şekil 5. A.crassicauda zehirinin kobay ileumundaki kastırıcı etkisinin g/ ml. atropin ile bütünüyle inhibisyonu.
İn V i v o D e n e y l e r
A. crassicauda zehiri kobayda i.v. enjeksiyondan sonra oldukça uzun süreli hipertansif bir etki oluşturmaktadır. Zehirin pressör etkisi alfa reseptör blokeri priscol ile bütünüyle önlenmektedir (Şekil 9).
Tablo 1 de görüldüğü gibi reserpin ve streptomisin zehirin pressör etkisini istatistiksel olarak anlamlı derecede inhibe etmektedirler. Şekil 10 ve 11 de aynı doz akrep zehirinin normal ve reserpinize kobaylarda sistemik arter basıncına etkileri görülmektedir.
5 0 O r h a n A L T I N K U R T M e l i h A L T A N
Tablo 1. Akrep zehirinin (0.8 mg/kg) Kobay'daki Hipertansif etkisi
İlaç N Önce Sonra
Reserpin (2.3 m g / k g ) 7 36.29 ± 2 . 2 41 1 8 . 8 5 ± 1 . 5 2 * Streptomisin ( 1 0 0 m g / k g ) 6 34.72 ± 4 . 0 4 2 1 . 5 4 ± 3 . 4 7 * Arfonad (5 m g / k g ) 5 3 0 . 5 4 + 2 . 2 9 24.76 + 2 . 2 1 Tofranil (5 mg / kg) 5 34.00 ± 4 . 7 6 3 4 . 5 0 + 4 . 9 9 Rutin (40 mg/ kg) 5 2 7 . 2 6 ± 7 . 1 5 2 3 - 0 5 ± 4 - 4 2 * p < 0 . 0 1 istatistiksel anlamlı farklılık
N: Deney sayısı
1) Ortalama değerler ± ortalamanın standart hatası
Şekil 6. A.crassicauda zehirinin kobay ileumundaki kastırıcı etkisinin 0.08 mg / ml. streptomisin ile inhibisyonu.
U r f a Yöresi A k r e p (Androctonus crassicauda) Zehirinin.. 51
Şekil 7. A.crassicauda zehirinin. kobay ileumundaki kastırıcı etkisinin 0.16 mg/ ml. streptomisin ile inhibisyonu.
Streptomisin 100 mg / kg dozda kullanıldığında zehirin hipertan-sif etkisini önemli ölçüde önlemektedir. (Şekil 12).
Streptomisin ayrıca noradrenalinin kobaylardaki hipertansif et-kisini de belirgin ölçüde önlemektedir (Şekil 13) (Tablo 2).
A.crassicauda zehiri i.v. verildiğinde kobaylarda bronkokons-triktör bir etki de meydana getirmektedir. Zehirin bronkokonsbronkokons-triktör
Şekil 8. Kurbağa rectus abdominisinde, streptomisinin, A . c r a s s i c a u d a zehirinin etkisini bütünüyle, asetilkolininkini ise büyük ölçüde giderici etkisi.
Şekil 9. A.crassicauda zehirinin hipertansif etkisinin 3.0 mg/kg priscol ile bütünüyle inhibisyonu.
54 Orhan ALTINKURT Melih ALTAN
etkisi yine streptomisin ile belirgin ölçüde azaltılmaktadır (Şekil 1 4 ) (Tablo 3).
Tablo 2. Noradrenalin'in Kobay daki Hipertansif Cevabına Streptomisinin Etkisi
îlaç N Once Sonra
Streptomisin (100 mg/kg) 5 27.0g ±2.121 17.4 ±2.15*
* p < 0.01 istatistiksel anlamlı farklılık N: Deney sayısı
1) Ortalama değerler ± ortalamanın standart hatası
Tablo 3. Akrep Zehirinin İn Vivo Kobay Akciğerlerindeki Bronkokonstriktör Cevabına Streptomisinin Etkisi
İlaç
Akrep zehirine Bronkokonstriktör Cevap
İlaç N1
Hava çıkışında artma (cm H20 )
İlaç N1 Önce Sonra »
Streptomisin (100 mg / kg) 9 1.17±0.092 0.53±0.204 % 48.65 ± 21.043
1) Deney sayısı
2) Ortalama değerler ± ortalamanın standart hatası
3) İnhibisyon yüzdelerinin ortalaması ± ortalamanın standart hatası
4) Streptomisin uygulamasından önceki değerler ile karşılaştırıldığında istatiksel anlamlı farklılık p<0.05
Şekil 10. A.crassicauda zehirinin kobayda oluşturduğu hipertansif etki.
Şekil 11. A. crassicauda zehirinin önceden reserpinize edilmiş kobayda oluşturduğu hipertansif etki.
Urfa Yöresi Akrep (Androctonus crassicauda) Zehirinin... 55
Toksisite Deneyleri
A.crassicauda zehirinin Weil yöntemine göre farelerdeki ı.p. LD5 0
si ı ı . 5 mg/kg olarak bulunmuştur. Streptomisin zehirin-toksisitesini istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde değiştirememiştir (Tablo 4).
Tablo 4. Akrep Zehirinin Farelerdeki Toksik Etkisine Streptomisinin Cevabı İlaç
Akrep zehiri
Akrep zehiri+ 200 mg/kg Streptomisin
L D5 0
11.55(6.60-20.18) mg/kg I3-53(7-97~22.97) mg/kg Parantez içindeki rakamlar güven sınırlarını göstermektedir.
Şekil 12. A.crassicauda zehirinin kobaydaki hipertansif etkisinin streptomisin ile inhi-bisyonu.
TARTIŞMA
Androctonus crassicauda zehirinin kobay ileumundaki etki mekaniz
masında asetilkolinin olası işlevini saptayabilmek amacıyla kullandı ğımız o. 1 [Ag/ml. dozda atropin zehirin kastırıcı etkisini kısmen, 1.0
ug/ mi. dozda ise bütünüyle önlemektedir (Şekil 4 ve 5). Kolinesteraz
O r h a n A L T I N K U R T M e l i h A L T A N
Şekil 14. A . c r a s s i c a u d a zehirinin brankokonstriktör etkisine streptomisinin cevabı.
inhibisyonu yapan parasempatikotrop bir madde olan eserin ise ze-hirin kastırıcı etkisini arttırmaktadır (Şekil 3). Bu gözlemler A.cras-sicauda zehirinin kobay ileumunu kolinerjik bir mekanizma ile kastır-tırdtğmı, bunun da büyük bir olasılıkla asetilkolin salgılatabilme ye teneğinden ötürü oluştuğunu düşündürmektedir. Bu savımızı destek-lemek amacıyla, asetilkolinin kobay ileumundaki etkisini inhibe ettiği gösterilen streptomisini (19) zehirin kastırıcı etkisine antagonist ola-rak kullanmayı düşündük. Gerçekten Şekil 6 ve 7 de görüldüğü gibi streptomin, zehirin ileumdaki etkisini belirgin olarak önlemiştir. Ze-hirin kastırıcı etkisinin arfonad ve morfin ile azaltılması ise, etkide ganglionik stimülasyonun da rol oynadığını ve etki yerinin presinap-tik bölge olduğunu düşündürmektedir.
Akrep zehiri izole kurbağa rectus abdominisinde de ritmik spazm-larla birlikte oluşan kastırıcı bir etki meydana getirmektedir. Zehirin çizgili kastaki bu etkisi d-tubokürarin ile önlenmektedir. Ayrıca streptomisin düz kasta olduğu gibi çizgili kasta da zehirin konstriktör etkisini önlemiştir (Şekil 8). Literatürde, streptomisinin yüksek doz larda nöromusküler blokaj yaptığı ve bu etkisinin preganglionik terminallerden asetilkolin salınımının inhibisyonuna bağlı olduğu bildirilmektedir (20). Kanımızca, streptomisinin hem asetilkolin
sa-U r f a Yöresi A k r e p (Androctonus crassicauda) Zehirinin. 57
lınımmı engelleyici etkisi ve hem de çizgili kastaki kürariform özelliği, antagonistik etkisinin ortaya çıkmasında başlıca rolü oynamaktadır.
A.crassicauda zehirinin kobayda i.v. enjeksiyondan sonra
oluştur-duğu hipertansif etki oldukça uzun sürmekte, yaklaşık
30-45
dakika devam etmektedir. Bu da, kan basıncının yükselmesinde pressör etkili bir m a d d e ya da maddelerin sürekli olarak salınmasının rolü olduğu izlenimini uyandırmaktadır. Kateşolaminlerin alfa reseptörler üzerin-deki etkilerini önleyen priscolün hipertansif etkisiyi tümüyle gidermesi de görüşümüzü desteklemektedir. (Şekil 9). Önceden reserpin vererek kateşolamin depolarını tükettiğimiz kobaylarda, zehirin hipertansif etkisi önemli ölçüde a z a l m a k t a d ı r (Şekil 10 ve 11) (Tablo 1) .Elde ettiğimiz bu bulgular, A.crassicauda zehirinin kobaylardaki hiper-tansif etkisini sempatik sinir sistemini u y a r m a k suretiyle ortaya çıkar dığını göstermektedir. Kanımızca bu da, zehir etkisiyle depolardan salınan kateşolaminlerin adrenerjik reseptörleri uyarması sonucu oluş maktadır.Öte y a n d a n arfonad ile gerçekleştirilen ganglion blokajından son ra da hipertansif etkinin değişmemesi, hipertansif etkinin ganglionik stimülasyonla ilişkili olmadığını göstermektedir. Zehirin hipertanaf etkisinin değişmesine neden olabilecek kimyasal maddelerin araştırıl-rılmasmda kullandığımız bir dizi maddeden rutin ve tofranil etkili olamazken, streptomisin cevabın önemli ölçüde azalmasını sağlamıştır
(Şekil 12) (Tablo 1). Çalışmalarımızda streptomisinin, noradrenalinin kobaylardaki hipertansif etkisini de belirgin ölçüde önlediği saptan-mıştır (Şekil 13) (Tablo 2). Bu nedenle görüşümüz, streptomisinin ze-hirin hipertansif etkisini önlemekteki etkinliğinin, bu özelliğine iliş-kin olduğu doğrultusundadır. Çünkü A.crassicauda zehiri de arter ba-sıncı üzerindeki etkisini kateşolaminlerin salınmasına neden olarak göstermektedir.
A.crassicauda zehiri, kobaylarda i.v. olarak verildiğinde
bronko-konstriktör bir etki de oluşturmaktadır. Atropinin bu etkiyi önleye memesi, etkide asetilkolin deşarjının rol oynamadığını göstermektedir. Buna karşın streptomisin, kobay akciğerlerinin akrep zehirine in vivo bronkokonstriktör cevabını da istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde inhibe etmektedir (Şekil 14) (Tablo 3). Streptomisinin mekanizması henüz t a m olarak a n l a ş ı l a m a m a k l a birlikte, büyük bir olasılıkla direkt bronşiyal dilatasyon sonucu gerek bradikinin gerekse histaminin
58 Orhan A L T I N K U R T Melih A L T A N
kobaydaki bronkokonstriktör etkilerini önlediği gösterilmiştir (19). Kullandığımız spesifik bradikinin antagonisti aspirinin bu etkiyi önle-yememesi, konstriktör etkinin bradikinin deşarjı ile ilgili olmadığını göstermektedir. Bu nedenle, mekanizması ayrıntılı bir şekilde açık l a n a m a m a k l a birlikte, streptomisinin bronşlardaki dilatator etkisi nedeniyle zehire inhibitor bir rol oynadığını söyleyebilmek olasıdır.
Çeşitli tür akreplerin sokmaları sonucu oluşan zehirlenmelerin klinik belirtileri, başlıca hipertansiyon solunum yetmezliği ve iskelet kası stimülasyonu olarak özetlenmektedir (2, 3, 4, 5). Çalışmaları mızın sonucu, streptomisinin, zehirin toksisitesinin ortaya çıkmasının başlıca nedeni olan bu üç etkiyi de inhibe ettiğini ortaya koymakta-dır. Streptomisinin bu etkilerinin bulunmasından sonra teorik olarak zehirin toksisitesini azaltabileceği olasılığı ortaya çıkmıştır. Tablo 4 de görüldüğü gibi, fareler üzerinde yürütülen deneyler sonucunda, strep-tomisin zehirin 11.5 mg/ kg olarak saptanan LD5 0 sini 13.5 m g / k g . a
çıkararak görünüşte toksisitesini azaltmıştır. Ancak bu sonuç istatis tiksel açıdan önemli bulunmamıştır. Genel olarak zehirlenmenin klinik belirtileri y u k a r ı d a sıralandığı gibi olmasına karşın, başka birçok faktör de zehirin toksisitesinin ortaya çıkmasında rol oynamaktadır. Literatürde zehirlenme sonucu intravasküler koagülasyon, akciğer, beyin ve böbrekte y a y g ı n hemorajiler, akut myokardial enfarktüs tipinde EKG değişiklikleri, myonekrosis oluştuğu da bildirilmektedir
(1, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27). Zehirlenen kimselerin otopsileri, esas patolojik değişime u ğ r a y a n organın kalp olduğunu göstermektedir. Ayrıca zehirin myokarditise de neden olduğu bildirilerek, pulmoner ödem ve kardiak yetmezliğin ölümün asıl nedeni olabileceği belirtil mektedir (28, 29). Kanımızca, streptomisinin zehirin birçok önemli etkisini önlemesine karşın toksisitesini azaltamaması, söz konusu diğer klinik belirtiler karşısındaki etkisizliğinden doğmaktadır.
ÖZET
Bu çalışmada Türk polivalan akrep serumunun hazırlandığı tür olan A. crassicauda zehirinin farmakolojik ve toksikolojik etkileri araş-tırıldı.
I. Bölümde zehirin izole organlar üzerindeki etkileri incelendi. Zehirin kobay ileumundaki k a s t ı n a etkisinin eserinle potansiyalize
Urfa Yöresi Akrep (Androctonus crassicaııda) Zehirinin... 59
olduğu, buna karşın atropin, streptomisin, morfin ve arfonad ile inhi-be edildiği saptandı. Zehirin kurbağa rectus abdominisindeki kastırıcı etkisinin ise d-tubokürarin ve streptomisin ile antagonize edildiği bu-lundu.
I I . Bölümde, zehirin hipertansif ve bronkokonstriktör etkilerini inhibe edebilecek maddeler araştırıldı. Hipertansif etkiyi priscol'ün tümüyle, reserpin ve streptomisinin ise önemli ölçüde inhibe ettiği gösterildi. Ayrıca, streptomisinin zehirin bronkokonstriktör etkisini de belirgin şekilde önlediği saptandı.
I I I . Bölümde ise A.crassicauda zehirinin toksisitesine ilişkin deney-ler yürütüldü. Streptomisinin, zehirin bazı önemli etkideney-lerini önlemesine karşın, toksisitede belirgin bir fark oluşturamadığı gözlendi.
SUMMARY
In this research, the pharmacological a n d toxicological effects of the venom from the A.crassicauda, from which Turkish polyvalent scorpion sera is prepared, were investigated.
In the first section, the effects of the venom on the isolated organs were searched. It is determined that, while the constrictor effect of the venom is potentiated with eserine; the same effect is inhibited with atropine, streptomycin, morphine and arfonad. It is also found that, the constrictor effect of the venom on the rectus abdominis muscle of the frog is antagonized by streptomycin and d-tubocurarine.
In the second section, the substances which might inhibit the hy pertensive and bronchoconstrictor effects of the venom were investi gated. The hypertensive effect is inhibited completely with priscol, a n d p a r t i a l l y with reserpine a n d streptomycin. It is also determined that, streptomycin prevents signigicantly the bronchoconstrictor effect of the venom.
In the third section, assay on the toxicity of A.crassicauda venom were carried out. Although streptomycin prevented some of the im portant effects of the venom, no significant difference in toxicity was observed.
60 O r h a n A L T I N K U R T M e l i h A L T A N
LİTERATÜR 1. Yaron,R., Clin. Toxicol., 3 (4), 561 (1970)
2. I s m a i l , M., E l - A s m a r , M.F. a n d O s m a n , O.H., Toxican., 13, 49 (1975; 3. I s m a i l , M., O s m a n , O.H. a n d E l - A s m a r , M.F., Toxican., 11, 15 (1973)
4. I s m a i l , M., O s m a n , O.H., G u m a a , K.A. a n d K a r r a r , M.A., Toxicon., 12, 75 (1974)
5. I s m a i l , M., O s m a n , O.H., I b r a h i m , S.A. a n d E l - A s m a r , M.F., East Afr. Med. J; 49, 273 (1972)
6. C u n h a M e l o , J . R . , F r e i r e - M a i a . , T a f u r i , W.L. a n d M a d i a , T.A., Toxicon., 11, 81 (1973)
7- Diniz, C.R. a n d V a l e r i , V., Arch. Int. Pharmacodyn., 7 1 , 1 (1959) 8. Dınız, C.R. a n d T o r r e s , J . M . Toxicon., 5, 277 (1968) 9. A d a m , K.R. a n d W e i s s , G, Mems. Inst. Butantan., 33, 603 (1968)
10. Coraboeuf, E., D e r o u b a i x , E. a n d T a z i e i f - D e p i e r r e , F., Journal of Molecular and Celluar Cardiology., 7, 643 (1975)
1 1 . Tazieff-Depierre, F. et N a c h o n - R a u t u r e a u , G, C.R.Acad Sc. 1, 280 (1975) 12. C o r r a d o , A.P., Neto, F.R. a n d Antonio, A., Toxicon., 12, 145 (1974)
13. M o s s , J . , K a z i c , T., H e n r y , D.P. a n d K o p i n , I . J . , Brain Research., 54 381 (1973) 14. P a t t e r s o n , R.A., Amer. J. of Trop. Med. Hyg., 9, 410 (1960)
15. C e l e s t e - H e n r i q u e s , M., G a z z i n e l l i , G., Diniz, C.R. a n d G o m e z , M.V., Toxicon.,
5, 175 (1968)
16. La G r a n g e , R.G., Toxicon., 15, 429 (1977)
17. C o l l i e r , H.O.J., H o l g a t e , J.A., S c h a c h t e r , M. a n d S h o r l e y , P.G., Brit.j. Pharma-col., 15, 290 (1960)
18. Weil, C.S., Biometrics., 3, 249 (1952)
19. A l t ı n k u r t , O. a n d K a n z ı k , I., Arzneim. Forsch., 30 (1), 41, 1980 20. B r a z i l , O.V. a n d C o r r a d o , A.P., J. Pharmac. exp. Ther., 120, 452 (1957) 2 1 . B a r t h o l o m e w , G, Brit. Med. J., 1, 666 (1970) 22. B a r t h o l o m e w , G , M c G e e n e y , K.F., M u r p h y , J . J . , F i t z g e r a l d , O . a n d S a n k a r a n H., Br. J.Surg., 63, 807 (1976) 23. Devi, C.S., R e d d y , C.N., Devi, S.L., S u b r a h m a n y a m , K.R., B h a t t , K.V., S u v a r -n a k u m a r i ,G., M u r t h y , D.P. a -n d R e d d y , C . R . R . M . , Brit. Med. J . , 1, 345 (1970) 24. H e c k e n l i v e l y , J . R . a n d P e a r l m a n , J . T . , Toxicon., 16, 88 (1978) 25. R e d d y , C.R.R.M., S u v a r n a k u m a r i , G., Devi, G S . a n d R e d d y , G N . J.Trop Med. Hyg., 75, 98 (1972)
26. R o s s i , M.A., F e r r a i r a , A.L., P a i v a , S.M. a n d S a n t o s , J . C . M . , Experientia., 29, 1272 (1973)
27. S a n k a r a n , H., B a r t h o l o m e w , G, F i t z g e r a l d , O. a n d M c G e e n e y , K.F., Toxi-con., 15, 441 (1977).
28. Gueron, M. a n d Y a r o n , R., Chest., 57, 156 (1970) 29. Poon-King, T., Brit. Med. J., 1, 374 (1963)
