GEREÇ VE YÖNTEMLER
MEDENİ DURUM
E: Erkek, K:Kadın.
36
TARTIŞMA
Merkezi sinir sisteminin kan-beyin bariyerinin varlığı ile immünolojik etkinliklerden korunduğu fikri uzun yıllar kabul görmüştür. Bu fikri kanıtlayan bulgu olarak da beyinde antijenleri yok etmek için gerekli lenfatik sisteminin olmaması gösterilerek, beyinde gerçekleşen inflamatuvar yanıtın klasik inflamatuvar yanıttan farklı olarak erken makrofaj ve lökosit infiltrasyonu ile oluştuğu öne sürülmüştür. Fakat son 20 yıl içinde yapılan çalışmalar sonucunda beynin bağışıklık sisteminin pek çok bileşeni ile etkileşime girdiği gösterilmiştir (9). Bunlar arasında en fazla dikkat çeken beyin ile sitokinler arasındaki ilişkidir. Bu nedenle sitokinlerin beynin değişik işlevlerindeki rolleri günümüzde yaygın bir araştırma konusu olmuştur.
Artan kanıtlar psikiyatrik bozuklukların patofizyolojisinde Th1 ve Th2 sitokinleri arasında bir dengesizliğin bulunduğunu göstermektedir. Bununla birlikte BB’nin patofizyolojisi gizemini hala korumaktadır. Bazı çalışmalarda BB’de Th1 baskınlığının olduğu gösterilebilmişken (94,95), bazı çalışmalar bu bulguyu kanıtlayamamıştır (96). Bipolar bozuklukta Th1 ve Th2 sitokin dengesinin hangi yöne doğru değiştiği hala tartışma konusudur.
Bipolar bozukluğun manik döneminde inflamatuvar yanıtın Th1 yönünde arttığını gösteren pekçok çalışma mevcuttur (14,97,98). Çalışmalarda BB’ta sağlıklı kontrollere göre artmış IL-6 düzeyleri sıklıkla saptanmış olmakla beraber IL-2 ve IL-4 düzeylerinde artış nadiren tanımlanmıştır (13,97,98). Ayrıca bazı çalışmacılar proinflamatuvar sitokinlerden TNF-α’nın bipolar bozukluğun patofizyolojisinde önemli rolü olduğunu öne sürmüştür (58).
37
Kim ve ark. (13) 2007’de 30 hasta ile yaptıkları bir çalışmada, (IL-6 ve TNF-α’ı proinflamatuvar, IL-2 ve INF-γ’ı inflamatuvar, IL-4’ü antiinflamatuvar sitokinler sınıfında değerlendirerek) bipolar bozukluğun manik döneminde sağlıklı kontrollere kıyasla IL-6 ve TNF-α düzeylerini yüksek, IFN-γ düzeylerini sınırda yüksek, IL-4 düzeylerini düşük bulmuşlardır. Bu çalışmada IFN-γ/IL-4 oranının sağlıklı kontrollere göre belirgin olarak yüksek saptanması BB’nin patofizyolojisinde inflamatuvar sitokinlerin rolünün bir kanıtı olarak ifade edilmiştir. Aynı çalışmacı grubunun 2004 yılında 54 hasta üzerinde yaptıkları benzer bir çalışmada ise IFN-γ düzeyleri sağlıklı kontrollere göre belirgin yüksek olarak saptanmıştır. BB’un manik döneminde tedavi öncesi ve tedavi sonrası sitokin düzeylerinin farklılığını araştırdığımız çalışmamızda manik dönemde tedavi öncesi proinflamatuvar (IL-6, TNF-α) ve inflamatuvar bir sitokin olan INF-γ düzeyleri sağlıklı kontrollere göre belirgin yüksek saptanmışken, IL-4 düzeyleri sağlıklı kontrollerle benzer bulunmuştur. Bu bulgular BB’un manik döneminde proinflamatuvar ve inflamatuvar sitokinlerin rolünü doğrulamakta ve BB’nin manik döneminde hücresel bağışıklığın rolü olduğunu desteklemektedir.
Sitokinlerin rol aldığı yolaklardan birisi de glukokortikoid yolağıdır. Bazı sitokinler hipotalamusta kortikotropin hormon salınımına neden olabilir veya glikokortikoid reseptörlerinin çalışmasını bozabilir (74). Bununla birlikte O’Brien ve ark.’nın (14) yaptığı çalışmada Th2 sitokinlerinden olan IL-10 ve kortizol düzeyleri sağlıklı kontrollerle karşılaştırılmış ve bipolar bozukluğun hem manik hem de depresif döneminde sonuçlar benzer bulunmuş, aralarında da sınırda da olsa pozitif bir ilişki olduğu tanımlanmıştır. Çalışmacılar tarafından bu durum proinflamatuvar sitokinler ile kortizol yolağında bir geri-bildirim mekanizmasının bulunduğu şeklinde yorumlanmıştır.
Bizim çalışmamızda da Th2 sitokinlerinden olan IL-10 ve kortizol düzeyleri, sağlıklı kontrollerle benzer bulunmuştur, fakat IL-10 ve kortizol düzeyleri arasında pozitif bir ilişki saptanmamıştır. Bu bulgular BB’nin manik döneminde hastalık şiddetinin yüksek olduğu dönemde ve 6 hafta gibi bir süre tedavi verildikten sonra hastalık bulgularının şiddetinin azaldığı dönemde antiinflamatuvar sitokinlerin geri planda olabileceğini düşündürmektedir. Çalışmamızda kortizol düzeyleriyle proinflamatuvar sitokin düzeyleri arasında herhangi bir ilişki bulamamamızın nedeni olarak çalışmada örneklem gurubunun düşük sayıda olması gösterilebilir. Bununla birlikte kortizol düzeyleri ile IL-10 düzeyleri arasında pozitif bir ilişki olduğu saptanan tek çalışmada da tanımlanan bu ilişki istatistiksel olarak anlamlılık düzeyine ulaşmamıştır (14).
38
Psikotropik ilaç kullanımının sitokin salınımı ve HPA ekseni üzerine olan etkilerini araştıran pekçok çalışma yapılmıştır. Valproik asitin HPA ekseni düzenlenmesini etkileyerek kortizol salınımını azalttığı (99) ve kronik lityum kullanımının interlökin-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α ve IFN-γ düzeylerini düşürdüğü gösterilmiştir (11,100). O’Brien ve ark.’nın (14) yaptığı çalışmada; kortizol düzeyleri bipolar depresif ve manik hastalar ile sağlıklı kontrolleri içeren üç grupta da normal sınırlarda saptanmış olup bu benzerliğin nedeni olarak da hastaların kullanmakta olduğu antipsikotik ve duygudurum düzenleyici ilaçlar gösterilmiştir.
Bipolar bozukluğun manik dönemindeki hastalarla yapılan bazı çalışmalarda IL-6 düzeyleri tedavi sonrasında normal sınırlara dönerken; TNF-α düzeylerinin yüksekliğini koruduğu saptanmıştır (13). Bu nedenle bu çalışmada IL-6 manik dönem için bir belirteç olarak kabul edilmiştir. Bizim çalışmamızda ise; IL-6 ve TNF-α düzeyleri tedavi sonrasında tedavi öncesi döneme göre istatiksel olarak anlamlı derecede azalırken sağlıklı kontollere göre yüksek tespit edilmiştir. Dolayısıyla bizim çalışmamız IL-6’nın yanında TNF-alfa’nın da manik dönem sırasında bir belirteç olabileceğini düşündürmektedir.
Brietzke ve ark. (98) yaptıkları bir çalışmada proinflamatuvar sitokinlerden olan İnterlökin-2 ve IL-6 ile YMDÖ puanları arasında pozitif bir ilişki saptamışlardı. Bizim çalışmamızda ise proinflamatuvar sitokinlerden IL-6 düzeyi tedavi öncesi bipolar manik dönemdeki hastalarda, sağlıklı kontrollere göre yüksek saptanmışken tedavi sonrasında IL-6 düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı derecede gerilemiştir. YMDÖ puanları da tedavi öncesi grupta tedavi sonrası gruba göre belirgin olarak gerilemiş olmakla birlikte IL-6 düzeyleri ile aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmadı. Bipolar bozukluğun manik döneminde tedavi öncesi ve sonrası sitokin düzeylerinin karşılaştırıldığı çalışmalarda IFN-γ düzeyleri tedavi sonrası normal sınırlara gerilemekteyken bu gerilemenin istatistiksel anlamlılığa ulaşmadığı gözlemlenmiştir (12,13). Bizim çalışmamızdan elde edilen verilere göre INF-γ düzeyleri altı haftalık tedavi sonrasında, tedavi öncesi döneme göre istatistiksel anlamlılıkta gerilemiştir. Bu durum IFN-γ’nın da, IL-6 ve TNF alfa gibi özgül bir durum belirteci olarak değerli olabiliceğini düşündürmektedir. Bununla birlikte çalışmamızda IFN-γ düzeyleri ile YMDÖ puanları arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır.
C-reactive protein karaciğerden sentezlenen pentamerik bir proteindir (101). CRP kronik infeksiyon, inflamasyon ve inflamatuvar kardiovasküler durumlarla ilişkilendirilmiştir (102).
39
Bipolar bozukluk manik dönemde CRP düzeylerinin araştırıldığı çalışmalarda CRP ya da hs-CRP düzeyleri manik dönemde artmış olarak saptanmıştır (101,103). Dickerson ve ark.’nın (101) yaptığı çalışmada CRP düzeyleri BB manik dönemde araştırılmış olup manik belirtiler ile CRP düzeyleri arasında klinik olarak istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğu tespit edilmiştir. Bununla birlikte Cunha ve ark. (103) CRP’ye göre daha duyarlı bir test olan hs-CRP ile yaptıkları çalışmada, hs-CRP düzeyleri ile YMDÖ puanları arasında herhangi bir ilişki saptamamışlardır. Fakat bu çalışmada kronik inflamasyondan kolayca etkilenen bir belirteç olan hs-CRP kullanılmış olmakla birlikte çalışmada dışlama ölçütü olarak hastaların ilaç kullanım durumları, infeksiyon veya inflamasyon durumları kullanılmamıştır. Bizim çalışmamızda hs-CRP düzeyleri BB’un manik döneminde sağlıklı kontrollere kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek saptanmıştır. Ayrıca hs-CRP düzeyleri ile tedavi sonrasında değerlendirilen YMDÖ puanları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğu saptanmıştır. Bizim çalışmamızdaki bipolar I bozukluk tanılı manik dönemdeki hastalar, en az bir aydır düzensiz ilaç kullanımı ya da mevcut ilaç tedavilerini kesmiş olan hastalardan oluşmakta olup; hastaların infeksiyon ve kronik inflamatuvar süreçleri yapılan fizik muayene ve laboratuvar tetkikleriyle dışlanmıştır.
Sonuç olarak BB’un manik döneminde sitokinlerin, ( IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, IFN-γ) kortizol düzeylerinin ve bir akut faz reaktanı olan hs-CRP düzeylerinin manik dönemin şiddeti ile olan ilişkilerini ve tedavi yanıtı öngörmedeki etkinliklerini değerlendirmeyi amaçladığımız çalışmamızda; BB’un manik dönemi ile proinflamatuvar (IL-6, TNF-α), inflamatuvar sitokinler (IFN-γ) ve hs-CRP arasında belirgin bir ilişki bulunduğunu saptadık. YMDÖ puanları ile hs-CRP arasında tedavi öncesi ve sonrası dönemde zayıf bir ilişki olduğu saptanırken tedavi sonrası YMDÖ puanları ile hs-CRP arasındaki ilişkinin istatistiksel olarak anlamlı olduğu bulunmuştur. Bu nedenle diğer parametrelerle birlikte değerlendirildiğinde çalışmamızda tedavi yanıtını öngörmede en uyumlu belirteç hs-CRP olarak saptanmıştır.
Her ne kadar çalışmamızda manik dönemde olan hastaların çalışmaya alınırken halihazırdaki ilaç kullanımları bir protokole bağlanmış ve tedavinin ilk günü kan örneği alınmış olsa da, hastaların hastaneye yatış gerektirecek şiddetle bulguları olması ve klinik gereklilik nedeniyle hastalardan serum ve plazma örneği almadan son 24 saat içinde, hastaların oral ya da kas içi antipsikotik kullanımları olmuştur. Bu durumun, örneklem sayısının azlığının ve çalışmaya alınan hastaların çalışmaya uyum gösteren hastalardan seçilmiş olmasının çalışmamızın sınırlılığı olduğunu düşünmekteyiz.
40
SONUÇLAR
Bu çalışmada bipolar bozukluğun manik döneminde; sitokinlerin, kortizol düzeylerinin ve bir akut faz reaktanı olan hs-CRP düzeylerinin manik dönemin şiddeti ile ilişkisi ve tedavi yanıtı öngörmede etkilerinin olup olmadığı araştırılmıştır. Sonuç olarak:
1. Bipolar bozukluğun manik döneminde, sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında artmış proinflamatuvar (IL-6, TNF-α) ve inflamatuvar (IFN-γ) sitokin düzeyleri saptandı.
2. Antiinflamatuvar sitokin (IL-4, IL-10) düzeyleri açısından manik dönemdeki hastalar ile sağlıklı kontrollerin sitokin düzeyi karşılaştırıldığında sonuçlar benzer bulundu.
3. Manik dönemdeki hastaların kortizol düzeyleri sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında, kortizol düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı.
4. Bipolar I bozukluğun manik döneminde sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında hs- CRP düzeylerinin yüksek olduğu tespit edildi.
5. Tedavi öncesi manik hastalarda sağlıklı kontrollere göre düzeyi yüksek saptanan IL-6, TNF-α, IFN-γ düzeyleri tedavi sonrası dönemle karşılaştırıldığında, tedavi sonrası dönemde IL-6, IFN-γ, TNF-α düzeylerinin azalmış olduğu saptandı.
6. Tedavi sonrasında proinflamatuvar ve inflamatuvar sitokin düzeylerinin sağlıklı kontrollerle karşılaştırılması sonucunda; IL-6, TNF-α düzeylerinin sağlıklı
41
kontrollere göre yüksek olduğu, IFN-γ düzeyinin ise sağlıklı kontrollerle benzer olduğu tespit edildi.
7. Tedavi öncesi sağlıklı kontrollere göre yüksek saptanmış olan hs-CRP düzeylerinin tedavi sonrasında tedavi öncesi döneme göre azalmış olduğu bulundu.
8. Bir akut faz reaktanı olan hs-CRP düzeyleri ile YMDÖ puanları arasında tedavi öncesi ve sonrasında zayıf bir ilişki olduğu saptanmakla birlikte tedavi sonrası YMDÖ puanlarındaki değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı bulundu.
9. Proinflamatuvar (IL-6, TNF-α), inflamatuvar (IFN-γ) sitokin düzeylerindeki değişiklikler klinik yanıt ile ilişkili bulunmadı.
10. Tedavi sonrası dönemde bakılan antinflamatuvar sitokinlerden IL-10 düzeylerinin tedavi öncesi döneme göre düşük, IL-4 düzeylerinin ise benzer olduğu tespit edildi.
42
ÖZET
Çalışmamızda bipolar I bozukluğunun manik döneminde proinflamatuvar, inflamatuvar, anitinflamatuvar sitokin, kortizol ve high sensitivity C-reactive protein düzeylerinin manik dönemin şiddeti ile ilişkisini ve tedavi yanıtı öngörmedeki etkilerini değerlendirmeyi amaçladık.
Araştırmamızda, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Psikiyatri Servisinde Ruhsal bozuklukların tanısal ve sayımsal el kitabı, ikinci baskı, yeniden gözden geçirilmiş tam metin tanı ölçütlerine göre bipolar I bozukluk manik dönem tanısı ile yatırılarak klinik izlemi yapılan 30 hastanın tedavi öncesinde ve tedavi sonrasında bakılan proinflamatuvar (interlökin -6, tümör nekrotizan faktör- alfa), antiinflamatuvar ( interlökin-4, interlökin-10) ve inflamatuvar (interferon-gama) sitokin, high sensitivity C-reactive protein ve kortizol düzeyleri ile 30 sağlıklı gönüllünün verileri karşılaştırılmış ve manik döneminin şiddeti, Young Mani Derecelendirme Ölçeğiyle değerlendirilmiştir.
Bipolar I bozukluğun manik döneminde tedavi öncesinde bakılan proinflamatuvar ve inflamatuvar sitokin düzeyleri sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında; tümör nekrotizan faktör-alfa, interlökin-6, interferon-gama düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek, tedavi sonrası dönemde ise; tedavi öncesi döneme göre anlamlı derecede düşük saptandı.
Hastaların tedavi öncesi ve sonrasında bakılan antiinflamatuvar sitokin ve kortizol düzeyleri sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında anlamlı bir farklılık saptanmadı.
43
Sağlıklı kontrollerle manik dönemdeki hastaların tedavi öncesi high sensitivity C- reaktif protein düzeyleri karşılaştırıldığında; high sensitivity C-reactive protein düzeyleri tedavi öncesi manik dönemde istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek, tedavi sonrası dönemde ise tedavi öncesi döneme göre anlamlı derecede düşük bulunmuştur.
Araştırmamızda bakılan sitokinler ve high sensitivity C-reactive protein düzeylerinin klinik yanıt ile ilişkileri değerlendirildiğinde; yalnızca high sensitiv C-reactive protein düzeyleri klinik yanıtla ilişkili bulunmuştur.
Araştırmamızda; bipolar I bozukluğunun manik dönemi ile proinflamatuvar sitokinler, inflamatuvar sitokin ve high sensitivity C-reactive protein düzeyleri arasında belirgin bir ilişki bulunduğunu, çalışmamızda değerlendirilen diğer parametrelere göre tedavi yanıtını öngörmede en uyumlu göstergenin high sensitivity C-reactive protein olabileceğini saptadık.
Anahtar kelimeler: Bipolar bozukluk, manik dönem, sitokin, high sensitivity C-
44