Eş zamanlı böbrek ve pankreas naklinin son dönem
böbrek yetmezliği ile birlikte olan diyabet tedavisindeki yeri:
Olgu üzerinden tartışma ve yeni yaklaşımlar
İlhami Soykan Barlas,1 Ebru Asmaz,1 Ayşe Sinangil,2 Ahmet Vedat Çelik,2 Tevfik Ecder2
1İstanbul Bilim Üniversitesi, Şişli Florence Nightingale Hastanesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Böbrek Nakli Merkezi, İstanbul, Türkiye 2İstanbul Bilim Üniversitesi, Şişli Florence Nightingale Hastanesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Nefroloji Ünitesi, İstanbul, Türkiye
İletişim adresi: Dr. İlhami Soykan Barlas. İstanbul Bilim Üniversitesi, Şişli Florence Nightingale Hastanesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Böbrek Nakli Merkezi,
34394 Şişli, İstanbul, Türkiye. e-posta: soykanbarlas@yahoo.com
ABSTRACT
Type 1 diabetes, characterized with the loss of pancreatic islet cells and advanced with microvascular and macrovascular complications, is an autoimmune disease that can cause end stage renal failure. These patients have a chance to survive with hemodialysis and insulin therapy, but they may suffer from many co-morbidities and low quality of life. In this group of patients, simultaneous pancreas kidney transplantation is the only treatment modality that improves the quality and duration of life, providing normo-glycemic blood levels and dialysis-free life span. In this paper, we reviewed a simultaneous pancreas kidney transplanted case, the operation technique, treatment outcomes, and new trends.
Keywords: Diabetes; simultaneous kidney and pancreas transplantation; treatment.
Position of simultaneous kidney and pancreas transplantation in treatment of diabetes
accompanied with end-stage renal failure: case discussion and new approaches
ÖZ
Tip 1 diyabet, mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlarla ilerleyen hastayı son dönem böbrek yetmezliğine götürebilen, pankreas adacık hücrelerinin kaybıyla karakterize otoimmün bir hastalıktır. Diyaliz ve insülin tedavisi, bu hastalara yaşama şansı tanırken, düşük yaşam kalitesi ve ilerleyici komplikasyonlar hastaları en çok zorlayan etkenlerdir. Eş zamanlı pankreas-böbrek nakli, bu grup hastada, hastanın yaşam kalitesini ve süresini artıran, normoglisemik kan düzeyiyle diyalizden bağımsız yaşamı sağlayan en önemli tedavi yöntemidir. Bu yazıda, eş zamanlı pankreas-böbrek nakli gerçekleştirilen bir olguyu, ameliyat tekniğini, tedavi sonuçlarını ve yeni yaklaşımları değerlendirdik.
Anahtar sözcükler: Diyabet; eş zamanlı böbrek ve pankreas nakli; tedavi.
Ülkemizde diyabet, böbrek yetmezliğinin en önemli nedenidir.[1] Tip 1 diyabet hastalığı ise
çocuk-luk çağının en önemli otoimmün hastalığı olarak karşımıza çıkmaktadır. Amerika’da görülme sıklığı 100.000 çocukta 17 olarak açıklanmıştır.[2] Nöropati,
retinopati ve nefropati içeren mikrovasküler komp-likasyonlarla ilerleyen hastalıkta 20 yılın sonunda ölüm riski ise oldukça yüksektir ve %13 olarak bil-dirilmiştir.[3]
Eş zamanlı pankreas-böbrek (EPB) naklinin, diyabetik hastalarda yaşam kalitesini ve beklenen
yaşam süresini artırdığı gösterilmiştir.[4,5] 1966
yılın-da, William Kelly ve Richard Lillehei, diyabete bağlı böbrek yetmezliğinin tedavisinde, ilk kez pankreas ve böbrek naklini birlikte uygulamıştır.[6] Yüksek
morbidite ve mortalite ile giden erken dönemden sonra, cerrahi tekniğin ve immünsüpresif ilaçların gelişmesiyle bugün dünyada 32.000’den fazla EPB nakli gerçekleştirilmiştir.[7] Eş zamanlı
pankreas-böbrek nakli olan hastalarda pankreas greftinin yarı ömrünün 14 yılın üzerine çıktığını bildiren yayınlar mevcuttur.[8] Pankreas nakli olan hastalar üç grupta
değerlendirilir. Hastaların %80’ine yakın kısmı, EPB nakli uygulanmış hastalardır ve bu tekniğin yalnız böbrek nakli olmuş hastalara kıyasla uzun dönem hasta sağkalımına olumlu etkisi yapılan çalışma-larda gösterilmiştir.[9] Diğer bir hasta grubu, böbrek
naklinden sonra pankreas nakli olanlardır. Böbrek nakli olmuş ancak diyabete bağlı komplikasyonla-rın devam ettiği ya da ilerleyici olduğu hastalarda uygulanan tekniktir. Hastaların %15 kadarı bu gruba dahildir. Pankreas nakli olan hastalarda üçüncü bir grup ise kontrolsüz hipoglisemi atakları ya da ağır diyabetik komplikasyonlar gelişip, böbrek yetmezliği olmayanlarda uygulanan sadece pankreas nakli olan hasta grubudur ve bu hastalar pankreas nakli olanla-rın %5 kadaolanla-rını oluşturmaktadır.
OLGU SUNUMU
Kadavra böbrek bekleme listesinde bulunan tip 1 diyabete bağlı son dönem böbrek yetmezliği tanılı 30 yaşında kadın hastada tam görme kaybı ve inten-sif insülinle kontrol edilemeyen diyabet saptanması üzerine, hasta ile konuşulup rızası alınarak EPB nakli yapılmasına karar verildi. Uygun donör bulunması üzerine, ameliyata hazırlık amacıyla yatışı yapı-lan hastanın yapıyapı-lan laboratuvar incelemelerinde, açlık kan şekeri (AKŞ) 255 mg/dL, hemoglobin A1c (HbA1c) %7.8, kan üre azotu (BUN) 29 mg/dL, kreati-nin 6.1 mg/dL, kan proteinleri, karaciğer enzimleri ve diğer laboratuvar incelemeleri doğal olarak saptandı. Kardiyolojik, endokrinolojik ve nefrolojik incelemede ameliyata engel saptanmayan hasta, gerekli onamlar alındıktan sonra ameliyathaneye alındı.
Pankreas, duedonum ve dalağı içeren piyes, masa-da hazırlandı ve vericide internal iliyak ve eksternal iliyak damarları içeren ‘Y’ greft, piyesin superior mezenterik ve splenik arter damarlarına dikilerek arteriyel komponent uzatıldı ve anastomoza uygun hale getirildi. Hasta, anesteziyi takiben intraperi-toneal yaklaşımla EPB nakline uygun olarak hazır-landı. Sağ iliyak fossaya pankreas yerleştirilerek, hazırlanan arteriyel greft alıcının sağ ana iliyak arte-rine, portal ven ise ana iliyak vene anastomoz edildi. Yaklaşık sekiz saatlik soğuk iskemi süresinin ardın-dan piyesin yeniden kanlandırılmasını takiben dalak piyesten ayrılarak dışarı alındı. Pankreasın ekzokrin salgısı entero-vesikal anastomozla mesaneye drene edildi. Böbrek piyesi ise masada hazırlanarak sol iliyak fossaya yerleştirildi. Renal arter sol ana iliyak artere, renal ven ise sol ana iliyak vene anastomoze edilerek 11 saatlik soğuk iskemi süresinin sonunda böbrek yeniden kanlandırıldı. Üreter, double-J stent
yerleştirilmesini takiben, Lich-Gregoir tekniğiyle mesaneye anastomoz edildi.
Hastanın ameliyat sonrası birinci gününde, genel durum iyi, vital bulguları stabildi. Ameliyat sonrası dokuzuncu günde, AKŞ 100 mg/dL, BUN 14 mg/dL, kreatinin 0.9 mg/dL, amilaz 166 U/L, lipaz 99 U/L ve diğer laboratuvar bulguları doğal saptanan hasta şifa ile taburcu edildi. Ameliyat sonrası altıncı ay kontrolünde yapılan incelemelerde, AKŞ 91 mg/dL, HbA1c %5.3, BUN 22 mg/dL, kreatinin 1.1 mg/dL, Lipaz 45 U/L ve diğer laboratuvar bulguları doğal olarak saptandı. Hasta takipleri sırasında, idrar yolu enfeksiyonu tanısıyla ikinci ve dördüncü aylarda iki kez hastaneye yatırılarak tedavi edildi ve şifa ile taburcu edildi.
TARTIŞMA
Eş zamanlı pankreas-böbrek naklinin cerrahi tekniği uygulanan merkeze göre değişse de genellikle periton içi yerleşim tercih edilmektedir (Tablo 1). Greftin splenik ve superior mezenterik arterleri ‘Y’ greft ile ana ya da eksternal iliyak artere anasto-moz edilmekte, portal ven ise greftin venöz kanını genellikle eksternal iliyak ven aracılığıyla sistemik dolaşıma drene etmektedir. Portal venin superior mezenterik ven anastomozu ile portal sisteme drenajı bildirilmiş olsa da[11] uzun dönem sonuçları açısından
her iki yöntem arasında çok küçük farklar vardır.[12]
Pankreas ekzokrin salgısı, duodenal greft aracılığıyla vesikal ya da enterik olarak drene edilebilir. Enterik drenaj daha fizyolojik olmakla birlikte, erken dönem-de karın boşluğuna gerçekleşen duodönem-denal kaçakla-ra bağlı enfeksiyon ve sepsis gelişebilir ve cerkaçakla-rahi revizyon gerekir. Spetzler ve ark.,[13] 284
pankre-as nakil hpankre-astpankre-asının bulunduğu serilerinde, enterik anastomozlarda %6.3 oranında duodenal kaçak ve buna bağlı revizyon bildirmişlerdir. Mesaneye drenaj ise erken dönem komplikasyonlar açısından daha güvenli olmakla beraber, ameliyat sonrası dönemde sık tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonları ve hastaneye yatışlar oluşabilir ve buna bağlı olarak cerrahi reviz-yon gerekebilir.
Tablo 1. Eş zamanlı pankreas-böbrek naklinde alıcı seçim
kriterleri[10]
• İnsüline bağımlılık,
• Diyalize bağımlı hasta ya da kreatinin klirensi <15 mL/dk, • <50 yaş,
• Vücut kütle indeksi <30, • Diyabete bağlı komplikasyonlar,
• Cerrahi ve immünsüpesif tedaviyi tolere edebilmeli, • Potansiyel morbidite ve mortaliteyi anlayabilmeli.
Eş zamanlı pankreas-böbrek nakli olan hastalar-da, beş ve 10 yıllık sağkalım oranları sırasıyla %87 ve %70 olarak bildirilmiştir.[14] Tip 1 diyabetli
hastalar-daki bu oran, diyalize devam eden ve kadavra nakil bekleme listesindeki hasta gruplarına göre daha iyi-dir.[15] Pankreatik greft sağkalım oranları ise birinci
yılda %86, onuncu yılda %53 iken, böbrek sağkalım oranları birinci yılda >%95, onuncu yılda %60 olarak bildirilmiştir.[14] İlk bir yıldaki kayıpların cerrahi
komplikasyonlara, akut rejeksiyonlara ve enfeksiyon-lara bağlı olduğu düşünülmüştür. Hastada normogli-seminin sağlanması, diyabete bağlı metabolik bozuk-lukların önlenmesi ve diyalizden bağımsız yaşamın sağlanması ile yaşam kalitesinde artış sağlanmak-tadır. Smith ve ark.,[16] hastaların nakil öncesi ve
nakil sonrası yaşam kalitesini sorgulamış ve anlamlı oranda düzelme saptamışlardır. On beş yıllık takip sonrası Mora ve ark.[17] ise hastalarda uzun dönem
normogliseminin sağlandığını ve HbA1c düzeyle-rinin bu süre zarfında stabil seyrettiğini bildirmiş-lerdir. Serebrovasküler hastalıklar ve koroner arter hastalıkları gibi diyabetin makrovasküler kompli-kasyonları açısından EPB naklinin etkisinin daha çok progresyonu yavaşlatmak şeklinde olduğu düşü-nülmektedir. Retinopati gibi mikovasküler komp-likasyonlar ise tartışmalıdır. Yapılan çalışmalarda tam görme kaybının oluşmadığı hastalarda, retinal lezyonlarda düzelme ve ilerleme bildirilmiştir.[18,19] Eş
zamanlı pankreas-böbrek naklinin nefropati üzerine de olumlu etkileri bildirilmiştir. Fioretto ve ark.[20]
yaptıkları çalışmada on yıllık normoglisemik düze-yin böbrekteki glomerüler ve tübüler lezyonlar ile albüminürinin gerilemesini sağladığı bildirilmiştir.
Organ nakil merkezlerinde genellikle EPB nakil indüksiyonunda anti-timosit globulin, basiliximab ve alemtuzumab kullanılmaktadır.[21] İmmünsüpresif
tedavi protokolü, tacrolimus ve mikofenolat mofetile ilave olarak steroidli ya da steroidsiz protokollerdir ve nakil merkezleri bu tedavi protokolleri ile %90’a yaklaşan bir yıllık başarı oranları bildirmişlerdir.[22]
Kalsinörin inhibitörlerinin nefrotoksik ve pankreas üzerine olumsuz etkilerini azaltmak ve steroidin hiperglisemik etkisinden korunma amaçlı düşük doz kalsinörin inhibitörlü ya da steroidin erken kesilme-sini içeren belataceptli tedavi protokolleri üzerinde
çalışmalar bulunmaktadır.[23] Bizim merkezimizde
ise 1.5 mg/kg anti-timosit globulin indüksiyonuyla birlikte tacrolimus + mikofenolat mofetil + steroid protokolü uygulamaktayız.
Elli yaşın üzerindeki hastalara yapılan pankreas nakilleri yüksek morbidite ve mortaliteyle ilişkilen-dirildiğinden[24] ileri yaştaki hastalara pankreas
nak-linde çoğu merkez isteksiz davranmaktadır. Cerrahi tekniğin gelişmesi ve yeni immünsüpresif ajanlarla, ileri yaştaki hastalarda da başarılı sonuçlar bildiril-meye başlanmıştır. Siskind ve ark.[25] 2014 yılında
yayınladıkları 60 yaş üzerinde pankreas nakli olmuş 280 hastalık çalışmalarında, ileri ve genç yaş grup-larını ölüm sansürlü olarak değerlendirdiklerinde, beş yıllık hasta sağkalımında ve beş yıllık greft sağ kalımında anlamlı bir fark olmadığını bildirmişler-dir. Çalışma sayılarının artması ile daha çok ileri yaş diyabetik nefropatili hastanın EPB nakil adayı olaca-ğı öngörülmektedir.
Pankreas naklinin endikasyon grubu tip 1 diya-betik nefropatili hastalardır ve tip 2 diyadiya-betik olmak pek çok merkez tarafından kontraendikasyon olarak kabul edilir. Tip 1 diyabet, otoimmün aracılığı ile beta hücrelerinde hasar oluştuğu ve sonuçta insülin salgısının olmadığı tablo ile seyrederken, C-peptid pozitifliği ile birlikte olan tip 2 diyabet ise genetik yatkınlığa bağlı olarak kronik enflamasyon veya yüksek insüline bağlı insülin direnciyle oluşan has-talık tablosudur. Bugün Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde uygulanan EPB nakillerinin %8’i tip 2 diyabetlidir. Böbrek naklinden sonra pankreas nakli olan ve sadece pankreas nakli olan tip 2 diyabetli has-taların oranı ise sırasıyla %5 ve %1’dir.[26,27] Light ve
Barhyte’ın[28] 135 hastalık uzun dönem
çalışmaların-da hasta ve greft sağkalımınçalışmaların-da tip 1 ve tip 2 diyabet arasında anlamlı fark saptanmamıştır.Buna karşılık tip 2 diyabetli hastalarda yapılan EPB nakillerinin başarılı sonuçları olduğunu, ancak greft ve hasta sağ kalımının, kadavra böbrek nakillerinden farklı olma-dığını, canlı böbrek nakillerinden ise daha düşük olduğunu bildiren çalışmalar da vardır (Tablo 2).[29]
Sonuç olarak, EPB nakli, uygun tip 1 diyabet-li hastalarda tartışmasız olarak en başarılı tedavi yöntemidir. Ancak ne yazık ki ülkemizde pankre-as nakli oranları çok düşüktür. Amerika Birleşik Devletleri’nde pankreas naklini desteklemek amaçlı ayrı bekleme listesi mevcuttur. Avrupa ve ABD’de yaşlı hasta grubu ve tip 2 diyabetli hastalar gibi nakilden fayda görebilecek hasta grubu artırılmaya çalışılmaktadır. Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda, yaşam süresini uzatmak kadar, yaşam
Tablo 2. Eş zamanlı pankreas-böbrek naklinde verici seçim
kriterleri • <45 yaş,
• Vücut kütle indeksi <28 • Diyabetik olmayan hasta • <12 saat soğuk iskemi süresi
kalitesini artırmak, diyabet komplikasyonlarına bağlı oluşacak sosyal ve ekonomik sorunları en aza indirmek için ülkemizde de belki yeni sağlık politi-kaları oluşturma yolu denenmelidir.
Çıkar çakışması beyanı
Yazarlar bu yazının hazırlanması ve yayınlanması aşamasında herhangi bir çıkar çakışması olmadığını beyan etmişlerdir.
Finansman
Yazarlar bu yazının araştırma ve yazarlık sürecinde herhangi bir finansal destek almadıklarını beyan etmişlerdir.
KAYNAKLAR
1. Seyahi N, Altıparmak M, Ateş K, Trabulus S, Süleymanlar G. Türkiye’'de renal replasman tedavilerinin güncel durumu: Türk nefroloji derneği kayıt sistemi 2014 yılı özet raporu. Turk Neprh Dial Transp 2015;24(1):10-16. 2. van der Boog, Ringers J, Paul LC, Jukema JW, Baranski
A, Lemkes H, et al. Simultaneous kidney-pancreas transplantation: The preferred option for patients with type I diabetes mellitus and approaching end-stage renal disease. Transplant Rev 2004;18:129-38.
3. Stadler M, Auinger M, Anderwald C, Kästenbauer T, Kramar R, Feinböck C, et al. Long-term mortality and incidence of renal dialysis and transplantation in type 1 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3814-20. 4. Sollinger HW, Odorico JS, Becker YT, D’Alessandro AM,
Pirsch JD. One thousand simultaneous pancreas-kidney transplants at a single center with 22-year follow-up. Ann Surg 2009;250:618-30.
5. Ojo AO, Meier-Kriesche HU, Hanson JA, Leichtman A, Magee JC, Cibrik D, et al. The impact of simultaneous pancreas-kidney transplantation on long-term patient survival. Transplantation 2001;71:82-90.
6. Kelly WD, Lillehei RC, Merkel FK, Idezuki Y, Goetz FC. Allotransplantation of the pancreas and duodenum along with the kidney in diabetic nephropathy. Surgery 1967;61:827-37.
7. Perosa M, Boggi U, Cantarovich D, Robertson P. Pancreas transplantation outside the USA: an update. Curr Opin Organ Transplant 2011;16:135-41.
8. Gruessner RW, Gruessner AC. The current state of pancreas transplantation. Nat Rev Endocrinol 2013;9:555-62. 9. Reddy KS, Stablein D, Taranto S, Stratta RJ, Johnston
TD, Waid TH, et al. Long-term survival following simultaneous kidney-pancreas transplantation versus kidney transplantation alone in patients with type 1 diabetes mellitus and renal failure. Am J Kidney Dis 2003;41:464-70.
10. Sollinger HW, Odorico JS, Knechtle SJ, D'Alessandro AM, Kalayoglu M, Pirsch JD. Experience with 500 simultaneous pancreas-kidney transplants. Ann Surg 1998;228:284-96.
11. Gaber AO, Shokouh-Amiri H, Grewal HP, Britt LG. A technique for portal pancreatic transplantation with
enteric drainage. Surg Gynecol Obstet 1993;177:417-9. 12. Stratta RJ, Shokouh-Amiri MH, Egidi MF, Grewal HP,
Kizilisik AT, Nezakatgoo N, et al. A prospective comparison of simultaneous kidney-pancreas transplantation with systemic-enteric versus portal-enteric drainage. Ann Surg 2001;233:740-51.
13. Spetzler VN, Goldaracena N, Marquez MA, Singh SK, Norgate A, McGilvray ID, et al. Duodenal leaks after pancreas transplantation with enteric drainage - characteristics and risk factors. Transpl Int 2015;28:720-8. 14. McCullough KP, Keith DS, Meyer KH, Stock PG, Brayman
KL, Leichtman AB. Kidney and pancreas transplantation in the United States, 1998-2007: access for patients with diabetes and end-stage renal disease. Am J Transplant 2009;9:894-906.
15. Meier-Kriesche HU, Ojo AO, Port FK, Arndorfer JA, Cibrik DM, Kaplan B. Survival improvement among patients with end-stage renal disease: trends over time for transplant recipients and wait-listed patients. J Am Soc Nephrol 2001;12:1293-6.
16. Smith GC, Trauer T, Kerr PG, Chadban SJ. Prospective quality-of-life monitoring of simultaneous pancreas and kidney transplant recipients using the 36-item short form health survey. Am J Kidney Dis 2010;55:698-707.
17. Mora M, Ricart MJ, Casamitjana R, Astudillo E, López I, Jiménez A, et al. Pancreas and kidney transplantation: long-term endocrine function. Clin Transplant 2010;24:236-40. 18. Pearce IA, Ilango B, Sells RA, Wong D. Stabilisation of
diabetic retinopathy following simultaneous pancreas and kidney transplant. Br J Ophthalmol 2000;84:736-40. 19. Chow VC, Pai RP, Chapman JR, O’Connell PJ, Allen RD,
Mitchell P, et al. Diabetic retinopathy after combined kidney-pancreas transplantation. Clin Transplant 1999;13:356-62.
20. Fioretto P, Steffes MW, Sutherland DE, Goetz FC, Mauer M. Reversal of lesions of diabetic nephropathy after pancreas transplantation. N Engl J Med 1998;339:69-75. 21. Niederhaus SV, Kaufman DB, Odorico JS. Induction
therapy in pancreas transplantation. Transpl Int 2013;26:704-14.
22. Ollinger R, Margreiter C, Bösmüller C, Weissenbacher A, Frank F, Schneeberger S, et al. Evolution of pancreas transplantation: long-term results and perspectives from a high-volume center. Ann Surg 2012;256:780-6.
23. Mulgaonkar S, Kaufman DB. Conversion from calcineurin inhibitor-based immunosuppression to mammalian target of rapamycin inhibitors or belatacept in renal transplant recipients. Clin Transplant 2014;28:1209-24. 24. Freise CE, Stock PG, Melzer JS. Increased morbidity and
mortality of simultaneous pancreas-renal transplantation in patients over 49 years of age. Transplant Proc 1998;30:292.
25. Siskind E, Maloney C, Akerman M, Alex A, Ashburn S, Barlow M, et al. An analysis of pancreas transplantation outcomes based on age groupings--an update of the UNOS database. Clin Transplant 2014;28:990-4.
26. Israni AK, Skeans MA, Gustafson SK, Schnitzler MA, Wainright JL, Carrico RJ, et al. OPTN/SRTR 2012 Annual
Data Report: pancreas. Am J Transplant 2014;14:45-68. 27. Gruessner AC. 2011 update on pancreas transplantation:
comprehensive trend analysis of 25,000 cases followed up over the course of twenty-four years at the International Pancreas Transplant Registry (IPTR). Rev Diabet Stud 2011;8:6-16.
28. Light JA, Barhyte DY. Simultaneous pancreas-kidney
transplants in type I and type II diabetic patients with end-stage renal disease: similar 10-year outcomes. Transplant Proc 2005;37:1283-4.
29. Wiseman AC, Gralla J. Simultaneous pancreas kidney transplant versus other kidney transplant options in patients with type 2 diabetes. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:656-64.
