Chediak-Higashi sendromu: Bir vaka takdimi
Zuhal Keskin Yıldırım1,*, Abdullah Erdil2, Naci Ceviz3, Mustafa Büyükavcı3 Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi 1Pediatri Yardımcı Doçenti, 2 Pediatri Asistanı, 3Pediatri Profesörü *İletişim: drzuhalk@hotmail.com
SUMMARY: Keskin Yıldırım Z, Erdil A, Ceviz N, Büyükavcı M. (Department of Pediatrics, Atatürk University Faculty of Medicine, Erzurum, Turkey). Chediak-Higashi syndrome: a case report. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2013; 56: 82-84.
Chediak-Higashi syndrome is a rare autosomal recessive disorder that affects multiple systems. It is characterized by oculocutaneous partial albinism, immunodeficiency, recurrent bacterial infections, neurologic problems, and mild coagulation defects. Diagnoses are clarified with the presence of large, eosinophilic and peroxidase-positive characteristic granules in peripheral leukocytes. Most of the cases diagnosed in early childhood die as the result of lymphohistiocytic infiltration of many organs in the absence of hematopoietic stem cell transplantation. A case of Chediak-Higashi syndrome presenting with fever and diarrhea and diagnosed by peripheral blood film investigation is reported herein.
Key words: Chediak-Higashi syndrome, giant intracytoplasmic granules, hypopigmentation. ÖZET: Chediak-Higashi sendromu, otozomal resesif geçiş gösteren, birçok sistemi etkileyen seyrek görülen bir hastalıktır. Klinik olarak parsiyel okulokutanöz albinizm, immün yetmezlik, tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar, nörolojik bozukluklar ve hafif kanama eğilimi ile karakterizedir. Tanı, periferik lökositlerde eozinofilik ve peroksidaz pozitif olan karakteristik iri granüllerin görülmesi ile netleştirilir. Erken çocukluk çağında tanı alan olgular, hematopoetik kök hücre nakli yapılmadığı takdirde birçok organın lenfohistiyositik infiltrasyonu ile çoğunlukla kaybedilir. Bu yazıda, yüksek ateş ve ishal şikayeti ile getirilen periferik kan yayması incelemesi ile Chediak-Higashi sendromu tanısı konulan bir olgu sunulmaktadır.
Anahtar kelimeler: Chediak-Higashi sendromu, iri sitoplazmik granüller, hipopigmentasyon.
Chediak-Higashi sendromu (CHS), ciddi immün yetmezlik, sık bakteriyel enfeksiyonlar, parsiyel okulokutanöz albinizm, kanama bozukluğu, ilerleyici nörolojik defisit ile karakterizedir. Chediak-Higashi sendromu, bulguların hafif olduğu stabil dönem ve hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH) gelişebilen akselere dönem olarak adlandırılan iki dönemden oluşmaktadır. Hastalığın ağır gittiği akselere dönemde ateş, sarılık, hepatosplenomegali, lenfadenopati, pansitopeni ve kanama görülebilmektedir.1,2
Sendromun oluşumunda, insan 1q42.1-q42.2 k r o m o z o m u n d a y e r a l a n C H S 1 / LY S T genindeki defekt sorumlu tutulmaktadır. Rolü, son çalışmalar ile daha iyi anlaşılmış olan CHS1 proteini, lizozom, lizozom ile ilişkili organeller ve vezikülerin düzenleyicisi olarak
rol oynamaktadır.2
Hastalığın tanıya götüren klasik özelliği tüm hücrelerde görülebilen iri inklüzyon cisimcikleridir. Bu cisimcikler lizozom kaynaklıdır ve melanomlar, lizozomlar, trombosit granülleri ve sitolitik granüller içerir. Tedavide fırsatçı bakteriyel enfeksiyonlar için proflaktik antibiyotik ve kemik iliği nakli uygulanmaktadır.3 Bu yazıda CHS tanısı konan
bir hasta sunularak seyrek görülmesi nedeniyle tartışılmıştır.
Vaka Takdimi
Dokuz aylık kız hasta ateş, ishal ve solukluk şikayetleriyle getirildiği çocuk polikliniğinde alınan öyküsünden, iki hafta önce bu şikayetler ile başvurdukları merkezde tedavi verildiği
ve şikayetlerinin devam etmesi nedeni ile polikliniğimize başvurduğu öğrenildi. Daha önce sık enfeksiyon geçirme öyküsünün olmadığı, anne-baba arasında birinci dereceden akraba evliliği olduğu ve tek çocuk olan olgunun nistagmus nedeni ile izlendiği öğrenildi. Fizik muayenesinde; halsiz görünümde olduğu, solukluk, 38,7ºC ateş, okülokutanöz albinizm, horizontal nistagmus tespit edildi. Hepatosplenomegali ve lenfadenopati yoktu. Nörolojik muayenesi yaşına göre normal olarak değerlendirildi.
Laboratuvar incelemelerinde; hemoglobin 9.8 gr/dl, lökosit sayısı 8600/mm3, mutlak nötrofil
sayısı 300/mm3, trombosit sayısı 406000/mm3,
karaciğer ve böbrek fonksiyonları normal idi. Periferik kan yaymasında özellikle nötrofillerde iri granüller (inklüzyon cisimcikleri) gözlendi (Şekil 1). Kemik iliği aspirasyonunda miyeloid seri içerisinde çok sayıda iri bazofilik granüller izlendi. Kemik iliğinde miyeloid serideki granüllerin peroksidaz ile boyandığı görüldü (Şekil 2). TORCH, Ebstein-Barr virus, parvovirus, hepatit A, B, C serolojisi negatif bulundu. Serum immünglobulin düzeyleri, in vitro kanama zamanı (PFA -100), PT, aPTT değerleri normaldi. Saç rengi gri-sarı renkte görülen olgunun saç incelemesinde pigment
dağılımının özellikle saç kenarlarında az olduğu görüldü. Olgunun göz muayenesinde her iki fundusta hipopigmentasyon tespit edildi. Beyin manyetik rezonans görüntüleme normal bulundu. Genetik çalışma yapılamadığı için CHS1/LYST genindeki defekt gösterilemedi. Yukarıdaki bulgularla stabil dönemde CHS düşünülen hasta takiplerinin yapılması yönüyle immünoloji bölümüne yönlendirildi.
Tartışma
Chediak-Higashi sendromu enfeksiyonlar ve kanama nedeni ile erken ölümle sonuçlanan, değişik derecelerde okülokütanöz albinizm ile karakterize bir hastalıktır. Hastalıktaki altta yatan asıl defekt lizozomlar ve ilişkili organellerin biyogenezisini içeren yetersizliktir. İmmünolojik olarak nötropeni ve doğal öldürücü hücrelerinin fonksiyon yetersizliği sonucu sık enfeksiyonlar görülür.2
Hastalar çok çeşitli belirti ve bulgu ile başvurabilir ve yaklaşık % 85 oranında lenfosit ve makrofaj aktivasyonu sendromu ile karakterize akselere döneme girerler.4 Bu
klinik tablo HLH’ye benzer. Her iki tabloda da lenfohistiyositik infiltrasyon, ateş, sarılık, hepatosplenomegali, lenfadenopati, pansitopeni
Şekil 1. Periferik kan yaymasının görülen nötrofildeki
iri granüller. Şekil 2. Kemik iliğinde miyeloid serideki granüllerin peroksidaz ile boyanması.
ve kanama oluşur. İlerleyici ağır nörolojik komplikasyonlar oluşabilir.5 Hastamızın bize
getirildiğinde fizik muayene ve laboratuvar bulguları ile stabil dönemde olduğu düşünüldü. Nörolojik bulgular nistagmus, konvülsiyon, mental gerilik, kraniyal sinir paralizisi, ilerleyici periferik nöropati, alt ekstremitede daha belirgin kas güçsüzlüğü, düşük ayak, duruş anormallikleri ve derin tendon refleksi azalması şeklinde görülebilir.1 Hastamızın
nörolojik muayenesi yaşına göre normal olarak değerlendirilirken bilateral horizontal nistagmusu vardı.
Deride ve saçta pigmentasyonu azalmış ve sık enfeksiyon geçirenlerde, granülosit ve lenfositler gibi granüler hücrelerde dev sitoplazmik inklüzyonlar tespit edilen olgularda CHS akla gelmelidir. Esas tanı moleküler olarak defektif genin tespit edilmesi ile konur. Ancak klinik olarak tipik CHS olduğu düşünülen, ancak moleküler olarak farklı mutasyon olanlarda henüz tanımlanmamış mutasyonlar göz önüne alınmalıdır.6 Hastamızda deride ve saçta
pigmentasyon azalmış, periferik yaymasında ve kemik iliğinde nötrofillerde iri granüller ve inklüzyon cisimcikleri gözlenmesi ile CHS tanısı konuldu. Horizontal nistagmus dışında nörolojik anormallik, hepatosplenomegali ve kanamaya eğilim olmayan olgunun stabil dönemde olduğu düşünüldü.
Chediak-Higashi sendromu için ayırıcı tanıda diğer parsiyel albinizm genetik formları da değerlendirilmelidir. Griscelli sendromu, kısmi okülokutanöz albinizmin görüldüğü değişik derecelerde hümoral ve hücresel immün yetmezliğin görüldüğü ve nörolojik tutulumun eşlik ettiği seyrek görülen bir hastalıktır. Ancak bu sendromda CHS’de görülen dev inklüzyon cisimcikleri görülmemektedir. Hermansky-Pudlak sendromunda çeşitli organlarda seroid lipofusin birikimine okülokutanöz albinizm ve değişik derecelerde kanama bozukluğu eşlik eder. CHS’den farklı olarak enfeksiyonlara yatkınlık ve dev granüller görülmez.6
Hastamızda periferik kan yaymasında gözlenen dev granüllerin varlığı ile bu sendromlardan ayrılmaktaydı.
Tedavide geniş spektrumlu antibiyotikler ve kortikosteroid, vinkristin ve siklofosfamidi de içeren sitotoksik ilaçlar kullanılmakla beraber sonuçlar yüz güldürücü değildir.6-8 CHS tanılı
olgularda ilk kez 1982 yılında Virelizier ve
arkadaşları9 tarafından yapılan kemik iliği
transplantasyonundan sonra, 10 çocuk olgu ile Haddad ve arkadaşları8 başarılı sonuçlar elde
etmişlerdir. Bu CHS’nin akselere dönemdeki 10 olgunun yedisi HLA uygun kardeşten, üçü akraba dışı donörden yapılmış olup yedi olguda sonuç başarılı olmuştur. Möttönen ve arkadaşları4 tarafından dört olguya yapılan
kemik iliği transplantasyonu sonrası, bir olgunun yaşamını hastalıksız devam ettirdiği bildirilmiştir.
Chediak-Higashi sendromu düşünülen olgularda hücre içi granüller açı sından periferik yaymanın dikkatle değerlendirilmesi tanı için önemlidir. Tanısı kolay olsa da tedavisi ve uzun süreli izlemi zordur. Multidisipliner yaklaşım gereken bu olgulara tanı konulur konulmaz, tek tedavi şekli olması nedeniyle hematopoetik kök hücre nakli için doku gruplarının bakılması, aile içi ve dışı vericilerin araştırılması ve bu sürecin olabil diğince hızlandırılması sağ kalımlarını artıracaktır.
KAYNAKLAR
1. Fukai K, Oh J, Karim MA, et al. Homozygosity mapping of the gene for Chediak-Higashi syndrome to chromosome 1q42-q44 in a segment of conserved synteny that includes the mouse beige locus. Am J Hum Genet 1996; 59: 620-624.
2. Morrone K, Wang Y, Huizing M, et al. Two novel mutations identified in an African-American child with Chediak-Higashi syndrome. Case Report Med 2010; 2010: 1-4.
3. Kaplan J, De Domenico I, Ward DM. Chediak-Higashi syndrome. Curr Opin Hematol 2008; 15: 22-29. 4. Möttönen M, Lanning M, Baumann P, Saarinen-Pihkala
UM. Chediak-Higashi syndrome: four cases from Northern Finland. Acta Paediatr 2003; 92: 1047-1051. 5. Akçay A, Aydoğan G, Tuğcu D ve ark. Hemofagositik
lenfohistiyositoz tablosu ile başvuran Chediak-Higashi sendromu olgusu. Çocuk Hastalıkları Dergisi 2009; 3: 52-56.
6. Introne W, Boissy RE, Gahl WA. Clinical, molecular, and cell biological aspects of Chediak-Higashi syndrome. Mol Genet Metab 1999; 68: 283-303.
7. Weening RS, Schoorel EP, Roos D, et al. Effect of ascorbate on abnormal neutrophil, platelet and lymphocytic function in a patient with the Chediak-Higashi syndrome. Blood 1981; 57: 856-865. 8. Haddad E, Le Deist F, Blanche S, et al. Treatment of
Chediak-Higashi syndrome by allogenic bone marrow transplantation: report of 10 cases. Blood 1995; 85: 3328-3333.
9. Virelizier JL, Lagrue A, Durandy A, et al. Reversal of natural killer defect in a patient with Chediak-Higashi syndrome after bone marrow transplantation. N Engl J Med 1982; 306: 1055-1056.
