K
Ko
ollo
orre
ek
ktta
all K
Ka
an
nsse
err
E
Etty
yo
ollo
ojjiissii v
ve
e P
Prre
ed
diissp
po
oz
za
an
n
F
Fa
ak
kttö
örrlle
err
Elife ERARSLAN, Cansel TÜRKAY
Fatih Üniversitesi T›p Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dal›, Ankara
olorektal kanser dünyada en s›k görülen 4. kanserdir ve Amerika’da kanserle iliflkili mortalitenin ve morbiditenin 2. s›kl›kta se-bebidir. Kolorektal kanserler Bat›l› toplumlarda morbidite ve mortalitenin en önemli nedenidir (1-3). Kolorektal kanserin moleküler ve biyolojik özellik-leri hakk›ndaki bilgiözellik-lerin h›zla artmas› patogeneze ›fl›k tutmaktad›r. Çünkü bu kanserler genetik yatk›n-l›k ve çevresel etkiler aras›ndaki etkileflim sonucu uzun sürede ortaya ç›kmaktad›r. Preneoplastik ve ne-oplastik lezyonlar›n erken tespiti survey h›z›n› iyilefl-tirmektedir. Kolorektal kanser patogenezindeki bil-gilerin özellikle yüksek risk gruplar›nda h›zla artma-s›, potansiyel küratif cerrahiyi takiben adjuvan teda-viden en fazla yararlanacak kiflileri belirlemede yeni gruplar›n oluflmas›na yol açacakt›r (1, 4)
KOLOREKTAL KANSERE PRED‹SPOZAN
FAKTÖRLER
Kolorektal kanser geliflimini etkileyen muhtemel ne-denler diyet ve di¤er çevresel faktörler, yafl, adenom ve karsinom öyküsünün olmas›, di¤er predispozan hastal›klar (özellikle inflamatuar barsak hastal›¤›) ve aile hikayesidir (1, 5). Karsinogenezi etkileyen po-tansiyel çevresel faktörler yanda Tablo 1’de belirtil-mifltir (1).
YA⁄ ve SAFRA AS‹TLER‹
Kolon kanser h›z› total ya¤ al›m› yüksek toplumlar-da s›k görülürken ya¤ al›m› düflük toplumlartoplumlar-da toplumlar-daha azd›r. Ortalama ya¤ oran› kolorektal kanser h›z› yük-sek olan Bat› ülkelerinde total kalorinin %40-50’sini olufltururken düflük risk gruplar›nda yaln›zca %10-15’ni oluflturmaktad›r (6). Bal›k ve tavuk etine karfl›
G
Güünncceell GGaassttrrooeenntteerroolloojjii
a-Muhtemel iliflkili faktörler Yüksek ya¤ ve düflük lif tüketimi Bira tüketimi
Diyette selenyum düzeyinin düflük olmas› Çevresel karsinojenler ve mutajenler
• Fecapenteanes (kolonik bakterilerden) • Heterosiklik aminler
b-Koruyucu olmas› muhtemel olanlar Yüksek lif tüketimi
Aspirin, NSA‹ ilaçlar ve kalsiyum Yeflil yaprakl› sebze ile beslenme A vitamininden zengin beslenme Vitamin C ve E
Siklooksijenaz-2 (COX-2) inhibitörleri Azalm›fl vücut kitle indeksi (VK‹) Hormon replasman (östrojen) tedavisi
T Taabblloo 11..
K
k›rm›z› et tüketiminin artmas› kolon kanseri insidan-s›nda artmayla kuvvetle iliflkili bulunmufltur (7). Erkeklerde kolorektal kanser riski ile fiziksel aktivi-te aras›nda aktivi-ters bir iliflki bulunurken, obeziaktivi-tede risk yüksek bulunmufltur (8). Serum kolesterol ve beta li-poprotein düzeyleri kolorektal kanser ve adenom ge-liflimiyle uyumlu bulunmuflsa da tam olarak bu iliflki aç›klanamam›flt›r.
Diyette ya¤ al›m›yla karaci¤er taraf›ndan kolesterol ve safra asiti sentezi artar ve kolonda bu sterollerin miktar› artar. Kolon bakterileri bu bileflikleri sekon-der safra asitlerine, kolestrol metabolitlerine ve di¤er toksik metabolik bilefliklere dönüfltürür. Safra asitle-ri ve serbest ya¤ asitleasitle-rinin (SYA) her ikisinin kolon mukozas›nda hasar yapt›¤› ve epitel hücrelerinin proliferatif aktivitesinde art›fla neden oldu¤u göste-rilmifltir. Safra asitleri mukozada araflidonik asitin sal›nmas›n› ve prostaglandinlere dönüflümünü uyara-rak hücre proliferasyonunu art›rabilir (1).
L‹FL‹ GIDALAR
Epidemiyolojik çal›flmalarda sebze ve meyvenin bol tüketilmesi kolon kanseri riskiyle ters iliflkili bulun-mufltur (9, 10). Diyetteki lif, gayta hacmini art›rarak transit h›z›n› art›r›r böylece intraluminal karsinojen-lerle temas azalm›fl olur. Lifli bileflikler ayn› zaman-da fekal flora taraf›nzaman-dan k›sa zincirli ya¤ asitlerini fermente ederek kolon pH’s›n› azalt›r ve karsinoge-nezi potansiyel olarak inhibe eder (1, 11). ‹laveten lifli g›dalar barsaktaki prokarsinojen sekonder safra asitlerinin konsantrasyonunu azalt›r. Sonuçta suda eriyen lifler niflasta emilimini geciktirerek insülin düzeyini stabilize eder ve böylece intestinal tümör oluflumunu engellerler (1, 5).
KARS‹NOJENLER, FEKAL MUTAJENLER,
V‹TAM‹NLER ve M‹KRONUTR‹ENTLER
Mutajenik aktivite, kolon kanseri için yüksek risk ta-fl›yan topluluklar›n feçesinde s›kl›kla mevcutken, dü-flük risk gruplar›nda az veya yoktur. Rektal kanser ve bira aras›nda muhtemel bir iliflki vard›r (12, 13). S›-n›rl› say›da veri, vitamin A ve vitamin C’den zengin beslenmenin kolon kanserinden korunmada antioksi-dan etki yapt›¤›n› göstermifltir (1).
Diyetteki folat DNA metilasyonunu, sentez ve tami-rini etkileyebilir. Kolorektal mukoza gibi h›zl› ço¤a-lan dokularda DNA proçesindeki hasar karsinogene-zi artt›rabilir. Folat eksikli¤i farkl› hayvan modelle-rinde intestinal karsinogenezi art›rabilir. Yap›lan çok say›da epidemiyolojik çal›flmada folat›n diyetle veya eklenerek al›nmas›yla kolorektal adenom ve kanser riskini azaltt›¤› gösterilmifltir. Fazla miktarda alkol tüketimi güçlü antifolat etki göstererek yüksek kolo-rektal neoplazi riskiyle iliflkilidir. Elde edilen veriler yeterli folat düzeylerinin kolorektal kanser riskini düflürmede önemli olabilece¤ini göstermektedir (14).
Vitamin E’nin serbest radikallerin yapt›¤› oksidatif DNA hasar›n› önledi¤i ve biyolojik membranlarda lipid peroksidasyonunu inhibe etti¤i öne sürülmüfl-tür. Di¤er hipoteze göre, potansiyel karsinojen nitrit düzeyini azaltt›¤› ve immün cevab› artt›rd›¤› öne sü-rülmektedir. Fakat vitamin E ve kolorektal kanser riski aras›ndaki ters iliflkiyi destekleyen yeterli say›-da veri yoktur (4).
Son zamanlarda vitamin D3 metabolitleri ve analog-lar›n›n; hücre ço¤almas›, farkl›laflmas›, apoptozis ve mineral dengesinin düzenlenmesindeki rolünün öne-mi gösterilöne-mifltir. Vitaöne-min D ve metabolitlerinin ko-londa karsinogenezi önledi¤ini destekleyen birçok potansiyel mekanizma gösterilmifltir (1). Kalsiyum ve D vitamini büyük oranda birlikte etki yaparak ko-lorektal adenom rekürrens riskini azalt›rlar (15). En son yap›lan randomize çal›flmalarda kalsiyum eklen-mesi ile tekrarlayan kolorektal adenom riskinde azal-ma oldu¤u tespit edilmifltir (15-17). Kolon kanserin-deki potansiyel etkileri iyi anlafl›lamam›flsa da, kalsi-yumun sekonder safra asitlerini ve iyonize ya¤ asit-lerini ba¤layarak kolonda epitel hücre proliferasyo-nunu uyarabilece¤i bildirilmifltir (15-18).
Ornitin dekarboksilaz, poliamin biyosentezinde yer alan ve preneoplastik durumlarda yükselen bir en-zimdir. Kalsiyum eklenmesi adenomatöz polipli yafl-l› hastalar›n mukozas›nda ornitin dekarboksilaz dü-zeyinin yükselmesini önler (1).
Vitamin D reseptörü (VDR) tek bafl›na, diyette vita-min D al›m› yada kalsiyum al›m›yla kolorektal
kan-Apoptozis iki major “pathway” ile kontrol edilmek-tedir; birincisi hücre membran›ndan kaynaklanan ekstrensek yol, ikincisi ise mitokondride yer alan int-rensek yoldur. Eldeki veriler COX-2’nin apoptozu regüle etti¤ini ve malign fenotipi etkiledi¤ini göste-rir. NSA‹ ilaçlar COX sentezini inhibe ederek kolo-rektal kanser hücrelerinde apoptozu indükler ve anti-tümör etkilerine katk›da bulunurlar (24, 27).
Siklooksijenaz-2 yap›m› deneysel modellerde ve ko-lorektal kanserlilerin %85-95’inde belirgin artm›flt›r. Siklooksijenaz-2 inhibisyonu karsinogenezin bafllan-g›c› ve progresyonu boyunca kanser geliflimini önler (1, 24).
Familyal adenomatöz polipozisli hastalarda sulindak ve celecoxib gibi NSA‹ ilaçlar›n kemopreventif etki-lerini gösteren çok say›da çal›flma varken tersine he-rediter nonpolipozis kolorektal kanserli (HNPCC) hastalarda çal›flmalar devam etmektedir (27). Sulin-dak genetik yatk›nl›¤› olan insan ve hayvan modelle-rinde kolorektal kanser riskini azalt›r. Son çal›flma-larda sulindak’›n caspase 9 ve BAX içeren kolon kanser hücrelerinde mitokondriyal yolakla apoptozi-se arac›l›k etti¤i gösterilmifltir. Yap›lan bir çal›flma-da sulinçal›flma-dak, HNPCC ve FAP’l› hastalar›n normal kolorektal epitelinde apoptozisi ve DR4, DR5 ve P21 ekspresyonunu etkilemeden beta katenin ekspresyo-nu üzerine inhibitör etki göstermifltir (27).
YAfi
Adenomlar›n prevalans›n› belirleyen en önemli risk faktörüdür. Genel populasyonda 40 yafl›ndan sonra kolorektal kanser geliflme riski artmaya bafllar ve her dekatta katlanarak artar. Kolorektal kanserin %90’dan fazlas› 50 yafl›ndan sonra geliflti¤inden ta-rama programlar›n› bafllatma yafl› buna göre belirlen-mifltir (1, 3). Asemptomatik ve 50 yafl civar›ndaki va-kalar›n taranmas› sonucu adenom s›kl›¤› %25-30 bu-lunmufltur. Otopsi serilerinde 70 yafl›ndan itibaren adenom görülme s›kl›¤› %50’ye ulaflmaktad›r (28, 29).
ÖZGEÇM‹fiTE ADENOM ve KARS‹NOM
Kolorektal kanserli kiflilerde ikinci senkron bir ser riskini modüle edebilir. Bir çal›flmada kalsiyum
ve D vitamininin yüksek düzeyleri rektal kanser ris-kini azaltarak SS VDR ve BB VDR genotipleri için zay›f koruyucu bir etki sa¤lam›flt›r (20).
ARAfi‹DON‹K AS‹T, S‹KLOOKS‹JENAZ-2
(COX-2), NONSTERO‹D
ANT‹‹NFLAMATUAR ‹LAÇLAR
NSA‹ ilaçlar›n kanserden koruma mekanizmas› bilin-memekle birlikte preklinik ve klinik kan›tlar NSA‹ ilaçlar›n prostaglandin sentezini azaltarak kolorektal kanser insidans›n› azaltt›¤›n› göstermektedir. Siklook-sijenaz-2’nin inhibisyonu bu aç›dan oldukça önemli olabilir (19-21). Epidemiyolojik verilere göre NSA‹ ilaçlar›n kullan›m süresi artt›kça, kolorektal kanser riski azalmas› daha fazlad›r (22).
Siklooksijenaz, prostaglandinler ve di¤er eikozano-idlerin oluflumu için gerekli anahtar bir enzimdir ve bu enzimin iki izoformu vard›r; COX-1 ve COX-2. COX-2, sitokinler, mitojenler ve büyüme faktörleri taraf›ndan uyar›l›r ve düzeyi kolorektal kanserlerde yüksek bulunmufltur. Siklooksijenaz-2 (COX-2) ya-p›m› kolorektal kanserlerin %85-95’inde belirgin artm›fl bulunmufltur. COX-2 inhibisyonu karsinoge-nezin bafllang›ç ve ileri evresi boyunca kanser gelifli-mini önler. COX-2’nin afl›r› sal›n›m›nda apoptoz azalm›flken, COX-2 inhibisyonunda apoptoz artm›fl-t›r (23, 24). COX-2 inhibisyonunun, vasküler endo-tel büyüme faktörü düzeyinde ve DNA replikasyon h›z›nda azalmayla iliflkili oldu¤u bulunmufltur (1). Klinik vaka kontrollü çal›flmalarda aspirin ve di¤er NSA‹ ilaçlar› alanlarda, almayanlara göre kolorektal kanserle iliflkili mortalitede %40-50 azalma oldu¤u gösterilmifltir (3, 22, 25). NSA‹ bir ilaç olan sulin-dak, farelerde antikanserojeniktir. Kolon karsinoge-nezinde koruyucu etkisi, tümörü tedavi edici etkisin-den daha iyidir. Antikanserojenik etkileri, orta ve fliddetli derecede displazide daha fazlad›r. Son y›llar-da familyal adenomatöz polipozisi (FAP) önledi¤i ve kolorektal kanser hücrelerinin ço¤almas›n›, diferan-siyasyonunu ve apoptozu etkiledi¤ini gösteren çok say›da yay›n vard›r (24-26).
kanser veya baflka bir zamanda geliflen metakron kanser riski artm›flt›r. ‹kinci kanser s›kl›kla ilk lez-yondan uzak bir alanda ortaya ç›kar (1).
Yap›lan çal›flmalardan elde edilen sonuçlara göre ko-lorektal kanserlerin büyük k›sm› daha önce var olan adenomlardan kaynaklanmaktad›r. Kanser riski ade-nomlar›n say›s›yla artmaktad›r. Kanser geliflme riski, çap› 1 cm’den büyük olan, villöz karekterde, fliddetli displazi gösteren ve invaziv kanser belirtileri tafl›yan adenomlarda artm›flt›r (1, 2).
A‹LE H‹KAYES‹
Sporadik kolorektal kanserlilerin birinci derece ya-k›nlar›nda kolorektal kanser geliflme riski 2-4 kat art-maktad›r. Bu risk hastan›n akrabas›nda erken yaflta tan› konan adenom veya kanser varsa veya bir akra-badan daha fazlas›nda kanser varsa daha yüksektir. Familyal adenomatöz polipozis ve HNPCC otozo-mal dominant kal›t›mla geçer ve tan›s› koyuldu¤un-da kolektomi yap›lmazsa hemen tamam›nkoyuldu¤un-da kanser geliflmektedir (1, 30).
‹NFLAMATUAR BARSAK HASTALI⁄I
‹nflamatuar barsak hastal›¤› olanlarda ve özellikle ülseratif koliti olanlarda risk artm›flt›r. Distal kolitte risk en düflüktür. Bir metaanalizde kanser riski tüm ülseratif kolitli hastalarda %3.7 iken, pankolitlilerde %5.4 olarak bulunmufltur (31).
K
Koolloorreekkttaall kkaannsseerr rriisskkiinnii aarrtt››rraann ffaakkttöörrlleerr
• Uzun süreli kolit
• Yayg›n tutulum (pankolit)
• Ailede kolorektal kanser öyküsünün olmas› • Primer sklerozan kolanjit
• Hastal›¤›n süresi; Toplam risk, hastal›k süresi 8-10 y›l› geçenlerde %2, 20. y›lda %8 ve 30. y›lda %18-20 bulunmufltur (32). Hastal›k süresi 8-10 y›l olan-larda kolonoskopik takibe bafllanmal›, negatif bulu-nanlarda her 2 y›lda bir tekrarlanmal›d›r. Ülseratif kolitli hastalarda tüm ölümlerin %15’ini kolorektal kanser oluflturur. Crohn hastal›¤›nda da risk daha az olmakla birlikte artm›flt›r (1, 3, 33).
‹NSÜL‹N, ‘’INSUL‹N LIKE GROWTH
FAKTOR (IGF)’’
Kolorektal karsinogenezin abdominal obezite ve in-sülin rezistans›yla ilgili oldu¤u düflünülmektedir. ‹n-sülin, IGF-1 aks› proliferasyon ve apoptozun major determinantlar›d›r ve böylece kolorektal karsinoge-nezi etkileyebilir (11, 34). ‹nsülin normal mukozada apoptozu azalt›r ve böylece kolorektal adenom geli-flimini uyararak adenom-karsinom zincirini erken uyarabilir. Epidemiyolojik çal›flmalardan elde edilen sonuçlara göre yüksek IGF-1 düzeyi ve yükselmifl açl›k plazma insülini, yüksek glukoz ve SYA, glukoz intolerans›, artm›fl VK‹ ve visseral adipozite kolorek-tal kanser riskinde art›flla ba¤lant›l›d›r (11, 35).
OBEZ‹TE
Fiziksel aktivite kolon kanseriyle ters iliflkilidir. VK‹, fiziksel aktivite düzeyinden ba¤›ms›z olarak kolon kanseri riskiyle do¤rudan iliflkilidir. Epidemi-yolojik çal›flmalarda bel çevresi, bel-kalça oran› ve kolon kanseri aras›nda iliflki gösterilmifltir (34, 36). Yap›lan çal›flmalar kolon kanseri riski ve fiziksel ak-tivite aras›ndaki ters iliflkiyi desteklerken, kilo al›m› ve obezite, özellikle abdominal obezite yükselen riskle iliflkili bulunmufltur. Baz› yay›nlarda kolorek-tal kanserle bozulmufl glukoz tolerans› aras›nda ilifl-ki oldu¤u gösterilmifltir (8, 30).
PLAZMA AD‹PONEKT‹N DÜZEY‹
Adiponektin, adipoz doku taraf›n salg›lanan son za-manlarda tan›mlanm›fl bir mediatör olup, obezitede adiponektin düzeyinin azald›¤› bildirilmifltir (34). Kolonik epitelyal kanser hücreleri üzerine proinfla-matuvar ve büyümeyi uyar›c› etkileri vard›r. Adipo-nektin apoptozu uyararak karsinogeneze katk›da bu-lunabilir (34, 35). Adiponektin insülin duyarl›l›¤›n› etkileyebilir. Yap›lan prospektif bir çal›flmada plaz-ma adiponektin düzeyi erkeklerde kolorektal kanser riskiyle ters iliflkili olarak bulunmufltur. Bu iliflki VK‹, bel çevresi, bel-kalça oran› ve fiziksel aktivite-den ba¤›ms›z bulunmufltur (35).
Yap›lan bir çal›flmada plazma adiponektin düzeyin-deki azalma kolorektal adenom geliflimiyle iliflkili
bulunmufltur. Adiponektin ayn› zamanda muhteme-len nükleer faktör B sinyali inhibe ederek apoptozis ve inflamasyonun düzenlenmesine katk›da bulunur (35). Yap›lan bir çal›flmada kolorektal adenomlar›n say›s› ve adenomun boyutu, artm›fl visseral ya¤ biri-kimi ve azalm›fl plazma adiponektin düzeyiyle iliflki-li bulunmufltur. Bu çal›flmada tubuler adenomdan, tubulovillöz ve villöz adenoma histolojik progresyon visseral ya¤ birikiminde artma ve azalm›fl adiponek-tinle iliflkili bulunmufltur (34).
KOLOREKTAL KANSER B‹YOLOJ‹S‹
Karsinojenlerin safra asidi ve di¤er tümör uyaranlar› ile birlikte kolon mukozas›ndaki epitel hücrelerini etkiledi¤i düflünülmektedir. Karsinogenez bir çok basamaktan oluflan bir süreçtir Kanser geliflimi, nor-mal kolon epitelinin genetik de¤iflikliklerle adeno-matöz polip ve sonuçta invaziv kansere dönüflümüy-le oluflur. ‹ki gen s›n›f›nda mutasyon vard›r; tümör supressör genler ve protoonkojenler (1, 2). Kanser geliflimi için hücreler genetik olarak yatk›n olmal› (herediter dispozisyon veya genotoksik olaylar), ço-¤almak için uyar›lm›fl olmal› ve sonuçta kontrolsüz büyümeye neden olabilecek birtak›m olaylar zinciri-ne maruz kalmal›d›r.
ANORMAL HÜCRESEL PROL‹FERASYON
Neoplazinin temeli anormal hücresel proliferasyon-dur. Aktif olarak ço¤alan hücreler karsinogenez uya-r›c›lar›na (primer karsinojenler) ve genetik de¤iflik-liklere karfl› daha hassast›rlar. Kolorektal kanserlerin ço¤unun adenomlardan kaynakland›¤› düflünülse de adenomlar›n ço¤u kansere ilerlemez. Adenomdan in-vaziv kanser geliflim riski yaklafl›k olarak %1-10 ka-dar hesaplanm›flt›r (28).
H›zl› hücresel proliferasyonun enzimatik bir göster-gesi olan ornitin dekarboksilaz, familyal polipozisli hastalar›n aile üyelerinde yüksek düzeylerde bulu-nur. Kolon karsinogenezi için kimyasal olarak uya-r›lm›fl s›çanlarda kolon mukozas›nda bu enzim düze-yi artar. Ornitin dekarboksilaz kolon mukozas›nda yaflla birlikte art›fl gösterir ve kolon adenomu olan yafll› hastalarda yüksek olarak bulunur (1).
MOLEKÜLER GENET‹K
Adenom ve karsinomlar epitel hücrelerinin mutas-yon kazand›¤› genetik instabilite zemininde geliflir-ler. Kolorektal kanserlerin genetik de¤iflikliklerle iliflkili oldu¤unu gösteren çok say›da kan›t mevcut-tur. Kolorektal kanser geliflimine neden olabilecek genetik de¤ifliklikler 3 ana s›n›fa ayr›l›r: proto-onko-genlerdeki de¤ifliklikler, tümör supresör gen aktivi-tesinin kayb› ve DNA “mismatch” tamirinde görev alan genlerdeki anormallikler (1, 2).
Sporadik kolorektal kanserlerin yaklafl›k %40-65’in-de ras genin%40-65’in-de, ço¤unlukla da K-ras’da, nokta mu-tasyonlar› vard›r (1, 37). Ras gen mumu-tasyonlar›n›n, kanserlerin %47’sinde, 1 cm’den büyük adenomlar›n %58’inde ve 1 cm’den küçük adenomlar›n %10’un-da bulunmas› neoplazi oluflumuna erken evredeki olaylar›n zemin haz›rlad›¤› fikrini destekler. Fakat ras aktivasyonu tek bafl›na kansere progresyon için yeterli de¤ildir (1).
Son 20 y›ld›r kolorektal kanserlerde kromozomal anomaliler saptand›¤› bildirilmifltir ve son veriler özellikle de 5q, 17p ve 18q kromozom lokalizasyon-lar›ndaki allelik kay›plar›n major rolü oynad›¤›n› göstermektedir. FAP’l› hastalarda 5. kromozomdaki bir delesyon bu kromozomun uzun kolundaki (5q21) APC geninin saptanmas›na neden olur (2, 3). APC geninde somatik mutasyonlar sporadik kolorektal kanserlerin ve adenomlar›n %60-80’inde ortaya ç›k-maktad›r. Bu genin inaktivasyonu kesintisiz hücresel proliferasyon ve kolonda neoplazinin bafllang›c› için gereklidir (1). 18. kromozomunun uzun kolu üzerin-deki heterozigodite kayb› adenomdan kanser gelifl-mesinde geç olarak ortaya ç›kar ve bu mutasyon kö-tü prognozu gösterebilir. 18q bölgesinin kayb›n›n DCC tümör supresör geninin inaktivasyonuna katk›-da bulundu¤u düflünülmektedir (2). Kolorektal kan-serlerde uzak metastazlar 17p ve 18q’nun yüksek fraksiyonel allelik kay›p ve delesyonlar› ile anlaml› olarak iliflkilidir (1).
Normal kolon epitelinin neoplastik transformasyo-nunda Wnt sinyal yolunun aktive oldu¤u san›lmakta-d›r. Bunun sonucu APC veya beta katenin geninde mutasyon oluflur (27). APC, β-katenine ba¤lanan ve
fosforilasyon ile y›k›m›na neden olan bir tümör süp-resör gendir. Bu yüzden APC fonksiyonunun kayb›
β-katenin birikimine ve Wnt-Tcf sinyal yolu ile sü-rekli uyar›ma neden olur. Bu da sonras›nda artm›fl ve düzensiz proliferasyona ve apoptoziste azalmaya yol açar (1, 27).
DPC4 (SMAD4) inaktivasyonu kolorektal kanser gelifliminde rol oynayabilecek di¤er bir tümör süpre-sör gendir. SMAD4 ve iliflkili bir gen olan SMAD2 mutasyonlar› baz› sporadik kolorektal kanserlerde bildirilmifltir (1). Telomeraz aktivitesi hemen tüm kanserlilerde mevcutken nadiren adenomatöz polip gibi benign lezyonlarda veya normal dokuda buluna-bilmektedir (2).
Kolorektal adenom-karsinom zincirinde genetik de-¤iflikliklerin moleküler modeli ilk olarak Vogelstein ve arkadafllar› taraf›ndan tan›mlanm›flt›r (28). Kro-mozom 17p üzerindeki tümör süpressör gen p53’ün mutasyonu kolorektal karsinogenezde geç bir feno-men olarak görülür. Bu mutasyon kanserli vakalar›n yaklafl›k %75’inde bulunur (2, 28).
p53 tümör supresör geni kolorektal kanserde yayg›n olarak mutasyona u¤rar (3, 28 ). p53 geninin inakti-vasyonu adenomdan karsinoma dönüflümde arac›l›k edebilir. Protein afl›r› sal›n›m›n›n ölçülmesiyle p53’ün rolünün belirlendi¤i erken kolorektal neopla-zisi olan 157 hastan›n kat›ld›¤› bir çal›flmada, p53 sa-l›n›m› s›ras›yla, adenomatöz polip, insitu karsinom ve intramukozal karsinomda %10.3, %21.7, ve %34.9 bulundu. p53‘ü afl›r› salg›layan tümörlerin %90’dan fazlas› distal kolon ve rektumda lokalizey-di. Ayr›ca bu çal›flmada erken kolorektal neoplazide p53 afl›r› sal›n›m› alkol al›m›yla pozitif iliflkili
bulun-mufltu (28). Tablo-2’de polipozis sendromlar›ndan sorumlu oldu¤u bilinen genler, kal›t›m flekilleri ve teflhis metodlar› özetlenmifltir (3).
Son zamanlarda kolorektal kanser oluflumunda DNA tamir genleri suçlanm›flt›r. HNPCC’de mismatch ta-mir genlerinde (MMR) germline mutasyonlar› var-d›r. DNA mismatch tamir genlerinin %80’de (hMSH2, hMLH1, HMSH6, PMS1 ve PMS2) germ-line mutasyonlar› vard›r. Belirlenen mutasyonlar›n %90’› hMLH1 ve hMSH2’de ortaya ç›km›flt›r. Bu-nun sonucu DNA replikasyon hatalar› veya mikrosa-tellit instabilite (MSI) oluflabilir (38, 39). Bu hastala-r›n tümörlerinin büyük k›sm› ve sporadik kolon kan-serlilerin %10-15’i MSI sergiler (2). Mismatch tamir gen mutasyonunun tip II TGF beta reseptör ve IGF-II reseptör geninin inaktivasyonuna yol açt›¤› düflü-nülür (2). TGF-βyolunun tümör süpresse edici yol-da önemli oldu¤unu ve bu yolyol-daki de¤iflikliklerin tü-mör geliflimine neden oldu¤unu destekleyen bir çok kan›t mevcuttur (38).
Genomik instabilite bir hücrenin kanser hücresine dönüflmesi için uygun bir durum oluflturmaktad›r. Bu durum kolon kanserlerinin hepsinde olmasa da bir ço¤unun gelifliminde s›k görülen bir mekanizmad›r. Kromozomal instabilite (CIN), kromozom translo-kasyonlar› ve mikrosatellit instabilite kolon kanser-lerinde s›kt›r. Kolon kanserkanser-lerinde MSI’n›n keflfi ile genomik instabilitenin önemi aç›k hale gelmifltir (1).
B‹YOK‹MYASAL ve D‹⁄ER
DE⁄‹fi‹KL‹KLER
Metastaz, tümör hücrelerinin primer tümörden kop-tu¤u ve uzak bölgelerde ikinci bir odak oluflturdukla-r› çok evreli bir süreçtir. Primer tümördeki hücreler
Sendrom Gen Yer Kal›t›m Fonksiyon Teflhis metodu FAP APC 5q OD Wnt sinyal inhibisyonu Linkage analizi HNPCC MLH1 3p OD DNA tamir uygunsuzlu¤u Linkage analizi HNPCC MSH2 2P OD DNA tamir uygunsuzlu¤u Linkage analizi HNPCC MSH6 2P OD DNA tamir uygunsuzlu¤u Aday geni HNPCC PMS2 7P OD DNA tamir uygunsuzlu¤u Aday geni Jüvenil polipozis SMAD4 18q OD TGF-beta sinyali Linkage analizi Jüvenil polipozis ALK3 10q OD TGF beta+BMP sinyali Linkage analizi
T
vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) arac›l›-¤› ile damarlanarak primer tümörden koparlar. Bazal membran› bozarak lenfatiklere ve dolafl›ma kat›l›r-lar. Kan dolafl›m›nda kan komponentleri ve immün sistem etkileflimini sürdürerek, bafll›ca karaci¤er ol-mak üzere uzak organlara tafl›n›rlar. Tümör hücrele-ri metastaz yapt›klar› organlarda spesifik etkileflim-lerle hedef endotele yap›flarak ekstravaze olurlar ve mikroçevre ile etkileflime girerek sekonder tümör oda¤›n› olufltururlar (1).
A‹LESEL KOLON KANSER‹
Kolon karsinogenezinde genetik olaylar›n tan›mlan-mas›nda son y›llarda çok h›zl› ilerlemeler olmufltur. Bu bilginin oluflmas›n›n bafll›ca sebebi moleküler ge-netikteki ilerlemelerdir. Kolorektal kanserler heredi-ter ve/veya sporadik tip olarak s›n›fland›r›lsa da, tüm kanserlerin çeflitli derecelerde genetik bir zemini ol-du¤unu kabul etmek daha uygun olacakt›r (40). Genel populasyonda kolorektal kanserlere genetik yatk›nl›k, sporadik adenom veya kolorektal kanserli hastalar›n 1. derece yak›nlar›nda kolorektal kanser-lerdeki 2-3 kat art›fl›n gösterilmesi ile desteklenir. Kanser e¤er aile üyesinin 50 yafl›ndan küçük bir bi-reyinde ortaya ç›km›flsa risk daha da artar (1). Buna göre ailesel kolon kanseri olan bireyler de¤iflik bir genom ile do¤arlar. Sporadik kanser vakalar›nda çevre çok say›da somatik mutasyonlara zemin haz›r-lar. Familyal adenomatöz polipozis ve HNPCC kolo-rektal kansere predispozan iyi tan›mlanm›fl durum-lard›r (27). Tüm kolorektal kanserlerin %15-20’si fa-milyald›r. Bunlar aras›nda FAP %1’den az s›kl›kta görülür. Ayn› zamanda Lynch sendromu olarak
isim-lendirilen HNPCC tüm kolorektal kanserli hastalar›n %5-8 ni oluflturur (39-41).
Peutz Jegherz Sendromu ve juvenil polipozisin fa-milyal formu ince ve kal›n barsak kanseri riskinde art›flla iliflkili bulunmufltur. Bu hastalardaki hamar-tomlar›n %3-6’s›nda adenomatöz de¤ifliklik bildiril-mifltir. Bunlarda kolon d›fl› karsinom %50-90 oran›n-da görülür (1).
Kolon kanseri gelifliminde kal›t›m›n rolü kal›t›msal polipozis sendromlar›nda (FAP, Gardner sendromu) belirgindir. Bu sendromlar otozomal dominant ola-rak geçifl gösterir. Kolon d›fl› tümör olsun, olmas›n kolonda yüzlerce, binlerce adenom varl›¤› ile karek-terizedir. Adenomlar kanser ortaya ç›kmadan 10 y›l önce geliflirler ve etkilenen bireylerin neredeyse hep-sinde kolektomi yap›lmazsa kanser geliflir. HNPCC, polipozisin olmad›¤› fakat adenomlardan kolon kan-serlerinin geliflti¤i kal›t›msal bir hastal›kt›r (39-42). Sonuç olarak, genetik de¤iflikliklerle yak›n iliflkili ve büyük oranda adenom zemininde geliflti¤i belirlen-mifl olan kolorektal kanserler toplumda çok s›k rast-lanan kanserlerdir. Son y›llarda obezite, insülin di-renci, visseral ya¤ dokusunda artma, adipoz dokudan sal›nd›¤› belirlenen adiponektin, fiziksel aktivite az-l›¤› ve vasküler endotelyal growth faktör gibi mad-delerin kolorektal kanser oluflumu ve yay›l›m› ile ya-k›n iliflkili oldu¤u belirlenmifltir. Kolorektal kanser-lerden sorumlu genetik faktörleri ve bunlar›n hücre fonksiyonlar›n› nas›l etkiledi¤ini anlamak tedavi pra-ti¤inde etkili olacakt›r. Yüksek riskli populasyonla-r›n genetik belirteçlerle taranmas› ise kesin risk alt›n-daki gruplar› belirlemeye yard›mc› olacakt›r.
KAYNAKLAR
1. Bresalier RS. Malignant neoplasms of the large intestine. Sleisen-ger and Fordrand’s Gastrointestinal and Liver Disease Pathophy-siology/diagnosis/management. 2004; 7th Edition: Section; 10,
Chapter: 155.
2. Gryfe R, Swallo C, Bapat B, Redston M, et al. Molecular biology of colorectal cancer. Curr Probl Cancer 1997; 21 (5): 233-300. 3. Menck HR, Fremgen A, Winchester DP. Diagnosing colorectal
carcinoma clinical and molecular approaches. Cancer J Clin 1997; 47; 70-92.
4. Kana Wu, Walter C Willett, June M Chan, et al. A prospective study on supplemental vitamin E intake and risk of colon cancer in women and men. Cancer Epidemiology Biomarkers and Preventi-on 2002; 11: 1298-304.
5. Nakaji S, Ishiguro S,Iwane S, Ohta M et al. The prevention of co-lon carcinogenesis in rats by dietary cellulose is greater than the promotive effect of dietary lard as assessed by repeated endosco-pic observation. The Journal of Nutrition 2004; 1935-8. 6. Shike M, Winawer SJ, Greenwald PH: Primary prevention of
7. Parkin DM, Whelen SL, Ferlay J, et a:. Cancer incidence in five continents (IARC Sci. Series) Lyon, International Agency for Re-search on Cancer. 1997; Publ. No: 143.
8. Giovannucci E, Ascherio A, Rimm EB, et al: Physical activity, obesity and risk for colon cancer and adenoma in men. Ann Intern Med 1995; 122: 127.
9. Howe GR, Benitu E, Castelleto R, et al: Dietary intake of fiber and decreased risk of cancer of the colon and rectum: Evidence from combined analysis of 13 case-control studies. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 1887.0
10. Le Marchand L, Hankin JH, Wilkens LR, Kolonel LN; Dietary fi-ber and colorectal cancer risk. Epidemiology 1997; 8(6): 658-65. 11. Giovannuchi E. Insulin, Insulin-like growth factors and colon
can-cer; A review of the evidence, J Nutr 2001; 131; 3109-20. 12. Kikendall JW, Bowen PE, Burgess MB, et al: Cigarettes and
al-cohol as independent risk factors for colonic adenomas. Gastroen-terology 1989; 97: 660.
13. Baron JA, Sandler RS, Haile RW, et al: Folate intake, alcohol con-sumption, cigarette smoking and risk of colorectal adenomas. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 57.
14. Giovannucci E. Epidemiologic studies of folate and colorectal neop-lasia; areview J Nutr 2002; 132(8 Suppl): 2350-5.
15. Grau MV, Baron JA, Sandler RS, Haile RW, Beach ML et al: Vitamin D, calcium supplementation and colorectal adenomas; results of a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003; 95(23): 1765-71.
16. Bostick RM, Potter JD, Sellers TA, et al: Relation of calcium, vita-min D, and dairy food intake to incidence of colon cancer among older women: The Iowa women’s health study. Am J Epidemiol 1993; 137: 1302.
17. Kana Wu, Walter C Willett, Charles S, Fuchs, et al. Calcium in-take and risk of colon cancer in women and men, Journal of the National Cancer Institute 2002; 9.
18. Alberts DS, Ritenbaugh C, Strong JA, et al: Randomized double-blind, placebo-controlled study of wheat bran and calcium on fecal bile acids in patients with resected adenomas of the colon. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 81.
19. Giovanucci E, Rimm EB, Stampfer MJ, et al: Aspirin use and the risk of colorectal cancer and adenoma in male health profes-sionals. Ann Intern Med 1994; 121: 241.
20. Bresalier RS In search of a better aspirin: Suppression of intestinal polyposis by targeted inhibition of cyclooxygenase-2. Gastroen-terology 1997; 113: 1039.
21. Oshima M, Dinchuk JE, Kargman SL, et al: Suppression of intes-tinal polyposis in Apcδ716knockout mice by inhibition of
cyclooxy-genase 2 (COX-2). Cell 1996; 87: 803.
22. Sansbury LB, Millikan RC, Schroder JC, Moorman PG et al. Use of non steroidal antiinflammatory drugs and risks of colon cancer in a population-based case-control study of African Americans and whites. American Journal of Epidemiology 2005; 162: 6. 23. Tsuji M, Dubois RN: Alterations in cellular adhesion and
apop-tosis in epithelial cells overexpressing prostaglandin endoperoxide synthase Cell 1995;(2) 83: 493.
24. Sun Y, Tang XM, Half E, Kuo MT. Cyclooxygenose-2 overex-pression reduces apoptotic susceptibility by inhibiting the cytoch-rome c dependent apoptotic pathway in human colon cancer cells. Cancer Research 2002; 62: 6323-8.
25. Sun BC, Zhao XL, Zhang SW, et al. Sulindac induces apoptosis and protects against colon carcinoma in mice. World J Gastroen-terol 2005; 14; 11(18): 2822-6.
26. Slattery ML, Neuhausen SL, Hoffman M, Caan B. Dietary cal-cium, vitamin D, VDR genotypes and colorectal cancer. Int J Can-cer 2004; 20; 111 (5): 750-6.
27. Koornstra JJ, Rijcken FEM, Oldenhuis CNAM, et al. Sulindac In-hibits beta–catenin expression in normal-appearing colon of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and familial adenoma-tous polyposis patiens. Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention 2005; 14: 1608-12.
28. Terrym MB, Neugut AI, Mansukhani M, waye Jet al. Tobacco, al-cohol, and p53 overexpression in early colorectal neolasia. BMC Cancer 2003; 3: 29.
29. Kronberg O. Polyps of the large intestine. In: Gastroenterology and Hepatology. Porro GB, Cremer M, Krejs G et al. Toronto 1999; 343.
30. Michell RJ, Ferrington SM, Dunlop MG and H Campbell. Mis-match repair genes hMLH1 and hMSH2 and colorectal cancer. Am J Epidemiol 2002; 156: 885-902.
31. Eaden A, Abrams KR, Maybery JF. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a metaanalysis. Gut 2001; 48: 526-35. 32. Lakatos L, Mester G, Erdelyi Z, et al. Risk factors for ulcerative
colitis-associated colorectal cancer in a Hungrian cohort of patients with ulcerative colitis; results of a population-based study. Inflamm Bowel Dis 2006; 12:(3) 205-11.
33. Banwich DR, Linchtenstein GR, Traber PG: Cancer in inflam-matory bowel disease. Med Clin North Am 1994; 78: 1399-412. 34. Otake S, Takeda H, Suzuki Y, Fukui t et al. Association of
vis-ceral fat accumulation and plasma adiponectin with colorectal ade-noma: Evidence for Participation of Insulin Resistance, Clinical Cancer Research 2005; 11, 3642-6.
35. Wei EK, Giovannuchi E. Fuchs CS, Willett WC et al. Low plasma adiponectin levels and risk of colorectal cancer in men: A prospec-tive study. Journal of the National Cancer Institude, 2005; 97: 22. 36. Keku TO, Lund PK, Glako J, Simmons JG et al. Insulin
resistan-ce, apoptosis and colorectal adenoma risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 1489: 2076-81.
37. Pollock CB, Shirasawa S, Sasazuki T et al. Oncogenic K-RAS is recuired to maintain changes in cytoskeletal organisation adhesion and motility in color cells. Cancer Res 2005; 65 (4), 1244-50. 38. Chung DC, Rustgi AK. DNA mismatch repair and cancer.
Gast-roenterology 1995; 109: 685.
39. Lynch HT and Chapelle AD. Genetic susceptibility to non polipo-sis colorectal cancer. J Med Genetic 1999; 36; 801-18.
40. Ahnen DJ. Genetics of colon cancer. West J Med 1991; 154: 700-5. 41. Rustgi AK Hereditary gastrointestinal polyposis and nonpolyposis
syndromes. N Engl J Med 1994: 331: 1694.
42. Rodriguiz-Bigas MD, Boland CR, Hamilton SR, et al. A National cancer ›nstitute workshop on hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: Meeting highlights and Bethesda guidelines. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 1758.
