• Sonuç bulunamadı

Bipolar I bozukluk tanılı hastaların tedavi öncesi ve sonrası sitokin düzeylerinin değerlendirilmesi

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Bipolar I bozukluk tanılı hastaların tedavi öncesi ve sonrası sitokin düzeylerinin değerlendirilmesi"

Copied!
62
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

RUH SAĞLIĞI VE

HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

Tez Yöneticisi

Doç. Dr. Cengiz TUĞLU

BİPOLAR I BOZUKLUK TANILI HASTALARIN

TEDAVİ ÖNCESİ VE SONRASI SİTOKİN

DÜZEYLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Vesile UYANIK

(2)

TEŞEKKÜR

 

  Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve

becerilerimin gelişmesindeki değerli katkılarından dolayı Psikiyatri AD başkanı Prof. Dr. Ercan ABAY’a, tezimin yöneticisi olan, eğitimimde ve tezimin hazırlanmasında destek ve katkılarını esirgemeyen Doç. Dr. Cengiz TUĞLU’ya, eğitimim süresince değerli katkılarıdan dolayı Doç. Dr. Erdal VARDAR ve Doç. Dr. Okan ÇALIYURT’a, çalışmamın laboratuvar aşamasındaki yardımları için Mikrobiyoloji AD öğretim üyesi Yrd. Doç. Dr. Hakan KUNDURACILAR’a teşekkür ederim.

(3)

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ

... 1

GENEL BİLGİLER

... 3

BİPOLAR BOZUKLUK ... 3

BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ ... 12

MERKEZİ SİNİR SİSTEMİ VE SİTOKİNLER ... 16

GEREÇ VE YÖNTEMLER

... 21

BULGULAR

... 26

TARTIŞMA

... 36

SONUÇLAR

... 40

ÖZET

... 42

SUMMARY

... 44

KAYNAKLAR

... 46

EKLER

(4)

SİMGE VE KISALTMALAR

BB Bipolar Bozukluk

BDNF Brain-derived Neurotropic Factör

CRP C-Reactive Protein

DSM-IV-TR Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı, Yeniden Gözden

Geçirilmiş Tam Metin

ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay

HPA Hipotalamo-Pitüiter-Adrenal

hs-CRP High Sensitivity C-Reactive Protein

IFN- γ İnterferon-gama

IL-4 İnterlökin-4

IL-6 İnterlökin-6

IL-8 İnterlökin-8

IL-10 İnterlökin-10

MHC Major Histokompatibilite Kompleksi

TNF-α Tümör Nekrotizan Faktör-alfa

Th1 T Helper-1

Th2 T Helper-2

(5)

GİRİŞ VE AMAÇ

Bipolar bozukluk (BB) dünya genelinde işlevsellik kaybına en çok neden olan altıncı tıbbi durum olup artmış mortalite ile de ilişkili bulunmaktadır (1,2). BB’si olan hastalarda; genel toplum oranları ile karşılaştırıldığında kalp hastalığı, inme ve kanser gibi genel tıbbi durumlara bağlı ölümlerin arttığı gözlenmiştir (3,4). Tıbbi eş tanının sık görülmesinin yanında bipolar bozukluğa sahip hastalarda %25-50 oranında özkıyım girişiminin olduğu ve bu bozukluğa sahip hastaların %15-19’unun bu nedenle hayatını kaybettiği bildirilmektedir. Özkıyım sonucu hayatını kaybetme oranları genel topluma göre 20 kat artmış olarak bulunmuştur (5).

Bipolar bozukluğun patofizyolojisini açıklamaya yönelik biyolojik, genetik ve psikososyal faktörleri araştıran pek çok çalışma yapılmış olmasına rağmen, bipolar bozukluğun oluş mekanizması henüz tam olarak açıklanabilmiş değildir. Giderek artan sayıda çalışma, duygudurum bozukluğu belirtilerinin oluşumunda immünomodülatörlerin etkisi olduğunu göstermektedir (6). Beyin, kan-beyin bariyeri ile kandaki immün mediatörlerle teması olmayan bir organ olarak tanımlanmıştır (7). Yakın dönemde ise beynin hem immün süreçleri başlattığı hem de onlardan etkilendiği düşünülmektedir (8,9). Bunun da ötesinde immünolojik anormallikler, psikososyal stres ve çeşitli psikiyatrik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir (10). Geçtiğimiz onyılda sitokinlerin psikiyatrik hastalıklarla olan ilişkisini gösteren, sitokinlerin merkezi sinir sistemindeki etkilerini ele alan, şizofrenideki otoimmünite üzerinde duran ve depresyondaki hipotalamo-pitüiter-adrenal (HPA) eksenin görevlerini araştıran pekçok çalışma yapılmıştır. Şizofreni ve depresyonda sitokinlerin etkileriyle ilgili

(6)

birçok çalışma yapılmış olsa da bipolar bozuklukta sitokinlerin etkileri ile ilgili bilgiler hala çok kısıtlıdır (11).

Bipolar bozukluğun patofizyolojisinde sitokinlerin rollerini araştıran pekçok çalışma yapılmıştır (12-14). Mevcut çalışmalarda, proinflamatuvar sitokinlerin manik dönemdeki rolleri konusunda benzer bulguların olduğundan bahsedilmekle birlikte, inflamatuvar ve antiinflamatuvar sitokinlerin manik dönemdeki etkileri konusunda tartışma devam etmektedir. Ayrıca tedavi öncesi ve tedavi sonrasında sitokin düzeylerinde olan değişikliklerin klinik karşılıkları hakkında yeterli bilgi bulunmamakta ve hangi sitokinin klinik yanıt ile daha fazla ilişkili olduğu bilinmemektedir. Bunun yanında hastaların kullanmakta oldukları antipsikotik ve duygudurum düzenleyici ilaçların sitokin düzeylerine olan etkileri çalışma sonuçları ile yorum yapmakta güçlüklere neden olmaktadır.

Çalışmamızda bipolar bozukluğun manik döneminde; sitokinlerin, interlökin-4 (IL-4), interlökin-6 (IL-6), interlökin-10 (IL-10), tümör nekrotizan faktör-α (TNF-α) ve interferon-gama (IFN-γ), kortizol düzeylerinin ve bir akut faz reaktanı olan high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) düzeylerinin manik dönemin şiddeti ile olan ilişkisini ve tedavi yanıtını öngörmede etkilerinin olup olmadığını değerlendirmeyi amaçladık.

(7)

GENEL BİLGİLER

BİPOLAR BOZUKLUK Tarihçe

Hipokrat insanın duygudurumu ile beden sıvıları arasında bağlantı kurmuş, hafif kanlı mizaç, ağır kanlı mizaç, kara sevdalı mizaç ve sinirli mizaç olarak birbirinden farklı mizaç türleri tanımlamıştır (15). Kapadokyalı Aretaeus melankoli ve mani arasında bir bağlantı olduğunu, aynı hastaların bu iki bozukluğu farklı zamanlarda yaşadığını gözlemlemiştir (16). Ondokuzuncu yüzyılda, hastanede yatan hastalarla ilgili gözlemler, bazı psikotik hastaların diğerlerinden farklı olarak kendiliğinden iyileşmeler gösterdiğini ve hastalıklarının belli dönemlerde ortaya çıktığını göstermiştir. Bu gözlemler sonucu (1840 yılında) Esquirol, depresyon ve maninin kronik akıl hastalıklarından farklı olduğunu ortaya koymuştur (15). Bu tabloları tanımlamak için Jean Pierre Falret (1851 yılında) “folie circulaire” (döngüsel ruh hastalığı) ve Jules Ballarges “folie a double forme” (iki biçimli ruhsal hastalık) gibi çeşitli terimler kullanmıştır (16). Kraepelin (1895 yılında) manik-depresif hastalığı tanımlayarak, bu hastalık için üç önemli tanı ölçütü olarak; depresyon ya da öfori tarzında yoğun emosyonel tonus, daha önceki sağlıklı işlevselliğe geri dönebilme, hastanın yaşamı boyunca tekrarlayan birçok atağının olması gibi özellikleri öne sürmüştür (16).

Bleuler (1930 yılında) affektif bozukluk terimini kullanarak manik ve depresif belirtileri bir araya toplamıştır. Leonard (1959 yılında) Kraepelin’in tanımladığı manik depresif hastalık tanısını; manik ve depresif atakların bir arada olduğu durumu bipolar bozukluk olarak, sadece depresif ya da sadece manik atakların olduğu durumu monopolar

(8)

bozukluk olarak iki alt guruba bölmeyi önermiştir. Lityumun 1960‘lı yıllarda kullanıma girmesi ile BB ile ilgili daha fazla farmakolojik ve etyolojiye yönelik biyolojik araştırmalar yapılmaya başlanmıştır. Duygulanım bozukluğu tanımı 1970’li yıllardan itibaren kabul görmeye başlamıştır. Ruhsal bozuklukların tanısal ve sayımsal el kitabı III (DSM-III) tanı sisteminin (1980 yılında) kullanıma girmesi ile affektif bozukluk tanımı kabul edilmiş ve temel ayırım major depresyon ve BB arasında yapılmıştır.

Duygudurum bozuklukları terimi ise (1987 yılında) DSM III-R de kullanılmaya başlamıştır.DSM-IV sınıflandırmasında ise (1994) bipolar I, bipolar II, siklotimi ve başka türlü adlandırılamayan BB tanımlanmıştır (17). DSM-IV-TR sınıflandırmasının 2000 yılında kullanıma girmesi ile BB sınıflandırılmasında farklılık olmamıştır. DSM-IV-TR’de duygudurum bozuklukları başlığı altında toplanan diğer durumlar; genel tıbbi duruma ya da madde kullanımına bağlı duygudurum bozukluğu tanılarıdır (18). BB tekrarlayan depresif, manik ya da karma ataklarla giden ve ataklar arasında kişinin sağlıklı duyguduruma dönebildiği bir duygudurum bozukluğu olarak tanımlanmaktadır (18). Duygudurum bozukluğu dönemlerinin başlangıcı genellikle ergenlik ya da erken erişkinlik yıllarında olur (19,20). Bipolar bozuklukta ara dönemler sağlıklı duyguduruma ulaşılan süreler olarak tanımlanmakla birlikte; BB tam ya da kısmi düzelme ile giden değişken duygudurum dönemlerinin gözlenebildiği düzensiz bir seyir göstermektedir. Bipolar bozuklukta; duygudurum bozukluğu belirtilerinin tam olarak bulunduğu dönemlere ek olarak hastalık dönemleri arasında subsendromal (eşik-altı) özellikte affektif belirtiler, ek tanılar (anksiyete bozukluğu, madde kötüye kullanımı vb.) ve genel tıbbi durumlar (obezite, migren vb.) ile birliktelik gözlenebilir (21,22).

Epidemiyoloji

Bipolar bozukluğun yaşam boyu yaygınlığı %0,4-1,6 arasında değişmektedir. Bipolar bozukluk spektrum olarak ele alınırsa bu oran %5’i geçmektedir (23-25). Kültürel ve etnik guruplar arasında fark yoktur (26). Başlangıç yaşıyla, ilk tedavi veya hastaneye yatış arasında 5-10 yıllık bir süre vardır (27,28). Bipolar II bozukluğu, kadınlarda daha sık görülmekle birlikte bipolar I bozukluğunun görülme sıklığı cinse bağlı olarak değişmemektedir (29). Yapılan çalışmalarda mani için başlangıç yaşı erkeklerde ortalama 24,4 ve kadınlarda 24,8 olarak bulunmuştur (30). Hastaların %20-30’unda ilk dönem 21 yaşından önce ortaya çıkarken, 50 yaşından sonra başlayan olgular %10 olarak bildirilmektedir (31). Manik dönemler erkeklerde, depresif dönemler ise kadınlarda daha sık gözlenir (32). Bununla

(9)

birlikte, erkeklerde ilk başlangıç sıklıkla mani, kadınlarda ise depresyondur (17). Bipolar I bozukluğu boşanmış ve yalnız yaşayan bireylerde, evli kişilere kıyasla daha sık görülmektedir. Ancak bu farklılığın hastalığın erken başlangıcından ve hastalığın evlilikteki uyumsuzluklara neden olmasından kaynaklanabileceği de düşünülmektedir (32).

Etyoloji

Genetik faktörler: Bipolar bozukluk tanılı hastalarla yapılan çalışmalar hastalığın

genetik temelleri olduğunu düşündürmektedir. BB tanılı hastaların birinci derece akrabalarında BB görülme riski %4,5’tur (32,33). Yapılan çalışmalar BB’nin Mendel’in genetik yasalarıyla kalıtımsal geçiş göstermediğini ve tek bir genetik alanda belirlenen dominant geçişe de uymadığını göstermektedir (34). Genetik polimorfizm ile ilgili çalışmalarda; polimorfizm sonucunda ortaya çıkan fenotiple tedaviye verilen yanıt ve geçirilen atak sayısı arasında ilişki olabileceği öne sürülmektedir (35).

Eğer bir ebeveyn BB Tip I tanısına sahipse herhangi bir çocuğunda duygudurum bozukluğu olma olasılığı %25, eğer her iki ebeveynde de bozukluk mevcutsa bu oran %50-75’tir (32). BB’ta gen ve çevre etkileşimiyle ilgili çeşitli modeller ileri sürülmekte olup, bunlar içinde iki model ön plana çıkmaktadır. Birinci modele göre, genlerin etkisi ile çevre etkisi bağımsız kuvvetler olarak ele alınmakta ve bireydeki hastalığın ana-babadan kalıtımla geçtiği ve çevresel şartların da hastalığın ortaya çıkmasında hazırlayıcı rol oynadığı öne sürülmektedir. İkinci modelde ise genetik ve çevresel etkenlerin etkileşiminin daha fazla olduğu ve çevreden gelen etkiler zemininde var olan genlerin ekpresyonunun etkilendiği öne sürülmektedir (34).

Monoamin hipotezi: Biyojenik aminlerden olan noradrenalin ve serotonin

duygudurum bozukluklarının patofizyolojisiyle en çok ilişkili bulunan nörotransmitterlerdir. BB’da araştırmacıların çoğu monoaminerjik sistemde, özellikle de noradrenerjik sistemde artış olduğunu ileri sürmektedir. Manik dönem sırasında noradrenalin metaboliti olan metoksi hidroksi fenil glikolün plazmada arttığı bilinmektedir. Ayrıca sinaptik aralıkta katekolamin miktarını artıran uyaranlar ya da trisiklik antidepresanlar manik nöbetlere neden olabilmektedir. BB’nin etyopatogenezinde serotonin metabolizması ile ilgili görüşler de ileri sürülmektedir. L-triptofanın yüksek dozlarda verilmesi mani tablosunun oluşmasına yol açabilmektedir (32).

(10)

Hem depresyon hem manide serotonin düzeyinde azalma olduğu gösterilmiştir. Dopaminin de bipolar bozukluğun etyolojisinde rol oynadığına ilişkin kanıtlar vardır. Dopamini artıran ilaçlar manik belirtilerin ortaya çıkmasına yol açabilir. Nörotransmitterlerden belli bir gurubun manik dönemde gözlenen bazı belirtilerden sorumlu olduğu öne sürülmektedir. Aşırı hareketlilikten dopamin sorumlu tutulurken noradrenalin ise öfori ile ilişkilendirilmiştir. Dopamin etkinliğinin artmasının beyin sapında yer alan ve noradrenalin deposu olan locus seruleus’ın, substantia nigra üzerindeki inhibitör etkisinin ortadan kalkması sonucu oluştuğu öne sürülmektedir (36).

İkincil mesajcı sistemin rolü: Bipolar hastaların postmortem çalışmalarında;

hastaların oksipital, prefrontal ve temporal kortekslerinde G protein etkinliği ve konsantrasyonunda artış, prefrontal kortekste proteinkinaz C etkinliğinde değişiklikler, oksipital kortekste fosfotidilinozitol hidrolizinde azalma saptanmıştır. Mitokondriyal işlev bozukluğunun bipolar bozukluğun patofizyolojisinde yer alabileceğini öngören bir çalışmada mitokondriyal endoplazmik retikulum’da kalsiyum düzenleyici sistemin kalsiyum anormalliklerine katkıda bulunduğu öngörülmüştür (37). İkincil mesajcı sistemde duygudurum bozukluğunda çeşitli değişiklikler olduğu bildirilmişse de etyolojideki rolleriyle ilgili bilgiler kısıtlıdır.

Elektrolit dengesi: Duygudurum bozukluklarında elektrolit ve sıvı dengesizliği

olduğu varsayımı ile bağlantılı olarak BB’de sodyum pompası ya da Na-K ATPaz değişiklikleri olduğu ileri sürülmüştür. Bipolar hastalarda eritrositlerde Na-K ATPaz etkinliğinde azalma olduğu saptanmıştır (37). Manik dönem sırasında hücre içi sodyum düzeyinin arttığı ve iyileşme döneminde ise normale döndüğü bildirilmektedir. Aynı zamanda antikonvülzan ilaçlar hızlı sodyum kanalları üzerinde inhibisyon yaparak etki göstermektedirler (17). Kalsiyum düzeyi ile ilgili olarak ise; fosfoinositol kalsiyum bağlantısındaki düzensizliğin bipolar bozukluğun patofizyolojisinde rol oynayabileceği ve bipolar hastaların trombositlerinde uyaranla birlikte serbest kalsiyum düzeyinin arttığı bildirilmektedir (38).

Nöroplastisite: Bipolar bozukluk ve depresyon ile ilgili yapılan çalışmalarda her iki

bozukluğun da nörodejeneratif hastalıklar olmadığı ancak bozulmuş hücresel nöroplastisite ile ilişkili olabilecekleri gösterilmiştir (6). Stres ve glukortikoidler doğrudan atrofiye neden

(11)

olmanın yanında hücresel esnekliği de azaltarak bazı nöronları iskemi, hipoglisemi, eksitatör aminoasit toksisitesi gibi diğer hasarlara yatkın hale getirmektedir (6). Dolayısıyla yineleyici stres ve sıklıkla hiperkortizolemi ile ilişkili olası yenileyici duygudurum bozukluğu dönemlerinin, farklı fizyolojik (yaşlanma gibi) ya da patolojik (iskemi gibi) olaylara yanıt olarak hücresel ölüm ya da atrofiye yatkınlığa yol açabileceği düşünülmektedir.

Lityum ve antidepresan kullanımı hipokampusda nörogenezisi artırmaktadır. Brain-derived neurotropic factör (BDNF) güçlü bir fizyolojik sağkalım faktörüdür. Sinaptik alana, gama amino butirik asit, dopamin ve serotonin salıverilmesi üzerine etkileri vardır (39). Yine lityumun Bcl-2 ve BDNF düzeylerini artırıp Bax ve p53 gibi bazı hücre ölüm faktör düzeylerini azalttığı bilinmektedir (32). Dört haftalık lityum tedavisi ile magnetik rezonans spektroskopide gri cevher değişikliğinin olup olmadığının saptanmaya çalışıldığı bir araştırmada; N-asetil aspartat düzeylerinde anlamlı artışın olduğu tespit edilmiş ve bu durum araştırmacılar tarafından lityumun nöron koruyucu etkisinin olduğu bilgisini desteklediği şeklinde yorumlanmıştır (40). Giderek artan sayıda bulgu, özgül duygudurum belirtilerinin oluşumunda ya da duygudurum bozukluklarının patofizyolojisinde immünmodülatörlerin kritik bir rol oynadığını göstermektedir (6).

Ateşlenme (Kindling) modeli: Bipolar bozuklukta hastalık belirtilerini ve

döngüselliği açıklamaya yönelik ateşlenme (kindling) modeline göre; ilk manik ya da depresif dönem stresli yaşam olayları ile tetiklenir ve sonraki hastalık dönemlerinde kişinin beyninde bir takım biyokimyasal değişikliklere yol açar. Bu değişiklikler hastalardaki duyarlılığı artırarak hastaları diğer stresörlere karşı yatkın bir hale getirmektedir. Bu duyarlılaşma süreci bir dış stres olmadan da hastalık ataklarının kendiliğinden oluşmasına kadar devam etmekte ve hastalığın ilerlemesine paralel olarak hastalık dönemlerindeki sıklık da artmaktadır (41).

Yapısal ve işlevsel beyin görüntüleme: Bipolar bozuklukta beyin görüntülemede;

ventrikül çevresindeki beyaz cevherde hiperintens lezyonlar bulunduğu bildirilmekle birlikte bu bulgunun BB’ye özgül olmadığı fakat hastalık şiddeti ve yaş ile bu bulguların ilişkili olabileceği düşünülmektedir.

Duyguların ifadesinde önemli rolü olan prefrontal korteks üzerinde yapılan çalışmalarda ön singulat hacminde ve gri cevher yoğunluğunda azalma olduğu, lityum kullanımı olan hastalarda ise böyle bir farklılığın olmadığı saptanmıştır (42).

(12)

Bipolar Bozukluk Tipleri

Bipolar bozukluk DSM-IV-TR’da duygudurum bozuklukları ana başlığı altında yer almaktadır (Tablo 1). DSM-IV-TR’daki bipolar bozukluk tipleri bozukluğun tekrarlayan manik, depresif ya da hipomanik dönemlerinin nasıl seyir gösterdiği, aralarda duygudurum belirtilerinin devam edip etmemesi, belirtilerin ortaya çıkışına yol açan tıbbı durumun varlığı ya da yokluğu gibi özelliklere göre tanımlanmaktadır.

Tablo 1. Bipolar bozukluk tipleri (18)

Bipolar Bozukluk Tip I Bipolar Bozukluk Tip II Siklotimik Bozukluk

Başka Türlü Adlandırılamayan Bipolar Bozukluk

Ruhsal bozuklukların tanısal ve sayımsal el kitabı yeniden gözden geçirilmiş tam metin’de yer alan BB sınıflandırmasının yanında çeşitli araştırmacılar bipolar bozukluğun klinikte izlenen farklı alt tiplerini tanımlamaya çalışmıştır. Bunlardan biri olan Klerman 1987 yılında altı tip tanımlamıştır (43). Tanı sistemlerindeki BB sınıflandırmasına en fazla katkı ve eleştiri Akiskal tarafından yapılmıştır.

Akiskal, DSM’deki BB sınıflandırmasını genel anlamda yetersiz olması, bazı noktalarda ise tutucu olması nedeniyle eleştirmektedir. Kısa depresif dönemlerle giden kronik hipomanik olan hastalardan, akrabaları arasında BB’si olan depresif hastalara kadar yeterince tanımlanmamış klinik durumları bir araya toplamış ve Bipolar Spektrum kavramını gündeme getirmiştir (24). Akiskal, bipolar bozukluk Tip I ve Tip II’nin dışında farklı klinik özellikleri olan ara gruplar olduğundan söz etmiştir. Sağaltımla ortaya çıkan hipomanik kaymanın BB olduğu, karma maniler kadar karma depresyonların da varlığı, BB II’de depresyonun belirgin rolü ve kişilik bozuklukları ile BB arasındaki ilişki Akiskal’ın üzerinde durduğu diğer konulardır (30).

(13)

Tablo 2. Akiskal’e göre bipolar spektrum bozuklukları (44) BB ½ Şizobipolar bozukluk

BB I Manik-depresif hastalık

BB I ½ Uzamış hipomani ve depresyon

BB II Spontan hipomanik dönemler ve depresyon BB II ½ Siklotimiye eklenmiş depresyon

BB III Depresyon ve antidepresan ya da somatik sağaltımla ilişkili hipomani BB III ½ Madde ve/ veya alkol kullanımıyla ilişkili duygudurum dalgalanmaları BB IV Hipertimiye eklenen depresyon

BB: Bipolar Bozukluk.

Manik Dönemdeki Klinik Görünüm

Yükselmiş, taşkın ya da irritabl duygudurum manik dönemin temel belirtilerindendir. Hastanın duygudurumu, bozukluğun ilk dönemlerinde öforik iken ilerleyen dönemlerde irritabl olur. Bu dönemde davranışlar sıklıkla dürtüsel, aynı zamanda tutkulu ve amaca dönüktür. Hastalar sıklıkla dini, politik, ekonomik konular, cinsellik ve başkalalarından zarar görme ile ilgili aşırı düşünce uğraşlarına sahiptir ve bu düşünceler sanrısal boyut da alabilir. Ergenlik döneminde gözlenen mani, sıklıkla şizofreni ya da antisosyal kişilik bozukluğu olarak yanlış tanı alabilir. Ayrıca ergenlik döneminde ortaya çıkan manik dönemde madde kullanımı, suça karışma gibi sorunlar ortaya çıkabilmektedir (32).

Bipolar I bozukluğunun başlıca özelliği, bir ya da birden çok manik dönemin ya da karma dönemin ortaya çıkması ile belirli bir klinik gidişin olmasıdır. Tanı için manik dönem ya da karma dönemin görülmesi gereklidir. Çoğu zaman daha önce bir ya da birden çok depresif dönem geçirilmiş olmakla birlikte, tanı için depresif dönemin görülmesi gerekli değildir. Manik ya da depresif dönemler, genel tıbbi durum, ilaç tedavisi, ilaç kötüye kullanımı ya da depresyon tedavisi için kullanılan ilaçlara bağlı olarak ortaya çıkmamıştır ve belirtiler şizofreni ya da sanrısal bozukluk gibi bir psikotik bozuklukla bağlantılı değildir (32). Ruhsal bozuklukların tanısal ve sayımsal el kitabı, yeniden gözden geçirilmiş tam metin’e göre BB tanı ölçütleri Tablo 3’te özetlenmiştir.

(14)

Tablo 3. Ruhsal bozuklukların tanısal ve sayımsal el kitabı, yeniden gözden geçirilmiş tam metin’e göre bipolar I bozukluk tanı ölçütleri (18)

A. En az bir manik ya da karma dönem vardır.

B. Depresif dönem geçirilmiştir ya da ilerde ortaya çıkacağı varsayılmaktadır. C. Duygudurum dönemleri şizoaffektif bozukluğa uymamaktadır.

D. Belirtiler sosyal, iş ya da diğer önemli alanlarda klinik olarak anlamlı bozulmaya yol açar. E. Belirtiler bir maddenin ya da genel tıbbi durumun fizyolojik etkilerine bağlı değildir.

Ruhsal bozuklukların tanısal ve sayımsal el kitabı, yeniden gözden geçirilmiş tam metin’e göre manik dönem tanı ölçütleri ise aşağıdaki gibidir (18);

A. En az bir hafta süren ( hastaneye yatırılmayı gerektiriyorsa herhangi bir süre ) olağandışı ve sürekli yükselmiş taşkın ya da irritabl bir duygudurum döneminin olması

B. Duygudurum bozukluğu dönemi sırasında aşağıdaki belirtilerden üçü ya da daha fazlası (duygudurum irritabl ise dördü ) bulunur:

1. Benlik saygısında abartılı ölçüde artma ve grandiyozite, 2. Uyku gereksiniminde azalma,

3. Her zamankinden daha konuşkan olma ya da konuşmaya tutma,

4. Fikir uçuşmaları ya da düşüncelerin sanki yarışıyor gibi birbirlerinin peşisıra gelmesi, 5. Dikkat dağınıklığı, çelinebilirlik (dikkatin önemsiz ya da ilgisiz bir dış uyaranla kolaylıkla çelinebilir olması),

6. Amaca yönelik etkinlikte artış ya da psikomotor ajitasyon,

7. Kötü sonuçlar doğurma olasılığı yüksek, zevk veren etkinliklere aşırı katılma, C. Bu belirtiler bir karma nöbet belirtilerini karşılamamaktadır.

D. Bu duygudurum bozukluğu mesleki işlevsellikte, olağan toplumsal etkinliklerde ya da başkalarıyla olan ilişkilerde belirgin bozulmaya yol açacak veya kendisine, başkalarına zarar vermesini önlemek için hastaneye yatırılacak düzeyde şiddetlidir veya psikotik özellikler gösterir.

E. Bu belirtiler bir maddenin (örn: ilaç kötüye kullanımı, tedavi edici ilaç) doğrudan fizyolojik etkilerine ya da genel tıbbi bir duruma bağlı değildir.

(15)

Bipolar Bozukluk Ayırıcı Tanısı

Benzer belirtileri ile oldukça karmaşık bir grup hastalığı içeren duygudurum bozukluklarının arasında BB tanısını koyabilmek için detaylı bir öykü şarttır (17). Şizofreni ile ayırımında; şizofrenide gözlenen taşkınlık durumlarında davranışlar, sanrılar ve varsanılar genellikle düzensiz, dağınık ve duygudurumla uyumsuzdur. Manik dönem daha ani başlarken şizofrenide başlangıç çoğu zaman sinsidir. Şizofrenide de zaman zaman düzelmeler görülse de negatif belirtiler düzelme döneminde devam eder. BB’de hastalık dönemleri arasında işlevsellik korunurken şizofrenide bozukluk süreğen seyrettiği için işlevsellikte belirgin kayıplar izlenir. Özellikle duygudurumla uyumsuz psikotik belirtilerin olduğu ilk psikotik atak döneminde ayrım yapmak güçleşebilir. Bu durumda tanı koymak için acele etmemek ve hastalığın gidişini izlemek gereklidir (45). Şizoaffektif bozukluklar ile BB ayırımında, BB’da göreceli olarak korunmuş işlevsellik düzeyinin olması ve ara dönemlerde belirtilerin gözlenmemesi, şizoaffektif bozuklukta ise işlevselliğin daha kötü olması ve ara dönemlerde psikotik belirtilerin sürmesi ayırıcı tanıda yol göstericidir. Sınır kişilik bozukluğu yoğun disforik dönemler, irritabilite ve duygudurumda dalgalanmalar yaşanması nedeniyle BB ile ayrıcı tanıda önem kazanmaktadır. Sağaltımın planlanması açısından BB ile ayırıcı tanısının yapılması gerekmektedir. Toksik ve organik nedenlere bağlı manik dönem ayırıcı tanısı uygun laboratuvar tetkikleri ve klinik öykü ile yapılmalıdır.

Seyir ve Prognoz

Hızlı döngülülük, hastalık öncesi düşük işlevsellik düzeyi, madde kötüye kullanımı eştanısı, erken başlangıç, erkek cinsiyet, düşük sosyo-ekonomik düzeyde olma, ailede BB öyküsünün varlığı, ayrılmış ya da hiç evlenmemiş olma olumsuz bir hastalık gidişini öngörmektedir (30). Bipolar bozuklukta ortalama manik dönem sayısı 9 olarak bildirilmekle birlikte hastalar 2-30 manik dönem yaşayabilir (32).

Hastalarda ara dönemlerde tama yakın iyileşme beklenmesine karşın, sıklıkla duygudurumda dalgalanmalar ve diğer kalıntı belirtiler devam etmektedir (46,47). Yüksek işsizlik oranı, sık hastaneye yatış, sık intihar girişimleri, depresif ve disforik duygudurum nedeniyle yaşam kalitesinin bozulması, tıbbi hastalıklarla birliktelik, madde kötüye kullanımının fazlalığı, bu kötü gidişte izlenen olumsuzluklardandır (48). Yaşam boyu hastalık sürelerinin %20'ye yakını hastanede geçmektedir. Hastalık dönemelerinin beşte biri 2-7 ay sürmekte ve ortalama 2,2 yılda bir hastalık dönemi ortaya çıkmaktadır (49). Hastaların yaklaşık %40-50’si ilk dönemden sonra iki yıl içinde ikinci manik dönem geçirirler (32).

(16)

Manik hastaların uzun dönem takiplerinde hastaların %35’inin işlevselliğinde önemli bir azalma oluştuğu izlenmektedir (50). Hastaların 2/3’ünde işverimi düşmekte, 1/3’ünde sosyal

işlevsellikte azalmakta oluşmakta ve %45’i hastalıkları sebebiyle eşlerinden ayrılmaktadır. Genel olarak hastaneye yatıştan 5 yıl sonra hastaların %60’nın işlevselliğinde bozulma

oluştuğu görülmektedir. Manik dönemlerin %60-70’ı genellikle depresif dönemden hemen önce ya da sonra ortaya çıkmaktadır. Hastanın yaşlanması ile hastalık dönemleri arasında geçen süre azalmaktadır. BB tip I tanılı hastaların %15’i bir yıl içinde 4 ya da daha fazla hastalık dönemi geçirmekte olup, bu hastalar hızlı döngülü olarak kabul edilmektedir. (32). Özkıyım girişiminin varlığı BB tanılı hastaların takibinde yaşanan önemli güçlüklerden birisidir. Angst ve ark.’nın (4) 2002 yılında yapmış oldukları ve 202 hastanın takip edildiği bir çalışmada koruyucu sağaltım almayan hastalarda özkıyım riski %30-35 olarak saptanırken, koruyucu sağaltım alan hastalarda %5-10 olarak saptanmıştır. Sachs ve ark.’nın (51) 2003’de yaptıkları bir çalışmada ise; bipolar bozukluğu olan hastalarda %27 oranında yinelemenin sürdüğü, %15 civarında kronikleşmenin olduğu ve %25’inde hastalık belirtilerinde düzelmenin olduğu saptanmıştır.

Bipolar bozukluğu olan hastalarda genel topluma oranla boşanma oranının 3 kat, işsizlik oranının ise 2 kat fazla olduğu bildirilmektedir. Bipolar bozukluğun manik dönemlerinde aşırı para harcama, trafik kazası geçirme, kendisine ya da çevresine zarar verici davranışlarda bulunma, alkol/madde kötüye kullanımı gibi kişinin yaşamında ciddi sorunlara yol açabilecek durumlar sıkça gözlenmektedir. Tedavi harcamaları, sık hastane yatışları ve iş gücü kaybı gibi nedenler ekonomik kayıpların oluşmasına yol açmaktadır (17).

BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ

Bağışıklık sistemi en önemli görevlerinden biri olan, organizmayı infeksiyonlara karşı koruma işlevini özel roller üstlenmiş hücre ve moleküllerin organizyonunu bünyesinde toplamasıyla gerçekleştirmektedir. Bağışıklık sisteminin kazanılmış ve doğal bağışıklık olmak üzere iki temel bileşeni vardır. Doğal (doğuştan) bağışıklık, kalıtsal öğeler içerir ve ilk savunma hattını oluşturur. Kazanılmış (edinsel) bağışıklıkta ise tekrar eden infeksiyonlara bir yanıt söz konusudur. Bu tür bir yanıtın gelişmesi günler alabilir ve ilk saldırıyı önlemede pek etkili değildir, fakat kazanılmış bağışıklığın etkisiyle tekrarlayan infeksiyonlar önlenir ve uzun süreli infeksiyonlar da ortadan kaldırılmış olur (52).

(17)

Doğal Bağışıklık

Doğal bağışıklığın hücresel bileşenleri: Doğal bağışıklık fagositik hücreleri

(nötrofiller, monositler ve makrofajlar), inflamatuvar mediatörleri salgılayan hücreleri (bazofiller, mast hücreleri ve eozinofiller) ve doğal öldürücü hücreleri içerir. Doğal bağışıklığın moleküler bileşenleri; kompleman sistemi, akut faz proteinleri ve sitokinlerdir. Dolayısıyla doğal bağışıklık immünojenik bellek haricindeki tüm bağışıklık sistemini kapsamaktadır. Doğal bağışıklığın temel özellikleri antijen varlığında da değişmeden kalmaktadır (53). Makrofajların reseptörleri, omurgalılarda bulunmayan mannoz gibi karbonhidrat yapısında molekülleri içerir. Bu özellikleri sayesinde moleküllerin yabancı olup olmadıklarını ayırt edebilirler (52). Bunun yanında hem makrofajlar hem de nötrofiller yüzeylerinde kompleman ve antikor reseptörleri barındırırlar ve bu sayede antikor, kompleman veya her ikisi ile kaplı mikroorganizmaları fagosite edebilirler (54). Dentritik hücreler yavaş fakat kararlı bir şekilde hücre-dışı antijenlerin endositozunda görev alırlar. Bunun yanında mikroorganizmaları dendiritik hücre yüzeyinde bulunan durum tanımlama reseptörleri ile tanıyan dendiritik hücreler, antijen sunan hücreler haline de dönüşebilirler. Ayrıca virüslerle infekte hücrelerden interferon alfa salınması, ısı şok proteinlerinin salınımda artış veya nekrotik hücre sayısında artış gibi endojen tehlike sinyalleri ile de dendiritik hücreler aktive olabilirler (52).

Antijenler, Major histokompatabiliti kompleksleri (MHC) aracılığıyla sunulurlar. İki sınıf MHC mevcuttur; sınıf I ve sınıf II. Sınıf I ise üçe ayrılmaktadır. HLA A, B ve C. Aynı şekilde sınıf II de üçe ayrılmaktadır; HLA DP, DQ ve DR. MHC sınıf II molekülleri, peptidleri yardımcı T hücrelerinin yüzeylerinde bulunan reseptörlere sunarlar. Dendiritik hücreler, bağışıklılığı başlatan ve bellek bağışıklılığı gelişmeden önceki bağışıklıktan sorumlu olan hücrelerdir (54).Nötrofiller ise makrofaj ve dendritik hücrelerin aksine zayıf fagositörlerdir. Parazitleri salgıladıkları katyonik proteinler ve reaktif oksijen metabolitleri ile öldürdükleri düşünülmektedir. Ayrıca lökotirienlerin, prostoglandinlerin ve çeşitli sitokinlerin de salınımına yol açarlar (55). Her ne kadar tüm çekirdekli hücreler MHC sınıf I moleküllerini yüzeylerinde eksprese etseler de; bu özelliklerini kaybedebilirler. Bu durum mikroorganizmalarla temas sonrası gelişebilmektedir (52,55).

Kompleman sistemi: Bir patojenle infeksiyon sonucu bağışıklık sisteminin hücreleri

infeksiyon sahasına doğru yola çıkarlar. Bağışıklık sisteminin infeksiyona olan bu savunmacı eğiliminde rol alan sistemlerden birisi de kompleman sistemidir. Kompleman sistemi kan

(18)

pıhtılaşmasındaki enzimatik yolaklara benzer yolaklarla üç farklı yoldan uyarılmaktadır. Klasik yolak, antijen antikor kompleksleri ile uyarılmakta; alternatif yolak, mikrobiyal hücre duvarları ile uyarılmakta ve lektin yolağı ise mikrobiyal karbonhidratların mannoz bağlayıcı proteinlerle plazmada etkileşime girmesi sonucu uyarılmaktadır (56).

Akut faz proteinleri: İnfeksiyonlara direnci sağlayan ve hasarlı dokuların

iyileştirilmesinde rol oynayan moleküllerin tümüne birden akut faz proteinleri adı verilmektedir (57). Akut faz proteinlerinin plazma düzeyleri infeksiyon, inflamasyon veya doku hasarına hızlıca yanıt verir. Bazı kompleman sistemi proteinlerine ek olarak akut faz proteinleri; C-reactive protein (CRP), serum amiloid A proteini, proteinaz inhibitörleri ve koagülasyon proteinlerini içerirler. CRP inflamasyonu göstermede kullanışlı bir belirteçtir (52).

Sitokinler: Sitokinler çözünebilir protein ya da glikoprotein yapısında, zararlı

uyaranlara karşı immün sistem hücreleri tarafından salgılanan sinyal oluşturabilen moleküllerdir (58). Sitokinler bağışıklık sistemi hücreleri arasında ve bağışıklık sistemi ile diğer hücreler arasında haberci olarak görev almakta ve mononükleer fagositler, lenfositler, endotelyal hücreler, epitelyal hücreler, fibroblastlar ve kondrositler gibi pek çok hücre tarafından sentezlenmektedir (59).

Sitokinler hücre adezyonu, migrasyonu, aktivasyonu, anjiogenezis, doku yıkım ve yapımı ile fibrozisle ilişkili moleküllerdir. Ayrıca inflamatuvar bölgedeki hücrelerin hücre içi temas yoluyla sağladıkları hücreler arası iletişim sitokin üretimini artırmaktadır (59). Bu özellik nedeniyle bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde birleşik bir ağ yapısı oluşmuş olur. Sitokinlerin varlığı özelleşmiş sitokin reseptörleri tarafından algılanmaktadır. Bazı sitokin reseptörleri çözünür halde bulunurken bazıları ise hücre membranına yerleşmiştir. Haberci olmanın yanında bazı sitokinler savunmada da doğrudan rol üstlenirler. Günümüzde belli sitokinler ve sitokin antagonistleri artan bir şekilde tıbbi tedavide kullanılmaktadır (52).

Proinflamatuvar sitokinler: İnterlökin-1, IL-6 ve TNF-α gibi sitokinler, patojenin hızlı bir şekilde ortadan kaldırılması ve inflamatuvar sürecin hızlı bir şekilde çözülmesi amacıyla bağışıklılık yanıtını arttırarak proinflamatuvar yanıt olarak adlandırılan özellikler sergileyebilir. Bu etkiyi sağlamak için pekçok mekanizma görev almaktadır. Metabolizma uygun proinflamatuvar yanıtın elde edilmesi amacıyla ısıyı artırır ve böylece metabolizma

(19)

hızlanır. Özel hücreler aktive edilerek daha fazla işlev görmeleri sağlanabilir. Bazı sitokinler doğrudan bazıları dolaylı olarak bazıları ise hem doğrudan hem de dolaylı etki gösterirler. Örnek olarak nötrofillerin inflamasyon bölgesine toplanmaları için İnterlökin-8 gibi kemotaktik ajanların varlığı ve interlökin-1 ve TNF-α gibi ajanların endotel üzerindeki adezyon moleküllerini dolaylı olarak artırmaları gerekmektedir (52).

Antiinflamatuvar sitokinler: Sitokinler ayrıca inflamatuvar sürecin baskılanmasında da rol alırlar. Antiinflamatuvar sitokinlere örnek olarak IL-4, IL-10 ve interlökin-13 gösterilebilir. Bu sitokinlerin bazıları hücre fonksiyonlarının baskılanmasında bazıları da diğer sitokinlerin üretiminin baskılanmasında rol almaktadır. Sitokin sentez inhibitörü olan IL-10 T hücre kökenli sitokinlerin üretiminin baskılanmasında rol alır. Bazı sitokinler ise alışılmışın dışında hem proinflamatuvar hem de antiinflamatuvar özellikler gösterebilir. Sitokinler salgılandıkları T hücrelerinin tipine göre de iki temel kategoriye ayrılabilir. Tip 1 T hücreleri genel olarak hücresel fonksiyonların reaksiyonundan sorumludur ve IFN-γ, TNF-α ve interlökin-12 gibi sitokinlerin salınımlarından sorumlu iken; Tip 2 T hücreler antikor aracılı bağışıklıktan sorumludurlar ve IL-4 ile interlökin-5’in salınımını sağlarlar (54). Organizmada stres olması durumunda Tip I ve II inflamatuvar yanıtta değişiklikler olduğu bildirilmektedir (9).

Genel olarak T helper 1 (Th1) lenfositleri IFN-γ, interlökin-2 ve interlökin-12 üretirlerken; T helper 2 (Th2) lenfositleri IL-4, interlökin-5, IL-6, IL-10 ve interlökin-13 üretirler (52). Bir Th2 sitokini olan IL-10 ve Th1 sitokini olan IFN-γ, Th1 ve Th2’nin reaksiyonlarını antagonize eder (59). Diğer taraftan sitokinler bir kaskad halinde salınmaktadırlar. Bu durumda önce yapılmış sitokinler sonra yapılacak olanları uyarır. Th1 tip yanıtını baskılayan antiinflamatuvar sitokinler olan IL-4, IL-10 ve interlökin-13 Th2 tarafından sentezlenmektedir (59). Bu sitokinler proinflamatuvar sitokinlerin ve proteolitik enzimlerin aktivitelerini baskılamakta ve interlökin-1 reseptör antagonistinin üretimini de artırmaktadır (60,61). Bunun yanında proinflamatuvar sitokinler kendi antagonistlerinin üretimlerini uyararak dengenin korunmasında görev alırlar. Sitokinler arasında interlökin-1β, TNF-α, IL-4 ve IFN-γ, T hücrelerinin ve monositlerin adezyonunu uyarır (59).

Bir grup sitokin, inflamatuvar lökositlerin farklılaşması, büyümesi ve fonksiyon göstermelerinde etkin görev almaktadır. Tüm hematopoetik hücreler pluripotent hematopoetik kök hücreden köken alarak büyürler. Kemik iliğinin stromal hücreleri ve timus hematopoetik kök hücrenin büyümesi için IL-4, IL-6, interlökin-7, interlökin-11, lösemi inhibitör faktörü,

(20)

kök hücre faktörü, granülosit stimüle edici faktör ve granülosit monosit stimüle edici faktör gibi mediatörleri ortama salarlar (52).

Sitokinler inflamatuvar durumlarda diğer çözünür halde bulunan mediatörlerle ilişki içinde olur. TNF-α kronik inflamasyonda merkezi bir rol oynayan ve kemokinlerin, diğer sitokinlerin, proteolitik enzimlerin ve prostaglandinlerin üretimlerini arttıran bir sitokin çeşididir. TNF-α’nın haricindeki diğer sitokinler de kendi aralarında ilişki içerisindedir. Bu etkileşim inflamatuvar bir durum varlığında proinflamatuvar ve antinflamatuvar dengenin korunmasını sağlamakta ve inflamatuvar yanıta lökositlerin verdikleri yanıtı düzenlemektedir (55).

Kazanılmış Bağışıklık

Kazanılmış bağışıklık, antijen sunan hücreler ile antijene özel B ve T lenfositlerinden oluşur. B lenfositleri, hücre-dışı mikroorganizmaları temizlemekte görevli özel antikorlar olan immünglobulinleri salgılarlar. T lenfositleri ise bir yandan B lenfositlerine antikor yapımında yardım ederken diğer yandan makrofajları aktive ederek hücre-içi patojenlerin öldürülmesinde ve virüslerle infekte hücrelerin öldürülmesinde görev alırlar. Doğal ve kazanılmış bağışıklık patojenlerin temizlenmesinde birlikte çalışmaktadır (54).

MERKEZİ SİNİR SİSTEMİ VE SİTOKİNLER

Yakın dönemdeki çalışmalara kadar beyin, kan-beyin bariyeri ile korunarak immün mediatörlerle teması olmayan bir organ olarak değerlendirilmiştir (7,8). Yakın dönemde ise beyinin hem immün süreçleri doğurduğu hem de onlardan etkilendiği düşünülmektedir (8,9). Duygudurum bozukluklarında immün sistem önemli bir rol oynamaktadır (58). Yakın zamanda yapılan çalışmalarda bipolar hastalarda nöroplastisite ve nöronal sağ kalımda azalma olduğu bildirilmektedir (62). Nöronal sağ kalım nörotransmitterler, hormonlar ve nörotrofinler gibi pek çok mediatörün işbirliği ile sağlanmaktadır (58). BDNF sinaptik plastisite, nöronal ve dendritik dallanma için anahtar bir moleküldür (63). Bununla birlikte azalmış serum BDNF düzeylerinin hem manide hem de bipolar bozukluğun depresif döneminde etkili olduğu da gösterilmiştir (64). Çeşitli morfolojik çalışmalarda bipolar hastalarda üçüncü ve dördüncü ventriküllerinde genişleme, gri cevher, hipokampus ve serebellum hacminde azalma, prefrontal korteksin bazı bölgelerinde hacim azalması olduğu saptanmıştır (65-67). Ayrıca amigdala boyutlarında da artış saptanmış ve bu durum hastalığa en fazla eşlik eden morfolojik bulgu olarak düşünülmüştür (68,69). Strakowski ve ark. ilk

(21)

manik dönemi olan hastalarda dahi üçüncü ventrikül boyutlarının normal popülasyona göre belirgin olarak büyümüş olduğunu ve tekrarlayan ataklarla bu farkın daha da fazlalaştığını göstermiştir (70). Bipolar ve unipolar depresyon hastalarıyla yapılan görüntüleme yöntemleri, hem unipolar depresyonda hem de BB’si olanlarda prefrontal subkortikal yapılarda değişiklikler olduğunu göstermektedir (70).

Bipolar bozukluğu olan hastalarda artmış kardiyovasküler ve serebrovasküler ölüm varlığı bipolar bozukluğa sistemik bir boyut kazandırmaktadır (4,71). Ayrıca duygudurum bozuklukları ile sistemik hastalıklar arasındaki bağlantı ateroskleroza neden olan TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinlerde artış ile ilişkilendirilmektedir. Sitokinlerin HPA ekseni, otonomik sistem ve nörotransmitter sistem (dopamin, serotonin ve glutamat) ile ilişki halinde olduğu bilinmektedir (72).

Beyin hücrelerinin sitokinlerle iletişim halinde olduğu bildirilmiş ve bu durum için 4 ayrı yolak tanımlanmıştır. Bu yolaklar; 1- Kan beyin bariyerinden yoksun sirkümventriküler alandan sitokinlerin pasif difüzyon ile beyin hücrelerine ulaşmaları, 2- Sitokinlerin serebral vasküler bariyerin endoteline bağlanmaları ve dolayısıyla prostaglandin ve Nitrik oksid gibi ikincil haberciler vasıtasıyla beyinle etkileşime girmeleri, 3- Sitokinlerin taşıyıcı aracılığıyla beyine taşınmaları ve kan beyin bariyerinden geçmeleri, 4- Sitokinlerin salgılandığı yerde periferal sinir terminallerinde etkinlik göstermeleri şeklinde özetlenebilir (9).

Sitokinlerin molekül ağırlıkları yüksektir fakat kan-beyin bariyerini sızıntı ya da aktif taşınma ile geçebilirler (72,73). Beyinde duygudurum, enerji ve etkinlik kontrolü gibi özel yolaklarda görev alırlar. Sitokinlerin rol oynadığı yolaklara verilebilecek örnek glukokortikoid yolağıdır. Bazı sitokinlerle kortikotropin salımını uyaran hormon salınımı gerçekleşirken, bazı durumlarda da sitokinler glukokortikoid reseptörlerinde yıkıma neden olmaktadır (74,75). Ayrıca TNF-α’nın serotonin transportunu belirgin olarak artırarak serotoninin sinaptik yararlılığını ve transmisyonunu azalttığı bildirilmektedir (74).

Duygudurum Bozukluklarında Sitokinlerin Yeri

Depresyonda inflamatuvar sistemin etkinleştiği ve bunun HPA ekseni ve katekolamin sistemi değişikliklerine yanıt olarak oluştuğu düşüncesi kabul görmeye başlamıştır (76). Yakın zamanda yapılan çalışmalar sonucunda BB’de duygudurum bozukluğu belirtilerinin oluşumunda proinflamatuvar yanıtın etkisi olduğu düşünülmektedir. Bazı çalışmalarda BB’nin hem depresif hem de manik döneminde artmış Th1 etkinliği ve proinflamatuvar sitokinlerden özellikle TNF-α’ da artış bildirmektedir (14, 72). Ayrıca unipolar depresif

(22)

hastalarla yapılan çeşitli çalışmalarda da TNF-α major depresyonun tanımlanmasında önemli bir belirteç olarak tanımlanmıştır (76). Kim ve ark. da manik dönemde TNF-α ve IL-6 üretiminin normal kontrollere göre arttığını bildirmiştir (13). Ayrıca aynı çalışmada duygudurum düzenleyicileri ile 6 haftalık tedavi sonrasında IL-6 seviyelerinin normale döndüğü fakat TNF-α düzeylerinin yüksekliğini koruduğu saptanmıştır. Yazarların bu duruma yorumları IL-6’nın mani belirteci olabileceği yönünde olmuştur.

Bir diğer çalışmada O’Brien ve ark. hem manide hem de bipolar depresyonda hastalar duygudurum düzenleyici ya da antipsikotik kullansınlar veya kullanmasınlar proinflamatuvar sitokinlerden olan IL-6 ve TNF-α düzeylerini yüksek olarak saptamıştır (14). Yine aynı çalışmada manik dönemdeki hastalarda antiinflamatuvar sitokinlerden olan IL-10 veya kortizol düzeylerinde normal popülasyona göre fark saptanmamakla birlikte IL-10 düzeyi ile kortizol konsantrasyonu arasında ilişki olduğu bulunmuştur (14). Bu durumun sonucu olarak araştımacılar proinflamatuvar sitokinlerle kortizol ekseni arasında pozitif geri besleme olabileceği yorumunda bulunmuşlardır.

Tümör Nekrotizan Faktör-alfa ve Bipolar Bozukluk

Tümör nekrotizan faktör-alfa inflamasyon ya da enfeksiyona ikincil olarak makrofajlar, lenfositler, nötrofiller, fibroblastlar ve düz kas dokusu hücrelerinden salgılanan 157 aminoasitlik bir sitokindir (77). TNF-α astrosit ve mikroglialardan da salgılanabilir (9). Proinflamatuvar sitokin olarak tanımlanan TNF-α inflamasyona karşı olan immün yanıtı hızlandırır ve inflamatuvar patojenleri ortamdan uzaklaştırır (9). TNF-α’nın sitotoksisite, antiviral etkinlik, transkripsiyon faktör etkinliği ve immün düzeneğin planlanması gibi pek çok görevleri vardır (78). TNF-α etkisini özgül reseptörleri olan TNF-R1 ve TNF-R2’e bağlanarak gösterir (7). TNF-R1 daha fazla oluşumu sağlanan ve birçok dokuda bulunan temel TNF-α reseptörüdür. TNF-α’nın sitokin üretimi gibi birçok işlevi bu reseptör aracılığıyla gerçekleşmektedir (78). TNF-R1 aktivasyonu iki farklı iletim kaskadını başlatabilir; bunlardan birincisinde hücre apoptozise giderken diğer kaskad ile hücre yaşam süresi, proliferasyonu ve farklılaşması uyarılır. TNF-α’nın hücre yüzey reseptörü apoptozis için hücre-dışı reseptör olarak görev yapar (78).

Nöronlarda ve mikroglialarda TNF-α, TNF-R1’e bağlanarak apoptozisi uyarmaktadır. TNF-R1 sitoplazmaya uzanım gösteren ve hücresel ölümü uyaran bir bölüm içerir. Bu kısım daha sonra “TNF receptor associated death domain” (TNF reseptörü ile ilişkili ölüm alanı) adı verilen sitoplazmik proteine bağlanır. “TNF receptor associated death domain” ise

(23)

“Fas-associated death domain”i (Fas ilişkili ölüm alanı) uyarır. “Fas-“Fas-associated death domain” de son olarak kaspas-8’i uyararak DNA’nın parçalanmasına ve hücre ölümüne neden olur (79).

Her ne kadar TNF-α’nın beyinde etki ettiği bölgeler hala araştırma aşamasında olsa da temel olarak etki alanının hipokampüs ve hipotalamus olduğu tahmin edilmektedir (75). TNF-α salınımı merkezi sinir sisteminin astrosit, mikroglia ve nöronlarında fizyolojik koşullarda da mevcuttur fakat asıl üretim inflamatuvar durumlarda artar (75).

Glial hücreler, sinaptik alana glutamat ve nötrotrofik faktörlerin salınımında, hücre yaşamının devam ettirilmesinde kritik bir rol oynar (80). Bazı çalışmalarda BB’si olan kişilerde dorsolateral prefrontal kortekste glial hücre azalmasının olduğu saptanmıştır (81). Bunun yanında bipolar hastaların frontal korteks ve kaudat nükleuslarında nekroz ve apoptozis işaretleri de saptanmıştır (82). Bazı çalışmalarda ise bipolar hastalarda glial hücrelerin daha küçük oldukları veya bazılarının diğerlerinin yokluğunu gidermek için daha çok çalışarak geniş nükleus yapısına sahip oldukları gösterilmiştir (83). Günümüzde glial hücrelerin sinaptik alana glutamat salgılanmasında, merkezi sinir sisteminin enerji homeostazisinde, trofik faktörlerin düzenlenmesinde, serotonerjik ve noradrenerjik transmisyonda etkili oldukları bilinmektedir (84). Bunun da ötesinde belirgin glial hücre kaybının BB patofizyolojisinde rol oynadığı tahmin edilmektedir. Bipolar hastalarda gözlenen korteks hücre kaybı, Huntington hastalığı gibi bazı nörodejeneratif hastalıklara göre farklıdır. Bu olgularda nöron kaybına belirgin gliozis ve glial hücre dansitesinde artış eşlik etmektedir. Sonuç olarak duygudurum bozukluğu olan hastalarda nörodejenerasyon saptanmazken nöroplastisitede belirgin değişiklikler oluşmaktadır (85). Nörotrofik faktörlerin ve sitokinlerin hücre içi sinyalizasyonda birlikte çalıştıkları da bilindiğinden nöroplastisitedeki bu değişliklerden sitokinlerin de sorumlu olabileceği düşünülebilir (86).

Beyin, inflamatuvar reaksiyonlara karşı immün bağımlı nöronal apoptozis ile düzenleyici bir yolakla korunur. TNF-α nöronları apoptozis ile öldürse de, hücre ölümünü tetikleyerek kendi kabiliyetini kısıtlayan bir özellik de gösterebilir. Bu etkinlik NF- κβ aracılığıyla sağlanır. NF-κβ nöron ve glial hücreler dahil tüm hücrelerden salınan bir transkripsiyon faktörüdür ve hücrenin yaşamasını sağlar. Knock-out farelerle yapılan çalışmalarda Rel A (NF- κβ’nın bir subünitesidir) etkinliğine bağlı olduğunu düşündürecek şekilde farelerde karaciğer apoptozisine bağlı erken embriyonel dönemde ölümler olduğu saptanmıştır. Bunun da ötesinde bu farelerden elde edilen hücrelerin TNF-α’ya duyarlı oldukları gösterilmiştir (58). Mikroglialar ve astrositler yüksek oranda üretilen NF-κβ’ya

(24)

reaktif oksijen partiküllerini, ölen hücrelerin salgıladıkları sitotoksinleri ve proinflamatuvar sitokinlerin salınımlarını artırarak yanıt verebilirler (87).

Bipolar bozuklukta bilişsel bozukluk oluşabildiği sıklıkla vurgulanmış olup, bilişsel bozulmalar büyük olasılıkla sosyal işlevleri negatif yönde etkilemektedir. Bipolar hastalardaki bilişsel bozukluğun etyolojisi net olarak bilinmemekle birlikte; dönem süresinin sıklığı, hastane yatışlarının sayısı ve hastalık süresiyle doğru orantılı olduğu bildirilmektedir. Hem depresif hem de manik dönemler bilişsel performansı kötü etkilemektedir fakat manik dönemler sözel belleği ve sosyal işlevlerin yürütülmesini daha kötü etkilemektedir (88).

İnflamatuvar reaksiyonlardaki bilişsel işlev bozukluğunu gösteren pek çok çalışma mevcuttur. Hayvan modellerinde proinflamatuvar sitokinlerde artışın uzamsal öğrenmeyi bozduğu ve hipokampusa hasar vererek bellekte bozulmalara yol açtığı gösterilmiştir (89). Ayrıca pek çok çalışmada HIV pozitif hastalarda, beyin omurilik sıvısında artmış TNF-α düzeylerinin olduğu ve TNF-α düzeyi daha yüksek olanlarda daha çok demansiyel bulgu olduğu saptanmıştır (90). Ayrıca yapılan bir çalışmada demanslı hastalarda TNF-α inhibitörünün kullanılması ile mini mental test sonuçlarında düzelme oluştuğu saptanmıştır (91). Sonuç olarak bipolar bozukluk ile immünite arasında başta proinflamatuvar bir sitokin olan TNF-α ile olmak üzere güçlü bir ilişkiye işaret eden bulgular vardır. Bununla birlike TNF-α bipolar bozukluğunun patogenezinden sorumlu tutulabilecek tek sitokin de değildir (58).

(25)

GEREÇ VE YÖNTEMLER

Bu çalışma 01.01.2010-30.10.2010 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Acil Servisine ve Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı polikliniğine başvurarak Psikiyatri yataklı servisinde klinik takibe alınan ve DSM-IV-TR tanı ölçütlerine göre Bipolar I bozukluk manik dönem tanısı alan, 6 haftalık klinik izlemi tamamlayan ve verilen tedaviye uyum gösteren 36 hasta ile 30 sağlıklı kontrolde yapıldı.

Araştırma Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Yerel Etik Kurulu tarafından 02.12.2009 tarih ve TÜTF-2009/021 sayılı protokolle onaylandı ve Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi’nden araştırma için destek alındı (Ek-1).

Hastalar ve yakınları, sağlıklı kontroller araştırma hakkında bilgilendirildi ve etik kurul şartlarında uygun olarak hazırlanmış “Bilgilendirilmiş Gönüllü Olur Formu” ile yazılı olarak onayları alındı (Ek-2).

ARAŞTIRMAYA DAHİL EDİLME ÖLÇÜTLERİ

1. 18-65 yaş arası kadın ve erkek hastalar,

2. DSM-IV-TR tanı ölçütlerine göre Bipolar I bozukluk, manik dönem tanısı olan hastalar,

3. Düzenli duygudurum düzenleyici ilaç kullanımı olmayan ve mevcut ilaç tedavisini en az bir aydır kullanmayı kesmiş ya da düzensiz kullanan hastalar çalışmaya alındı.

(26)

ARAŞTIRMADAN DIŞLANMA ÖLÇÜTLERİ

1. Madde bağımlılığı ve kötüye kullanımı,

2. Haftada 5 standart veya daha fazla alkol kullanımı,

3. Günde 3 Türk kahvesi fincanı ya da üzerinde kafein tüketimi, 4. Başka bir eksen I hastalık tanısının olması,

5. Epilepsi tanısının olması,

6. Demans, mental retardasyon ve yaygın gelişimsel bozukluk tanısının olması, 7. Tiroid fonksiyon bozukluğunun olması,

8. Kafa travması geçirmiş olma, 9. Gebelik veya emziriyor olma, 10. Otoimmün hastalığa sahip olma,

11. Araştırma sırasında hastaların ve kontrollerin en az iki hafta öncesine dek herhangi bir infeksiyon ile karşılaşmış olması,

12. Glikokortikoid ve immun supresif ilaç kullanımı,

13. Son 6 ay içerisinde aktif ya da pasif immünizasyon öyküsü.

Hastaların manik döneminin şiddeti; Trakya Üniversitesi Psikiyatri kliniğine yatışlarının ilk gününde ve 6 haftalık klinik takiplerinin sonrasında Young Mani Derecelendirme Ölçeğiyle (YMDÖ) değerlendirildi.

Klinik izleminde ve altı haftalık tedavi sonunda karma dönem ya da depresif dönem tanısı alan olgular çalışma dışı bırakıldı. Çalışma 6 haftalık takibi tamamlayan hastalar ile yapıldı. Klinik takiplerinde uyumsuzluk nedeniyle erken taburcu olan 1 hasta, 6 hafta sonraki poliklinik kontrollerine gelmeyen 4 hasta, 6 haftalık tedavi sonrası depresif dönem tanısı alan 1 hasta ve poliklinik kontrolünde gebe olduğu saptanan 1 hasta çalışma dışı bırakıldı. Bu hastaların yalnızca psikiyatri kliniğine yatış yaptıkları ilk gün kanları alındığından serum ve plazma örnekleri çalışılmadı ve bu nedenle 36 hastadan 30’nun verileri ile çalışma tamamlandı.

Olguların organik bir hastalığı olup olmadığını değerlendirmek için genel fizik muayeneleri, EKG, tam kan sayımları ve başlıca biyokimyasal parametreleri servise yatışlarında değerlendirildi ve klinik gereklilik durumunda ilgili kliniklerden konsültasyon istendi. Bipolar I bozukluk tanılı manik dönemdeki hastaların ön kolundan alınan 10 cc kan laboratuar koşullarında saklandı. Sitokin düzeylerinin sirkadiyen ritimden etkilenmesi göz önüne alınarak kan alımı saat 08:00-09:00 arası gerçekleştirildi ve alınan kandan eş zamanlı hs-CRP ile kortizol düzeyleri ölçüldü. Klinik takipleri yapılan hastaların 6 haftalık tedavi

(27)

sonrası tekrar kanları alındı. Yaş-cinsiyet ile uyumlu eş sayıda sağlıklı kontrolden 08:00-09:00 arası alınan serum ve plazma örnekleri uygun koşullarda saklandıktan sonra sitokin düzeyleri (IL-4, IL-6, IL-10, IFN-γ ve TNF-α), hs-CRP, kortizol düzeyleri bakılarak manik dönemdeki hastaların düzeyleri ile karşılaştırıldı Sağlıklı gönüllülerden 2 hastanın plazma örnekleri laboratuvardaki işlem sırasında değerlendirilemediğinden sitokin düzeyleri açısından 30 hasta gurubu 28 sağlıklı gönüllünün sitokin düzeyleri ile karşılaştırıldı.

Tüm hasta ve kontrol grubundaki kanlar Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Merkez Laboratuvarında toplandı. EDTA’lı tüpe alınan kanlar uygun taşıma koşullarıyla laboratuvara ulaştırılarak uygun rotorda dakikada 1800 dönüş hızı ile 15 dk. santrifüj edilerek elde edilen serum ve plazmalar -80°C’de (sitokinler ve hs-CRP düzeylerinin değerlendirileceği kanlar) ve -20°C’de (kortizol düzeyinin değerlendirileceği kanlar) saklandı. Manik dönemdeki hastalardan tedavi öncesi ve 6 haftalık tedavi sonrası alınan kan örnekleri ve sağlıklı kontrollerden alınan kan örneklerinden IL-4, IL-6, IL-10, IFN-γ ve TNF-α ve hs-CRP ELISA yöntemiyle 96’lık plate’e sahip ELISA kitleri ile çalışıldı. Daha sonra kitler içerisindeki boyar maddeye uygun olan dalga boyunda spektrofotometride okunarak sonuçlar elde edildi. Hasta ve kontrol gurubunun serum örneğinden bakılan kortizol düzeyleri ise Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Merkez Biyokimya laboratuvarında çalışıldı.

YOUNG MANİ DERECELENDİRME ÖLÇEĞİ

Manik durumun şiddetini ve değişimini ölçmeye yönelik olarak hazırlanmış görüşmeci tarafından doldurulan bir ölçektir. Young ve ark. (92) tarafından geliştirilen bu ölçek toplam 11 maddeden oluşmaktadır. Bu ölçekte; yükselmiş duygudurum, hareket ve enerji artışı, cinsel ilgi, uyku, irritabilite, konuşma hızı ve miktarı, düşünce yapı bozukluğu, düşünce içeriği, yıkıcı ve saldırgan davranış, dış görünüm, içgörü gibi alt gruplar bulunmaktadır. Ülkemizde geçerlilik ve güvenirlilik çalışması Karadağ ve ark. (93) tarafından yapılmıştır.

SİTOKİN ANALİZİ

Sitokin analizi için Bioscience şirketinden alınmış olan Human sitokin platinum ELISA kiti kullanıldı. (Seri No: Sitokin (IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, IFN-γ) ELISA BMS225/2). Kit; insan sitokinine karşı antikor, biotin kaplı monoklonal sitokin antikoru, Streptavidin-HRP, standart lipofilize insan sitokini, çalışma tamponu, yıkama tamponu, substrat solüsyonu, stop solüsyonu, mavi boya, yeşil boya, kırmızı boya ve dört adet adheziv

(28)

filmi içermekteydi. Kit 2-8°C’de saklandı. Serum ve plazmalar -80°C’deki saklama koşullarından alınarak yavaşça oda ısısı düzeyine getirildi.

Çalışma tamponları dikkatlice oda ısısına getirildi. Yıkama tamponu 1000 ml’lik silindire konuldu ve distile su ile toplam hacim 1000 ml olacak şekilde tamamlandı. Yavaşça çalkalandıktan sonra 2°C’de saklanmak üzere ayrı temiz bir şişeye alındı. Çalışma tamponu 100 ml’lik temiz silindire konuldu ve toplam hacim 100 ml olacak şekilde distile su ile tamamlanarak 2°C’de saklandı. Biyotin konjugat, çalışma tamponu ile 0,03 ml biyotin konjugata 2,97 ml çalışma tamponu denk gelecek şekilde karıştırıldı. Streptavidin-HRP solüsyonu çalışma tamponu ile 1/200 oranında dilüe edildi. Hem biyotin konjugat hem de Streptavidin-HRP solüsyonu 30 dk içerisinde kullanıldı. İnsan sitokin standardına 10 dk’da distile su eklendi. Yedi adet tüp S1-7 olacak şekilde işaretlendi. Her tüpe 125 µl çalışma tamponu eklenerek ½ seri dilüsyonlar hazırlandı. İlk tüpe standart eklendi ve karıştırıldı. Bu dilüsyondan 225 µl alınarak 2. tüpe eklendi ve karıştırıldı. Bu işlem beş kez daha standart eğrinin oluşturulması amacıyla tekrarlandı. Standart ve örneğin hazırlanmasından önce çalışma tamponu 1:250 olacak şekilde mavi-boya ile karıştırıldı. Biyotin konjugatın dilüsyonundan önce yeşil boya çalışma tamponuna 1:100 oranında karıştırıldı. streptavidin-HRP dilüsyonunun hazırlanmasından önce kırmızı boya çalışma tamponuna 1:250 oranında karıştırıldı. Her bir standart, kör, örnek ve opsiyonel olarak hazırlanan kontrol örneklerinden ikişer adet hazırlandı. Mikrokuyucuklar iki kez 400 µl yıkama tamponu ile iyice yıkandı. Çalışma tamponundan 100 µl standart kuyucuklara konuldu. Standarttan 100 µl pipetlenerek A1 ve A2 kuyucuklarına eklendi. Her iki kuyucuğun içerikleri iyice karıştırıldı ve 100 µl’si B1 ve B2 kuyucuklarına katıldı. Bu işlem beş kez insan sitokininden 500 pg/ml’den 7,8 pg/ml’ e kadar disyonların hazırlanmasına yol açacak şekilde tekrarlandı. 100 µl çalışma tamponu kuyucuklara eklendi. Çalışma tamponundan 50 µl örnek kuyucuklarına eklendi. Biyotin konjugattan 50 µl tüm kuyucuklara eklendi. Adhesiv bir film ile örtülerek oda ısısında iki saat inkübe edildi. Adheziv film çekildi ve kuyucuklar boşaltıldı. Mikrokuyucuklar üç kez yıkandı. 100 µl streptavidin-HRP tüm kuyucuklara eklendi. Adeziv filmle kaplanarak bir saat oda ısısında inkübe edildi. Adheziv film çekildi ve kuyucuklar boşaltıldıktan sonra üç kez yıkandı. Substrat solüsyonundan 100 µl tüm kuyucuklara pipetlendi. Mikrokuyucuklar oda ısısında 10 dk inkübe edildi. Stop solüsyonundan 100 µl eklenerek reaksiyon durduruldu. Sonuçlar 450 nm absorbansta stop solüsyonunun eklenmesi sonrası bir saat içerisinde okundu. Standart eğri hazırlanarak net sonuçlar hesaplandı.

(29)

İSTATİSTİKSEL ANALİZ

Verilerin istatistiksel analizi için Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı Bilgi İşlem Merkezindeki Minitab Paket Programı (90064 Minitab Release 13, Lisans No: 1331.00197) kullanıldı. Sürekli değişkenlerin normal dağılıma uyumları tek örnek Kolmogorov Smirnov testi ile değerlendirildi. Hasta ve kontrol grubunda normal dağılıma uyan sürekli değişkenlerin istatistiksel farkı Student t testi ile normal dağılıma uymayanlar ise Mann Whitney U testi ile incelendi. Sürekli olmayan değişkenlerin değerlendirilmesinde ki kare testi ve uygun durumlarda Fisher kesin ki kare testi uygulandı. Eşlenmiş sürekli değişkenlerin değerlendirilmesinde Wilcoxon testi uygulandı. İstatistiksel anlamlılık sınırı p< 0,05 olarak kabul edildi.

(30)

BULGULAR

Bu araştırmada Trakya Üniversitesi Hastanesi Psikiyatri kliniğine DSM-IV-TR tanı ölçütlerine göre Bipolar I bozukluk Manik dönem tanısı ile yatırılan ve çalışma ölçütlerine uyan 30 hastanın verileri 30 sağlıklı gönüllüden oluşan kontrol gurubunun verileri ile karşılaştırılarak değerlendirildi. Hastaların 6 haftalık klinik izlemleri yapıldıktan sonra ikinci kez serum ve plazma örnekleri alındı ve bu veriler tedavi sonrası veriler olarak değerlendirildi. Hastaların manik döneminin şiddeti; Trakya Üniversitesi Psikiyatri kliniğine yatışlarının ilk gününde ve 6 haftalık klinik takiplerinin sonrasında Young Mani Derecelendirme Ölçeğiyle (YMDÖ) değerlendirildi.

Çalışmaya alınan hastaların %46,7’si kadınlardan, %53,3’ü erkeklerden oluşmaktaydı. Sağlıklı kontrol grubunun ise %40’ı kadın, %60’ı erkekti. Sağlıklı kontrol grubu ile bipolar hastaların cinsiyet dağılımları arasında istatistiksel olarak bir fark saptanmadı (p=0,602).

Hastaların yaş ortalaması 33,47±8,66 sağlıklı kontrol grubunun yaş ortalaması ise 33,1±7,83 olarak saptandı. Grupların yaş dağılımları arasında istatistiksel bir fark saptanmadı (p=0,864). Hastaların ve sağlıklı kontrol grubunun sosyo-demografik özellikleri Tablo 4’te ayrıntılı olarak gösterilmiştir. Hastaların ve sağlıklı kontrollerin sosyo-demografik özellikleri arasındaki istatistiksel farklılıklar Tablo 4’te özetlenmiştir.

(31)

27

Tablo 4. Bipolar I bozukluk tanılı hastalar ve sağlıklı kontrol grubunun sosyodemografik özellikleri

Demografik Özellikler Hasta Grubu (n=30)

Sağlıklı Kontrol Grubu (n=30) İstatistiksel Değerlendirme P Χ2 Yaş (Ort±SS) 33,47±8,66 33,1±7,83 0,864 Cinsiyet Kadın 14 (%46,7) 12 (%40) 0,602 0,271 Erkek 16 (%53,3) 18 (%60) Medeni Durum Evli 12 (%40) 13 (%43,3) 0,787 0,48 Bekar 12 (%40) 13 (%43,3) Dul 6 (%20) 4 (%13,3) Öğrenim Durumu Düşük (İlkokul+Ortaokul) 11 (%36,3) 9 (%30,7) 0,3 0,584 Yüksek (Lise+Üniversite) 19 (%63,7) 21 (%69,3) Çalışma Durumu İşsiz %46,7 %20 0,028 4,8 Çalışıyor %53,3 %80

Ort±SS: Ortalama±Standart Sapma

*: İstatistiksel anlamlılık p<0,05.

Bipolar bozukluk tanılı hastalarda hastalık belirtilerinin başlangıç yaşı 24,5±7,14 olarak saptandı. Hastaların geçirmiş oldukları duygudurum bozukluğu dönemleri sorgulandığında; ilk dönemlerinin başlangıcı 17 hastada (%56,7) depresyon, 13 hastada (%43,3) maniydi. Bipolar I bozukluk tanılı tekrarlayan manik atakları olan 10 hastanın (%33,3) geçmiş döneminde depresyon öyküsü saptanmadı. Daha önceki döneme ait en fazla geçirilmiş manik dönem sayısı, 9 manik dönem olarak bir kadın hastada tespit edildi. Hastaların 4’ünde (%13,3) 1 kez geçirilmiş hipomanik dönem olduğu öğrenilmişken kalan 26 hastada (%86,7) hipomanik dönem saptanmadı. Bipolar I bozukluk manik dönem tanısı ile yatan 30 hastadan 6’sı (%20) geçirilmekte olan ilk manik dönem tanısı ile izlendi. Hastaların çalışmaya alındıkları manik dönemlerinin klinik özelliği incelendiğinde; 20 hastada (10 kadın, 10 erkek) psikotik özellikli manik dönem, 10 hastada (3 kadın, 7 erkek hasta) psikotik özellikleri olmayan manik dönem gözlendi.

Hastaların tedavi öncesindeki ilaç kullanım durumları; hiç ilaç kullanmamış, ilaç kullanmayı en az 1 aylığına kesmiş ve daha önce verilen ilaçları düzensiz kullanmış olarak 3 guruba ayrıldı. Çalışmaya alınan hastaların 3’ü (%10) hiç ilaç kullanmamışken 18’i (%60)

(32)

28

daha önce verilen ilaçlarını en az 1 aylığına kesmiş ve kalan 9’u (%30) ise düzensiz ilaç kullanımına sahip olan hastalardan oluşmaktaydı. Hastalar klinik izlemlerinde verilen ilaç tedavilerine göre toplam 7 gruba ayrıldı. Hastaların klinik izleminde en fazla tercih edilen tedavi, duygudurum düzenleyici ve atipik antipsikotiğin birlikte kullanımıydı (Tablo 5).

Tablo 5. Hastaların klinik takibinde kullandıkları tedaviler

n % DDD+AAP 17 56,7 DDD+TAP 5 16,7 DDD+AAP+TAP 2 6,7 DDD+AAP+AAP 3 10 DDD+DDD+AAP+AAP 1 3,3 DDD+AAP+EKT 1 3,3 DDD+DDD+TAP+AAP+EKT 1 3,3

DDD: Duygudurum düzenleyici (Lityum, Valproik asit), AAP: Atipik antipsikotik, TAP: Tipik antipsikotik, EKT: Elektrokonvulzif tedavi.

Sitokin düzeylerinin sağlıklı kontrollerle karşılaştırılmasında; bipolar bozukluğun manik döneminde tedavi öncesi plazma IL-4 (p=0,779) ve IL-10 (p=0,097) düzeyleri sağlıklı kontrollerle benzer bulundu. Bipolar bozukluğun manik döneminde tedavi öncesi plazma IL-6 (p<0,00001), TNF-α (p<0,00001) ve IFN-γ (p<0,00001) düzeyleri sağlıklı kontrollere göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olarak saptandı.

Bipolar bozukluğun manik döneminde tedavi sonrası sitokin düzeylerinin tedavi öncesi düzeylerle karşılaştırılmasında ise; IL-6 (p<0,00001), IL-10 (p=0,001), TNF-α (p<0,00001) ve IFN-γ (p<0,00001) düzeylerinin tedavi sonrasında tedavi öncesi değerlere göre azalmış olduğu saptandı. Tedavi sonrası ile tedavi öncesi IL-4 (p=0,797) düzeyi arasında ise istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. Grupların sitokin düzeyleri ayrıntılarıyla birlikte Tablo 6’da incelenmiştir.

Ayrıca hastaların tedaviye yanıtları tipik ya da atipik antipsikotik ilaç kullanımı olanlar olarak 2 ayrı grupta da ele alındı. Buna göre tedavi sonrası atipik antipsikotik kullanımı olanlarda IL-4 (p=0,069), IL-6 (p=0,178), IL-10 (p=0,344), TNF-α (p=0,134) ve IFN-γ (p=0,378) düzeyleri tipik antipsikotik ilaç kullanımı olan hastalara göre benzer olarak saptandı.

(33)

29

Tablo 6. Tedavi öncesi sitokin düzeylerinin tedavi sonrası ve sağlıklı kontrol grubunun verileriyle karşılaştırılması

Gruplar Sitokin Düzeyleri Sağlıklı Kontrol (n=28) Tedavi Öncesi (n=30) Tedavi Sonrası (n=30) IL-4 83,21±11,82 95,29±47,70 96,72±58,78 IL-6 6,74±1,56 35,61±13,19* 20,40±9,45** IL-10 47,70±22,89 60,61±35,36 53,96±31,67*** TNF-α 2,94±0,78 8,21±2,80* 4,55±2,0** INF-γ 14,90±4,75 44,68±33,47* 16,69±7,16**

IL-4: İnterlökin 4, IL-6: İnterlökin 6, IL-10: İnterlökin 10, TNF-α: Tümör nekrotizan faktör α, IFN-γ:

İnterferon-γ.

*: tedavi öncesi grubun sağlıklı kontrol grubuna göre istatistiksel farkı; p<0,00001,

**: tedavi sonrası grubun tedavi öncesi gruba göre istatistiksel farkı; p<0,00001, ***: tedavi sonrası grubun tedavi öncesi gruba göre istatistiksel farkı; p=0,001, ¶: Sitokin düzeyleri pg/ml olarak ölçülmüştür.

Bipolar I bozukluk tanılı manik dönemdeki hastaların tedavi sonrası sitokin düzeylerinin sağlıklı kontrollerle karşılaştırılmasında; proinflamatuvar sitokinlerden IL-6 (p<0,00001) ve TNF-α (p<0,00001) düzeylerinin sağlıklı kontrol gurubuna göre istatistiksel anlamlılıkta yüksek olduğu saptandı. Tedavi sonrası IL-4 (p=0,131), IL-10 (p=0,613) ve INF-γ (p=0,646) düzeyleri ise sağlıklı kontrollere benzer bulundu (Tablo 7).

Tablo 7. Tedavi sonrası sitokin düzeylerinin sağlıklı kontrol grubunun verileriyle karşılaştırılması

IL-4 IL-6 IL-10 TNF-α INF-γ

Sağlıklı Kontrol

(n=28) 83,21±11,82 6,74±1,56 47,70±22,89 2,94±0,78 14,90±4,75

Tedavi Sonrası (n=30) 96,72±58,78 20,40±9,45* 53,96±31,67 4,55±2,0* 16,69±7,16 IL-4: İnterlökin 4, IL-6: İnterlökin 6, IL-10: İnterlökin 10, TNF-α: Tümör nekrotizan faktör α, IFN-γ:

İnterferon-gama,

*: tedavi sonrası grubun sağlıklı kontrol grubuna göre istatistiksel farkı; p<0,00001.

(34)

30

 

Bipolar bozukluğun manik döneminde tedavi öncesi plazma hs-CRP (p<0,00001) düzeyleri sağlıklı kontrollere göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek saptandı. Tedavi sonrasında bakılan plazma hs-CRP düzeyleri ise tedavi öncesindeki hs-CRP düzeylerine göre istatistiksel olarak anlamlı derecede (p<0,00001) düşük saptandı (Tablo 8).

Tablo 8. Tedavi öncesi high sensitivity C-reactive protein ve kortizol düzeylerinin tedavi sonrası ve sağlıklı kontrol grubunun verileriyle karşılaştırılması

Sağlıklı Kontrol (n=30) Tedavi Öncesi (n=30) Tedavi Sonrası (n=30) hs-CRP 0,38±0,22 2,59±1,81* 1,18±0,9** Kortizol 13,60±4,07 13,86±4,97 13,06±4,06

hs-CRP: high sensitivity C-reactive protein.

*: tedavi öncesi grubun sağlıklı kontrol grubuna göre farkı; p<0,00001,

**tedavi sonrası grubun tedavi öncesi gruba göre farkı; p<0,00001, ¶: hs-CRP düzeyleri ng/ml ve kortizol düzeyleri ug/dl olarak ölçülmüştür.

Bipolar bozukluğun tedavi öncesi manik dönemindeki serum açlık kortizol düzeyleri sağlıklı kontrollerle benzer bulundu (p=0,823). Benzer şekilde tedavi öncesi kortizol düzeyleri ile tedavi sonrasındaki kortizol düzeyleri arasında istatistiksel olarak (p=0,514) anlamlı bir fark saptanmadı (Tablo 8). Hastaların Trakya Üniversitesi Psikiyatri Kliniğine manik dönem tanısı ile yatış yaptıkları ilk gün YMDÖ ile manik dönemin şiddeti değerlendirildi ve 6 haftalık klinik takip ve tedavileri sonrasında YMDÖ ile tekrar değerlendirmeleri yapıldı. Yatışta yapılan YMDÖ’de en düşük değer 20, en yüksek değer ise 40 olarak saptandı. Yatış esnasındaki YMDÖ puan ortalaması 28,67±5,12 iken; 6 haftalık tedavi sonrasındaki YMDÖ puan ortalaması 4,67±1,51 olarak saptandı. Tedavi sonrası en düşük puan 2, en yüksek puan 7 olarak saptandı. Tedavi sonrası YMDÖ puanları tedavi öncesi değerlere göre istatistiksel olarak anlamlı derecede (p<0,00001) düşük saptandı (Tablo 9).

Tablo 9. Young mani derecelendirme ölçeğine göre manik dönemdeki hastaların tedavi öncesinde ve sonrasında aldıkları puanlar

Tedavi Öncesi (n=30)

Tedavi Sonrası (n=30)

YMDÖ 28,67±5,12 4,67±1,51*

Referanslar

Benzer Belgeler

While it was not detected a significant difference for HBsAg, the seroprevelance of anti-HBs was significantly higher in the &lt;20 age group (p = 0.001). While AST and ALT levels

Sistemik ve topikal tedavi alan her iki grupta da tedavi öncesine göre tedavi sonrası serumda IFN-γ, TNF-α, IL-17 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı

Anksiyete bozukluğu eş tanısı olan bipolar hastaların yaşam kalitesi açısından değerlendirildiği bir çalışmada yaşam kalitesinin tüm alanlarında daha

BPB I, II ve unipolar bozukluk tanılı olgular arasında birinci ve ikinci eksen eştanılarını araştıran bir çalışmada Mantere ve arkadaşları DSM IV’e göre eksen

Hippisley-Cox ve arkadaşları, sigara, beden kitle indeksi, sosyoekonomik düzey, eştanı ve antipsikotikleri de içeren psikotrop kullanımının kontrol edildiği toplum örneklemli

Bir randomize açık çalışmada hastalar 18 ay boyunca izlenmiş ve val- promid kullanan hastaların lityum kullanan hastalara göre %20 oranında daha az atak

Frontal, prefrontal, tem poral ve oksipital kor- tekslerde, bipolar bozukluğu olan hastalarda, Gas protein düzeylerinin norm al kontrollere oranla yüksek olduğu

dokuz alt ölçekten altısında, üç boyutlu değerlendir- me skorlarından; bilişsel algısal şizotipi ve kişilerara- sı şizotipi skorlarında, ayrıca iki boyutlu değerlendir-