Şişman çocuklarda D vitamini düzeyleri ve insülin direnci ile ilişkisinin araştırılması

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI

ANABİLİM DALI

Tez Yöneticisi

Doç. Dr. Filiz TÜTÜNCÜLER

ŞİŞMAN ÇOCUKLARDA D VİTAMİNİ DÜZEYLERİ VE

İNSÜLİN DİRENCİ İLE İLİŞKİSİNİN ARAŞTIRILMASI

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Ömer Serhat KURŞUN

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince mesleki bilgi ve deneyimi kazanmamda emeği geçen, başta A.D. başkanımız Prof. Dr. Betül A. ACUNAŞ olmak üzere, tez hocam Doç. Dr. Filiz TÜTÜNCÜLER’e ve hocalarım Prof. Dr. Serap KARASALİHOĞLU, Prof. Dr. Mehtap YAZICIOĞLU, Prof. Dr. Betül ORHANER, Doç. Dr. Ülfet VATANSEVER ÖZBEK, Doç. Dr. Naci ÖNER, Yrd. Doç. Dr. Coşkun ÇELTİK, Yrd. Doç. Dr. Neşe ÖZKAYIN, Yrd. Doç. Dr. Rıdvan DURAN’a, ayrıca yardımları için Doç. Dr. Galip Ekuklu’ya, uzmanlık öğrencisi arkadaşlarım ve tüm çocuk kliniği çalışanlarına, çalışmamıza katılan çocuklarımız ve ailelerine teşekkürlerimle…

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ………... 1

GENEL BİLGİLER………... 3

ŞİŞMANLIĞIN TANIMI, SINIFLANDIRILMASI VE SIKLIĞI... 3

ŞİŞMANLIĞIN NEDENLERİ VE KLİNİK ÖZELLİKLERİ……….... 5

ÇOCUKLUK ÇAĞI ŞİŞMANLIĞINDA TEDAVİ SEÇENEKLERİ…... 10

D VİTAMİNİ VE FİZYOLOJİSİ………... 12

D VİTAMİNİ EKSİKLİĞİ………... 15

D VİTAMİNİ EKSİKLİĞİNİN SONUÇLARI………. 17

GEREÇ VE YÖNTEMLER………... 27

BULGULAR……….…... 31

TARTIŞMA………... 53

SONUÇLAR………... 59

ÖZET………... 61

SUMMARY……….………...

KAYNAKLAR………... 63

EKLER

SİMGE VE KISALTMALAR

1,25(OH)2D : 1,25-dihidroksivitamin D 25OHD : 25-hidroksivitamin D

DM : Diabetes mellitus

HOMA-IR : Homeostasis model assessment of insulin resistance

iPTH : İntakt paratiroid hormonu OGTT : Oral glukoz tolerans testi PTH : Paratiroid hormonu

VDR : Vitamin D reseptörü VKİ : Vücut-kitle indeksi

GİRİŞ VE AMAÇ

Tüm dünyada artan sıklığı nedeniyle önemli bir sağlık sorunu olan şişmanlık, fiziksel aktivitenin azalması ve beslenme alışkanlıklarının değişimi ile birlikte çocukluk çağında da giderek artış göstermektedir (1). Bugün için şişmanlık tanımında vücut-kitle indeksi (VKİ) ölçüt olarak kullanılmaktadır. Erişkinlerde VKİ’nin 30 kg/m² üzerinde olması şişman olarak tanımlanırken, çocukların büyümeleri devam ettiği için VKİ yüzde değerleri (persentil) kullanılmakta ve VKİ ≥95. persentil olması şişman olarak tanımlanmaktadır. Çocuklarda en sık görülen şişmanlık tipi basit (ekzojen), yani altta bir endokrin veya sendromik sorunun olmadığı şişmanlık tipidir (2). Giderek artan sıklıkla görülen şişmanlığın çocuklarda önemli bir sağlık sorunu olarak algılanmasının en önemli nedeni, hiperinsülinemi ve insülin direncine, bunun da hipertansiyon (3), kan yağ düzeylerinde dengesizlik, damar sertliği, koroner kalp hastalığı, tip 2 diyabetin alt klinik yansımalarını oluşturduğu ‘‘metabolik sendrom’’a yol açmasıdır (4). Son yıllarda D vitamininin, şişmanlık ve insülin direncinin yol açtığı yukarıda belirtilen hastalıkların oluşumunu önlediği, eksikliğinin ise bu hastalıkların ortaya çıkmasını kolaylaştırdığı ileri sürülmektedir (5).

D vitamini yağda eriyebilen bir vitamin olmasına karşın, vücutta yapılabilen ve yapıldığı yerin dışında farklı bölgelerde etki göstermesi nedeniyle günümüzde bir hormon olarak ta tanımlanmaktadır (6). Kalsiyum dengesi üzerine bilinen olumlu etkilerinin yanı sıra, endokrin sistemle ilgili fizyolojik işlevlere de sahiptir (3). D vitamininin hormon olarak aktif şekli olan 1,25-dihidroksivitamin D (1,25(OH)2D)’nin en önemli fizyolojik etkisi kalsiyum dengesi üzerinedir ve güneş ışığından etkilenmez. Vücuttaki D vitamini durumunu göstermede ise 25-hidroksivitamin D (25OHD) daha değerlidir, ancak güneş ışınları ile temastan etkilenebilir (7,8). D vitamini düzeyi ile yakın ilişkili ve kalsiyum metabolizması

üzerinde etkili bir diğer hormon paratiroid hormonu (PTH) dur (9). D vitamini eksikliği durumunda PTH artışı ile vücut serum kalsiyum dengesini korumaya çalışırken, PTH yapımı ve fazla salınımı ise 1,25(OH)2D tarafından baskılanır (6).

Erişkin ve çocukların yaklaşık %50’si D vitamini eksikliği açısından yüksek risk altındadır ve bu nedenle D vitamini eksikliği artık dünya çapında bir epidemi olarak kabul edilmiştir. Ayrıca şişmanlar da D vitamini eksikliği açısından yüksek riske sahiptir (10). Son yıllarda yapılan çalışmalarda şişman olanlarda D vitamini eksikliğinin VKİ ile doğru orantılı olduğu saptanmıştır (11,12). Bunun dışında D vitamini eksikliğinin glukoz toleransında bozulma (13), insülin direnci (5,13,14), şişmanlık (10-12), erken başlangıçlı tip 2 diyabet (15) ve koroner kalp hastalığı ile ilişkili olduğu, bunun yanı sıra tip 1 diyabet, romatoid artrit ve multipl skleroz gibi otoimmün hastalıklar, pek çok kanser tipi (7,16), şizofreni (17) ve kan basıncı yüksekliği (3) gelişmesini ise önlediğine dair araştırmalar yayınlanmıştır.

Pankreas adacık hücreleri vitamin D reseptörü (VDR) taşımakta ve bu reseptörler 1,25(OH)2D tarafından kontrol edilmektedir (5,13,15,18). Bu nedenle D vitamininin bilinen endokrin işlevlerinden biri insülin salınımını ve duyarlılığını artırmasıdır. Ancak bu etkisi henüz klinik bir kullanım alanı bulmamıştır (19). Şişmanlık ile D vitamini düzeyleri arasındaki ilişki (10-12,20) ve insülin direnci ve/veya hiperinsülinemi ile D vitamini düzeyleri arasındaki ilişki pek çok erişkin çalışmasında gösterilse (5,13,14,21,22) de bu konuda çocuklarda az sayıda çalışma bulunmaktadır (23).

Çalışmamızda Çocuk Endokrinolojisi Polikliniğimiz’e başvuran yaşları 9-14 yıl arasında değişen basit şişmanlık tanısı almış ve insülin direncini araştırmak üzere oral glukoz tolerans testi (OGTT) yapılması planlanan 32 çocuk ile aynı yaş ve cinsiyette 32 sağlıklı çocuk D vitamini [kalsidiol (25OHD) ve kalsitriol (1,25(OH)2D)] ve iPTH (intakt paratiroid hormonu) düzeyleri açısından karşılaştırıldı. Ayrıca şişman çocuklar OGTT’deki insülin yanıtına göre insülin direnci olan ve olmayan olarak iki alt gruba ayrıldı. Bu grupların D vitaminleri ve PTH düzeyleri karşılaştırılarak farklılık olup olmadığı, ayrıca D vitamini düzeylerinin şişmanlık ve insülin direnci üzerine etkisinin araştırılması amaçlandı.

GENEL BİLGİLER

ŞİŞMANLIĞIN TANIMI, SINIFLANDIRILMASI VE SIKLIĞI

Şişmanlığın Tanımı ve Sınıflandırılması

Dünya Sağlık Örgütü tarafından şişmanlığın tanımı "Sağlığı bozacak ölçüde yağ dokularında olağan dışı veya aşırı miktarda yağ birikmesidir" şeklinde yapılmıştır. Diğer bir deyişle şişmanlık; vücut yağ oranının artması, ruhsal, endokrin ve metabolik değişikliklerle karakterize karmaşık ve çok etkenli bir hastalıktır. Şişmanlık her yaş, ırk ve etnik grup yanı sıra, bir çok ülkede görülen bir halk sağlığı sorunudur (24). Şişmanlığın sınıflandırması; 1) Yağ dokusunun dağılımı ve anatomik özelliklerine göre, 2) Şişmanlığın başlama yaşına göre, 3) Etyolojiye göre yapılabilir. Bu sınıflama daha ayrıntılı olarak Tablo 1’de verilmiştir.

Tablo 1. Şişmanlığın sınıflandırılması (2)

Yağ dokusunun dağılımı ve anatomik

özelliklerine göre

Şişmanlığın başlama

yaşına göre Etyolojiye göre

I. Hipersellüler şişmanlık II. Hipertrofik şişmanlık III. Android tip şişmanlık IV. Jinekoid tip şişmanlık

I. Çocukluk döneminde başlayan şişmanlık II. Erişkin dönemde başlayan şişmanlık I. Basit şişmanlık

(ekzojen obezite) II. Metabolik ve hormonal bozukluklara ikincil A. Endokrin nedenler: Hipotalamik bozukluklar Cushing hastalığı ve send. Hipotiroidizm

Büyüme hormonu eksikliği Psödohipoparatiroidi İnsulinom, hiperinsulinizm Polikistik over sendromu B. İlaçlar: Glukokortikoidler Trisiklik antidepresanlar Siproheptadin Fenotiyazin Östrojen ve progesteron Lityum III. Genetik sendromlar Prader Willi send. Bardet-Biedl send. Cohen send. Carpenter send. Turner send. Alström send.

Hipersellüler şişmanlık: Yağ hücre sayısı artışı ile seyreden şişmanlıktır. Erişkinlerde

az, çocuklarda ise en sık görülen şişmanlık tipidir.

Hipertrofik şişmanlık: Yağ hücrelerinin büyüklüğü ve yağ içeriğinde artış ile

karakterizedir. Sıklıkla erişkinlerde ve gebelerde görülen şişmanlık tipidir.

Android tip şişmanlık (santral/abdominal/elma tipi): Yağ dokusu karın ve

göğüste birikmiştir. Santral şişmanlığın göstergesi olarak bel çevresinin kalça çevresine oranı kullanılmakla birlikte, çocuklarda bu oran için net sınırlar belirlenmemiştir.

Jinekoid tip şişmanlık (gluteal/periferal/armut tipi): Yağ dokusu kalça ve

uylukta toplanmıştır.

Basit şişmanlık (ekzojen obezite): Altta yatan endokrin veya sendromik bir nedenin

olmadığı şişmanlık tipidir ve çocukluk çağındaki şişmanlıkların büyük bir kısmını oluşturur (1). Bu çocukların çoğunda şişmanlık dışında belirti yoktur. İştah fazla olmamakla birlikte iyidir. Basit şişman çocuklar ergenlik öncesi dönemde yaşıtlarından uzundurlar, ancak ergenlik sonrası ergenliğin erken başlaması ve büyümenin erken sonlanması nedeniyle erişkin boyları ortalamaya yakın veya altında olabilir (2).

Şişmanlığın Sıklığı

Çocukluk çağı şişmanlığı özellikle gelişmiş ülkelerde olmakla birlikte tüm dünyada artan bir sıklığa sahiptir. Şişmanlık veya tartı fazlalığı çocuk ve ergenlerin %25-30’unu etkileyen önemli bir beslenme sorunudur (25). Şişmanlığa bağlı sorunların yanı sıra, çocukluk çağında şişman olanlarda erişkin dönemde ölüm ve şişmanlığın yol açtığı hastalıkların artması, ergenlik dönemine şişman girenlerin %50’sinin erişkin dönemde şişman olması ve hem aileler hem de hekimler tarafından tedavi edilmesi gereken bir hastalık olarak görülmemesi açısından şişmanlık önemli bir sağlık sorunu olarak karşımıza çıkmaktadır. Yapılan bir çok çalışmada çocukluk çağı şişmanlığı sıklığının son yıllarda artmakta olduğu gösterilmiştir. Ancak veri toplanmasında kullanılan yöntemlerin farklılığı sonuçların değerlendirilmesinde zorluklar yaratmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde çocuk nüfusun %25’inin şişman olduğu söylenmektedir. ABD’de gerçekleştirilen beslenme ve sağlık taramaları şişmanlık hakkında güvenilir bilgiler vermektedir. National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) II dönemine denk gelen 19787 yılları arasında 6-11 yaş grubunda %54 ve 12-21 yaş grubunda ise %64 oranında şişmanlık sıklığında artış olmuştur. NHANES III 1988-94 yılları arasında gerçekleştirilen bir taramadır ve sonuçları itibarıyla VKİ 95. persentil üzerinde olan 6-11 yaş arasındaki çocukların oranı %13,7 (erkeklerde %14,7, kızlarda %12,5) ve 12-17 yaş arasındaki çocukların oranı ise %11,5

(erkeklerde %12,3, kızlarda %10,7) olarak saptanmıştır (26). AB (Avrupa Birliği) ülkelerinde çocukluk çağı şişmanlığı sıklığını ve artış eğilimini tahmin çalışmaları verilerin yetersizliği nedeniyle tam sonuçlanamamıştır. Ancak AB ülkelerinde küçük çocuklardaki şişmanlık sıklığı ergenlere göre daha düşüktür (25). Türkiye’nin de yer aldığı gelişmekte olan toplam 50 ülkede okul öncesi dönemdeki çocuklarda yapılan geniş kapsamlı bir çalışmada 32 ülkede şişmanlık sıklığı beklenen değer olan %2,3’ün altında, Türkiye’de ise %2,2 olarak bulunmuştur (25). Ayrıca yakın zamanda randomize kontrollü 11-14 yaş grubu çocuklar üzerinde yapılan bir çalışmada şişmanlık %10,6 sıklıkta saptanmıştır (27).

ŞİŞMANLIĞIN NEDENLERİ VE KLİNİK ÖZELLİKLERİ

Şişmanlık bir çok nedene bağlı bir hastalık olup, genler ve çevresel etmenlerin etkileşimiyle ortaya çıkar. Yağ birikimi karmaşık bir süreçtir ve bir çok mekanizma ve etmen tarafından düzenlenir.

Şişmanlığın Nedenleri

A) Genetik nedenler: Şişman anne ve babaların çocukları (özellikle tek yumurta

ikizleri) şişman olmayanlara göre daha fazla risk altındadır. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda daha çok şişmanlık gelişimi üzerinde etken olabilecek tekil genler ve işlevleri üzerinde durulmuştur. Bu tek gen bozuklukları çocuklarda görülen ve sendroma eşlik etmeyen aşırı şişmanlık durumlarını açıklayabilir. Bu genlerden son dönemde en çok ilgi göreni leptin üreten ob genidir. Leptin yağ hücreleri tarafından kana verilir ve plazma yoğunluğu vücuttaki yağ miktarı ile orantılıdır. Ancak yağ kitlesinin mi yoksa yağ dokusundaki aktivitenin mi leptin yapımı ve salınmasında etkili olduğu henüz belirlenememiştir. Beyindeki leptin reseptörlerinin yağ dokusundan gelen bu sinyali yağ depolanmasına enerji harcanmasını arttırarak veya besin alımını azaltarak engel olan düzenleyici bazı süreçlerle çevirdiği düşünülmektedir. Bu mekanizmalara göre leptine bağlı şişmanlık gelişiminde leptin reseptörlerinde bir direnç veya leptin üretiminde azalma söz konusudur. Leptin dışında prohormon konvertaz geni, peroksizom-proliferatör-aktive edici reseptör a2 geni, β3-adrenerjik reseptörü, ‘‘uncoupling’’ protein genleri ve insülin reseptör substrat-1 geni gibi genler üzerinde çalışmalar sürmektedir. Aile çalışmalarından elde edilen sonuçlar şişmanlık fenotipinin en çok %30-50 oranında geçebileceğini, enerji alım ve tüketiminde genetik temellerin etkili olduğunu, diyet değişimlerine yanıtın genetikle belirlendiğini gösterse de dünyada var olan gen havuzu göreceli olarak sabit kaldığı için genetik nedenlerin şişmanlıkta artan sıklığı açıklaması zordur (1).

B) Çevresel Nedenler: Son 20 yılda şişmanlık sıklığında meydana gelen artış çevresel

nedenlerle açıklanabilir. Doğum öncesi dönemden itibaren inceleyecek olursak; annede şeker hastalığı veya şişmanlık olması, hamilelik döneminde tartı alımı çocukta şişmanlık riskini artırmaktadır. Erken hamilelik döneminde beslenme bozukluğu gelişen anne çocuklarında (düşük doğum tartılı) ve intrauterin hiperglisemide şişmanlık riski artmaktadır. Süt çocukluğu döneminde katı gıdalara erken geçmenin çocukluk ve ergenlik dönemindeki şişmanlıkla ilişkisi gösterilememiştir (28). Aile yaşantısı ve yemek tarzı çocukluk çağı şişmanlığında etkin rol oynamakta olup çocukluk döneminde edinilmiş olan aktivite ve yeme alışkanlığı erişkin dönemde de devam etmektedir. Yeme isteğini artırıcı reklamlar, değişik şekillerde yeme seçenekleri ve haberleri veren programlar da çocukların yemek seçimleri üzerine etki etmektedir. Sosyoekonomik düzey ile şişmanlık arasında değişken sonuçlar bulunmuştur. Ebeveynlerin eğitim durumu ve meslek sahibi olmaları ile şişmanlık arasındaki ilişki için farklı iddialar olsa da, zor yaşam şartları ve kötü ortamlarda büyüyen çocukların şişmanlık riskleri daha fazladır. Hareketsiz yaşam şekli çocukluk döneminde şişmanlık riskini artıran nedenlerden biridir. Ayrıca şişmanlık ile psikolojik etmenler arasında bir ilişki olduğu kabul edilmektedir. Ebeveynler ile çocuk arasındaki olumsuz ilişkiler, okulda başarısızlık, arkadaş edinememe çocuğun ruhsal yapısını etkileyip aşırı yemeye neden olabilmektedir (29). Şişmanlık tüm bu nedenlerin bir sonucu olarak enerji alımı ve tüketimi arasındaki dengenin bozulması ile ortaya çıkmaktadır (1).

Şişmanlığın Klinik Özellikleri

Klinik özellikler şişmanlığın nedenini ve gidişini belirleyerek doğru tedavisine yardımcı olur. Ailede şişmanlık öyküsü ve yağ dağılımı özellikleri dikkate alınmalıdır. Beslenme öyküsü de çok önemlidir ve diyetteki doymuş yağ oranı sorgulanmalıdır. Endokrin nedenler ve sendromlar tüm olguların %10’undan azını oluşturur (2). Tablo 2’de farklı şişmanlık tiplerinde ayırıcı tanı için önemli bulgular vurgulanmıştır.

Tablo 2. Çocukluk çağı şişmanlığında ayırıcı tanı (2)

Bulgular Endokrin nedenler ve genetik sendromlar Basit şişmanlık

Aile öyküsü Yok Var

Boy Kısa Uzun (>%50)

Zeka durumu Genellikle düşük Normal

Kemik yaşı Geri Normal

Fizik muayene Patolojik bulgu Normal

Şişman olguların çoğunda belirlenmiş bir hastalık nedeni yoktur ve şişmanlık nadiren birincil bir hastalığa bağlı gelişir. Genellikle alınan enerji harcanandan fazladır ve süregen bir enerji dengesizliği söz konusudur. Şişman erişkinlerin tedavileri iyi sonuç vermediği için çocukluk döneminde başlayan şişmanlığın erken tanınması önemlidir.

Şişmanlığın Tanısı

1) Vücuttaki yağın doğrudan ölçümü, 2) Vücuttaki yağın dolaylı ölçümü ile şişmanlık tanısı konulabilir (26).

1) Vücuttaki yağın doğrudan ölçümü: a) Sualtı tartımı ile vücut yoğunluğunun

hesaplanması (altın standart olarak kabul edilmekte, ancak çocuklarda kullanımı zor), b) Toplam vücut suyunun izotop dilüsyonu ile saptanması, c) Toplam vücut potasyumunun ölçülmesi, d) Nötron aktivasyonu, e) Vücudun biyoelektriksel iletkenliğinin saptanması, f) Bilgisayarlı tomografi (BT), g) Magnetik rezonans görüntüleme (MR), e) Dual enerji x-ray absorpsiyometri (DEXA) yöntemleri ile yapılabilir.

2) Vücuttaki yağın dolaylı ölçümü: Burada antropometrik ölçümlerden

faydalanılarak dolaylı olarak vücut yağı hakkında bilgi sahibi olunur. a) VKİ hesaplanması, b) Rölatif ağırlığın ölçümü, c) Cilt kıvrım kalınlığı ölçümü bu amaçla kullanılabilir.

VKİ: Ölçülen ağırlığın (kg), boyun (m) karesine oranıdır. Kolay ölçülmesi, çocuklarda ve erişkinde vücut yağıyla ve şişmanlığın ikincil sorunları olan kan basıncı, kan yağları ve kan lipoproteinleri ve uzun dönem ölümcül sonuçlarıyla uyumluluk göstermesi nedeniyle yaygın olarak kullanılmaktadır (1). Çocuklarda VKİ’nin yaş ve cinsiyete göre persentil değerleri belirlenmiş olup 95. persentil üzerinde kalanlar ‘‘şişman’’ olarak tanımlanırlar.

Rölatif ağırlık: Ölçülen ağırlığın ideal ağırlığa (boyun 50. persentilde olduğu yaşın 50. persentildeki ağırlığı) oranlanması ile hesaplanır. Rölatif ağırlığın %120’nin üzerinde olması ‘‘şişman’’ olarak tanımlanmaktadır.

Ciltaltı yağ kalınlığı ölçümü: Biseps, triseps, subskapular, suprailiyak bölgelerden ‘‘kaliper’’adı verilen ölçüm cihazları ile yapılmaktadır. Yaygın olarak kullanılanı, triseps cilt kıvrım kalınlığının ölçümüdür.

Tablo 3’te şişmanlığın bazı sistemlerde oluşturduğu bozukluklara yer verilmiştir.

Tablo 3. Şişmanlığın yol açtığı sorunlar (30)

Kalp-damar sistemi Yüksek kan basıncı, kolesterol artışı, trigliserid düzeyi artışı, LDL düzeyi artışı, VLDL düzeyi azalması, HDL düzeyi azalması.

Endokrin sistem Hiperinsülinemi ve insülin direnci, tip 2 DM

A. Kadınlarda: Üreme gücünde azalma, erken menarş, erken menopoz, menstrüel bozukluklar, polikistik over hastalığı.

B. Erkeklerde: Azalmış testosteron, artmış östradiol ve östron düzeyi, oligospermi.

Mide-barsak sistemi

Safra kesesi hastalıkları (özellikle kolelityazis), yağlı karaciğer (nonalkolik hepatosteatoz).

Bağışıklık sistemi Azalmış hücresel bağışıklık

Kas-iskelet sistemi Blount hastalığı, gut, osteoartrit, femur başı epifiz kayması. Deri Akantozis nigrikans, fragilis kutis inguinalis.

Kanser A. Kadınlarda: Meme, serviks, endometrium, safra kesesi, over. B. Erkeklerde: Kalın barsak, rektum, prostat.

Sinir sistemi Psödotümör serebri

Kadın-doğum Hipertansiyon, sezayen sıklığında artış, uzamış doğum eylemi, gebelik toksemisi.

Solunum sistemi Pick-Wick Sendromu, obstrüktif uyku apnesi, primer alveoler hipoventilasyon, akciğer işlev bozuklukları.

Ölüm nedenleri Kanser, serebrovasküler hastalık, koroner kalp hastalığı, DM, sindirim sistemi hastalığı, genel nedenler.

DM: Diabetes mellitus, LDL: Low density lipoprotein, VLDL: Very low density lipoprotein, HDL: High density lipoprotein.

Çocuklarda Şişmanlık, İnsulin Direnci, Diyabet ve Kalp-Damar Hastalığı Riski

Dünya Sağlık Örgütü şişmanlığın dünyanın her yerinde özellikle, gelişmekte olan bazı ülkelerde en önemli halk sağlığı sorunu olduğunu bildirmektedir. Şişmanlık yetişkinlerde olduğu kadar çocuklarda da bazı süregen hastalıklar için risk oluşturmaktadır (31,32). Yüksek tansiyon, şeker hastalığı ve kan yağ düzeylerinde dengesizlik bu hastalıklara verilebilecek örneklerdir (32-34). İlk defa Reaven ‘‘sendrom X’’i santral şişmanlık, hiperinsülinemi, hiperürisemi, hipertrigliseridemi, koroner arter hastalığı ve inmeye eğilim olarak tanımlamıştır (35). Şişmanlığın kendisinin, özellikle organlarda yağ depolanmasındaki artışın insülin direncine yol açabileceğine inanılmaktadır. Genetik insülin direnci şişmanlığın ilerlemesinin altında yatan temel mekanizma olabilir. Ancak şişman olmayan zayıf bireylerde de insülin direnci gelişebilmektedir. Güçlü klinik kanıtlar açlık glukoz/insülin taraması, OGTT, intravenöz glukoz tolerans testi (IVGTT) ve glukoz/insülin klemp çalışmalarıyla doğrulanan insülin, glukoz ölçümleriyle insulin direnci tanımlanabilir (4). OGTT geniş

kitlelere uygulanabilmesi, kolay yapılabilen basit bir ölçüm olması ve çok az risk taşıması nedeniyle insülin direncini belirlemede tercih edilen bir yöntemdir (36). Açlık insülin düzeyinin 15 μU/ml’den fazla veya zirve insülin düzeyinin 150 μU/ml’den fazla ve/veya OGTT’nin 120. dakikasındaki insülin düzeyinin 75 μU/ml’den fazla olması hiperinsülinemik düzeylerdir ve insülin direnci olduğu sonucuna varılır (37). OGTT’de insülin duyarlılığı çok sayıda göstergeyle değerlendirilebilir (Tablo 4). Bu göstergelerden en sık kullanılanları; başta ‘‘homeostatic model assessment of insulin resistance’’ (HOMA-IR) olmak üzere, ‘‘fasting glucose/insulin ratio’’ (FGIR) ve ‘‘quantitative insulin sensitivity check index’’ (QUICKI) tir (36).

Tablo 4. İnsülin direnci ölçüm yöntemleri (4,36)

HOMA-IR: glukoz 0. dk (mmol/l) x insülin 0. dk (μIU/ml) 22.5 FGIR: glukoz 0. dk (mg/dl) insülin 0. dk (μU/ml) QUICKI : 1

log (insülin 0. dk) + log (glukoz 0. dk)

HOMA-IR: Homeostatic model assessment of insulin resistance, FGIR: Fasting glucose/insulin ratio, QUICKI: Quantitative insulin sensitivity check index.

İnsülin direnç sendromu (İDS)’nun kliniği; santral şişmanlık, tipik cilt değişiklikleri (akantozis nigrikans, ‘‘skin tags’’, stria, akne, kıllanma artışı, frontal saç dökülmesi), alerjik yatkınlık (özellikle astım), kan yağ düzeylerinde dengesizlik, erken damar sertliği, uzun boy ve yalancı akromegali (baskılanmış büyüme hormonu düzeyleriyle birlikte), fokal segmental

glomeruloskleroz, karaciğer yağlanması ve adrenal-overyan hiperandrojenizmi içerir (4).

Vücutta insülinin etkisine direnç gelişimi bu hormonun pankreasta aşırı üretimine ve hiperinsülinemiye neden olmaktadır. Şişmanlık ile IDS ve kardiyovasküler risk artışı sadece şişmanlığın derecesiyle ilşkili olmayıp, önemli oranda vücuttaki yağ dağılımına bağlıdır. Bununla ilgili olarak şişman ergenlerde yapılan bir çalışmada yağ dokusu-insülin direnci ilişkisine değinilmiştir (38). Santral yağlanması olanlarda periferik yağlanması olanlara göre IDS daha sıktır (2). Şişmanlıkla insülin direnci arasındaki ilişki, insülin direnci, kan basıncı yüksekliği ve olağan dışı yağ profili arasındaki ilişkiye benzer şekilde gençlerde yapılan

çalışmalarda yayınlanmıştır. Çocukluk ve ergenlik dönemindeki kilo fazlalığı ile ilişkili insülin direncinin, bozulmuş kan yağ düzeylerinin ve kan basıncında yükselmenin gençlik döneminde ve erişkin dönemde giderek arttığını gösteren bir çalışma vardır (34). Erken çocukluk döneminde nadir tanımlanan kan basıncı yüksekliği üzerinde güçlü genetik etki vardır. Şişmanlık ve insülin direnci de kan basıncı yüksekliğine katkıda bulunmaktadır. İnsülin direnci olan şişman ergenlerde kilo kaybı ve egzersizle geriye dönen kan basıncı yüksekliği gösterilmiştir (39). Kan basıncı yüksekliği gelişiminde çoklu mekanizmalar rol oynadığından yalnızca şişmanlık ve hiperinsülinemiye bağlamak zor görünmektedir. Erişkinde görülen şişmanlık ve kan yağ düzeylerinde dengesizlik arasındaki ilişki ergen ve çocuklarda bildirilmemiştir. Son zamanlarda çocuklarda yapılan çok sayıda çalışmada bu konu araştırılmıştır ve şişman çocuklarda kan yağ düzeylerindeki dengesizliğin önemli kısmının insülin direncindeki artışla ilişkili olduğu gösterilmiştir (38). Tip 2 diabetes mellitus (DM) patofizyolojisi karmaşık ve çok etkenli olup, genetik yatkınlık yanında şişmanlığın yol açtığı insülin direnci ve hiperinsülinemi gelişiminde önemli rol oynamaktadır. Tedavisinde diyet, egzersizle kilo kaybı, gerekirse oral antidiyabetikler ve insülin kullanılabilir (34).

Son zamanlarda insanlardaki insülin direncinde yağların ana belirleyici olduğu konusuna dikkat çekilmiştir. Şişmanlarda insülinle ilişkili glukoz kullanımının temel yeri iskelet kasıdır ve trigliseridlerin miktarı artmıştır. Dokulardaki yağ artışının merkezi ve çevresel yağ dokusundan bağımsız olarak glukoz metabolizmasındaki insülin direnciyle güçlü ilişkisi olduğu söylenmektedir. İnsülin direnci şişmanlığın önemli bir göstergesi olup şişmanlarda dolaşımdaki yağ asitleri artmıştır. Bu da yüksek malonil-koenzim A yoğunluğu ve şişmanlığın oluşumu arasındaki ilişkiyle açıklanabilir. Günümüzde şişmanlarda insülin direncine eşlik eden hiperinsülinemide kas dokusunda yağ açil-koenzim A yoğunluğunda artış ve bu artışın yağ asitlerinin oksidasyonunda azalmaya yol açmasıyla glukoz metabolizmasının bozulduğu, kas dokusunda yağ asitlerinin biriktiği düşünülmektedir (40). Sonuç olarak; İDS günümüzün önemli sağlık sorunlarından biri olup, çocuklarda sıklığı giderek artmakta ve yol açtığı sorunlar yaşam süresini kısaltmaktadır. İDS ve şişmanlıktan etkilenen bireylerin sayısındaki ürkütücü artış acil halk sağlığı yaklaşımları ve koruyucu hekimlik çalışmalarının erken ortaya koyulması gerektiğini göstermektedir (4).

ÇOCUKLUK ÇAĞI ŞİŞMANLIĞINDA TEDAVİ SEÇENEKLERİ

Şimanlık oluşmadan önce kilo alımının başladığı dönemin farkedilerek önlenmesi çocukların şişmanlıktan korunmasında önemlidir. Genellikle fazla tartılı veya şişman olan çocuklar için yapılan bireysel tedavilerde, küçük gruplar halinde yapılan tedavilere göre

normal tartı veya yağ miktarına geçişte benzer sonuçlar elde edilmiştir. Şişmanlığın önlenmesi çalışmaları geniş kitlelere ulaşmalı ve bu çocukların klinik, okul veya toplum içi gibi ortamlardaki durumları gözden geçirilmelidir (41).

Yaşam Şeklinin Değiştirilmesi

Egzersiz, diyet değişimi, davranış tedavisi veya bunların birleşimini içerir. Bu tedaviler tek başına şişmanlığın tedavisinde yeterli olmadığı için fiziksel aktivitenin artırılması ve enerji alımının kısıtlanması birlikte, şişmanlığın tedavisinde yer alır. Diyet tedavisinde ise alınan kalorinin kısıtlanması ve harcanan kalorinin arttırılması hedeflenmelidir (42,43).

1. Beslenmenin düzenlenmesi: A) Şişmanlatıcı yiyeceklerin kısıtlanması: Abur cubur

yemenin kısıtlanması veya kaldırılması, karbonhidrat ve yağdan zengin gıdaların kısıtlanması; B) Yeme alışkanlıklarının düzenlenmesi: Hazır yemek (fast-food) yenmemesi veya kısıtlanması, yemek aralarında kalori bakımından zengin yiyeceklerin atıştırılmaması; C) Yeme örneklerinin düzeltilmesi: Hızlı yemek yemenin terk edilmesi (normalde yemeğe başlanması ile doyma hissinin beyne ulaşması arasında geçen süre 20 dakikadır. Yemek hızlı bir şekilde yenirse doyma hissine erişilmeden fazla miktarda kalori alınmış olur), sık veya seyrek yemenin terk edilmesi, gece yatmadan önce kalori içeriği yüksek besinlerin yenmemesi ile beslenme düzenlenebilir (42).

2. Beslenmenin planlanması (diyet): Çocukların erişkinlerden en önemli farkı

büyüyen ve gelişen bir organizma olmalarıdır. Bu nedenle erişkinlere verilen kısıtlı diyet programları çocuklara verilemez (42). Şişman çocuklara verilecek ortalama günlük kalori miktarı normal tartıda iken alınması gereken kaloriye göre azaltılabilir. Farklı yaş gruplarındaki şişman çocukların alması gereken günlük ortalama kalori değerlerini içeren örnek kalori listesi Tablo 5’te sunulmuştur.

Günlük kalorinin içeriği: %50 karbonhidratlardan, %30 yağlardan (doymamış yağlar tercih edilir), %20 proteinlerden oluşmalı ve proteinler özellikle hayvansal ve bitkisel kaynaklı protein açısından dengeli olmalıdır (42).

Tablo 5. Yaş gruplarına göre şişman çocukların alması gereken ortalama kalori değerleri (44)

Özetle çocukların şişmanlıktan korunması için besinsel enerji alımını azaltmak, enerji harcanmasına yönelik fiziksel aktivitelere katılımı sağlamak, sebze, meyve ve lifli besin tüketimini beslenme alışkanlığı haline getirmek, çocukları hareketsiz yaşamdan uzak tutmaya çalışmak (televizyon ve bilgisayar başında geçen sürenin kısaltılması v.b.) gibi önlemlerin alınması gerekmektedir (43,44).

İlaçlarla Tedavi Seçenekleri

Erişkinlerde; orlistat, metformin, sibutramin, fentermin, mazindol, ve dietilpropion gibi ilaçlar kullanılmaktadır. Bu ilaçlardan orlistat (Xenical®) pankreatik lipaz enzimini baskılayarak dışkıyla yağ atılımını artırır. Fentermin ve dietilpropion nörepinefrin (NE) salınımını tetikleyerek, mazindol ise NE geri alımını önleme yolu ile sonuç olarak her ikisi de adrenerjik etki sayesinde kilo kaybına neden olmaktadır. Sibutramin ise hem NE hem de serotonin geri alımını baskılar ve gıda alımını azaltıcı etkisi vardır (45). Günümüzde çocukluk çağı şişmanlığında güvenle kullanılan tek ilaç metformindir. Metformin insülin salınımını azaltarak yağ yapımını baskılama yolu ile tartı kaybına neden olmaktadır (46). Çocuk ve ergenlerde metformin ve sibutraminle birlikte uygulanan davranış tedavisi üzerinde çalışmalar yapılmıştır. Ancak sibutramin ve davranış tedavisinin çocukluk çağı şişmanlığında önerilmesi için güvenli ve etkin olduğunu belirten daha çok çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır (47).

D VİTAMİNİ VE FİZYOLOJİSİ

Vitaminler genel olarak vücutta yapılmayıp dışarıdan alınması gereken ve enzim tepkimelerinde bir yardımcı gibi rol oynayan bileşiklerdir. D vitamini ise farklı olarak vücutta yapılabilen bir vitamindir (7). D vitamini vücutta iki temel şekilde bulunmaktadır: 1) Vitamin D3 veya kolekalsiferol (güneş ışığı veya ultraviyole ışını etkisiyle deride yapılan şekli), 2) Vitamin D2 veya ergokalsiferol (güneşe maruz kalan bitkilerle veya bitki içerikleri ve yiyeceklerle alınan şekli). Her iki D vitamini şeklinin moleküler yapısı Şekil 1’de gösterilmiştir.

Vitamin D3 yaz aylarında ciltte yapılmakta veya besinsel kaynaklar (özellikle tirsi balığı ve uskumru gibi yağlı balıklar) ile alınmaktadır. İleri yaş, koyu cilt, güneş koruyucuların kullanımı ya da kapalı giyim yapımını kısıtlamaktadır. Vitamin D3 önce karaciğerde 25OHD3 şekline ve ardından böbreklerde 1,25(OH)2D3 (kalsitriol)’e hidroksillenmektedir. Bu aktif bir metabolittir ve barsaktan kalsiyum emilimini artırır. Kalsitriol yeterli düzeye eriştiğinde, bunun üzerine eklenen kısmı böbreklerde 24,25-dihidroksivitamin D3 (24,25(OH)2D3) şekline dönüştürülerek metabolize edilir (6). D vitamini karaciğerde depo edilmekte ve yapımı negatif geri bildirim mekanizması ile kontrol edilmektedir. Kalsitriol D vitamini eksikliğinde etkisiz halde bulunan ve kalsitriol ile tetiklenen sitokrom P-450 enzimleri ve 24 hidroksilaz enzimi ile metabolize edilir. Dolaşımda uzun süre kalsitriol bulunduğunda kalsitriolü metabolize eden enzimlerin aktivitesi artar ve gelişen hipokalsemi sonucu PTH yükselir (48). D vitamini ve metabolitleri albumine yapısal olarak benzeyen ve 25OHD, 24,25(OH)2D ve 1,25(OH)2D’ye karşı yüksek ilgi gösteren D vitamini bağlayıcı protein ile dolaşımda taşınırlar. Aktif metabolit olan kalsitriol hücre içine girer ve VDR’ ye bağlanır. Bu bileşim retinoid reseptörleri ile heterodimer şeklindedir ve kalsiyum bağlayıcı protein, osteokalsin veya 24 hidroksilaz gibi D vitaminine duyarlı gen ve elementlere bağlanır. Bunu transkripsiyon ve translasyon sonucu osteokalsin veya kalsiyum bağlayıcı protein gibi proteinlerin yapımı izler. Kalsitriolün klasik etkisi barsak hücrelerinden kalsiyumun aktif emilimidir. Kalsiyum hücre zarı proteinlerine bağlanarak hücre içine girer. Barsak hücreleri içinde kalsitriol VDR’ye bağlanarak kalsiyum bağlayıcı proteini yapar, böylece hücre içine aktif geçiş sağlanır. Kalsiyumun hücre dışı sıvılardan hücre içine geçişi adenozin trifosfat (ATP) bağımlı mekanizmalarla (aktif geçiş) olurken, hücreler arası geçişi

Şekil 1. Vitamin D2 ve D3’ün moleküler yapısı (48) (Kolekalsiferol)

pasif yolla olur. En fazla kalsiyum emilimi D vitaminine bağımlı aktif geçiş ile olur. D vitamininden bağımsız olan pasif geçiş ise, kalsiyum alımıyla orantılı gelişen kalsiyum yoğunluğundaki farklılığa bağlıdır. 1,25(OH)2D klasik etkisini hedef organları olan kemik, böbrek ve barsakta bu organlardan kana kalsiyum geçişini uyararak göstermektedir. 1,25(OH)2D üretimi PTH yapımını uyarmaktadır ve PTH üzerine doğrudan veya kalsiyum aracılıklı PTH azalması yolu ile negatif geri bildirim etkisi vardır (6). D vitamini temelde karaciğerde olmak üzere yağ dokusunda da depo edilmektedir ve bu bölgelerde doygun miktara eriştiğinde 25OHD şekliyle zehirleyici etkileri ortaya çıkabilir (48). Şekil 2’de D vitamininin aktif şekli olan kalsitriolün yapımı ve etki gösterdiği hedef organları şematize edilmiştir.

D Vitamininin Besinsel Kaynakları

Doğal olarak D vitamini içeren az sayıda besin vardır (7,16). D vitamini kaynağı hayvansal besinler karaciğer ve yağlı balıktır. Diğer ana kaynaklar; makarna, tahıllar, meyva suyu, süt gibi besinlerdir. D vitamini sağlıklı yaşam için gerekli bir vitamindir ve hazırlanan diyet listelerinde yeterli miktarda bulunmadığından kolaylıkla eksikliği gelişir. Günümüzdeki beslenme planlarında D vitamini için 400-800 IU günlük alım önerilmektedir. D vitamini eksikliği mide-barsak sistemi hastalığı olanlarda daha fazla görülür ve bu hastalar osteomalazi ve ağır D vitamini eksikliği açısından risk altındadırlar (48). Avrupa’da günlük ürünler dahil olmak üzere pek çok yiyecek D vitamini ile güçlendirilmiştir (7).

Serum kalsiyumu artar Paratiroid bezi

Kalsiyuma duyarlı

Kemik

Şekil 2. Aktif D vitamini yapımı ve hedef organları (48)

KC : Karaciğer, PTH: Paratiroid hormonu, Ca: Kalsiyum.

KC Kalsitriol yapımı artar Böbrek Ca atılımı azalır İnce barsak Ca emilimi artar Kalsidiol Kalsitriol Kalsitriol

D VİTAMİNİ EKSİKLİĞİ

İnsanlarda D vitamininin her iki şekli (D2-D3) bulunmaktadır ve eksiklik, yetersizlik ya da zehirlenme için dolaşımdaki 25OHD düzeyi ölçümü anlamlıdır. D vitamininin dolaşımdaki en önemli şekli ve aynı zamanda vücuttaki D vitamini durumu için en iyi gösterge 25OHD olup, yarılanma ömrü yaklaşık 2 haftadır (7,8). Serum 25OHD miktarı başlıca D vitamini alımı ve ultraviyole ışınları aracılığı ile oluşan çevresel etmenlerden geniş ölçüde etkilenirken, 1,25(OH)2D ise etkilenmez. (5) Ancak vücuttaki D vitamini durumunu 1,25(OH)2D göstermediği için, bu amaçla kullanılmamalıdır (7,8). İnsanlarda yapılan bir çalışmada aktif şekil olan 1,25(OH)2D verilmesiyle 25OHD üretiminin baskılandığı gösterilmiştir. D vitamini eksikliği olanlarda 25OHD düzeyi düşmekte, fakat 1,25(OH)2D değişmemekte, hatta bazen artmaktadır (8). Çoğu laboratuvarda 25OHD düzeyi için üst sınır yaklaşık 125 nmol/L (50 ng/ml) olarak kabul edilmektedir. D vitamini fazlalığı için hiperkalsemiyle ilişkili olarak 25OHD düzeyinin 325 nmol/L (150 ng/ml)’den yüksek olması tanı koydurucudur. Ayrıca D vitamininin güneş banyosu ile oluşan 250 nmol/L (100 ng/ml) düzeylerinde bile hayatı tehdit etmediği ve zehirlenmesinin oluşmadığı bilinmektedir. Ancak D vitamini yetersizliği açısından alt sınır tam olarak belirlenmemiştir. PTH düzeyleri 25OHD işlevlerinin göstergesi olarak kabul edilirse, D vitamini düzeyi 78 nmol/L (31 ng/ml) iken PTH plato yapmaktadır. 25OHD düzeyleri 25-62.5 nmol/L arasında olan sağlıklı erişkinlerde vitamin D2 ile uyarı testleri yapılmıştır ve 25OHD düzeyi 50 nmol/l (20 ng/ml) üzerinde olanlarda PTH düzeyinde değişiklik gözlenmezken, 11-15 ng/ml ve 16-20 ng/ml olanlarda PTH düzeyinde yükselme (sırasıyla %55 ve %35) gözlenmiştir. Bu sonuçlara dayanılarak D vitamini düzeyinin yeterli olduğunu söyleyebilmek için en az 20 ng/ml ve üzeri olması gerekmektedir. Ancak tam yeterlilik için 30 ng/ml ve üzerinde olmalıdır (9,49). Bir çalışmada D vitamini eksikliği için PTH düzeyini sabit tutabilen 75 nmol/l (30 ng/ml) düzeyi alt sınır kabul edilmiştir (50). Bazı çalışmalarda ise D vitamini yetersizliği tanımlanması için daha koruyucu bir değer olarak 20 ng/ml düzeyi kabul edilmiştir (5,51,52). Farklı bir yaklaşım olarak PTH düzeyinde artışın başladığı 36 ng/ml altındaki 25OHD değerleri için yetersizlik düşünülebilirken, 10-20 ng/ml arasındaki değerler için kemik histolojisinde değişimlerin başladığı ve PTH’nin hafif düzeyde (%15) yükseldiği gözlendiğinden eksiklik tanımı daha uygun bulunmuştur. Serum 25OHD düzeyi 5-10 ng/ml arasında olduğunda PTH düzeyinde orta düzeyde (%15-30) artışla birlikte kemikte yeniden yapılanma sürecinin hızlandığı gözlenmiştir. Ağır eksiklik 5 ng/ml altındaki değerler için söylenebilir ve bu değerde PTH düzeyinde %30 artışla birlikte kemikte mineralizasyon kaybı ve osteomalazi gelişir (48).

Erişkin ve çocukların yaklaşık %50’si D vitamini eksikliği riski altında bulunduğundan, bugün için D vitamini eksikliği dünya çapında bir epidemi olarak kabul edilmektedir (7).

D vitamini eksikliği için risk faktörleri; 1) Term dışı doğumlar, 2) Koyu cilt, 3) Güneş ışığından yetersiz yararlanma, 4) Şişmanlık, 5) Beslenme bozukluğu, 6) Yaşlılık olarak söylenebilir (48). D vitamini eksikliğinin nedenleri Tablo 6’da ayrıntılı olarak gösterilmiştir.

Tablo 6. D vitamini eksikliği nedenleri (53)

1) Emilim yetersizliği a) Diyetteki yetersizlik b) Yetersiz güneş ışığı

c) Emilim bozukluğu (inflamatuar barsak hastalığı, çölyak hastalığı, gastrektomi/barsak cerrahisi, pankreatik yetmezlik)

2) 25 hidroksilasyonda bozukluk

a) Karaciğer hastalıkları (siroz, alkolik karaciğer hastalığı) b) İlaçlar (antikonvülsanlar ve rifampin)

3) 1,25 hidroksilasyonda bozukluk a) Hipoparatiroidi

b) Böbrek yetmezliği

4) Serum vitamin D bağlayıcı protein seviyesinde azalma a) Böbrek yetmezliği

b) Nefrotik sendrom

D vitamini Eksikliğinde Görülen Belirti ve Bulgular

Pek çok olguda D vitamini eksikliği bulgu vermez ve ‘‘D vitamini eksikliği’’ tanımı D vitamini seviyesinin çok düşük saptandığı hastalar için kullanılır. Erişkinlerde; süregen eksiklik iskelet sisteminde ağrı ve proksimal kas güçsüzlüğü ile ortaya çıkan osteomalazi ile karmaşık bir hal alabilir. Serum D vitamini, kalsiyum ve fosfor seviyesi düşük, alkalen fosfataz (ALP) ve PTH düzeyi genellikle yüksektir. DEXA ve direkt grafilerle yapılan radyolojik incelemeler azalmış kemik yoğunluğunu, kırıkları ve yalancı kırıkları (Looser zonu) gösterir. Kemik biyopsisi ile azalmış mineralizasyon gösterilebilir. Bununla birlikte klinik ve biyokimyasal açıdan kemik biyopsisi gerektiren durumlar nadirdir (48). Çocuklarda ise; hipokalsemik tetani, kraniyotabes, kosta tesbihleri, kuş göğsü, tibiyada eğrilik, kifoskolyoz ve diş çıkmasında gecikme gibi klinik belirtiler her zaman görülmeyebilir. Süt çocukluğu döneminde D vitamini eksikliği ile rikets gelişimi arasında her çocuğa göre değişen bir süre vardır ve klasik olarak bilinen evrelerine göre klinik ve biyokimyasal bulgular ortaya çıkar (54). D vitamini yetersizliği bulguları büyüme plağı gelişiminin bozulmasına, mineralizasyon yetersizliği ve osteoporotik hormonların (PTH ve yüksek kalsitriol) etkisiyle kemik sağlamlığının azalmasına, serum ve hücre içi kalsiyum ve fosfor düzeyindeki değişikliklere bağlıdır. D vitamini yetersizliği olgularının bir kısmı belirsiz klinik

bulgulara karşın, hipokalsemik nöbet ile gelirken, bir kısmında psödohipoparatiroidiyi anımsatan hipokalsemi ile birlikte hiperfosfatemi görülebilmektedir (55). D vitamini eksikliği çocukluk ve ergenlik döneminde genellikle klinik bulgu vermez. Ülkemizde ergen kız çocukları üzerinde yapılan bir araştırmada klinik olarak belirti vermeyen D vitamini eksikliğinin bu çocuklarda yaygın ve önemli bir sorun olduğu sonucuna varılmıştır (56). Süt çocuklarında ve küçük çocuklarda radyolojik olarak tipik bulgular el bileği ve diz grafilerinde görülebilir. Büyük çocuklarda ve ergenlerde bu bulgular nadirdir. Bu nedenle rikets bulgularını araştırmak için DEXA ile kemik mineral yoğunluğunun femur boynu ve bel bölgesinden ölçümü yapılabilir. Biyokimyasal olarak serum kalsiyum, fosfor, ALP, PTH ve 25OHD ölçümleri yapılmalıdır. Biyokimyasal parametrelerdeki değişimler riketsin evrelerine göre gerçekleşir (55,57).

D VİTAMİNİ EKSİKLİĞİNİN SONUÇLARI

A) Kısa Dönem Sonuçları

Ağır D vitamini eksikliği rikets ve osteomalaziye neden olur. Rikets çocuklarda görülen, büyümekte olan organizmada osteoid dokunun yetersiz mineralizasyonu sonucunda gelişen ve belirtilerini esas olarak iskelet sisteminde ortaya çıkan bir metabolik kemik hastalığıdır. Çocuklarda annenin hamilelik öncesi yetersiz D vitamini ve güneş ışığı alması, doğum sonrası dönemde anne sütündeki yetersiz D vitamini, süt çocukluğu döneminde yetersiz D vitamini desteği ve daha ileride besinlerle yetersiz alım, yağ emiliminde bozulma, karaciğer ve böbrek yetmezliği, total parenteral beslenme, D vitamini metabolizması bozuklukları (1α-hidroksilaz eksikliği, VDR bozuklukları, hipofosfatemik rikets) veya yetersiz güneş ışığı ile temas sonucu rikets gelişebilir (57). Osteomalazi ise erişkinde kemiğin daha çok trabeküler ve kortikal kısmında osteoid doku birikimi ile özgün bir kemik metabolizması bozukluğu olup çok az bir osteoid görülen osteoporozdan farklı bir durumdur. D vitamini eksikliği 1,25(OH)2D ve kalsiyum düzeyinde düşüşe neden olarak PTH’nin yükselmesine ve bunun sonucu olarak kemik yıkımında artışa yol açar (6).

B) Uzun Dönem Sonuçları

D vitamininin barsak ve böbrekten kalsiyum emilimi ve kemik mineralizasyonu ile kalsiyum dengesini sağlayıcı rolüne ek olarak, uzun dönemde endokrin sistemde de önemli fizyolojik rolleri olduğuna dair yakın zamanda bir yayın bulunmaktadır (58). D vitamini 1,25(OH)2D’ye nükleer reseptör süper ailesinden VDR aracılığı ile verilen yanıt sonucu vitamin D endokrin sistemindeki pek çok biyolojik aktivitesini yerine getirmektedir. VDR pek

çok dokuda (barsak hücresi, osteoblast ve distal renal tubül hücrelerine ek olarak promyelosit, keratinosit, pankreas adacık hücresi, hipofiz bezi hücreleri, over hücreleri, paratiroid hücreleri) bulunmaktadır (48). Bu durum kalsiyum dengesindeki rolünün dışında, endokrin sistem üzerindeki etkilerinde de önem taşımaktadır (3). Birçok çalışma deri, kalın barsak, prostat, meme, kalp, iskelet kasları, beyin, monositler, aktive T ve B lenfositlerin VDR taşıdığını göstermiştir. Yine pek çok doku (kalın barsak, meme, akciğer, prostat vs.) VDR’ye değil aynı zamanda aktif şekil olan 1,25(OH)2D yapma kapasitesine de sahiptir (7). Bu literatür bilgileri ışığında D vitamini eksikliğinin uzun dönem sonuçlarına bakılırsa;

1. D vitamini ve kan basıncı ilişkisi: D vitamini düzeyi ile kan basıncı arasında ters

ilişki olduğunun gözlenmesinden önce 1,25(OH)2D3’ün renin gen ekspresyonunu baskıladığı açıklanmıştır. Bu ilişkinin sonucunda D vitamini eksikliği hipertansiyon riskini arttırabilir, dolayısıyla D vitamini desteği kalp-damar sistemi üzerinde yararlı olabilir. Bu verilerden yola çıkılarak D vitamini analoglarının yeni antihipertansif ajanlar olarak kullanımıyla ilgili yapılan uzun dönemli çalışmalar bu konuda yeni bir alan oluşturmuştur (3). 1,25(OH)2D3 bir geri bildirim kontrolünde PTH yapımını artırmakta ve renin yapımını baskılamaktadır. Ultraviyole ışını 1,25(OH)2D3 yoluyla dolaylı olarak kan basıncını etkilemektedir (Şekil 3).

Şekil 3. Vitamin D endokrin sistemiyle renin-anjiyotensin sistemi arasındaki etkileşim (3)

KV: Kardiyovasküler, UV: Ultraviyole.

2. D vitamini ile insülin direnci, metabolik sendrom ve tip 2 DM ilişkisi: D

vitamini yetersizliğinin glukoz tolerans bozukluğu için risk faktörü olduğu uzun süredir bilinmektedir. Tip 2 diyabetiklerde 25OHD düzeyi diyabetik olmayanlardan düşük bulunmuştur. Yapılan çalışmalarda glukoz toleransı normal olan normal tartılı kişilerde de 25OHD düzeyi ile insülin duyarlılığı arasında pozitif ilişki saptanmıştır ve 25OHD’nin düşük düzeylerinin geniş populasyonlarda metabolik sendrom için bağımsız bir risk faktörü olduğu

UV

KV fonksiyonlar

Renal perfüzyon basıncı Tubüler sodyum geçişi Sempatik sinir aktivitesi

Hücredışı volüm Kan

sonucuna varılmıştır (5). DM açısından riskli hastalarda 25OHD düzeyi risk taşımayan hastalara göre daha düşük bulunmuştur. D vitamini yetersizliği diyabet için yüksek risk faktörü olan bozulmuş insülin salınımı ile ilişkilidir (13). Bir çalışmada D vitamini yetersizliğinin β hücre işlevlerine olumsuz etkisi ile birlikte 25OHD düzeyleri ile insülin duyarlılığı arasında pozitif ilişki gösterilmiştir (5). Bu çalışmadaki 1. ve 2. faz insülin salınımları (0. ve 120. dakika) ile 25OHD düzeyi arasındaki negatif ilişki sırasıyla Şekil 4B ve Şekil 4C’de, hiperglisemik klemp tekniği kullanılarak hesaplanan insülin duyarlılık indeksi (İDİ) ile 25OHD düzeyi arasındaki pozitif ilişki Şekil 4A’da gösterilmiştir.

Şekil 4. İnsülin düzeyleri (0. ve 120. dk) ve insülin duyarlılık indeksi ile 25-hidroksivitamin D düzeyleri arasındaki logaritmik ilişki (5)

İDİ: İnsülin duyarlılık indeksi, 25OHD: 25-hidroksivitamin D.

D vitamini çevre dokularda insülin direncini azaltmakta, böylece insülin direnci nedeniyle kan şekerindeki artışa yanıt olarak oluşan aşırı insülin salınımını azaltmakta ve insülin duyarlılığını artırmaktadır. Bu nedenle D vitamini yetersizliği metabolik sendrom ve tip 2 DM için risk faktörüdür ve D vitamini yetersizliğinin insülin direnci ve β hücre işlev bozukluğu ile ilişkisi gösterilmiştir (5,13). D vitamini eksikliğinin insan ve hayvan deneylerinde bozulmuş insülin salınımı ile ilişkili olduğu ve bunun 1,25(OH)2D kullanılmasıyla normale döndüğü gösterilmiştir (15). D vitamini yalnızca β hücrelerinin yapım kapasitesini artırmakla kalmayıp, proinsulin-insülin dönüşümünü de hızlandırır (59). Sıçanlarda D vitamini eksikliği insülin yapımını baskılamaktadır (18). D vitamininin bu etkisi insanlarda da gösteren, örneğin D vitamini eksikliği olan tip 2 diyabetikler ve diyabetik olmayanlara D vitamini desteği verilmesiyle insülin salınımının düzeldiğini gösteren bir yayın vardır (21). Son zamanlarda yapılan çalışmalarda 25OHD’nin 10 ng/ml’den 30 ng/ml’ye artışıyla insülin duyarlılığında %60 oranında düzelme olabildiği gözlenmiştir. Bununla birlikte insülin duyarlılığında % 60 düzelme görülmesi D vitamini tedavisinin troglitazon veya metformin tedavisine göre daha etkili olduğuna işaret etmektedir (60). Erişkinlerde

İDİ

25OHD (ng/ml) 25OHD (ng/ml) 25OHD (ng/ml)

1. Faz İnsülin Sal ın ım ı (0 .dk) 2. Faz İnsülin Sal ın ım ı (120. dk)

yapılan bir çalışmada D vitamini yetersizliği olan olgularda D vitamini yetersizliği olmayanlara göre metabolik sendrom sıklığı daha fazla bulunmuştur. Aynı çalışmada vücut yağ oranı artışının 25OHD düzeyinin düşmesinde ve insülin direncinde anahtar rol oynadığı, dolayısıyla vücut yağı ile 25OHD düzeyinin ters ilişkili olduğu gösterilmiştir (20). Ancak D vitamini düzeyi maruz kalınan güneş ışığına bağlı olması nedeniyle her bir hasta için insülin direncinde mevsimsel farklılık saptanmıştır (20,61). Yine erişkinlerde yapılan bir diğer çalışmada 25OHD düzeyleri ile insülin duyarlılığı arasında pozitif ilişki, insülin duyarlılığı ile PTH düzeyleri arasında negatif ilişki gösterilmiştir (62) ve insülin direnciyle ilişkili D vitamini eksikliğinin hafif derecede hiperparatiroidiye yol açtığı görülmüştür (63). D vitamini eksikliği için tek başına hastalıkların patogenezinde rol oynadığı söylenemese de, tip 2 DM, metabolik sendrom veya her ikisi için yardımcı bir etmen olduğu belirtilmektedir (5).

Serum 25OHD düzeylerinde mevsimsel değişiklikler gözlenmesine rağmen insülin duyarlılığının ve β hücresi işlevlerinin gün içinde değişmediği gözlenmiştir. Bununla birlikte tip 2 DM sıklığında kış sonuna doğru pik gözlenirken, yazın çok düşüş olması ilginçtir (64,65). Böbrek yetersizliği olan üremik hastalarda aktif D vitamini (kalsitriol) kullanımı ile bozulmuş insülin duyarlılığı düzelmiştir. Bu hastalarda plazma kalsitriol miktarı normalin altında olup iPTH artmıştır. Ancak insülin duyarlılığının ikincil hiperparatiroidinin düzelmesi sonucu mu, yoksa kalsitriolün doğrudan etkisi sonucu mu düzeldiği kesin değildir (66). Bu konuya açıklık getirmek için sağlıklı erişkinlerde yapılan bir çalışmada tedavi dozunun üzerinde kullanılan kalsitriolün insülin duyarlılığındaki etkisi gösterilmiş, ancak özel bir mekanizma tanımlanamamıştır. Plasebo verilenlere göre kalsitriol verilenlerde PTH düzeyinde düşüş gözlenmiştir. Fizyolojik dozun üzerinde kalsitriol kullanımı ise insülin duyarlılığında etkisiz olmasına rağmen, PTH düzeylerinde önemli düşüş oluşturmuştur (67). İnsan ve hayvan deneylerinde PTH infüzyonunun hücre içi kalsiyum düzeyine önemli etkileri olurken insülinin vücutta yaptıkları üzerine etkisinin olmadığı görülmüştür (68,69). PTH yağ dokusu ve iskelet kası gibi insülinin önemli hedef organlarında hücre içi serbest kalsiyum yoğunluğunu artırabilir ve yağ birikimine yol açarak şişmanlıkta önemli rol oynar (67). Bununla birlikte ne kalsiyum ne de PTH glukoz metabolizmasında birincil etkili değildir. β hücresi işlevlerine bakıldığında normal insülin salınımı için D vitaminin etkisi gösterilmiştir ancak kalsiyumun etkisi gösterilememiştir. Hipokalsemiyle uyarılan PTH artışı insülin direnci ve diyabetle ilişkisizdir. Glukoz hücre içi serbest kalsiyum artışına neden olmaktadır ve hipergliseminin uyardığı hücre içi kalsiyum artışı tip 2 diyabette temel etkendir (70). D vitamini eksikliğinin insülin salınımını bozduğunu göstermek için yapılan bir çalışmada sıçanlara verilen D vitamini sonrası insülin salınımınının doğrudan etkilendiği ve D vitamini

eksikliği, kalsiyum ve kalori alımında azalma veya ikincil hipokalsemi sonucu arginin salınımının sınırlandırıldığı görülmüştür (70).

3. D vitamini ile kanser, otoimmün hastalıklar ve kalp-damar sistemi hastalıkları ilişkisi: Güneş ışığının ciltte vitamin D3 yapımı ile sonuçlanan etkisi birçok insanın D vitamini ihtiyacının %90-95’ini karşılar. Bazı hücrelerde 1,25(OH)2D etkisi ile hücresel büyümede önemli bir duraklama olduğu ve hücre farklılaşmasının tetiklendiği gösterilmiştir. Ancak 1,25(OH)2D’nin çoğalmayı önleyici ve farklılaşmayı tetikleyici etkilerine yanıtsızlık ta görülmüştür. 1,25(OH)2D3 ve benzerlerinin çoğalmayı önleyici etkinliği nedeniyle aşırı hücre çoğalmasıyla giden hastalıklarda kullanımına yönelik yayınlar vardır. Güneş ışığı ile temas sonucu deride vitamin D3 üretiminin artması, oluşan 1,25(OH)2D’nin dolaşımdaki düzeyinin artarak vücutta başka VDR taşıyan dokularla etkileşmesi, gerekli hücre çoğalmasını engeller ve hücrelerin kanserleşmeden korunmasını sağlar (7). Kalın barsak, akciğer ve memenin diğer dokulardan farklı olarak, 25OHD 1α-hidroksilazı oluşturabildiği gözlemlenmiştir. Kanda 25OHD düzeyinin artışı prostat, kalın barsak ve memenin kendi 1,25(OH)2D’lerini oluşturabilmesi için yeterlidir. İleriye ve geriye dönük çalışmalarda 25OHD’ nin en az 50 nmol/L (20 ng/ml) olması durumunda prostat, meme ve kalın barsak kanserleri gelişimi riskinde % 30-50 oranında azalma olacağı bildirilmiştir (7,71). Bununla birlikte 25OHD düzeyinin 80 nmol/l (yaklaşık 30 ng/ml) civarında tutulması sadece barsaktan en iyi kalsiyum emilimi için gerekli olmayıp, böbrek dışı organlarda 1,25(OH)2D üretimi için de gereklidir (7).

D vitamini eksikliği ve güneşteki ultraviyole B ışınlarından yoksun kalmanın pek çok kanser, tip 1 diyabet, romatoid artrit ve multipl skleroz gibi otoimmün hastalıkların riskini arttırdığı, tip 2 diyabet ve şizofreniyle ilişkili olduğu gösterilmiştir (7,17,22). Hayvanlarda besinsel D vitamini desteğiyle tip 1 DM riskinde azalma gösterilmiştir (72). D vitamini desteğinin veya yetersizliğinin süt çocuğunda tip 1 diyabet gelişimini etkileyip etkilemediği konusunda netlik yoktur. Bu konuda yapılan bir çalışmada yenidoğan döneminden itibaren antropometrik ve sosyal özelliklerine uygun olarak verilen D vitamini desteği ile tip 1 DM sıklığında azalma saptanmıştır (73). D vitamininin sağlık açısından pek çok faydası ve eksikliğinin bazı sık kanser türleri, tip 1 DM, kan basıncı yüksekliği ve kalp-damar hastalıkları gibi sık görülen ve önemli hastalıkların riskini artırdığı gösterilmiştir (7,16). Pek çok süregen hastalıktan korunmada güneş ışığıyla temasla ciltte oluşumu artan D vitamininin önemini gösteren ciddi epidemiyolojik çalışmalar vardır (16). Bir yaş altı çocuklarda D vitamini alımı için güvenli üst düzey günlük 1000 IU ve erişkinler için 2000 IU olarak önerilmektedir. Uzmanlar 25OHD kan düzeyi açısından sağlıklı olan 75-125 nmol/L (30-50

ng/mL) düzeyini sağlayabilmek için kişinin günlük 1000 IU Vitamin D3’e ihtiyacı olduğu konusunda ortak görüştedirler (71). Böbrekte ve diğer organlarda 25OHD’nin 1,25(OH)2D’ye çevrilmesi ve bunun biyolojik sonuçları Şekil 5’te gösterilmiştir.

Şekil 5. D vitamininin fizyolojik etkilerine ilaveten kalp-damar sağlığı, kanserden koruma, otoimmün işlevlerin düzenlenmesi ve otoimmün hastalık riskini azaltması gibi pek çok etkisinin şematik gösterimi (71)

MS: Multipl skleroz, RA: Romatoid artrit, KB: Kan basıncı, KC: Karaciğer, DM: Diabetes mellitus.

VDR ile tip 2 diyabet ve şişmanlık ilişkisi: D vitamini insülin salınımı ve yağ yıkımını etkileyebilmektedir. VDR’nin genetik çeşitliliği yaygındır, bu çeşitliliğin kemik mineral yoğunluğu ve tip 2 diyabetle olan ilişkisi pek çok yayında belirtilmiştir (15,74,75). Tip 2 DM oluşmadan önce sağlıklı genç erkeklerde vitamin D gen çeşitliliğinin açlık kan şekeri üzerine etkisini test etmek için homojen bir toplulukta yapılan çalışmada fiziksel aktivitesi azalmış olanlarda VDR genotip Bb veya bb taşıyanlara göre BB genotipini taşıyanlarda önemli ölçüde açlık kan şekeri düzeylerinde artış gözlenmiştir ve egzersizle bu genin taşıyıcılığı azalmıştır. Sonuç olarak VDR genotipinin fiziksel aktivitesi azalmış sağlıklı genç erkeklerde açlık kan şekeri yüksekliği ile ilişkili oduğu görülmüştür ve VDR genotipi egzersiz programları ile

D vitamini Süt Portakal Meyve Suyu Hücre büyümesinin düzenlenmesi (kanserden korunma) Bağışıklık sistem Düzenlenmesi, Tip I DM, MS, RA

Otoimmün hast. korunma Diğer Somon balığı Prostat, Kolon, Meme Bağışıklık hücresi KC

Kalsiyum dengesi, kas-iskelet sağlığı

KB düzenlenmesi

İnsülin üretimi

Kalp hast. ve DM’den korunma

Böbrek deri

ilişkilendirilmiştir (74). VDR gen çeşitliliğinin yüksek oranda şişmanlık ve erken başlangıçlı tip 2 DM ile ilişkisi gösterilmekle birlikte patofizyolojik mekanizma açıklanamamıştır (15). D vitamininin doğrudan yağ hücrelerindeki farklılaşmayı etkilemesi ve yağ hücresi öncülleri içinde VDR’nin eksprese olması gibi olası bir mekanizma vardır (76). Hücre dışı çalışmalarda D vitamininin yağ hücresi öncüllerindeki gelişimi baskıladığı (77), en son şekle farklılaşmayı uyardığı (78) ve lipoprotein lipaz salınımına neden olduğu (79) gösterilmiştir.

4. D vitamini ve şişmanlık ilişkisi: D vitamini serum PTH düzeyinin önemli

belirleyicisidir ve artmış PTH yağ hücrelerine kalsiyum akışına neden olarak yağlanmayı artırır. Bu nedenle PTH artışı tartı alımını tetikleyebilir (80). Vücut yağ miktarı ile serum 25OHD veya PTH arasındaki ilişki göreceli olarak küçük çaplı vaka-kontrol çalışmalarında gösterilmiş olup, bu çalışmaların çoğunda vücut yağının dolaylı ölçüm yöntemleri kullanılmıştır (5,10,11,81). Erişkinlerde ve fazla tartılı çocuklarda yapılan bir çok çalışmada şişmanlık düşük serum 25OHD ve yüksek PTH düzeyleri ile ilişkili bulunmuştur. Bu çalışmalarda D vitamini eksikliğinde neden olarak; güneş ışığına az maruz kalma, hareket azlığı, kapalı giyim adetleri ve yağ dokusunun yüksek oranda D vitamini depolaması gösterilmiştir (12,20,81-83). Şekil 6’da sözü geçen çalışmalardan birinde gösterilen ağızdan D vitamini alımı sonrası serum vitamin D2 (ergokalsiferol) düzeyleri ile VKİ arasındaki ilişkinin şişman ve şişman olmayanlar arasında karşılaştırılması sunulmuştur.

Şekil 6. Ağızdan D vitamini alımı sonrası serum ergokalsiferolü ile vücut-kitle indeksi arasındaki ilişki. Sağlıklı kontrol grubu (•), şişman olan grup () olarak gösterilmiştir (12)

VKİ: Vücut-kitle indeksi.

İnsan yağ hücresi modellerinde VDR bağlayıcıları üzerinde hücre içi ve hücre dışı yapılan çalışmalarda 1,25(OH)2D’nin hücre içi kalsiyumu arttırarak yağ hücrelerinde yağ yıkımını baskılayabildiği ve yağ yapımını uyarabildiği gösterilmiştir (84). 1,25(OH)2D’nin

VKİ (kg/m²) Ergokalsiferol

şişmanlarda trigliserid birikimini uyarmasındaki anahtar rolü iyi tanımlanmış olmasına rağmen, vücut yağındaki işlevlerini göstermeye yönelik daha geniş kapsamlı çalışmaların yapılması gerekmektedir.

Şişmanlardaki endokrin bozukluklar arasında D vitamini eksikliğine ikincil gelişen hiperparatiroidi daha önceki çalışmalarda vurgulanmıştır (81). ABD’de şişman ve şişman olmayan erişkinlerde yapılan bir çalışmada D hipovitaminozu ve ikincil hiperparatiroidizm sıklığı araştırılmış ve VKİ’nin artmasıyla D hipovitaminozu sıklığının arttığı görülmüştür. Bu çalışmada iPTH’nin 25OHD düzeyleri ile negatif ilişkili olduğu, klinikte önemli D vitamini eksikliklerinde ikincil hiperparatiroidi geliştiği gösterilmiştir. Ayrıca D hipovitaminozunun oluşumuyla birlikte gelişen iyonize kalsiyum düşüklüğü ve iPTH artışı yağ dokusu artışından sorumlu tutulmuştur (85).

Kalsiyum Alımı ve PTH Düzeyinin Şişmanlık ve İnsülin Direnci Üzerine Etkileri

PTH serum kalsiyum düzeyi düştüğünde salgılanarak kalsiyum dengesini sağlar. Kalsiyum metabolizmasının bozulması kilo alımı ile ilişkili bulunmuştur (80). Bu nedenle fazla kalsiyum alımı şişmanlıktan koruyucu olabilir (86). Bunun dışında düşük D vitamini alımı sonrası gelişen kalsiyum düşüklüğü kuzey Norveç populasyonunda VKİ’de artış ile ilişkili bulunmuştur (87). Eğer düşük kalsiyum ve D vitamini alımı şişmanlıkla ilişkili ise bu durum PTH için de söz konusu olmalıdır. Bu hipotezden yola çıkarak serum kalsiyum ve PTH düzeyinin VKİ ile ilişkisini ve bunların şişmanlıkta tahmin edilen rollerini belirlemeye yönelik bir çalışma yapılmış ve her iki cinste de serum kalsiyum ve PTH düzeyi VKİ ile ilişkili bulunmuştur. Aynı çalışmada yaş, düşük kalsiyum ve D vitamini alımının serum PTH düzeyi için belirleyici olduğu sonucuna varılmıştır (86). Sıçanlar üzerinde PTH’nin etkilerini inceleyen bir çalışmada; PTH’nin yağ hücrelerinde kalsiyumun artışına neden olduğu, bu etkisini reseptörler aracılığı ile meydana getirdiği, G proteinini kullanarak kalsiyum kanallarını ve fosfolipaz C yolunu uyardığı, her iki yolla hücre içi depolardan kalsiyumun harekete geçmesi ve kalsiyum akışının artmasına bağlı olarak yağ hücreleri içinde kalsiyumun arttığı gösterilmiştir (88). Yağ dokusunda PTH’nin uyardığı hücre içi kalsiyum birikimi Şekil 7’de gösterilmiştir.

Şekil 7. Paratiroid hormonunun yağ hücresinde hücresel yolları uyararak kalsiyumu artırmasının şematize edilmesi (88)

IP3: İnozitol trifosfat, DAG: Diaçilgliserol, PTH: Paratiroid hormonu.

Vücuttaki D vitamini miktarının göstergesi olan 25OHD durumunun önemli oranda belirlediği PTH düzeyindeki artış, yağ hücreleri içine kalsiyum akışına neden olur. Bu hücrelerde kalsiyum birikimi yağ yapımını güçlendirir. Diyette kalsiyum alımının arttığı durumlarda PTH düzeyindeki azalmaya bağlı tartı kaybı gözlenmektedir. Yüksek PTH düzeylerinin şişmanlığa neden olması gibi bir görüş te vardır (80). Glukoz toleransının bozulmasında PTH’nin rolünü göstermeyi amaçlayan kronik böbrek yetmezlikli hastalarda yapılan bir çalışmada İVGTT ve öglisemik, hiperglisemik klemp çalışmaları yapılmış diğer yandan PTH düzeyleri ölçülmüştür. PTH artışı olmayanlarda glukoz toleransının bozulmadığı görülmüş ve glukoz metabolizmasının normale dönmesi artmış insülin salınımına bağlanmıştır. Böylece PTH’nin insülinin metabolik klirensini ve dokuların insüline direncini etkilemediği sonucuna varılmıştır. Aynı zamanda bu hastalarda aşırı miktarda PTH üretiminin insülin direncine yanıt olarak β hücrelerinde uygun insülinin üretilip salınmasını engellediği gösterilmiştir (69).

Diyetteki kalsiyum enerji metabolizmasının düzenlenmesinde önemli rol oynar. Yüksek kalsiyum içeren diyet yağ hücrelerinde yağ birikimini azaltmaktadır. Şişman ve insülin direnci olan olgularda yağ hücrelerindeki hücre içi kalsiyumu yağ metabolizmasının düzenlenmesinde ve trigliserid depolanmasında anahtar rol oynamakta ve hücre içi kalsiyum artışı lipojenik gen ekspresyonuna, yağ yapımına ve yıkımın baskılanmasıyla yağ hücrelerinde

Kalsiyumun hücre içinden çıkması Ca kanallarının aktive

olması, voltaj bağımlı ikinci habercilerin çalışması Yağ hücresinde G proteininin uyarılması Fosfolipaz C uyarılması Yağ hücresine Ca akışının artışı Protein kinaz C Yağ hücresi Ca birikimi PTH IP3 DAG

yağ birikimine yol açmaktadır. Günümüzde düşük kalsiyum içeren diyete yanıt olarak kalsitriol yapımındaki artışın tetiklediği yağ hücrelerine kalsiyum akışının yağ birikimine neden olduğu düşünülmektedir. Bununla ilişkili olarak yüksek kalsiyumlu diyetlerle kalsitriol’ ün baskılanması şişmanlığın tedavisinde ve şişmanlıktan korunmada ilginç bir hedef olarak görünmektedir. Bu görüşü transgenik farelerde düşük kalsiyumlu diyete yanıt olarak yağ hücrelerindeki agouti gen ekspresyonundaki artışın (insandakine benzer özellikte) yüksek kalori alımındakine benzer şekilde yağ birikimiyle tartı alımına neden olduğunun ve yüksek kalsiyumlu diyetin ise yağ yapımını baskılayarak ve yıkımı hızlandırarak ısı üretimini artırdığının, yağ birikimi ve tartı alımını engellediğinin gösterilmesi desteklemektedir (89,90). Kalsiyumun neden olduğu bu olaylar zinciri Şekil 8’de gösterilmiştir.

Şekil 8. Diyetle alınan kalsiyumun kalsitiriol’ün uyardığı kalsiyum akışını baskılaması yoluyla lipolizi uyarması ve ‘‘fatty acid synthase’’ gen ekspresyonunu ve aktivitesini baskılayarak de novo lipogenezi azaltması ve beyaz yağ dokusunda ‘‘uncoupling protein 2’’ ekspresyonu artışı, vücut ısısının artışının şematize edilmesi (90)

1,25(OH)2D: 1,25-dihidroksivitamin D, Ca: Kalsiyum, FAS: Fatty acid synthase, UCP2:

Uncoupling protein 2.

Hücre içi kalsiyum hedef dokularda düzenleyici rol oynamaktadır. Şişmanlık insülin direnci ve kan basıncı yüksekliği gibi çevresel faktörlere bağlı durumların bozulmuş hücre içi kalsiyum akışı ile ortaya çıkması bunu açıklayabilir. Günümüzde diyetteki kalsiyumun iskelet bütünlüğünün korunmasındaki önemli rolünün ötesinde süregen hastalık riskinin azalmasında da çok önemli olduğu düşünülmektedir. Çalışmalar diyetle alınan kalsiyumun önemli metabolik etkilerinin olduğunu, şişmanlık ve eşlik eden hastalıkların risklerini azalttığını göstermiştir (80,91). Diyetteki Ca Vücut ısısı artışı Lipoliz Yağ hücresi Lipogenez

GEREÇ VE YÖNTEMLER

Çalışmaya 1 Kasım 2006-1 Mayıs 2007 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi (TÜTF) Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi Çocuk Endokrinolojisi Polikliniği’ne şişmanlık yakınması ile getirilen ve yapılan muayene sonucunda VKİ ≥95. persentil saptanan yaşları 9-14 yıl arasında değişen 32 çocuk ile aynı yaş ve cinsiyette 32 sağlıklı çocuk alındı. Çalışmaya alınmama ölçütü olarak; a) Antikonvülsan tedavi alma, b) Kronik karaciğer veya böbrek hastalığı, c) Beslenme bozukluğu, d) Son üç aydır D vitamini kullanma öyküsü e) Sendromik veya endokrin nedene bağlı şişmanlık kabul edildi. Çalışma öncesinde yerel etik kurul onayı alındı (Ek-1) ailelere bilgi verilerek onayları alındı (Ek-2,Ek-3) ve çalışma Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projesi (TÜBAP-808) olarak kabul edilip desteklendi (Ek-4).

Grupların Oluşturulması

Grup 1 (çalışma grubu): TÜTF Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi Çocuk

Endokrinolojisi Polikliniği’ne şişmanlık yakınması ile başvuran, VKİ ≥95. persentil saptanarak basit şişmanlık tanısı alan ve insülin direncini araştırmak üzere rutin olarak OGTT planlanan 9-14 yaş arasındaki 32 olgudan oluşan grup.

Grup 1a: Grup 1’i oluşturan şişman çocuklardan insulin direnci saptanan olgular. Grup 1b: Grup 1’i oluşturan şişman çocuklardan insulin direnci olmayan olgular. Grup 2 (kontrol grubu): Grup 1 ile aynı yaş ve cinsiyette 32 sağlıklı olgudan oluşan