Ülseratif kolit olgularında inflamatuvar aktivitenin değerlendirilmesinde hızlı fekal kalprotektin testinin değeri

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

İÇ HASTALIKLARI

ANABİLİM DALI

ÜLSERATİF KOLİT OLGULARINDA

İNFLAMATUVAR AKTİVİTENİN

DEĞERLENDİRİLMESİNDE HIZLI FEKAL

KALPROTEKTİN TESTİNİN DEĞERİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Yalçın TAYMEZ

TEŞEKKÜR

Eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerini benimle paylaşarak yetişmemde büyük pay sahibi olan, çok değerli tez yöneticim sayın Prof. Dr. Ahmet TEZEL’e, değerli öğretim üyelerime, uzmanlarıma, asistan arkadaşlarıma teşekkür vesaygılarımı sunarım.

Beni bu günlere getiren annem, babam ve her zaman yanımda olan, desteğini esirgemeyen eşime teşekkürü borç bilirim. Bu çalışmayı 2013/20 no’lu proje ile destekleyen TÜBAP komisyonuna teşekkür ederim.

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ

GENEL BİLGİLER

ÜLSERATİF KOLİT TANIMI ... 3

EPİDEMİYOLOJİ ... 3

PATOGENEZ ... 6

ÜLSERATİF KOLİT KLİNİK ÖZELLİKLER ... 10

ÜLSERATİF KOLİTİN TANISI ... 11

ÜLSERATİF KOLİTTE HASTALIK AKTİVİTESİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ ... 12

ÜLSERATİF KOLİTİN TEDAVİSİ ... 18

GEREÇ VE YÖNTEMLER

BULGULAR

TARTIŞMA

SONUÇLAR

ÖZET

SUMMARY

KAYNAKLAR

EKLER

SİMGE VE KISALTMALAR

CRP : C- Reaktif Protein

ESH : Eritrosit Sedimantasyon Hızı GİS : Gastrointestinal Sistem HB :Hemoglobin

Hs-CRP :High Sensitivity C-Reactive Protein IBH :İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı IEL : Intraepitelyal Lenfosit

Ig :İmmunglobulin

IL : İnterlökin

NSAİİ :Nonsteroid Antiinflamatuvar İlaç

P-ANCA : Perinükleer Antinötrofilik Stoplazmik Antikor TLR :Toll-like Reseptor

TNF : Tümör Nekroz Faktör ÜK :Ülseratif Kolit

WBC :White Blood Cells

5-ASA :5- Aminosalisilik Asit 6- MP : 6- Merkaptopürin

1

GİRİŞ VE AMAÇ

Ülseratif Kolit (ÜK) aktivasyon ve remisyon dönemleriyle seyreden, etyolojisi bilinmeyen kolonon kronik inflamatuvar hastalığıdır. Etyopatogenezi tam olarak aydınlatılamamış olmakla birlikte insidans ve prevelansı coğrafi bölge ve etnik yapıya göre farklılık göstermektedir. Cinsiyetler arasında belirgin fark yoktur. Herhangi bir yaşta başlayabilir ancak en sık 2 - 3. dekadda rastlanır. ÜK’in klasik semptomları ishal, acil dışkılama hissi, karın ağrısı ve kanlı dışkılamadır.

Hastalık aktivitesi; klinik (ör. dışkılama sayısı, dışkıda kan, sistemik toksisite belirtileri vb), endoskopik indeksi (ör: Rahcmilewitz vb.) ya da ikisini birlikte kullanımı ( ör. Mayo indeksi vb) ile değerlendirilir. Bunun yanında eritrosit sedimentasyon hızı (ESH), C-reaktif protein (CRP), hemoglobin, trombosit, fekal kalprotektin gibi belirteçler yardımcı olarak kullanılır. Son yıllarda dışkıda kalprotektin düzeyi tayini basit ve kolay erişlebilir bir test olması ve sonuçların mukozal patoloji ile paralellik göstermesi nedeniyle giderek daha fazla kullanıma girmiştir. Fekal kalprotektin düzeyi, diğer inflamasyon nedenlerinden etkilenmediğinden ESH ve CRP gibi sistemik inflamatuvar belirteçlere kıyasla intestinal inflamasyonda daha kullanışlıdır.

1980 yılında granülositlerden ilk izole edildiğinde L1 protein adı verilen kalprotektin daha sonra kalsiyuma bağlanıp antimikrobiyal etkisinin tanınması ile şimdiki adıyla anılmaya başlanmıştır. Kalprotektin nötrofil sitozol proteinlerinin %50-60’nı oluşturmaktadır ve hücre aktivasyonu veya ölümü sırasında açığa çıkmaktadır. Dışkı ile atıldıktan sonra yaklaşık 7 gün stabil kalabilmektedir. Fekal kalprotektin immünmodülatör, antimikrobiyal ve antiproliferatif özellikleri olan, kalsiyum bağlayıcı, nötrofilik sitozolik bir proteindir. İntestinal

2

inflamasyonun saptanması ve izlenmesinde kullanılabilecek basit, ucuz, duyarlı, özgül ve girişimsel olmayan bir yöntemdir(1).

Çalışmamızda, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Gastroenteroloji Bilim Dalı tarafından takip edilen ÜK hastalarının, inflamatuvar aktivitelerinin değerlendirilmesinde “ Hızlı fekal kalprotektin” testinin başarısını saptamayı amaçladık.

3

GENEL BİLGİLER

ÜLSERATİF KOLİT TANIMI

Ülseratif kolit (ÜK) rektumdan başlayarak proksimale doğru yayılan, kesintisiz mukozal inflamasyon ile giden, relaps ve remisyonlarla seyreden kronik idiyopatik inflamatuvar bir barsak hastalığıdır (2).

EPİDEMİYOLOJİ

Ülseratif kolit insidans ve prevalansı coğrafi bölgelere, etnik grup ve ırklara, sosyoekonomik gruplara göre farklılıklar göstermektedir. ÜK insidansı, Kuzey Avrupa ve Kuzey Amerika ve İskandinav ülkelerinde sık görülürken, Güney Afrika, Asya, Güney Avrupa ve Orta doğu’da seyrek görülmektedir. Amerika ve Avrupa’dan bildirilen verilere göre insidans 8.8-19.6/100000 arasında değişmektedir (3). Ülkemizde İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı (İBH) Derneği’nin verilerine göre insidans 4.1/100000 olarak bildirilmiştir (4).Trakya bölgesinden yapılan bir çalışmada ise insidans, 0.69/100000, prevalans kentsel kesimlerde daha fazla olmak üzere 4.9/100000 bulunmuştur (5). Yine ülkemizde yapılan epidemiyolojik araştırmada İBH insidansının Kuzey ve Batı Avrupa'dan daha az, Ortadoğu insidansına yakın olduğu bildirilmiştir (6).

Hastalık başlangıcı yaş dağılımı bimodal olup en fazla insidans adolesan ve genç erişkinde (15-25 yaş) görülürken, daha küçük pik beşinci ve altıncı dekadlar (55-65 yaş) arasındadır (7). ÜK’de tüm yaş gruplarında cinsiyet ayrımı göze çarpmamaktadır(3).

4

ETYOLOJİSİ

Ülseratif kolit etyolojisi tam olarak bilinmeyen multifaktöryel bir hastalıktır. Ancak genetik, çevresel ve mikrobik faktörlerin etkili olduğu düşünülmektedir.

Genetik Faktörler

Aile öyküsü hastalığın gelişmesinde önemli risk faktörlerinden biridir. Olguların birinci derece akrabalarında ÜK olasılığı %5.7-15.5 olarak tespit edilmiştir. Akrabalar arasında hastalığın tipi, davranış paterni ve ekstraintestinal semptomlar büyük ölçüde benzerlik göstermektedir (8). İkizlerle yapılan çalışmalar da genetik faktörlerin rolünü desteklemektedir. Yapılan çalışmalarda monozigotik ikizlerde hastalık rastlanma oranı (%13-20) dizigotik ikizlere (%2-3) göre daha fazladır (9,10).

Ülseratif kolitten sorumlu genlerin saptanması için çok sayıda çalışma yapılmaktadır. Genetik geçişin basit Mendeliyan karakterde olmayıp, karmaşık birçok geni ilgilendiren biçimde olduğu düşünülmektedir. Kromozom 16,12,6,14,5,19,1 ve 3 ile inflamatuvar barsak hastalıkları (İBH) arasında bağlantılar saptanmış olup, bunlar IBD 1-9 genleri olarak adlandırılmıştır (11).Özellikle 12. kromozomdaki lokusun ÜK ile ciddi bir ilişkisi olduğu düşünülmektedir. ÜK ile çeşitli HLA grupları arasında ilişki vardır. ÜK hastalarında HLA-DRBl*1502 aleli ile pozitif, DR B1*0103 aleli ile negatif bir ilişki saptanmıştır (8).Son zamanlarda yapılan “genomwide ” çalışmalarında 1p31 kromozomunda lokalize IL23 R geni gibi yeni genler de sorumlu tutulmaktadır (12).Yapılan başka bir çalışma ÜK’e yatkınlık ile insan çoklu ilaç direnci 1 (MDR1) geninin C3435T polimorfizmini ilişkilendirmiştir (13).

Çevresel Faktörler

Ülseratif kolit ile ilişkili en iyi tanımlanan çevresel faktör sigara içimidir. ÜK’li hastalar arasında sigara kullanım insidansı genel popülasyondan daha azdır. Birçok çalışma ÜK’in sigara içmeyenlerde sigara içenlerden daha yaygın olduğunu göstermiştir; bu ilişki genetik yapı ve cinsiyetten bağımsızdır. Ayrıca sigarayı bırakma ÜK ortaya çıkışını provoke etmektedir, hastalığın nüksünü arttırmakta, tedaviyi güçleştirmektedir.

Apendektominin ÜK gelişimine karşı koruyucu olduğu ileri sürülmektedir. On yedi çalışmayı içeren bir metaanalizde apendektominin ÜK gelişme riskini %69 azalttığı gösterilmiştir (15).

Topluma dayalı bir çalışmada oral kontraseptif kullanıcıları arasında ÜK’de hafif artış olduğu gösterilmiştir. Ancak bu ilişki sosyal sınıf ve sigara içimi değerlendirildikten sonra anlamsız bulunmuştur (16).

5

İnflamatuvar bağırsak hastalığı ile diyet arasında ilişki olduğu güçlü şekilde düşünülmektedir. Rafine şeker, yağ asitleri, çikolata, kahve ve alkol, fast food tipi hazır beslenme, tahıl ve hububatlar, diş macunu, bebek mamaları kullanımı ile ÜK gelişimi ile ilişkisi saptanan diyet faktörleridir. Meyve, sebze ve lif tüketimi İBH’lı olgular arasında düşük bulunmuştur. Ayrıca anne sütünün hem ÜK hem de Crohn hastalığı için koruyucu olduğu saptanmıştır (17).

Hijyen ÜK gelişimini etkileyen diğer bir çevresel faktördür. ÜK gelişmiş ülkelerde gelişmemiş ülkelere göre daha sıktır. Aynı zamanda kentsel alanlarda yaşayanlarda kırsal alanlara göre daha fazla oranda rastlanmaktadır. Bu epidemiyolojik bulgular hijyenin rolünü desteklemektedir (3).

Remisyon dönemindeki hastalarda nonsteroid anti-inflamatuvar ilaçların (NSAİİ) relapsı tetiklediği bulunmuştur. Bununla birlikte bu ilaçların hastalığın çıkışına mı yoksa kötüleşmesine mi neden olduğuna dair güçlü klinik kanıtlar yoktur (18). NSAİİ’lar intestinal permeabiliteyi arttırarak, mukus yapısını değiştirerek ve araşidonik asit metabolizmasında COX yolunu inhibe edip, bu metabolizmayı Lipooksijenaz ve dolayısıyla LT-B4 yolağına çevirdikleri, bu şekilde inflamasyonu arttırdıkları düşünülmektedir (19).

Mikrobiyolojik Faktörler

Ülseratif kolitin patogenezinde mikobakteriyum ve viral ajanlar gibi birçok enfeksiyöz organizma gösterilmekle birlikte ÜK’li hastalardan spesifik infektif organizma izole edilememiştir ve bu nedenle hastalığın tek bir yaygın enfeksiyon ajanından ortaya çıkması olası değildir. ÜK’li hastalarda bifidobakteri ve laktobasiller genellikle yoktur(20). Birçok klinik ve deneysel gözlemde ÜK’in patogenezinde normal intestinal floranın bileşenlerinin kronik inflamatuar durumun gelişmesini başlatabileceği veya katkıda bulunabileceği bildirilmiştir (21). Çalışmalar deneysel kolit modellerinde ve aktif ÜK olan hastalarda bakteriyel çeşitlilikte ( diversity) örneğin; anaerobik bakteri ve lactobasillus spp sayısında azalma olduğunu göstermiştir (22). Bu disbiosis olarak tanımlanmaktadır.

PATOGENEZ

Epitelyal Bariyer

İnflamatuvar barsak hastalıklarında mukozal immun sistemin mukozal immun sistem ilk defans basamağını epitelyal bariyer oluşturmaktadır. Mukozadan sekrete edilen mukus,

6

salgısal IgA, trefoil peptidler, glikoproteinler, fosfolipidler, glikokaliks epitelyum üzerinde bir örtü oluşturur, mikroorganizmaların hücre membranlarına bağlanmasını engeller, diğer taraftan mukozayı kimyasal hasara karşı da korur (23). ÜK inflame ve noninflame mukozada geçirgenliğin arttığı gösterilmiştir. Lümendeki antijenik yapıların geçirgenliği artmış epitelden kolaylıkla altındaki immun alana geçmesi ile inflamatuvar süreç başlar. Goblet hücreleri epitelyum defansında önemli rol oynayan hücreler olup, mukozal onarımı da sağlarlar. Ayrıca İBH’da mukus üretiminde de defektler saptanmıştır (24).

Doğal İmmun Yanıt

Önceleri İBH patogenezinde edinsel immun yanıt üzerinde sıkça durulurken, son zamanlarda doğal immun yanıtın da patogenezde önemli rol oynadığı fark edilmiştir. İntestinal epitel hücrelerinde yer alan yapısal reseptörlerden “Toll-like receptors” (TLR) önemli bir aileyi oluşturur. TLR uyarılması ile NFkB aktivasyonu olur ve inflamatuvar sitokin kaskadı başlar. NFkB’nin aktivasyonu ile İBH patogenezinde rol oynayan bir dizi sitokin (IL-1b, TNF, IL-6, IL-8), adhezyon molekülleri, CD40, CD80 gibi moleküller sentezlenir. Bu moleküller bir taraftan nötrofilleri ortama davet ederken, diğer taraftan adaptif immun oluşumuna yardım ederler. ÜK olgularında intestinal epitel hücrelerinde TLR4 ve TLR9 ekspresyonun arttığı gösterilmiştir. TLR9 ile nötrofiller için kemotaktan olan IL8 sitokini sekresyonu da artar (25).

Edinsel İmmun Yanıt

Humoral immünite: İnflamasyonlu kolonda histolojik olarak plazma hücresi sayısının belirgin olarak arttığı görülmektedir. Bu artış antikor sınıfları içinde en yüksek patojenik potansiyele sahip olan IgG sentezindeki artışı da içerir. ÜK’te IgG sentezindeki artış IgG1 ve IgG3 alt sınıflarında bildirilmektedir (26). İBH’da artan IgG sentezi poliklonal uyaranı gösterebilir; ancak serum antikor titreleri klinik parametrelerle ilişkili değildir (27).

Ülseratif kolitin otoimmün bir hastalık olduğu kavramı tiroid hastalığı, diyabet ve pernisiyöz anemi gibi diğer otoimmün hastalıklarla artan birlikteliği ile desteklenmektedir. ÜK olan hastaların lenfositler, RNA, düz kas, gastrik parietal hücre ve tiroid antijenlerine yönelik farklı otoantikorları vardır(27). En iyi karakterize edilen intestinal otoantijen normal kolonik epitelde bulunan 40 kd büyüklüğündeki epitelyal antijendir (28). Bu otoantijen ÜK’li hastanın inflamasyonlu kolonik mukozasından ayrışan IgG tarafından tanınır. Bu 40 kd’lik proteine antikor tepkisi ÜK’e özgü görünmektedir. Bu otoantijen deride, safra kanalında,

7

gözlerde, eklemlerde ve sıklıkla ÜK’in ekstraintestinal bulgularının yer aldığı alanlarda bulunan antijenlerle aynı epitopu paylaşır (28).

Dikkat çeken bir otoantikor perinükleer antinötrofilik sitoplazmik antikor (pANCA)’ dır. Bu otoantikor ÜK’li hastaların %60-85’inde vardır (29). pANCA titre düzeyi hastalık aktivitesi ile ilişkili değildir, ancak uzun süreli remisyonu olan hastalarda veya en az 10 yıllık hastalığı olup kolektomi uygulanan hastalarda azalabilir. Çalışmalar pANCA’nın daha agresif hastalık gidişatı ve ÜK’li hastalarda ileal kese-anal anastomozu (IPAA) takiben poşit gelişimi ile ilişkili olabileceğini bildirmiştir (30).

Hücresel immünite: ÜK’te hücre aracılı immünitede de bozukluk saptanabilir. Mukozal T hücreleri anatomik olarak iki farklı gruba ayrılabilir; lamina propria lenfositleri ve intraepitelyal lenfositler (IEL). Lamina propriadaki immün hücreler T hücreler, B hücreleri, makrofajlar ve dentritik hücre karışımından oluşur. En yaygın immün hücreler IgA sekrete eden plazma hücreleridir (31).ÜK’li hastalarda IEL’lerin sayısı normaldir veya azalmıştır. Bu hücrelerin çoğu CD8+ hücrelerdir ve IEL’lerin fonksiyonu iyi karakterize edilmemiştir. Sitotoksik oldukları ve lokal immün tepkiyi suprese etmede aktif olabilecekleri bildirilmektedir. Çalışmalar lamina propriadaki ve epiteldeki mukozal T hücreleri ile periferik kan T hücreleri reseptör içeriğinin aktif İBH’da bozulduğunu göstermiştir (31).Aktif ÜK’li hastalarda monositler ve mukozal makrofajların aşırı üretimi sözkonusudur. ÜK’li hastanın inflamasyonlu mukozasında granülosit infiltrasyonu artmıştır (31,32).

PATOLOJİ

Makroskopik Tanı Özellikleri

Ülseratif kolitte rezeksiyon parçasının makroskopik incelenmesinde klasik olarak atlamalı alanlar olmaksızın diffüz ve devamlı inflamasyonun varlığına rastlanır. ÜK’de ilgili ve normal mukozaya arasındaki keskin bir geçiş mevcuttur (Tablo 2). Mukoza gevşek granüler görünüme sahip olup, yüzeyel ülserler mevcuttur. Şiddetli olgularda bu ülserler komşu mukozaya zarar verebilir veya muscularis mukozaya kadar penetre olabilir. Yaygın ülserasyon varlığı enflamatuvar psödopoliplere yol açabilir ve bu durum sigmoid ve inen kolonda yaygındır ancak rektumda ise nadirdir.

Sıradışı inflamasyon paternleri backwish ileit, çekal yama ve rektumun korunması şeklindedir. Rektumun korunmasına; tedavi edilmemiş çocuklarda ( %30), fulminan kolitli erişkinlerde ( %13) veya topikal veya sistemik tedavi alanlarda ( %44) rastlanır. Distal hastalığı olan hastaların %75’inde kesintili periappendisial inflamasyon teşhis edilmiştir.

8

Backwish ileitis tablosuna ise; hastaların %20’sinde geniş kolitli veya çekal tutulum olmayan primar ilial mukozal inflamasyonda saptanır. Dokunun fibrozisle iyileştiği uzun süreli olan ÜK’li vakalarda tutulum mukoza veya submukozada sınırlanır. Fibrozis gelişimi vakaların %3.2 ile %11.2’sinde darlığa neden olur (33).

Tablo 1.İnflamatuvar bağırsak hastalığında makroskopik tanı özellikleri(33)

ÜK Crohn

GIS lokalizasyon özellikle kolon ve rektum tüm GIS ileum back-wish ileit dışında yok genellikle tutar

kolon sol> sağ sağ>sol

rektum sıklıkla tutar genellikle az

GIS dağılım diffuz segmental

ülser yüzeyel ülserler derin lineer ülserler

psödopolip sık nadir

Arnavut kaldırımı paterni var yok

derin fissür fulminan kolit hariç yok var

fistül fulminan kolit hariç yok var

mukozal atrofi belirgin minimal

duvar kalınlığı normal artmış

yağlanma yok var

darlıklar sık değil var

skip lezyonlar yok var

ÜK: Ülseratif kolit,GİS: Gastrointestinal sistem.

Mikroskopik tanı özellikleri: ÜK kronik inflamatuvar infiltratın mukoza ile

sınırlandığı bir tablodur. Kriptik dallanma ve atrofiyle beraber bozuk kript mimarisi ve irreguler villus yapısı, Crohn vakalarına göre yüksek oranda saptanır (%27-71 ve %12). Bu hastalık fissürlerin olmaması ile karakterizedir. Fulminan ÜK’lilerde ülser muscularis propriaya kadar uzanabilir. İnflamatuvar infiltrat yaygın veya sürekli karakterde olup yoğunluk değişimleri veya atlamalı lezyonlar yoktur ve inflamasyonun şiddeti rektuma doğru karakteristik olarak artar.

İnflamatuvar infiltrat nötrofil, plazma hücresi ve lenfositlerden oluşur. Kript abseleri olarak tanımlanan kript epitelinin içinde nötrofil varlığına ÜK’de Crohn’a göre daha fazla rastlanır ( Tablo 2). Plazma hücreleri kript tabanı ve muskularis mukoza tabakası arasında baskın şekilde görülmektedir(bazal plazmasitozis). Bu özellik ÜK ve diğer enfeksiyöz kolitlerin birbirinden ayrışmasında önemlidir. Eozinofillerin sayısı değişkendir. Lamina propriada plazma hücreleri ve lenfosit sayısında artış, kriptlerde dallanma ve kriptit kronik inflamatuvar barsak hastalıkları ve non-kronik inflamatuvar barsak hastalıklarından ayırt etmede önemlidir.

9

İnflamasyon epitelde müsin tükenmesi neden olabilir. Enflamatuar aktivitenin derecesine bağlı olarak yüzey aşınmış olabilir. Kroniklik özellikleri ise şunlardır; paneth hücre metaplazisi (özellikle sol taraflı kolit), inflamatuar psödopoliplerde varlığı, muskularis mukoza hipertrofisi ve nadiren teşhis edilen submukozal fibrosis.

İnflamatuvar bağırsak hastalığının güçlü belirleyicisi bazal plasmasitozis varlığıdır. ÜK yaygın mikroskopik özellikleri arasında; kript atrofisi villöz mukoza yüzey, yüzeysel erozyonlar, yüzey epitelinin nötrofiller ile infiltrasyonu vardır. Epiteloid granulom varlığına ise Cronh’nda rastlanılır.Tüm bu özelliklere hastalığın başlangıcında rastlanılmamakla birlikte hastaların %20’sinde ilk kolit belirtilerinden yaklaşık 2 hafta içinde kript yüzeyinde bozulmalar saptanır. Bazal plazmositoz ilk hastalık bulgularından olup %38 hastada saptanabilir (33). Az sayıdaki hastada muskularis propria o kadar zarar görür ki, perforasyon ve perikolonik abseler meydana gelir. Muskularis proprianın ve nöral pleksusların fekal materyale maruz kalması nöromusküler fonksiyonların tamamen durmasına yol açabilir. Bu şekilde kolonun progresif olarak genişleyip gangrenöz hale gelmesine ‘toksik megakolon’ denir (34).

Tablo 2.İnflamatuvar bağırsak hastalığında mikroskopik tanı özellikleri

ÜK Crohn

kript mimarisinde düzensizlik diffuz ve devamlı fokal-devamsız

kronik inflamasyon diffuz ve devamlı

proksimalde azalır fokal-devamsız değişken yama sık değil sık lokalizasyon yüzeyel transmukozal bazen submukozada transmural

serozit fulminan kolit hariç yok var

lenfoid agregat mukoza ve submukozada sık Transmural sık

granulom kriptik rüptür hariç yok var

akut inflamasyon diffüz ve devamlı fokal-devamsız

kript abseleri sık nadir

kriptik epitelyal polimorfizm diffuz fokal

müsin tükenmesi var nadir, hafif

nöronal hiperplazi nadir sık

musküler hipertrofi yok var

paneth hücre metaplazisi var nadir

pilor bezi metaplazisi nadir var

10

ÜLSERATİF KOLİTİN KLİNİK ÖZELLİKLERİ

Ülseratif kolit farklı klinik tabloları olan kronik bir hastalıktır. Hastalığın klinik seyrinin ve klinik tablosunun saptanması, uygulanacak olan tıbbi veya cerrahi tedavilerin planlanması ve farklı subgrup hastaların takip stratejilerinin belirlenmesi için gereklidir. ÜK’in şiddeti genellikle hastalığın kolondaki yayılımına paralellik gösterir. ÜK; kolonda hastalığın tutulum yerine göre sınıflandırılır. ÜK sadece rektumu tutar ise (distal 10-20 santimetreye sınırlıdır) ülseratif proktit olarak adlandırılır. ÜK, splenik fleksura distaline sınırlı ise sol taraf koliti, splenik fleksuranın proksimalindeki kolon segmentini de kapsar ise yaygın kolit (ekstansif), hepatik fleksuranın proksimali veya tüm kolon tutulur ise pankolit olarak adlandırılır (35,36).

Ülseratif kolit klinik seyrine ve klinik özelliklerine göre de sınıflandırılmaktadır. Bu sınıflamada ÜK kronik intermittan, kronik devamlı ve akut fulminan tip olmak üzere üçe ayrılır. İlk atağı takiben hastaların %40-65’i intermittan bir seyir; %5-10’u kronik aralıksız bir seyir izler. %10’dan fazla hasta ise sonunda kolektomi gerektiren çok şiddetli bir ilk atak ile prezente olurlar. ÜK’in en sık gözlenen kronik intermittan formunda hastalık haftalar, aylar süren ataklar ile seyreder (37-40).

Ülseratif kolitin tipik semptomu kanlı ve mukuslu dışkılama olup, hastaların %90-95’inde görülür. Sadece rektum tutulumu olan hastalarda kan dışkının üzerindedir ve hemoroidal kanama ile karışabilir. Rektumun proksimalinde tutulum varsa kan dışkıyla karışık olur. Diyare daima olmaz, rektum tutulumlu olan hastalarda kabızlık ya da sert dışkılama olabilir. Aktif hastalıkta diyare olur, kan mukus ile birliktedir. Nokturnal diyare vardır. Postprandiyal diyare, acil dışkılama hissi inkontinans ve tenezm olabilir. ÜK’li hastalarda karın ağrısı sık görülen bir semptom değildir, aktif hastalıkta karın alt kadranında rahatsızlık hissi görülür, şiddetli ataklar sırasında bulantı, kusma, kilo kaybı olabilir. Hafif ve orta şiddette hastalıkta karın rahat, barsak sesleri ve rektal tuşe normaldir. Şiddetli atak sırasında karında hassasiyet, taşikardi, ateş solukluk, oral mukozada kandida, aftöz ülserler, ödem bulunabilir. Kronik hastalıkta tırnaklarda çomaklaşma görülebilir (41-43).

Komplikasyonlar ve Ekstraintestinal Bulgular

Ülseratif kolit, klinik gidişi esnasında erken ve geç dönemde, lokal veya sistemik bir dizi komplikasyonlara neden olabilir.

Lokal komplikasyonlar; perforasyon, toksik megakolon, striktür, perianal lezyonlar, masif kanama, psödopolipler, displazi ve kolon kanseridir. Toksik megakolon pankolitli

11

hastalarda ve hastalığın başlangıç dönemindeki akut ciddi ataklar sırasında meydana gelir, sepsis benzeri klinik tablo ile birlikte kolonik dilatasyon vardır. Transvers kolon çapı >6 cm’dir. Perforasyon sıklıkla toksik megakolona eşlik eder. Displazi ileride kolon kanseri gelişebileceği için önemlidir. Hastalığı erken yaşta başlayan pankolitlilerde, hastalık yaşı 8-10 yılı aştığında kolon kanseri görülme riski normal popülasyona göre artar. Perianal lezyonlar(fissür, abse, hemoroid), striktürve masif kanama nadiren görülür (44-46).

Ülseratif kolit sadece kolona sınırlı olmayıp diğer organ ve sistemleri etkileyen sistemik bir hastalıktır. Genel olarak İBH olgularında %20-40 gibi yüksek bir oranlara varan ekstraintestinal bulgular saptanabilir. Ekstraintestinal bulgular kolondaki inflamatuvar aktivite ile bağlantılı olabildiği gibi ( örneğin; periferik artropati, eritema nodozumvb), aktiviteden tamamen bağımsız da olabilirler (örneğin; primer sklerozan kolanjit, sakroileit vb). Aktivite ile paralellik gösterenler kolonik hastalığın tedavisi ile kaybolurken, diğerleri kendi özelliklerine göre tedavi edilmelidirler. Aktiviteden bağımsız gidiş gösteren grup ise kolonik hastalıktan önce ortaya çıkabildiği gibi, medikal ve cerrahi tedaviden etkilenmezler. ÜK olgularında görülen ekstraintestinal bulgular Tablo 3‘de gösterilmektedir (47).

Tablo 3. Ekstra intestinal bulgular

Hepatobiliyer

 Yağlı karaciğer, otoimmün hepatit, primer sklerozan kolanjit, perikolanjit Lokomotor

 Sakroileit, periferik artropatiler Oküler

 Üveit, episklerit, konjuktivit Dermatolojik

 Pyoderma gangrenozum, eritema nodozum, Sweet sendromu Genitoüriner

Vasküler ve hematolojik Kardiyak

Pulmoner

Endokrin ve metabolik

ÜLSERATİF KOLİTİN TANISI

Ülseratif kolitte tanı yöntemleri ile hastalığın yaygınlığı, aktivitesi ve komplikasyonları belirlenebilmektedir. Ayrıntılı anamnez ve fizik muayeneden sonra gayta tetkikleri, biyokimyasal testler, gastrointestinal endoskopik muayene ve histopatolojik inceleme ile tanı konulur. Hastanın anamnezi alınırken dışkılama sıklığı, dışkıda kan-mukus varlığı, kilo kaybı, dışkının kıvamı, dışkının miktarı, ağrılı dışkılama, dışkılama sonrası

12

rahatlama hissinin olup olmadığı, ekstra intestinal bulguların bulunup bulunmadığı, seyahat öyküsü, dışkının pis kokulu olup olmadığı, ailede ÜK varlığı ayrıntılı olarak sorgulanmalıdır. Tam kan sayımı, sedimantasyon hızı, CRP, p-ANCA, dışkı kültürü, dışkıda parazit ve C. difficile toksin A incelemesi, özel durumlarda kolon biyopsisinde Sitomegalovirüs (CMV) aranması gibi tetkikler önem taşımaktadır. Gerekiyorsa ultrasonografi, bilgisayarlı tomografi, manyetik rezonans gibi radyolojik incelemeler yapılmalıdır. Tanısal testler içinde en değerlisi kolonoskopi ve kolondan alınan biyopsinin histopatolojik olarak incelenmesidir Biyopsi kript apseleri ve kript dallanmaları, gland atrofisi ve goblet hücrelerinde musin kaybı gibi kronik değişiklikleri açığa çıkarabilir (48). Hastalığın distalden proksimale doğru atlamadan devamlı bir tutulum seyretmesi, endoskopik görüntüde tipik vasküler görünümün kaybolması, frajilite, granülarite ve ülserasyonların izlenmesi tipik özelliğidir. ÜK'in en erken endoskopik bulguları diffüz eritemin oluşması ve rektal mukozada normalde görülen submukozal ince vasküler yapıların kaybolmasıdır. Genellikle mukoza eritemli, ödemli ve granüler yapıdadır. Hastalığın şiddeti arttıkça mukozada ülserler oluşmaya başlar. Kolonda haustrasyon kaybı olur. Psödopolipler görülebilir. Tutulum rektumdan başlayıp proksimale doğru ilerler ve tutulumun keskin bir sınırla sonlandığı yerin proksimali tamamen normal iken distali tamamen inflamasyonludur (49). ÜK Montreal sınıflamasında tutulum yerlerine göre başlıca 4 tipe ayrılır. Distal tipte rektum ve sigmoid kolon tutulmuştur. Sol tipte splenik fleksurayı aşmayacak şekilde sigmoid kolonun proksimalide tutulmuştur. Ekstensif tipte inflamasyon splenik fleksuranın proksimaline doğru ilerler ancak tüm kolon tutulmaz. Pankolitte ise tüm kolon tutulmuştur.

Tablo 4. Montreal sınıflaması (50)

E1 (proktit) Rektum ile sınırlı inflamasyon

E2 (sol taraflı;distal) Splenik fleksura ile sınırlı inflamasyon

E3 (pankolit) Splenik fleksuranın proksimalini de kapsayan inflamasyon

S0 (remisyon) Semptom yok

S1 (hafif) Günde 4 kez ya da daha az sayıda dışkılama, sistemik belirtiler yok,

inflamatuvar belirteçler normal

S2 (ılımlı/orta) Günde 4 kez dışkılama, sistemik belirtiler minimum

S3 (şiddetli)

Günde 6 kez ya da daha fazla sayıda dışkılama, nabız sayısı ≥90, vücut sıcaklığı ≥37.5°C, hemoglobin konsantrasyonu <10.5 g/dl, eritrosit sedimentasyon hızı ≥30 mm/h

*Sınıflandırma hastalığı organ tutulumundaki yaygınlığı (E;extent) ve klinik şiddeti(S;severity) gösteren iki ölçüt üzerinden yapılmaktadır.

ÜLSERATİF KOLİTTE HASTALIK AKTİVİTESİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ

Ülseratif kolitte hastalık aktivitesinin değerlendirilmesi tedavinin düzenlenmesi, tedaviye yanıtın değerlendirilmesi ve relaps riski olan kolektomi gerektirecek, remisyona

13

girebilecek hastaları önceden tahmin etmemiz açısından büyük önem taşır. Hastalık aktivitesi klinik semptomlar, endoskopik, histopatolojik görüntü ve laboratuvar bulgularına bakılarak saptanmaya çalışılır. (51)

Klinik aktivite değerlendirilmesinde Truelove- Witts, Rachmilewitz, Powell-Tuck, Seo ve Mayo Klinik tarafından geliştirilen değişik indeksler kullanılmaktadır. Truelove-Witts kriterleri kolay hatırlanması bakımından klinik pratikte sık kullanılan bir skorlama sistemidir. Ancak bu sistemde hastanın mevcut klinik durumu ve kolonoskopik bulgularının değerlendirmeye dahil edilmemiş olması bir dezavantajdır. Mayo skorlama sistemi ise daha karışık olmasına karşın mevcut klinik tabloyu ve kolonoskopik bulguları da değerlendirmeye dahil etmektedir.

Tablo 5. Ülseratif kolit için Truelove- Witts klinik aktivite indeksi (52)

Hafif Orta Ağır

Dışkılama sayısı <4 /gün 4-6 /gün >6/gün

Dışkıda kan Yok, az miktarda Az-orta Fazla

Ateş Yok <37.5° C >37.5° C

Taşikardi Yok <90/dk >90/dk

Hemoglobin Normal-hafif anemi >7.5 gr/dl <7.5 gr/dl

Sedimentasyonhızı <30 mm/saat Hafif yüksek >30 mm/saat

Tablo 6. Ülseratif kolit için Mayo skorlama sistemi (53)

Dışkı paterni

Hastanın normal sayıda günlük dışkılaması 0

Normalden 1-2 fazla 1 Normalden 3-4 fazla 2 Normalden 5 fazla 3 Günlük en belirgin rektal kanama Yok 0

Yarısından az seferde görülen kan izleri 1

Çoğu seferde görülen kanama 2

Bütünüyle kan gelmesi 3

Endoskopi bulguları

Normal veya inaktif kolit 0

Hafifkolit;hafiffrajilite, eritem, vaskülaritede azalma 1 Orta kolit; frajilite, belirgin eritem, vaskülarite

kaybolmuş,erozyonlar mevcut 2

Ağır kolit; ülserasyonlar ve kendiliğinden kanamalar 3

Doktorun değerlendirmesi

Normal 0

Hafif kolit 1

Orta kolit 2

Ağır kolit 3

Ülseratif kolitte endoskopik aktivitenin klinik ve histolojik aktivite ile parallelik gösterdiği bilinmektedir. Endoskopik incelemede aktif olgularda kolon mukozasındaki ödem, hiperemi, granülasyon, frajilite, vasküler patern, yüzeyel küçük ülserasyonlar, erozyonlar,

14

kan,eksüda değerlendirilir. Tablo 8’de Rachmilewitz klinik ve endoskopik aktivite indeksleri

gösterilmektedir (54,55).

Tablo 7. Rachmilewitz klinik ve endoskopik aktivite indeksleri (54) Klinik aktivite indeksi Skor

Haftalık dışkılama sayısı

<18 0 18-35 1 36-60 2 >60 3 Kanlı dışkılama Yok 0 Az 2 Çok 4

Hastanın genel durumu

iyi 0 orta 1 kötü 2 Çok kötü 3 Karın ağrısı/kramp Yok 0 Hafif 1 Orta 2 Ağır 3 Ateş 37-38°C 0 >38°C 3 Ekstraintestinal komplikasyonlar İritis 3 Eritemanodosum 3 Artrit 3 Laboratuvar bulguları Sedimentasyon<50 mm/saat 1 Sedimentasyon> 50 mm/saat 2 Hemoglobin <10 gr/dl 3

15

Tablo8. Rachmilewitz endoskopik aktivite indeksi (54)

Endoskopik indeks skor Granülasyon Var 0 Yok 2 Vaskülerpatern Normal 0 Azalmış 1 Yok 2 Mukozada hassasiyet Yok 0 Dokunmayla kanama 2 Spontan kanama 4

Mukozal hasarlanma(mukus, fibrin, eksuda, erozyon, ülser)

Yok 0

Hafif 2

Şiddetli 4

Laboratuvar Bulguları ve İnflamatuvar Aktivite İle İlişkisi

Kolonoskopi bugüne dek mukozal iyileşmenin değerlendirilmesi için kullanılan altın standart yöntem olmuştur. Ancak pahalı, invazif ve bazı riskleri taşıyan bir inceleme yöntemi olması nedeniyle son yıllarda mukozal inflamasyonu gösteren non-invazif ve ucuz belirteçler için araştırmalar yoğun bir şekilde devam etmektedir. İdeal belirtecin sadece endoskopik iyileşme ile değil, subklinik/mikroskopik inflamasyon ile korelasyon göstermesi gerektiği düşünülmektedir.

Eritrosit sedimantasyon hızı (ESH):ESH klinik durumdaki değişikliklere çok duyarlı

bir belirteç olmayıp seviyenin normale dönmesi klinik durumun düzelmesinden birkaç gün sonra gecikmeli olarak gerçekleşir. Bu yüzden ESH hastalık aktivitesi için çok kaba bir belirteç olarak kabul edilmektedir. ÜK hastalarında yapılan çalışmalarda ESH’nin klinik, endoskopik ve histolojik aktivite ile iyi korelasyon gösterdiği bildirilmiştir (56,57).

C reaktif protein (CRP):CRP ağırlıklı olarak karaciğer tarafından üretilen bir akut

faz reaktanı olup yapımı inflamasyon yerinden salınan IL-6, TNF-α ve IL-1β aracılığıyla tetiklenmektedir. CRP birçok inflamatuar hastalığının aktivitesini değerlendirmek için kullanılan bir belirteç olup karaciğer tarafından üretildiği için karaciğer yetmezliği olmadığı müddetçe inflamasyon şiddetini doğru orantılı bir şekilde göstermektedir (58,59). CRP’nin yarı ömrü yaklaşık 19 saattir ve inflamasyon varlığında üretimi hemen artmaktadır. Uyarının

16

ortadan kalkmasıyla da serum düzeyleri hızlı bir şekilde normal seviyelere dönmektedir. Crohn hastalığında olduğu kadar olmasa da, CRP’nin ÜK hastalarında hastalık akitivitesi ile korelasyon gösterdiği bildirilmiştir. Yapılan bir çalışmada CRP düzeyinin klinik akitivite skoru ve endoskopik aktivite ile korele olduğu ancak histolojik inflamasyon derecesiyle korelasyon göstermediği gözlenmiştir (60). İBH hastaları üzerinde yapılan başka çalışmalarda CRP’nin klinik aktivite indeksi, radioaktif madde ile işaretlenmiş dışkı granulosit ekskresyonu ve dışkı kalprotektin ile korele olduğu gösterilmiştir (61,62).

“High-senstivity” CRP (hsCRP):İnflamatuvar barsak hastalarında hsCRP ile ilgili

çok çalışma bulunmamaktadır. hsCRP ile ilgili çalışmalar daha çok ateroskleroz üzerinde olmakla beraber, düşük dereceli inflamasyonu göstermede çok değerli bir belirteç olduğu kanıtlanmıştır. 2006 yılında yapılan bir çalışmada, hsCRP ve İBH aktivite skorları arasındaki korelasyon araştırılmıştır (63). 90 Crohn hastalığı hastası ve 70 ÜK hastasının dahil edildiği bu çalışmada hsCRP’nin hastalık akitivitesi ile korelasyon göstermediği ancak hsCRP’deki düşüş miktarının tedaviye yanıtı değerlendirmek için kullanılabileceği belirtilmiştir. Çocuklarda yapılan bir başka çalışmada aktif hastalığı olup CRP düzeyi normal sınırlarda olan hastalarda hsCRP ölçümünün ek bir katkı sağlamadığı bildirilmiştir (64). Yapılan bir çalışmada hsCRP’nin 0,023 mg/dL’lik bir “cut-off” değeriyle fonksiyonel barsak hastalığını %100 duyarlılık ve %67 özgüllükle İBH’lerdenayırabildiği gösterilmiştir (65).

Fekal kalprotektin: Kalprotektin, ağırlıklı olarak nötrofillerden salınan, kalsiyum ve

çinko bağlayıcı sitozolik bir proteindir. İlk olarak 1980 yılında Fagerhol ve arkadaşları tarafından tanımlanmış olan kalprotektin; L1 proteini, MRP-8/14, calgranulin ve kistik fibrozis antijeni olarak da bilinir (66).Kalprotektin nötrofillerdeki total proteinin yaklaşık %5’ini ve nötrofil sitozolündeki çözünebilir proteinlerin %60’ını oluşturur. Nötrofil akışının bir göstergesi olan kalprotektin pek çok inflamatuvar olayda artış göstermektedir (67). Monosit ve aktive makrofajlardan da salınabildiği gibi (68); kemik iliği hücreleri, keratinize ve non-keratinize skuamöz epitel, bazı mukoza epitel hücreleri, mikrovasküler endotel hücreleri ve fibroblastlar da genellikle bir aktivasyon sonucunda kalprotektin üretebilirler (69). S100 protein ailesine ait olan kalprotektin, S100A8 ve S100A9 isimli 2 kalsiyum bağlayıcı proteinin heterodimeri olan 36-kDa ağırlığında bir protein olup (70); 14-kDa ağırlığında iki ağır zincir (MRP14) ve 8 kDa ağırlığında bir hafif zincirden (MRP8) oluşmaktadır (71). Kalprotektin subünitelerini kodlayan genler kromozom 1q21’de yer

17

almaktadır (72). İçeriğindeki çinko bağlayan sekanslar sayesinde antibakteriyel etkinlik gösterir (73). Çinko şelasyonu kalprotektinin histidinden zengin bölgeleri aracılığıyla olur (74). Fekalkalprotektinin hem bakteriostatik hem de fungostatik özellikleri vardır (75). Apopitozu tetiklediği ve kemotaktik aktiviteleri olduğu gösterilmiştir (69).

Artmış kalprotektin düzeyleri, serum CRP düzeyi gibi inflamatuvar belirteçlerle birlikte inflamasyonun iyi bir göstergesidir ve nötrofil göçünün eşlik ettiği durumlarda plazma, sinoviyal sıvı, idrar, beyin omurilik sıvısı, tükürük ve gaitada ölçülebilir (76,68). Sağlıklı erişkin erkeklerin plazmasında ölçülen kalprotektin düzeyleri sağlıklı kadınların plazma kalprotektin düzeylerinden daha yüksektir (77). Fekal kalprotektin konsantrasyonu normal plazma düzeyinin yaklaşık 6 katı olup sağlıklı erişkinlerde gaitada ölçülen kalprotektin (fekal kalprotektin) düzeyleri cinsiyet farkı gözetmemektedir (78,79).

Nötrofillerin transepitelyal göçü, mukozal yüzeylerde ve barsak lümeninde birikimi inflamasyon göstergesidir. Mukozadaki nötrofil infiltrasyonu hastalık aktivitesi, semptomları ve epitel hasarıyla doğru orantılıdır. Fekal kalprotektin miktarı, barsağa nötrofil göçüyle, ¹¹¹Indium işaretli lökositlerin fekal atılımıyla ve inflamasyonun şiddetiyle doğru orantılıdır (80-82). Fekal kalprotektinin oldukça yüksek bir tanısal değeri vardır; eğer fekal kalprotektin düzeyleri düşükse, organik intestinal hastalık görülmeme ihtimali yüksektir (75). İBH olan ÜK ve Crohn hastalığında endoskopik aktiviteyi değerlendirmek için kullanılan fekal kalprotektin, her iki hastalıkta da bu amaçla kullanılan tüm belirteçler arasında en iyi korelasyonu gösterendir (83). Fekal kalprotektinin inflamatuvar İBH’nı fonksiyonel gastrointestinal bozukluklardan ayırt etmede kullanılan güvenilir bir test olup İBH aktivitesini de yansıtmaktadır (84,85). Şüpheli İBH vakalarının başlangıç incelemeleri sırasında yapılan fekal kalprotektin düzeyi tayininin endoskopi gereksinimini belirleyen faydalı bir tarama tetkiki olduğu gösterilmiştir (1). Fekal kalprotektin; barsak mukozasında inflamatuvar hücrelerin varlığını yansıtır, endoskopide saptanan mukozal lezyonlarla ve inflamasyonun histolojik derecelendirmesiyle ilişkilidir. Fekal kalprotektin düzeyleri düşükse alt gastrointestinal sistemde inflamasyon olma ihtimali düşüktür (86).Tibble ve arkadaşları tarafından 602 kişiyi kapsayan çalışmada fekal kalprotektinin organik hastalıkları belirlemedeki sensitivitesi %89, spesifitesi %79 olarak saptanmıştır (87).VonRoon ve arkadaşları tarafından yapılan metaanalizde İBH tanısında fekalkalprotektin CRP, ESH, anti-saccharomycescerevisiae antikor, p-ANCA’ ya göre daha üstün bulunmuştur (88).Opere olmuş 13 hastayı kapsayan başka bir çalışmada da operasyondan 2 ay sonra fekal kalprotektin düzeylerinin normale gerilediği, 2 aydan sonra fekal kalprotektin düzeyinde yükselmenin

18

hastalık nüksüne işaret ettiğini gösterilmiştir(89).Fekal kalprotektinin kolon kaynaklı bakteriyel yıkıma karşı dirençli olduğu, dışkıda, oda sıcaklığında bir hafta süreyle stabil olduğu ve ticari ELISA kiti kullanılarak beş gramdan az miktardaki dışkıda bile ölçülebileceği belirtilmiştir (90).Fekal kalprotektin analizinde 1994 yılından beri ELISA yöntemi kullanılmakta olup, son yıllarda ELISA’dan çok daha kısa sürede kantitatif sonuç veren hızlı test klinik kullanıma girmiştir (91). Crohn hastalığı olan çocuklarda fekal kalprotektinin ELISA ve hızlı test ile ölçüldüğü bir çalışmada her iki testin performansı birbirine yakın bulunmuştur. Hızlı testte yüksek fekal kalprotektin değerleri için fazla dilüsyon gerektiğinden, hızlı test ile ELISA testi arasındaki uyum normal ve hafif yüksek sonuçlarda daha belirgindir (86). Kantitatif hızlı test ile ELISA testi ülseratif kolit hastalarında da iyi korelasyon göstermektedir (83).

ÜLSERATİF KOLİTİN TEDAVİSİ

Ülseratif kolitte tedavideki amaç inflamasyonu azaltarak semptomları ortadan kaldırmak, klinik olarak hastalığı remisyonda tutmak, olası komplikasyonları önlemek ve hastanın sosyal yaşamında normale dönmesini sağlamak olmalıdır. Bu amaçla medikal, nütrisyonel ve gereklilik halinde cerrahi tedaviler uygulanabilir. Her hasta için standart bir tedavi yöntemi olmayıp hastanın yakınmalarına, hastalığın dağılımına ve şiddetine göre tedavi şeması değişmektedir.

Aminosalsilik Asit Preparatları

Hafif ve orta derecede ÜK’in asıl tedavisini oral veya topikal olarak kullanılabilen sülfasalazin ve diğer 5-aminosalsilik asit (5-ASA) ajanları oluşturur. Bu ajanlar ÜK’te remisyonun indüklenmesinde ve sürdürülmesinde etkilidir. Sülfasalazin orjinalinde eklem ve kolonik mukozanın hastalıklarında hem antibakteryel hem de antiinflamatuvar tedavi oluşturulması esnasında keşfedilmiştir. Sülfasalazinin aktive olması için 5-ASA’nın kolon içindeki bakteriler tarafından lizis ile serbestleştirilmesi gerekir. Sülfasalazin esas olarak kolonik hastalığı bulunanlarda etkili olur (92). Yan etkileri arasında baş ağrısı, anoreksiya, bulantı ve deri reaksiyonları vardır. Diğer yan etkileri de geçici oligospermi, perikardit, pankreatit, agranülositoz, interstisyel nefrit ve hemolitik anemidir. Sülfasalazin kullanan hastalara folik asit verilmelidir. 5-ASA bileşiğinin daha yeni şekilleri de vardır. Mesalazin(Pentasa, 4g/gün, bölünmüş dozlarda; Asacol, 2,4-4,8 g/gün bölünmüş dozlarda),olsalazalin (Dipentum 1-2 g/gün, bölünmüş dozlarda) ve balsalazid (Colazal, 6,75

19

g/gün, bölünmüş dozlarda) veya topikal formlar (Canasa suppozituar 1000 mg/gün; Rowasaenema, 4g geceleri) bu yeni şekiller arasında yer alır. Bu yeni ilaçlar daha az yan etkiye neden olduklarından daha sık kullanılmaya başlanmışlardır (93).

Kortikosteroidler

Kortikosteroidler, topikal, oral veya intravenöz olarak kullanılabilirler. Aktif dönemde remisyon indüksiyonu için kullanılabilirler, ancak remisyon dönemlerinin sürdürülmesini sağlayamazlar, idame tedavisinde kullanılmazlar. Orta ve ağır şiddetteki hastalıkta ve 5-ASA

tedavisinden yanıt almayan hastalarda kullanılırlar. En sık prednizolon kullanılır ve başlangıç dozu 40-60 mg/gündür. Oral prednisolon tedavisiyle ÜK hastalarının% 60-70’ inde remisyon indüksiyonu sağlanır. Bir hafta içinde oral prednisolon tedavisine cevap vermeyen hastalar veya hastalığı daha şiddetli olanlar hastanede intravenöz kortikosteroid ile tedavi edilmelidirler (94).

Antibiyotikler

Antibiyotiklerin, ÜK aktif veya remisyon dönemlerindeki hastaların tedavilerinde herhangi bir rolü yoktur. Yalnızca poş iltihaplarında antibiyotik kullanımı gerekir. ÜK hastalarında kolektomiden veya ileal-poş-anal anastomozundan sonra hemen hemen üçte bir oranında poş iltihabı görülebilmektedir. Bu hastalarda genellikle metronidazol veya siprofloksasin tedavisine yanıt alınmaktadır (95).

İmmunomodülatörler

Azatioprin ve aktif metaboliti olan 6-merkaptopürin (6-MP) glukokortikoid bağımlı İBH’nda yaygın olarak kullanılan pürin analoglarıdır. Etkileri 3-4 haftada görülür. Azatioprin (2-3 mg/kg/gün) veya 6-MP (1-1,5 mg/kg/gün) ÜK hastalarının üçte ikisinden fazlasında

faydalı olmuştur. Yan etkileri pankreatit, bulantı, ateş, döküntü, kemik iliği supresyonu

(özellikle lökopeni) ve hepatittir. Azatiopurin/6-MP ile tedavi edilen hastalarda 4 kat fazla lenfoma gelişme riski vardır (94). Siklosporin hem selüler hem de humoral immün sistemlere inhibitör etki gösteren lipofilik bir peptittir. Azatioprin ve 6-MP’ ye göre daha hızlı başlangıçlı aktivasyonu vardır. Siklosporin, şiddetli ÜK’te günlük 2-4 mg/kg’dan intravenöz (İV) olarak verilir. İntravenöz glukokortikoid tedavisine refrakter ÜK hastalarının % 82’ sinde siklosporin ile tedaviye yanıt alınır. Siklosporin kolektomiye alternatif olabilir. Hipertansiyon, gingival hiperplazi, hipertrikozis, parestezi, tremor, baş ağrısı ve elektrolit anormallikleri

20

yaygın yan etkilerindendir. Takrolimus immünomodülatuvar özellikleri siklosporine benzeyen makrolid grubu bir antibiyotiktir. Siklosporinden 100 kat daha güçlü etkiye sahiptir. Emilimi için safra ya da mukozal bütünlüğe gereksinimi yoktur. Steroid bağımlı ya da refrakter ÜK hastalarında oldukça etkilidir. TNF-α intestinal inflamasyonun anahtar sitokini ve medyatörüdür. TNF-α ekspresyonu İBH’ nda artar. İnfliximab, anti TNF-α antikoru, İBH’nda kullanılabilen bir ajandır (96).

Cerrahi Tedavi

Yaygın tip kronik ÜK hastalarının neredeyse yarısına yakını hastalıklarının ilk 10 yılı cerrahi operasyon geçirmektedir. Morbidite acil proktolektomide % 40, zorunlu proktolektomide % 30, elektif proktolektomide % 20 oranındadır. Başlıca riskler, hemoraji, kontaminasyon, sepsis ve sinirsel hasardır. Operasyon tercihi genellikle ileal-poş-anal anastomoz olarak söylenebilir (97).

21

GEREÇ VE YÖNTEMLER

Çalışma için Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurul Başkanlığı’ndan 25.09.2013 tarihli 2013/138nolu karar ile izin alındı (Ek 1). Çalışmamıza, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı,Gastroenteroloji Bilim Dalı’nda Ocak 2014-Mayıs 2015 tarihleri arasında ayakta ve yatarak tedavi gören klinik, endoskopik, histopatolojik bulgularla ÜK tanısı almış 30’u aktif dönemde, 30’u remisyonda toplam 60 hasta alındı. Prospektif olarak planan çalışmaya katılan bütün hastalardan çalışma hakkında bilgi veren ve hastanın rızasının aldındığını belgeleyen “Bilgilendirilmiş Olur Formu” imzalatıldı (Ek 2). Finansal olarak Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projesi (TÜBAP) tarafından desteklendi (Proje no: TÜBAP- 2013-164) (Ek 3).

Değerlendirilmeye alınan ÜK hastalarının anatomik yaygınlığının belirtilmesinde Montreal sınıflaması (Tablo 9) kullanıldı. Olguların Mayo inflamatuvar aktivite skorlaması (Tablo 10) ve Rachmilewitz endoskopik aktivite skoruna (Tablo 11) göre aktif veya remisyonda olma durumları değerlendirildi. Mayo inflamatuvar aktivite skorlaması; hastaların günlük defekasyon sıklığı, rektal kanama, kolonoskopide mukozanın frajilite durumu ve klinisyenin değerlendirmesi puanlanarak hesaplandı. Rachmilewitz endoskopik aktivite skorları ise kolonoskopi esnasındaki mukozal( granülarite, frajilite, mukus üretimi, ülser), submukozal damar ağı durumu ve luminal değişiklikleri dikkate alınarak belirlendi.

22

Tablo 9.Montreal sınıflaması (49)

E1 (proktit) Rektum ile sınırlı inflamasyon

E2 (sol taraflı;distal) Splenik fleksura ile sınırlı inflamasyon

E3 (pankolit) Splenik fleksuranın proksimalini de kapasayan inflamasyon

S0 (remisyon) Semptom yok

S1 (hafif) Günde 4 kez ya da daha az sayıda dışkılama, sistemik belirtiler yok,

inflamatuvar belirteçler normal

S2 (ılımlı/orta) Günde 4 kez dışkılama, sistemik belirtiler minimum

S3 (şiddetli)

Günde 6 kez ya da daha fazla sayıda dışkılama, nabız sayısı ≥90, vücut sıcaklığı ≥37.5°C, hemoglobin konsantrasyonu <10.5 g/dl, eritrosit sedimentasyon hızı ≥30 mm/h

*Sınıflandırma hastalığı organ tutulumundaki yaygınlığı (E;extent) ve klinik şiddeti(S;severity) gösteren iki ölçüt üzerinden yapılmaktadır.

Tablo10.Mayo aktivite indeksi(52)

Dışkı paterni

Hastanın normal sayıda günlük dışkılaması 0

Normalden 1-2 fazla 1 Normalden 3-4 fazla 2 Normalden 5 fazla 3 Günlük en belirgin rektal kanama Yok 0

Yarısından az seferde görülen kan izleri 1

Çoğu seferde görülen kanama 2

Bütünüyle kan gelmesi 3

Endoskopi bulguları

Normal veya inaktif kolit 0

Hafifkolit;hafif frajilite, eritem, vaskülaritede azalma

1

Orta kolit; frajilite,belirgin eritem, vaskülarite kaybolmuş,erozyonlar mevcut

2

Ağır kolit; ülserasyonlar ve kendiliğinden kanamalar 3 Doktorun değerlendirmesi Normal 0 Hafif kolit 1 Orta kolit 2 Ağır kolit 3

23

Tablo 11. Rachmilewitz endoskopik indeksi(53)

Endoskopik indeks skor

Granülasyon Var 0 Yok 2 Vasküler patern Normal 0 Azalmış 1 Yok 2 Mukozada hassasiyet Yok 0 Dokunmayla kanama 2 Spontan kanama 4

Mukozal hasarlanma(mukus, fibrin, eksuda, erozyon, ülser)

Yok 0

Hafif 2

Şiddetli 4

Hastalık şiddetinin belirlenmesi için kullanılan biyokimyasal parametreler ; hemoglobin, beyaz küre, trombosit, CRP, ESH Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Eğitim Araştırma ve Uygulama Hastanesi merkez laboratuvarında çalışıldı.

Fekal kalprotektin düzeyinin belirlenmesinde Quantum Blue Calprotectin® BÜHLMANN hızlı kiti kullanıldı. Kullanılan kit fekal kalprotektin düzeyini 30-1000μg aralığında ölçmektedir.

Hastalardan endoskopi öncesi veya sonrası temiz gaita kaplarına gaita örnekleri alındı. Alınan gaita örnekleri aynı gün ya da ekstraksiyon yapıldıktan sonra 2-8 ᵒC’de en fazla 6 gün muhafaza edilip, çalışıldı. Gaita örneği spatül yardımı ile hazırlama kitindeki tüpün oluk şekilde ayrılmış kısmına dolduruldu. Tüpe 4 ml ekstraksiyon solüsyonundan pipetlendi. Her örnek için boş aynı işlevi gören başka bir tüp alındı ve içerisine 450 μl ekstraksiyon solüsyonundan pipetlendi. Ekstraksiyon tüpünün içerisinde bulunan homojen karışımın üst kısmından 50’şer μl örnek alındı ve içerisine 450 μl ekstraksiyon solüsyonu koyulan tüpe pipetlendi. 5 dakika 3.000 g devirde tüpler santrifüjlendi. Böylece örnekler1:10 oranında dilüe

24

edilmiş oldu. Santifüjden sonra test kasetine 60 μl alarak kullanım klavuzuna uygun olarak çalıştırılan Quantum Blue Reader cihazında ölçümler yapıldı.

VERİLERİN ANALİZİ

Verilerin analizi için, Trakya üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik Anabilim Dalı’na ait SPSS 20.0 (Lisans No: 10240642) paket programı kullanılmıştır. Değişkenlerin dağılımının normal dağılıma uygun olup olmadığı Kolmogorov Smirnov ve Shapiro Wilk testleriyle araştırıldı. Tanımlayıcı istatistikler sürekli değişkenler için ortalama ± standart sapma veya ortanca (Medyan) (minimum-maksimum) olarak kategorik değişkenler ise frekans ve (%) şeklinde gösterilmiştir.

Analizler sonucu “Demografik Veriler” için; kategorik değişkenlerde frekans ve (%) şeklinde, sürekli değişkenlerde ise ortalama ± standart sapma veya ortanca (minimum-maksimum) şeklinde veriler verilmiştir. Fekal kalprotektin için kesim değeri, eğri altındaki alan, duyarlılık ve özgüllük değerlerinin hesaplanması için ROC analizi yapılmıştır. Sürekli değişkenler arasındaki korelasyon analizi gerçekleştirilirken ise, normal dağılıma uygunsuzluk sebebi ile, Spearman Korelasyon Analizi uygulandı.

25

BULGULAR

Çalışmamıza Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı’nda ayaktan ve yatarak tedavi gören ülseratif kolit tanısı almış, çalışmaya katılmayı kabul eden 30’u (%50) “aktif” , 30 ‘u (%50) “inaktif” dönemdeki toplam 60 olgu alınmıştır.

Yapılan tanımlayıcı istatistiki analizler, bu iki temel grup gözetilerek yapılmış olup, tablo ve yorumlar bu doğrultuda verilmiştir.

Çalışmaya katılan hastaların yaş ortalamalarına bakılacak olursa; “Aktif” dönemdeki hastalarda yaş ortalaması 45.40 ( ss ± 13.13) olup; medyan yaş 46.5, minimum yaş 18, maksimum yaş ise 66 olarak görülmektedir. Buna karşılık “İnaktif” dönemdeki hastalarda yaş ortalaması ise 44.90 ( ss ± 13.37) olup; medyan yaş 44.5, minimum yaş 24, maksimum yaş ise 80 olarak görülmektedir.

Çalışmaya dahil edilen “Aktif” dönemdeki 30 hastanın 24’ü (%80) erkek, 6’sı (%20) kadın hastalardan oluşmaktadır. “İnaktif” dönemdeki 30 hastanın ise 18’i (%60) erkek, 12’si (%40) ise kadındır. Çalışmaya katılan olguların demografik özellikleri Tablo 12’de görülmektedir.

26

Tablo 12. Aktif ve inaktif dönemdeki olguların genel demografik özellikleri

Demografik veriler Aktif İnaktif

n 30 30 Yaş (ort/ss) (medyan-min-max) 45.40 (±13.13) (46.5–18-66) 44.9 (±13.37) (44.5-24-80) Cinsiyet (f/%) Erkek Kadın 24 (80.0) 18 (60) 6 (20.0) 12 (40)

“Aktif” dönemdeki 30 hastanın Montreal sınıflamasına göre lokalizasyon bilgileri ise şu şekildedir; 18 hasta (%60) E1 lokalizasyonlu, 8 hasta (%26.7) E2 lokalizasyonlu, 4 hasta (%13.3) ise E3 lokalizasyonlu ÜK hastasıdır. “İnaktif” dönemdeki 30 hastanın lokalizasyon bilgileri ise şu şekildedir; 22 hasta (%73.3) E1 lokalizasyonlu, 8 hasta (%26.7) ise E2 lokalizasyonlu ÜK hastasıdır. Bu bulgulara ek olarak “İnaktif” dönemdeki hastalardan hiçbirinde E3 lokalizasyonuna sahip ÜK görülmemiştir.

Tablo 13. Aktif ve inaktif dönemdeki olguların Montreal sınıflamasına göre dağılımları

Lokalizasyon Aktif İnaktif

n 30 30 Lokalizasyon (f/%) E1 E2 E3 18 (60.0) 22 (73.3) 8 (26.7) 8 (26.7) 4 (13.3) -

Çalışmaya dahil edilen hastaların “Aktif” – “İnaktif” kategorilerinden hangisine dahil edileceğini belirlemek üzerine Mayove Rachmilewitz Skorlamaları kullanılmış olup bu skorlamalara ait tanımlayıcı istatistiki veriler Tablo 14’da verilmiştir.

27

Tablo 14. Aktif dönemdeki olgularda Mayo inflamatuvar aktivite skorlarının ve Rachmilewitz endoskopik aktivite skorlarının değerlendirilmesi

“Aktif” dönemdeki 30 hastada, Mayo Skorlaması ortalaması 8.40 ( ss ± 1.85) olup; medyan skor değeri 8, minimum skor 4, maksimum skor ise 12 olarak görülmektedir. Yine “Aktif” dönemdeki 30 hastada, Rachmilewitz Skorlaması ortalaması 8.60 ( ss ± 1.85) olup; medyan skor değeri 9, minimum skor 4, maksimum skor ise 12 olarak görülmektedir.

Tablo 15. İnaktif dönemdeki olgularda Mayo inflamatuvar aktivite skorlarının ve Rachmilewitz endoskopik aktivite skorlarının değerlendirilmesi

“İnaktif” dönemdeki 30 hastada, Mayo Skorlaması ortalaması 1.27 ( ss ± 1.08) olup; medyan skor değeri 1, minimum skor 0, maksimum skor ise 3 olarak görülmektedir. Yine “İnaktif” dönemdeki 30 hastada, , Rachmilewitz Skorlaması ortalaması 1.37 ( ss ± 0.89) olup; medyan skor değeri 1, minimum skor 0, maksimum skor ise 3 olarak görülmektedir.

Çalışmaya katılan aktif ve inaktif dönemdeki olguların CRP, lökosit(WBC), hemoglobin(HB), platelet(PLT) ve ESR’nin ölçümleri Tablo 16’de gösterilmiştir.

Aktif Dönemdeki Ülseratif Kolit Hastaları

Skorlama n Ortalama s.s Medyan Minimum Maksimum Mayo

Skorlaması 30 8.40 1.85 8.00 4 12 Rachmilewitz

Skorlaması 30 8.60 1.85 9.00 4 12

İnaktif Dönemdeki Ülseratif Kolit Hastaları

Skorlama n Ortalama s.s Medyan Minimum Maksimum Mayo

Skorlaması 30 1.27 1.08 1.00 0 3 Rachmilewitz

28

Tablo 16. Aktif ve inaktif dönemdeki olgularda laboratuvar parametrelerinin değerlendirilmesi

CRP: C- Reaktif Protein,WBC: White Blood Cells,HB: Hemoglobin,PLT:Trombosit,ESR:Sedimentasyon Hızı.

Katılımcılardan kaydedilmiş KALPROTEKTİN değerlerine göre yapılmış tanımlayıcı istatistiki veriler ise şu şekildedir;

Tablo 17. Aktif ve inaktif dönemdeki olguların fekal kalprotektin düzeyleri Kalprotektin(μg/g) Aktif n= 30 İnaktif n=30 Kalprotektin (ort/ss) (medyan-min-max) 753.17 (±207.67) (771-419-1000) 52.10 (±28.94) (41.5-30-149)

“Aktif” dönemdeki 30 hastada, KALPROTEKTİN ortalaması 753.17μg/g ( ss ± 207.67) olup; medyan KALPROTEKTİN değeri 771.0μg/g, minimum KALPROTEKTİN μg/g 419, maksimum KALPROTEKTİN ise 1000 μg/g olarak görülmektedir.

Aktif Dönemdeki Ülseratif Kolit Hastaları Laboratuvar

Değerleri n Ortalama S.S Medyan Minimum Maksimum

CRP 30 5.72 6.60 3.55 0.24 29.60

WBC 30 10453 4608 10360 4490 28.630

HB 30 11.82 1.90 11.65 8.7 15.6

PLT 30 392900 139911 391000 21000 871000

ESR 30 52.07 27.05 43.5 15 123

İnaktif Dönemdeki Ülseratif Kolit Hastaları Laboratuvar

Değerleri n Ortalama S.S Medyan Minimum Maksimum

CRP 30 0.71 0.72 0.34 0.22 3.40

WBC 30 8046 2206 7660 4730 14300

HB 30 12.96 2.17 12.85 8.5 17.7

PLT 30 314466 89794 293500 182000 565000

29

“İnaktif” dönemdeki 30 hastada ise, KALPROTEKTİN ortalaması 52.10μg/g ( ss ± 28.94) olup; medyan KALPROTEKTİN değeri 41.50μg/g, minimum CALPROTECTİN 30μg/g, maksimum KALPROTEKTİN ise 149 μg/g olarak görülmektedir.

Olguların kaydedilmiş KALPROTEKTİN değerleri, cut-off değerleri sırasıyla 50-100-150-250 olarak belirlenip “50 ve üzeri / 50 altı”, “100 ve üzeri / 100 altı”, “150 ve üzeri / 150 altı”, “250 ve üzeri / 250 altı” şeklinde dört farklı yeni parametre olarak kodlanmış, kodlanan bu parametrelerin tanımlayıcı istatistiki verileri araştırılmıştır. Buna ek olarak bu parametreler dahilinde “Sensitivite” -“Spesifite” ve “Negatif/Pozitif Prediktif Değerler” çapraz tablolar aracılığı ile hesaplanmıştır.

Elde edilen verilere göre çıkan sonuçlar şu şekildedir;

Tablo 18. Aktif ve inaktif olguların kalprotektin cut-off 50-100-150-250’ye göre dağılımları

Kalprotektin, cut-off 50 değerine göre yapılan analizde, “Aktif” dönemdeki 30 hastanın tamamının, yani 30 kişi (%100), kalprotektin değeri 50 ve üzerinde olan grupta yer aldığı gösterilmiştir. Buna karşın “İnaktif” dönemdeki 30 hastanın ise 10’u (%33) Kalprotektin değeri 50 ve üzerinde olan grupta yer alırken, 20’si (%66.7) Kalprotektin değeri 50’nin altında olan grupta yer aldığı görülmektedir.

Kalprotektin, cut-off 100 değerine göre yapılan analizde, “Aktif” dönemdeki 30 hastanın tamamının, yani 30 kişi (%100), Kalprotektin değeri 100 ve üzerinde olan grupta yer aldığı gösterilmiştir. Buna karşın “İnaktif” dönemdeki 30 hastanın ise 2’si (%6.7)

Kalprotektin cut-off Aktif n=30 İnaktif n=30 Kalprotektin cut-off “50” (f/%) Kalprotektin ≥ 50 Kalprotektin < 50 30 (100) 10 (33.3) - 20 (66.7) Kalprotektin cut-off “100” (f/%) Kalprotektin ≥ 100 Kalprotektin < 100 30 (100) 2 (6.7) - 28 (93.3) Calprotectin cut-off “150” (f/%) Kalprotektin ≥ 150 Kalprotektin < 150 30 (100) - - 30 (100) Kalprotektin cut-off “250” (f/%) Kalprotektin ≥ 250 kalprotektin < 250 30 (100) - - 30 (100)

30

Kalprotektin değeri 100 ve üzerinde olan grupta yer alırken, 28’i (%93.3) Kalprotektin değeri 100’ün altında olan grupta yer aldığı görülmektedir.

Kalprotektin, cut-off 150 değerine göre yapılan analizde, “Aktif” dönemdeki 30 hastanın tamamının, yani 30 kişi (%100), Kalprotektin değeri 150 ve üzerinde olan grupta yer aldığı gösterilmiştir. Buna karşın “İnaktif” dönemdeki 30 hastanın tamamının ise, yani 30 kişi (%100), Kalprotektin değeri 150’nin altında olan grupta yer aldığı görülmektedir.

Kalprotektin, cut-off 250 değerine göre yapılan analizde, “Aktif” dönemdeki 30 hastanın tamamının, yani 30 kişi (%100), Kalprotektin değeri 250 ve üzerinde olan grupta yer aldığı gösterilmiştir. Buna karşın “İnaktif” dönemdeki 30 hastanın tamamının ise, yani 30 kişi (%100), Kalprotektin değeri 250’nin altında olan grupta yer aldığı görülmektedir.

Olguların kaydedilmiş olan Kalprotektin değerleri, 50-100-150 ve 250 cut-off noktaları uyarınca, “Sensitivite” -“Spesifite” ve “Negatif/Pozitif Prediktif Değerler” gibi değerleri çapraz tablolar aracılığı hesaplanmış olup elde edilen sonuçlar tablolarda verilmiştir.

Sonuçlar şu şekildedir;

Tablo 19.Cut- off 50 ’ye göre sensitivite-spesifite-negatif/pozitif prediktif değerler

Pozitif prediktif değer*, Sensitivite**, negatif prediktif değer ***,spesifite****

Cut-Off 50 Hastalık Toplam

Aktif İnaktif Kalprotektin Cut – Off50 Kalprotektin ≥50 n 30 10 40 Satır yüzdesi 75,0%* 25,0% 100,0% Sütun Yüzdesi 100,0%** 33,3% 66,7% Kalprotektin <50 n 0 20 20 Satır yüzdesi 0,0% 100,0%*** 100,0% Sütun Yüzdesi 0,0% 66,7%**** 33,3% Total n _{30 30 60} Satır yüzdesi 50,0% 50,0% 100,0% Sütun Yüzdesi 100,0% 100,0% 100,0%

31

Tablo 20. Cut- off 100 ’e göre sensitivite-spesifite-negatif/pozitif prediktif değerler

Pozitif prediktif değer*, Sensitivite**, negatif prediktif değer ***,spesifite****

Tablo 21. Cut- off 150 ’ye göre sensitivite-spesifite-negatif/pozitif prediktif değerler

Pozitif prediktif değer*, Sensitivite**, negatif prediktif değer ***,spesifite****

Cut-Off 100 Hastalık Toplam Aktif İnaktif Kalprotektin Cut – Off 100 Kalprotektin ≥100 n 30 2 32 Satır yüzdesi 93,8%* 6,3% 100,0% Sütun Yüzdesi 100,0%** 6,7% 53,3% Kalprotektin <100 n 0 28 28 Satır yüzdesi 0,0% 100,0%*** 100,0% Sütun Yüzdesi 0,0% 93,3%**** 46,7% Total n 30 30 60 Satır yüzdesi 50,0% 50,0% 100,0% Sütun Yüzdesi 100,0% 100,0% 100,0%

Cut-off 150 Hastalık Toplam

Aktif İnaktif Kalprotektin Cut – off 150 Kalprotektin ≥150 n 30 0 30 Satır yüzdesi 100,0%* 0,0% 100,0% Sütun Yüzdesi 100,0%** 0,0% 50,0% Kalprotektin <150 n 0 30 30 Satır yüzdesi 0,0% 100,0%*** 100,0% Sütun Yüzdesi 0,0% 100,0%**** 50,0% TOTAL n 30 30 60 Satır yüzdesi 50,0% 50,0% 100,0% Sütun Yüzdesi 100,0% 100,0% 100,0%

32

Tablo 22. Cut- off 250 ’ye göre sensitivite-spesifite-negaatif/pozitif prediktif değerler

Pozitif prediktif değer*, Sensitivite**, negatif prediktif değer ***,spesifite****

Elde edilen analiz sonuçları ve çapraz tablolara göre 50-100-150 ve 250 cut-off değerleri için elde edilmiş “Sensitivite” -“Spesifite” ve “Negatif/Pozitif Prediktif Değerler” özetle Tablo 23’ de gösterilmektedir.

Tablo 23. Cut- off 50-100-150-250’ye göre sensitivite-spesifite-negaatif/pozitif prediktif değerler Cut-Off Değeri (μg/g) PPD (%) NPD(%) Sensitivite (%) Spesifite (%) Kalprotektin 50 75 100 100 66.7 100 93.8 100 100 93.3 150 100 100 100 100 250 100 100 100 100

Kalprotektin “CUT-OFF 50” değeri için; Sensitivite (Duyarlılık) %100, Spesifite %66.7 iken Pozitif Prediktif Değer %75 ve Negatif Prediktif Değer de %100 olarak hesaplanmıştır.

Cut-off 250 Hastalık Toplam

Aktif İnaktif Kalprotektin Cut – off 250 Kalprotektin ≥250 n 30 0 30 Satır yüzdesi 100,0%* 0,0% 100,0% Sütun Yüzdesi 100,0%** 0,0% 50,0% Kalprotektin <250 n 0 30 30 Satır yüzdesi 0,0% 100,0%*** 100,0% Sütun Yüzdesi 0,0% 100,0%**** 50,0% Total n 30 30 60 Satır yüzdesi 50,0% 50,0% 100,0% Sütun Yüzdesi 100,0% 100,0% 100,0%

33

Kalprotektin “CUT-OFF 100” değeri için; Sensitivite (Duyarlılık) %100, Spesifite %93.3 iken Pozitif Prediktif Değer %93.8 ve Negatif Prediktif Değer de %100 olarak hesaplanmıştır.

Kalprotektin “CUT-OFF 150” değeri için; Sensitivite (Duyarlılık) %100, Spesifite %100 iken Pozitif Prediktif Değer %100 ve Negatif Prediktif Değer de %100 olarak hesaplanmıştır.

Kalprotektin “CUT-OFF 250” değeri için; Sensitivite (Duyarlılık) %100, Spesifite %100 iken Pozitif Prediktif Değer %100 ve Negatif Prediktif Değer de %100 olarak hesaplanmıştır.

Olguların kalprotektin değerleri ile Rachmilewitz skoru, Mayo skoru ve CRP değerleri arasında korelasyon varlığını/yokluğunu sınamak için Spearman Korelasyon Analizi yapılmıştır. Elde edilen sonuçlar Tablo 24’ daki gibidir.

Tablo 24.Aktif ve inaktif ülseratif kolit olgularında kalprotektin değerlerinin Mayo skoru, Rachmilewitz skoru ve C- reaktif protein ile karşılaştırılması

CRP: C- reaktif protein.

Elde edilen sonuçlara göre; Aktif dönemdeki olgularda;

 Kalprotektin ve Rachmilewitz Skoru arasında p=0.05 anlamlılık düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı [r=0.415 p=0.022],

 Kalprotektin ve Mayo Skoru arasında p=0.05 anlamlılık düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı [r=0.459 p=0.011]

Kalprotektin / Aktif Hastalar

n R p

Rachmilewitz skoru 30 0.415* 0.022

Mayo skoru 30 0.459* 0.011

CRP 30 0.048 0.803

Kalprotektin / İnaktif Hastalar

n R p

Rachmilewitz skoru 30 0.453* 0.012

Mayo skoru 30 0.493** 0.006