Bir HIV/AIDS enfeksiyon modeli ve kararlılık analizi

BR HIV/AIDS ENFEKSYON MODEL VE KARARLILIK ANALZ

GAMZEGÜL AYDIN

YÜKSEK LSANS TEZ MATEMATK BÖLÜMÜ

TOBB EKONOM VE TEKNOLOJ ÜNVERSTES FEN BLMLER ENSTTÜSÜ

Fen Bilimleri Enstitü onay

Prof. Dr. Osman ERO‡UL Müdür

Bu tezin Yüksek Lisans derecesinin tüm gereksinimlerini sa§lad§n onaylarm.

Prof. Dr. Oktay DUMAN Anabilim Dal Ba³kan

GAMZEGÜL AYDIN tarafndan hazrlanan BR HIV/AIDS ENFEKSYON MODEL VE KARARLILIK ANALZ adl bu tezin Yüksek Lisans tezi olarak uygun oldu§unu onaylarm.

Prof. Dr. Hüseyin MERDAN Tez Dan³man

Tez Jüri Üyeleri

Ba³kan : Prof. Dr. Ömer AKIN

Üye : Prof. Dr. Hüseyin MERDAN

TEZ BLDRM

Tez içindeki bütün bilgilerin etik davran³ ve akademik kurallar çerçevesinde elde edilerek sunuldu§unu, ayrca tez yazm kurallarna uygun olarak hazrlanan bu çal³mada orijinal olmayan her türlü kayna§a eksiksiz atf yapld§n bildiririm.

Üniversitesi : TOBB Ekonomi ve Teknoloji Üniversitesi

Enstitüsü : Fen Bilimleri

Anabilim Dal : Matematik Bölümü

Tez Dan³man : Prof. Dr. Hüseyin MERDAN Tez Türü ve Tarihi : Yüksek Lisans  Aralk 2015

Gamzegül Aydn

BR HIV/AIDS ENFEKSYON MODEL VE KARARLILIK ANALZ

ÖZET

Bu tezde, tümör hücrelerini içeren bir HIV enfeksiyon modeli verilmekte ve bu model analiz edilmektedir. Modelde, dört popülasyon bulunmaktadr: tümör hücreleri, yardmc T-hücreleri, enfekte olmu³ yardmc T-hücreleri ve virüs. Bu popülasyonlar arasndaki ili³ki, lineer olmayan dinamik sistemler yakla³myla modellenmi³tir. Bu popülasyonlardaki zamana göre de§i³im ise diferensiyel denklemler kullanlarak ifade edilmi³tir. lk olarak HIV, tümör ve ba§³klk sistemi etkile³imi üzerinde durulmu³tur. Takiben, çözümün pozitii§inden bahsedilmi³ ve modelin denge noktalar belirlenerek bu denge noktalarnn kararllk analizi yaplm³tr. Son olarak; elde edilen analitik sonuçlar, nümerik çal³malar ile desteklenerek, biyolojik açdan yorumlanm³tr.

University : TOBB University of Economics and Technology

Institute : Institute of Natural and Applied Sciences

Science Programme : Department of Mathematics

Supervisor : Prof. Hüseyin MERDAN

Degree Awarded and Date : M.Sc.  DECEMBER 2015

Gamzegül Aydn

A HIV/AIDS INFECTION MODEL AND ITS STABILITY ANALYSIS

ABSTRACT

In this study, we propose a mathematical model of HIV infection with tumor cells. We model the interaction between tumor cells, helper T cells, infected helper T cells and virus cells by using a nonlinear dynamical system approach which gives rates of change of the four cell populations in the body. First, we prove the positivity of the solution, as desired in any population dynamics. Then, we analyze the local asymptotic stability of equilibrium points of the HIV infection model. In the end, we support our theoretical results by some numerical simulations.

TE“EKKÜR

çinde bulunmaktan onur ve mutluluk duydu§um akademi dünyasndaki ilk meyvemi bu tez ile veriyorum. Büyük-küçük her çal³ma, arkasnda bir destek, önünde bir klavuz ve mutlak bir disiplin ile ba³arya ula³r. Tez dönemi boyunca beni her a³amada destekleyen, gerek lisans gerek yüksek lisans hayatm boyunca ö§rettikleriyle ufkumu geni³leten; yol göstericim, de§erli dan³manm Prof. Dr. Hüseyin MERDAN'a, emekleri için ne kadar te³ekkür etsem az. O olmasayd bu yola, matemati§i bu kadar severek çkamazdm.

Ara³trmamn her admndaki de§erli ele³tiri ve yorumlar için Prof. Dr. Abdessamad TRIDANE'ye; tez jürime katlmay kabul ettikleri için ise Prof. Dr. Ömer AKIN'a ve Yrd. Doç. Dr. Elif DEMRC HAMAMCIO‡LU'na te³ekkür-lerimi sunarmte³ekkürü bir borç bilirim. Çal³malarmn olgunla³masnda katklarn esirgemeyen TOBB Ekonomi ve Teknoloji Üniversitesi Matematik Bölümü ö§retim üyelerine yardmlar için ve TOBB Ekonomi ve Teknoloji Üniversitesi'ne burs sa§lad§ için te³ekkür ederim. Ayrca bu süreç boyunca beni dinleyip yanmda olan çal³ma hayatmn renkli insanlar, asistan arkada³larma destekleri ve motive edici sözleri için te³ekkür ederim.

Bugün buraya gelmemi, ben olmam sa§layan ve her durumda yanmda olan, her ko³ulda desteklerini ve scaklklarn srtmda hissetti§im hayatmdaki en de§erli varlklara, sevgili anne ve babama ise bütün fedakarlklar ve emekleri için; beni özenle büyütmeye çal³tklar için sonsuz te³ekkürlerimi ve ³ükranlarm sunarm.

Son olarak ise bu süreçte elimden tutan, sonsuz anlay³ ve sabr gösteren, her türlü destek için bana kapsn açan Erdem KARAHSARLI'ya hayatmda bu denli var oldu§u için çok te³ekkür ederim. Onun destekleri ve te³vikleri olmasayd bu çal³ma tamamlanamazd.

ÇNDEKLER

ǝZELGE LSTES xiii

KISALTMALAR xiii 1 GR“ 1 1.1 Biyolojik Bilgiler . . . 1 1.1.1 Ba§³klk Sistemi . . . 1 1.1.2 HIV/AIDS . . . 8 1.2 Dinamik Sistemler . . . 18 1.2.1 Kararllk Tanmlar . . . 21 1.2.2 Kararllk Analizi . . . 23

1.3 Çal³lacak Model için Literatür ncelemesi . . . 28

1.4 Tez Çal³masnn Amac . . . 32

2 MODEL 35 2.1 Modelin Analizi . . . 37

2.1.1 Denge Noktalar . . . 38

2.1.2 Denge Noktalarnn Kararllk Analizi . . . 40

2.2 Kontrol Modeli ve Analizi . . . 43

3 NÜMERK ÇALI“MALAR 46

4 SONUÇ 52

KAYNAKLAR 54

EKLER 57

A Modelin Denge Noktalarnn Bulunmas 58

B Denge Noktalarna Ait Karakteristik Polinomlar 63

C Denge Noktalarnn Kararll§nn Belirlenmesi 66

D Terim Sözlü§ü 71

“EKL LSTES

1.1 Spesik savunma mekanizmas . . . 2

1.2 Elektromikroskop altnda B ve T-hücresi . . . 3

1.3 Makrofajlar . . . 4

1.4 CD4+ _{T-hücreleri antijen ili³kisi . . . . 5}

1.5 “ematik olarak tümör hücreleri ve normal hücreler . . . 6

1.6 Elektromikroskop altnda tümör hücreleri ve normal hücreler . . . 7

1.7 Kanser hücresi ve T-hücresi arasndaki ili³ki . . . 7

1.8 HIV'in gen haritas . . . 9

1.9 HIV'in yaps . . . 10

1.10 “ematik olarak bir T-hücresine ba§lanan HIV . . . 11

1.11 HIV ile T-hücreleri arasndaki uyum . . . 11

1.12 Elektron mikrogra taramas . . . 12

1.13 Elektron mikrogra ile hücreden ayrlan HIV . . . 12

1.14 HIV'in kendini kopyalama döngüsü . . . 13

1.15 HIV enfeksiyonunun a³amalar . . . 15

1.16 Dünya çapndaki HIV yaygnlk haritas . . . 17

1.17 Kararllk çe³itleri . . . 22

3.2 Endemik enfekte olmu³ denge noktasnn çözüm grakleri . . . 49 3.3 Kontrol modelinin çözüm grakleri . . . 51 3.4 Endemik enfekte olmu³ denge noktasnn çözüm grakleri . . . 51

ǝZELGE LSTES

3.1 Birinci simülasyon için parametre de§erleri . . . 46 3.2 kinci simülasyon için parametre de§erleri . . . 48

KISALTMALAR

Bu çal³mada kullanlm³ olan ksaltmalar açklamalar ile birlikte a³a§da verilmi³tir.

Ksaltmalar Açklamalar

AIDS Edinilmi³ Ba§³klk Eksikli§i Sendromu DNA Deoksiribo Nükleik Asit

HAART Yüksek Ölçüde Aktif Antiretroviral Terapi HIV nsan Ba§³klk Yetmezlik Virüsü

ILO International Labour Organization MHC Majör Doku Uygunluk Kompleksi

RNA Ribo Nükleik Asit

UNAIDS The Joint United Nations Programme on HIV/AIDS UNDP United Nations Development Programme

UNFPA United Nations Population Fund

UNHCR United Nations High Commissioner for Refugees UNICEF United Nations Children's Fund

UNODC United Nations Oce on Drugs and Crime

WFP World Food Programme

1. GR“

1.1 Biyolojik Bilgiler

1.1.1 Ba§³klk Sistemi

çinde ya³ad§mz dünya mikrobiyal yapdadr. Yani temas edilen her yerde ve solunan havada mikroplarla kar³la³lr. nsan vücudu böyle bir ortamda sürekli bakteri, mantar, parazit ve virüs saldrlarna maruz kalr. Bu saldrlara kar³ kendini savunmas gerekir. Bu savunma, askeri savunma sistemine benzer. Vücut, yapsna giren yabanc maddeleri tespit edip onlarla sava³r. Bu sava³ ise ba§³klk sistemi yürütür. Ba§³klk sistemini olu³turan organlar: lenf bezleri, bademcikler, timüs, karaci§er, dalak, kemik ili§i ve lenftir. Ba§³klk sisteminin görevi vücutta hastal§a neden olan organizmalar ve tümörleri belirleyip yok etmektir.

Ba§³klk sisteminde, spesik ve spesik olmayan olmak üzere iki çe³it direnç mekanizmas vardr. Spesik olmayan mekanizmadaki ilk a³ama, deri, vü-cut tarafndan üretilen mukus benzeri salglardan olu³urken, ikinci a³amann savunma elemanlar iltihap, ate³ ve baz tip beyaz kan hücreleridir. Spesik olan mekanizma ba§³klk sisteminin verdi§i asl tepkiler olarak dü³ünülebilir. Bu mekanizmann savunma elemanlar ise özelle³mi³ lenfositler ve antikorlardr.

Nasl Çal³r?

Canlnn yapsna yabanc olan her yapya antijen ad verilir. Canl, ilk olarak koruyucu organlar yardmyla bu antijenlerin vücuda girmesini engeller. Bu ba³langç savunma mekanizmasn, vücutta bulunan bariyerler olu³turur. Bunlar ise deri, mide-ba§rsak sisteminde bulunan safra ve asitler ile vücut tarafndan üretilen mukus benzeri salglardr.

Bahsedilen bu bariyerler a³ld§nda veya ba³ka herhangi bir yolla tannmayan maddeler vücuda girdi§inde ise yerel milis kuvvetleri olarak görülen do§al ba§³klk sisteminin elemanlar bu saldry önlemek için devreye girerler. Kemik ili§i, timüs, lenf bezleri ve dalak gibi organlarda bulunan öncü hücreler, bu a³amada antijenleri yok etmeye çal³r. Birçok molekül bu admda yok edilebilir.

Söz edilen admlarn ba³arl olamad§ durumlarda do§al savunma sistemi, vücuda giren yabanc maddelere göre özelle³mi³ olan spesik savunma mekaniz-masn etkinle³tirir. Bu mekanizmann temel elemanlar B ve T lenfositlerdir. “ekil 1.2-a'da elektromikroskop altnda dinlenme halindeki B hücresi ve 1.2-b'de ise uyarc T-hücresi görülebilir.

“ekil 1.2: Elektromikroskop altnda B ve T-hücresi

Yabanc maddeleri fark eden T lenfositler di§er savunma hücrelerini de tetikleye-rek karma³k bir biyokimyasal süreç ba³latr. Bu süreçte B hücreleri, vücuda giren antijenleri durduracak antikorlar, antijenik özelliklerine göre ayr ayr sentezlemeye ba³larken, T-hücrelerinin alt gruplarndan olan öldürücü T-hücreleri ise antijenleri yok etmeye çal³r (Bkz. “ekil 1.1). Üretilen antikorlar, anahtar-kilit uyumu ³eklinde özgül antijenlere ba§lanarak antijenleri etkisiz hale getirir ya da di§er savunma hücrelerini harekete geçirerek antijenlerin yok edilmelerini sa§lar.

T-hücreleri

Spesik savunma mekanizmasnn bir eleman olan T-hücreleri, kemik ili§inde üretilerek farklla³mas için timüse gönderilir. Burada olgunla³arak, aktif hale getirilmeyi bekleyen farkl çe³it T-hücrelerini olu³tururlar. Yüzeyinde bulundurduklar koreseptör çe³idine göre CD4+_{T-hücreleri ve CD8}+_T-hücreleri

olmak üzere iki gruba ayrlrlar.

Majör doku Uygunluk Kompleksi (MHC) Molekülleri ise antijenler ile T-hücreleri arasnda arabuluculuk eden ve ba§³klk sistemi içerisinde yer alan hücre yüzeyi molekülleridir. Bunlar antijenlere ba§lanarak T-hücrelerine sunar ve onlar aktive eder. MHC molekülleri antijenleri tanyamaz, bir yapnn canlya ait olup olmad§nn ayrt edemez. Antijene özgü ba§³klk yant olu³masnda, önemli faktör MHC molekülü de§il T-hücresinin kendisidir. MHC molekülleri, MHC I ve MHC II molekülleri olmak üzere iki gruba ayrlr. Bunlar yapca birbirine çok benzer. Ancak MHC I molekülleri, vücuda yabanc olan antijenleri CD8+

T-hücrelerine sunarken, MHC II molekülleri ise CD4+ _{T-hücrelerine sunar.}

CD8+ _{T-hücreleri, öldürücü T-hücreleri olarak bilinir. Yüzeylerinde bulunan}

reseptörler sayesinde, MHC I moleküllerini tanyarak bu moleküllere ba§lanr. Böylece, MHC I molekülleri tarafndan kendilerine sunulan antijenleri, bu moleküller aracl§yla öldürücü granüllerini kullanarak yok eder.

CD4+T-hücreleri ise yardmc T-hücreleri olarak bilinirler. Yardmc T-hücreleri,

T-hücreleri arasnda en büyük gruptur. Sa§lkl bir ki³ide T-hücresi says, bir mikrolitre kanda 800-1300 hücredir.

“ekil 1.4: CD4+ T-hücreleri antijen ili³kisi

CD4+ T-hücreleri, MHC II moleküllerini tanyarak bu moleküllere ba§lanr. MHC II molekülleri tarafndan aktie³tirilen CD4+_{T-hücrelerinin, bu moleküller}

tarafndan kendilerine getirilen antijenlere kar³ izleyebilece§i iki yol vardr. Bunlardan biri, B hücreleri ve makrofajlar gibi di§er ba§³klk hücrelerini aktif-le³tirerek üretilen antikorlar yardmyla antijenlerin yok edilmesini sa§lamaktr. “ekil 1.3'te dinlenme halinde ve aktie³mi³ makrofajlarn yaps görülür. Di§er

yol ise, CD8+ _{T-hücrelerini uyarp birlikte çal³arak antijeni yok etmektir. Yani}

bu hücreler, antijenlere kar³ vücudun verdi§i tepkileri destekleyen hücrelerdir (Bkz. “ekil 1.4).

Ba§³klk Sistemi Tümör li³kisi

Tümör, normal hücre bölünmesi kurallarn hiçe sayarak kontrolsüzce büyüyen anormal hücre yaplar olarak tanmlanabilir [22]. Normal hücrelere vücut tarafndan sürekli olarak bölünme, ba³ka hücreye dönü³me veya ölme emri gelir. Tümör hücreleri bu emirleri yok sayar ve bunun sonucunda kontrolsüzce ço§alr. Ayrca “ekil 1.5'te ³ematik olarak ve “ekil 1.6'da elektromikroskop altnda bir dokudaki, normal hücreler ve tümör hücreleri görülür.

“ekil 1.5: “ematik olarak tümör hücreleri ve normal hücreler

Bir tümör hücresi, iyi huylu veya kanser olabilir. Tümörler vücuda yaylmad§ zaman iyi huylu olarak nitelendirilir, ancak tümörün ço§almas sürekli devam eder ve vücuda yaylmaya ba³larsa canl için ölümcül olabilir. Bu tip tümörler ise kötü huyludur ve kanser olarak adlandrlr [22].

“ekil 1.6: Elektromikroskop altnda tümör hücreleri ve normal hücreler Ba§³klk sisteminin bir di§er görevi ise tümörleri tanmak ve yok etmektir. Tümör hücreleri, de§i³ime u§ram³ hücreler oldu§undan ba§³klk sistemine yabanc olarak görünür. Bu nedenle ba§³klk sistemi hücreleri, yaps tandk gelmeyen tümör hücrelerine saldrr. Yani, yardmc hücreleri ile öldürücü T-hücreleri kullanlarak anormal hücreler ba§³klk sistemi tarafndan yok edilmeye çal³lr (Bkz. “ekil 1.7).

1.1.2 HIV/AIDS

1970'lerin sonunda ve 1980'lerin ba³nda çok sayda insann sonucuna iyimser baklan bir enfeksiyondan al³lmadk bir ³ekilde öldü§ü belirtilmi³tir. Bu hasta-lar, AIDS (Acquired Immune Deciency Syndrome/Edinilmi³ Ba§³klk Eksikli§i Sendromu) olarak adlandrlan bir hastal§n semptomlarn göstermekteydi. Bu durum, tp dünyasnn AIDS'i ilk kez fark etmesi olarak ifade edilebilir [25,26].

1983'te, Robert C. Gallo liderli§inde Amerika Birle³ik Devletleri'nde ve Luc Montagnier liderli§inde Paris'te ayr ayr bilimsel çal³malar yürüten iki farkl çal³ma grubu, AIDS hastalarnn daha önce ke³fedilmemi³ bir retrovirüs tarafn-dan enfekte edildi§ini açklam³tr. 1986'da ise bu virüs "HIV (Human Immunod-eciency Virus/nsan Ba§³klk Yetmezlik Virüsü)" olarak isimlendirilmi³tir [23].

Virüsün çk³ kayna§ ara³trld§nda ise bulgular Afrika'y i³aret etmi³tir. lk olarak 1960'larda, Afrika'da ³empanzelerden insanlara geçti§i dü³ünülmektedir [24,25].

HIV'in, HIV-1 ve HIV-2 olmak üzere iki türü vardr. Ancak, dünyadaki AIDS hastal§nn büyük bir ksm virüsün HIV-1 tipinden kaynaklanmaktadr. Günümüzde bu virüs ile ilgili sahip olunan bilgilerin büyük ksm da HIV-1 üzerinde yaplan ara³trmalardan elde edilmi³tir [2325].

Bula³c hastalklar bilimsel olarak ara³trlmaya ba³lanld§ndan beri neredeyse en büyük çaba, HIV salgnnn ara³trlmas için gösterilmi³tir. Bu çaba, daha önce e³i ve benzeri görülmemi³ klinik ara³trma çal³malarna; moleküler biyoloji, immünoloji, hücre biyolojisi, epidemiyoloji ve matematiksel modelleme gibi pek çok disiplinin bir arada kullanlmasna olanak sa§lam³tr [13].

“ekil 1.8: HIV'in gen haritas

Zaman içinde yaplan disiplinler aras çal³malarla bu virüsün özelliklerini kavrama adna büyük admlar atlm³, Kuzey Carolina Üniversitesi'nden bilim insanlar, HIV'in gen haritasn eksiksiz olarak çkardklarn açklam³tr [16] (Bkz. “ekil 1.8). Bununla birlikte AIDS için bir tedavi veya HIV'den korunmak için bir a³ henüz bulunamasa da farkl bilim insanlar tarafndan baz metotlar geli³tirilmi³, HIV ile birlikte ya³ayabilen sa§lkl insan says arttrlm³tr. Günümüzde tedavi ile ilgili bilimsel çal³malar sürmektedir.

HIV Nedir?

HIV, "lentivirus" ailesine mensup bir retrovirüstür. "Lenti" sözcü§ü, yava³ anlamna gelir. Bu aileye mensup olan virüsler, nörolojik ve ba§³klk sistemini basklayan hastalklara neden olur. Retrovirüslerin hepsi oldukça benzer yap ve bile³enlere sahiptir. Bu virüsler, tek iplikçikli Ribo Nükleik Asite (RNA) sahip, kompleks yapl, zar virüslerdir ve genetik izlerini RNA'larnda ta³maktadr. Bu yapdaki virüslerden olan HIV'in yaps ise “ekil 1.9'da görülebilir.

“ekil 1.9: HIV'in yaps

HIV bir canlda iki ³ekilde yaylabilir. Bunlardan biri HIV'in hücreden hücreye geçi³i (cell-to-cell) ile gerçekle³ir, di§eri ise direkt olarak T-hücrelerine do§ru yaylmasyla (circulating free viral particles to T-cells directly) olur [1719]. Hücreden hücreye geçi³, etkisizle³tirici antikorlarla kar³la³madan virüsün canlda yaylmasn sa§lar.

Bilim insanlar tarafndan uzun yllar boyunca Deoksiribo Nükleik Asitin (DNA) RNA'y, RNA'nn da proteinleri üretti§i bilinmekte, bu sistemin tersine çal³a-mayaca§ dü³ünülmekteydi. Ancak; 1970'te Baltimore ve Temin, retrovirüslerin sahip oldu§u ve "Revers Transkriptaz" ad verilen bir enzim ile RNA'dan DNA sentezleyebildikleri belirleyerek yllar süren moleküler biyolojinin temel dogmasn ykm³tr [28]. Bu ke³if, 1975'te Baltimore ve Temin'e Nobel Ödülü kazandrm³tr.

“ekil 1.10: “ematik olarak bir T-hücresine ba§lanan HIV

Di§er tüm virüs tipleri gibi HIV de do§rudan ba§³klk sistemine saldrr. Bu sistemde ise özellikle, bir tür T-hücresi olan Yardmc (CD4+_{) T-hücrelerine}

saldrr. Bu hücreler, HIV'in yüzeyinde olan "gp120" adl proteine uyumlu yüzeyindeki reseptörler nedeniyle virüsün ana hededir (Bkz. “ekil 1.10 ve “ekil 1.11). Bu uyum, HIV'in konak hücresi olan yardmc T-hücrelerinin içerisine kolaylkla girmesini sa§lar. Böylece yardmc T-hücreleri HIV ile enfekte olmu³ hale gelir (Bkz. “ekil 1.12).

“ekil 1.12: Elektron mikrogra taramas

HIV'in kendini kopyalama döngüsü virüsün konak hücreye ba§lanmas ile ba³lar. Virüsün konak hücresi olan T-hücrelerinin içerisine girmesinden sonra revers transkriptaz enzimi RNA'dan çift sarmall DNA sentezler. Olu³an DNA, konak hücrenin kromozomlar ile bütünle³erek "provirus" ad verilen yapy olu³turur ve yeni virüsler için RNA üretimine ba³lar. Yeni virüslerin bu yapdan ayrlmasyla HIV'nin kendini kopyalama süreci biter (Bkz. “ekil 1.13). Açklanan HIV'in kendini kopyalama döngüsü “ekil 1.14 ile ³ematik olarak gösterilmi³tir.

“ekil 1.14: HIV'in kendini kopyalama döngüsü

HIV'in konak hücre olarak yardmc T-hücrelerini kullanmas, bu virüsle enfekte olmu³ bir insanda yardmc T-hücrelerinin saysn azaltarak ba§³klk sisteminin yava³ yava³ zarar görmesine neden olur. Ba§³klk sisteminin zarar görmesiyle, vücudun enfeksiyonlara kar³ direnci yok olmaya ba³lar ve enfeksiyon kaynakl tümörlere kar³ savunmaszla³r. Yani HIV'e ba§l olarak vücutta birçok kanser türü görülebilir. Bununla birlikte, hastalarda zamanla ba§³klk sistemi çöker ve AIDS ad verilen durum ortaya çkar. Ksaca HIV, AIDS'e yol açan bir virüs olarak bilinir.

HIV Enfeksiyonunun A³amalar

HIV enfeksiyonun geli³mesi kompleks bir süreçtir. Tipik bir enfeksiyon süreci 10 yl sürer ve ölümle sonuçlanr. Bu enfeksiyon sürecinin a³amalar “ekil 1.15'te görülür.

HIV'in vücuda girmesini takiben birkaç hafta sonra "akut enfeksiyon" dönemi ba³lar. Akut enfeksiyon döneminde büyük miktarda virüs üretilir. Buna ba§l olarak, yardmc T-hücrelerinin saylarnda önemli ölçüde bir dü³ü³ gözlemlenir. Bu dü³ü³ün nedeni, virüsün ana hedenin yardmc T-hücreleri oldu§u için onlara saldrmas ve onlar enfekte etmesidir. 1-3 hafta içerisinde ba§³klk sistemi virüse tepki göstermeye ba³lar, çok sayda yardmc T-hücresi üretilir. Bu dönemde, yardmc T-hücrelerinde hzl bir döngü görülür.

kinci a³ama "Klinik Uyku Hali" olarak bilinir. Bu dönemin on yla kadar uzad§ gözlenmi³tir. Bu dönemde hastal§n semptomlar fark edilmeyecek kadar az olabilir, ancak virüs hala aktiftir ve üretimi gerçekle³ir. Dönemin sonuna do§ru virüs miktarnda yeniden hzl bir art³, buna ba§l olarak T-hücrelerinde ise dü³ü³ görülür. Bunun sonunda hastann ba§³klk sistemi zayar ve HIV enfeksiyonunun belirtileri ortaya çkmaya ba³lar. Yaplan çal³malara ba§l olarak, bu dönemde ba§³klk sisteminin hastal§n ilk a³amalarnda belli bir dereceye kadar kontrol edebilme yetisi oldu§u ancak zaman içinde bu yetinin kaybedildi§i veya virüsün kendini kopyalama hznn zaman içinde art³ gösterdi§i dü³ünülmektedir.

AIDS, HIV enfeksiyonunun üçüncü ve son a³amasdr. Bu a³amada T-hücresi says yok denilecek kadar azalr ve ba§³klk sistemi çökmü³ olarak kabul edilir. Bu durum vücutta kendini farkl ³ekillerde gösterebilir. Ba³lca tümör tipleri; lenf dü§ümlerinde görülen rahatszlklar ve ate³, frsatç enfeksiyonlar, enfeksiyon kaynakl tümörlerdir. Bu tümörlerden en sk görülenleri ise Kaposi Sarkoma, lenfoma çe³itleri ve rahim a§z kanseridir.

“ekil 1.15: HIV enfeksiyonunun a³amalar

Ba§³klk sistemi, hastal§n seyri boyunca hasar almaya devam etti§i için en-feksiyon kaynakl tümörler HIV enen-feksiyonunun her a³amasnda görülebilir. HIV ile enfekte olmu³ bir hasta AIDS olmadan önce, Klinik Uyku Hali A³amas'nda en fazla 10 yl ya³ayabilir. Ancak genetik gibi çe³itli faktörlerden dolay baz hastalarda bu a³ama daha da ksa olabilir.

Yaplan klinik ara³trmalar sonucunda, virüsleri tam anlamyla yok etmese de hastalarn HIV ile ya³ama sürelerini uzatan HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy/Yüksek Ölçüde Aktif Antiretroviral Tedavi) geli³tirilmi³tir. Tedavi, HIV'in kendini kopyalamasn önleyici yaplarn birle³iminden olu³maktadr. Bu tedaviyi gören hastalarn, normal ya³am kalitesinde hayatlarna devam etmesi sa§lanr.

HIV/AIDS ile Tümör li³kisi

HIV ile enfekte olmu³ veya AIDS a³amasna geçmi³ bireyler, baz kanserlerin geli³imine kar³ büyük risk ta³r. Bu hastalarda görülebilecek kanser tiplerinin ba³nda Kaposi Sarkoma, Non-Hodgkin lenfoma ve rahim a§z kanseri gelir. Ancak daha az yaygn olan ba³ka kanser tipleri de görülmektedir. Bu kanserlerin geli³mesi, virüsle enfekte bireylerin AIDS a³amasna geçti§inin göstergesi olarak kabul edilir [22,23,26].

Kaposi Sarkoma olarak adlandrlan kanser türü, deri üzerinde olu³an sistemli bir doku bozulmas ³eklinde tanmlanabilir. Ayrca lenf dü§ümlerinde karaci§er, dalak, akci§er gibi organlarda da doku bozulmalar görülebilir. AIDS hastalar gözlenmeye ba³lamadan önce, bu kanser oldukça nadir bir kanser tipi olarak bilinmekteydi [2326]. AIDS hastalarnda Kaposi Sarkoma, sa§lkl bireylerden 20000 kat daha sk görülmektedir. Bu nedenle Kaposi Sarkoma, "AIDS belirleyici" olarak adlandrlr.

Lenf dü§ümleri ba³ta olmak üzere lenf sistemi organlarndaki hücreler farklla³-maya ve kontrol edilemeyen hzda ço§alfarklla³-maya ba³lar. Bu durum, lenf sisteminde görülen ve Non-Hodgkin lenfoma olarak adlandrlan kanser türüdür. Birçok çe³idi bulunmaktadr.

HIV/AIDS ve yukarda bahsedilen baz kanser tipleri arasndaki ili³ki günümüze kadar hala tam olarak anla³lamam³ olsa da bu kanserlerin olu³ma nedenlerinin ba³nda ba§³klk sistemin zayamas oldu§u dü³ünülmektedir.

HIV'in Dünya Üzerindeki Yaylm

HIV'in yaylmaya ba³lamasndan itibaren dünya çapnda 39 milyon insann ölümüne neden oldu§u bilinmekte ve günümüzde hala ciddi bir sa§lk problemi olmaya devam etmektedir. Dünya Sa§lk Örgütü (WHO)'nün verilerine göre dünya çapndaki HIV enfeksiyonunun yaygnlk haritas “ekil 1.6'da görülebilir.

“ekil 1.16: Dünya çapndaki HIV yaygnlk haritas

UNAIDS (The Joint United Nations Programme on HIV/AIDS), 11 organizas-yonun (UNHCR, UNICEF, WFP, UNDP, UNFPA, UNODC, UN Women, ILO, UNESCO, WHO and the World Bank) HIV/AIDS salgnna kar³ birle³mesiyle olu³an bir programdr. Detayl bilgi için [27] incelenebilir.

UNAIDS tarafndan yaynlanan raporun verilerine göre;

• 2014 ylnda dünya çapnda, AIDS hastal§ndan 1.2 milyon insan hayatn kaybetmi³ ve 2 milyon insan HIV ile yeni enfekte olmu³tur.

• 2015 Mart itibariyle ise dünya üzerinde HIV ile birlikte ya³ayan insan says yakla³k olarak 36.9 milyona ula³m³tr.

1.2 Dinamik Sistemler

Dinamik sistem kavram zamanla de§i³en ziksel, biyolojik, ekolojik ve benzeri ol-gularn matematiksel modellemesi olarak açklanabilir. Uygulamal matemati§in bir çal³ma alandr. Bu modellerin klasik mekanik ve zik, popülasyon dinami§i, tp, nans gibi alanlarda yaygn olarak kullanld§ görülmektedir.

ki çe³it dinamik sistem mevcuttur. Bunlardan biri olan fark denklemleri ayrk zamanl olaylar için kullanlrken (Örne§in, böcek popülasyonlarnn modellen-mesi), diferensiyel denklemler sürekli zamanl olaylar için kullanlr. Diferensiyel denklemler ise içerdi§i ba§msz de§i³ken saysna göre adi diferensiyel denklemler ve ksmi diferensiyel denklemler olmak üzere iki kola ayrlr.

Bu tez çal³masnda sürekli zamanl adi diferensiyel denklem sistemleri incelen-mektedir. Bu nedenle bu kesimde diferensiyel denklemlerin teorisine ve özellikle adi diferensiyel denklemlere odaklanlacaktr. Ayrca, tez çal³masnn kalan ksmnda adi diferensiyel denklemler, diferensiyel denklemler olarak isimlendirile-cektir.

Tanm 1.2.1 Tek de§i³kenli fonksiyonlar ile bu fonksiyonlarn türevlerini ili³ki-lendiren denklemlere diferensiyel denklem denir.

Tanm 1.2.2 f reel de§erli bir fonksiyon olmak üzere n. mertebeden en genel diferensiyel denklem

f t, x, dx/dt, d2x/dt2, ..., dnx/dtn
= 0 (1.1) formundadr. Burada f fonksiyonu, t'ye ba§l de§il ise diferensiyel denkleme otonom, t'ye ba§l ise bu diferensiyel denkleme otonom olmayan denir.

Tanm 1.2.3 A³a§daki formda ifade edilen bir diferensiyel denklem için dn_x dtn + a1(t) dn−1_x dtn−1 + ... + an−1(t) dx dt + an(t) = g(t) (1.2) aj, j = 1, ..., n katsaylar ve g fonksiyonu, x'den ba§msz ise (1.2) diferensiyel

denklemine lineer (do§rusal), aksi takdirde lineer olmayan diferensiyel denklem ad verilir. Ayrca g(t) ≡ 0 ise bu diferensiyel denkleme homojen, de§ilse homojen olmayan denir.

Tanm 1.2.4 n. mertebeden bir diferensiyel denklemin çözümü, n kez türevlenebilen ve

f φ(t), dφ(t)/dt, d2φ(t)/dt2, ..., dnφ(t)/dtn
= 0 e³itli§ini sa§layan x = φ(t) ³eklinde bir fonksiyon olarak tanmlanr.

“imdiye kadar verilen tüm tanmlar diferensiyel denklem sistemleri için de geni³letilebilir. Birinci mertebeden diferensiyel denklem sistemlerinin en genel hali ise a³a§da verilmi³tir.

Tanm 1.2.5 i = 1, ..., n için fi reel de§erli fonksiyonlar olmak üzere

F = (f1, f2, ..., fn)T ve X(t) = (x1(t), x2(t), ..., xn(t))T

olsun. Bu taktirde, birinci mertebeden n-tane diferensiyel denklemin olu³turdu§u bir diferensiyel denklem sistemi:

dX

dt =F (X(t), t) (1.3)

Ayrca, (1.1) ile verilen n. mertebeden bir diferensiyel denklem, uygun dönü³ümler ile birinci mertebeden n−tane diferensiyel denklemden olu³an Sistem (1.3)'e dönü³türülebilir.

Tanm 1.2.6 Sistem (1.3)'te F fonksiyonu, t'ye ba§l de§il ise bu diferensiyel denklem sistemine otonom, t'ye ba§l ise otonom olmayan denir.

Tanm 1.2.7 Sistem (1.3), i = 1, ..., n için

dxi dt = n X j=1 aij(t) + gi(t) (1.4)

formunda yazlabiliyor ise bu sisteme lineer, aksi takdirde lineer olmayan dife-rensiyel denklem sistemi ad verilir. Ayrca ∀i için gi(t) ≡ 0 ise bu diferensiyel

denklem sistemine homojen, de§ilse homojen olmayan diferensiyel denklem sis-temi denir.

Teorem 1.2.1

< = {(t, x1, x2, ..., xn) : |t − t0| 6 h, |xi− αi| 6 bi, i = 1, 2, ..., n} ⊆ Rn+1

n + 1-boyutlu dikdörtgensel prizma ³eklinde bir bölge ve

X(t0) = (x1(t0), x2(t0), ..., xn(t0)) = (α1, α2, ..., αn) = α

(1.3) sistemi için bir ba³langç de§er olsun. ∀j, k = 1, 2, ..., n için fj fonksiyonlar

ve dfj

dxk türevleri < bölgesi üzerinde sürekli ise verilen ba³langç de§er ile birlikte (1.3) diferensiyel denklem sisteminin I = [t0− h, t0 + h] aral§nda tanml olan

φ(t,X0) çözümü vardr ve bu çözüm tektir.

Tanm 1.2.8 X0, (1.3) diferensiyel denklem sistemi için bir ba³langç de§er

olmak üzere bu diferensiyel denklem sisteminin zamana ba§l çözümünü veren φ(t,X0)fonksiyonu, parametrize edilmi³ bir e§ri tanmlar ve bu e§riye ak³ denir.

Bu e§ri üzerinde buluna noktalarn kümesine ise yörünge denir.

Tanm 1.2.9 φ(t; X0) fonksiyonu, (1.3) diferensiyel denklem sisteminin ak³

olsun. S ⊆ Rn _{olmak üzere, ∀X}

0 ∈ S ve ∀t > 0 için φ(t, X0) ∈ S ise S kümesine

pozitif de§i³meyen denir. Benzer ³ekilde ∀X0 ∈ S ve ∀t 6 0 için φ(t, X0) ∈ S

ise S kümesine negatif de§i³meyen denir. Hem pozitif hem de negatif de§i³meyen kümelere ise de§i³meyen denir.

1.2.1 Kararllk Tanmlar

Bir önceki kesimde verilen tanmlara ek olarak, diferensiyel denklem teorisinden bu tez çal³masnda ihtiyaç duyulan di§er kavramlar ise, denge noktas ile kararllk kavramlardr.

Tanm 1.2.10 Sistem (1.3) için F (X∗

) = 0 ko³ulunu sa§layan X∗ noktasna denge noktas (sabit nokta veya sabit çözüm) ad verilmektedir. Denge noktasnda ba³layan bir çözümün hareketi dura§andr. Yani ∀t için φ (t; X∗

) = X∗ e³itli§i sa§lanmaktadr.

“imdi ise bir denge noktasnn kararll§ için birkaç farkl tanm verilecektir. Bu tanmlar sistem (1.3) için yaplacaktr.

Tanm 1.2.11 Denge noktasnayakn seçilen bir ba³langç noktas, X0 olsun. Bu

noktadan ba³layan φ (t; X0) çözümü ∀t > 0 için denge noktasna yakn kalyor

ise, bu denge noktasna Lyapunov kararl veya L-kararl ad verilir. Ba³ka bir ifade ile; ∀ε > 0 verildi§inde

Tanm 1.2.12 L-kararl olmayan bir denge noktasna ise kararsz ad verilir. Ba³ka bir ifade ile; ∀δ > 0 verildi§inde

kXδ−X∗k < δ iken kφ (t1;Xδ) −X∗k > ε1

olacak ³ekilde bir t1 > 0 için ∃ε1 > 0 says var ise X∗ denge noktas kararszdr.

Yani kararsz bir denge noktasna yakn ba³layan yörüngeler bir t1 zamannda bu

denge noktasndan en az ε1 kadar uzakla³maktadr.

Tanm 1.2.13 Bir denge noktas L-kararl ve her kX0−X∗k < δ1 için

lim

t→∞kφ (t;X0) −X ∗_{k = 0}

Yukarda tanmlanan kararllk çe³itleri, “ekil 1.17'de geometrik olarak verilmi³tir. Burada (a) yerel asimptotik kararl denge noktasn, (b) L-kararl denge noktasn, (c) ise kararsz denge noktasn göstermektedir.

1.2.2 Kararllk Analizi

Bu kesimde ayr ba³lklar altnda lineer ve lineer olmayan sistemlerde kararllk analizinde kullanlacak olan baz tanmlar verilecek ve bu analizin nasl yapla-ca§na dair teoriye de§inilecektir.

Lineer Sistemlerde Kararllk Analizi

AX = Y (1.5)

³eklinde bir denklem verilsin. Bu denklemi X vektöründen Y vektörüne tanmlanm³ bir lineer dönü³üm olarak dü³ünebiliriz. Çözümünü bulmak için ise λ bir skalar olmak üzere Y = λX diyelim. Öyleyse

AX = λX olup

AX − λX = 0

elde edilir. Bu e³itli§in sfrdan farkl çözümlerinin olabilmesi için

det(AX − λX) = 0 (1.6)

Tanm 1.2.14 a1, a2, ..., an sabit katsaylar olmak üzere (1.6) e³itli§inden elde

edilen

P (λ) = λn+ a1λn−1+ ... + an−1λ + an (1.7)

polinomuna A matrisinin karakteristik polinomu denir.

Tanm 1.2.15 (1.7) denklemi ile verilen karakteristik polinomun köklerine A matrisinin özde§erleri ad verilir. Her özde§ere kar³lk bulunan (1.5) denkleminin sfrdan farkl çözümüne ise bir özvektör denir.

“imdi de a³a§daki lineer diferensiyel denklem sistemini dü³ünelim:

˙

X = AX. (1.8)

Orijin, (1.8) sistemi için her zaman bir denge noktasdr. E§er sistemin λ = 0 olacak ³ekilde bir özde§eri yok ise, bu durumda oijin sistemin tek denge noktas olur.

Teorem 1.2.2 (1.8) lineer sistemi için:

a) A matrisinin tüm λ özde§erlerinin reel ksmlar negatif ise orijin yerel asimptotik kararldr.

b) A matrisinin en az bir tane pozitif reel ksma sahip λ özde§eri var ise orijin kararszdr.

Routh-Hurwitz kriteri, bir karakteristik polinomun tüm köklerinin negatif reel ksma sahip olmas için gerek ve yeter ³artlar vermektedir. A³a§daki teoremde bu kriter ifade edilmi³tir.

Teorem 1.2.3 ∀i için ai'ler reel sabitler olmak üzere (1.7) ifadesi ile verilmi³

polinom için j > n iken aj olmak üzere Hurwitz matrisleri:

H1 = (a1), H2 = a1 1 a3 a2 ! , H3 =     a1 1 0 a3 a2 a1 a5 a4 a3     ve Hn =          a1 1 0 0 . . . 0 a3 a2 a1 1 . . . 0 a5 a4 a3 a2 . . . 0 ... ... ... ... ... ... 0 0 0 0 . . . an         

³eklinde tanmlanr. (1.7) polinomunun tüm köklerinin negatif reel ksmlara sahip olmas için gerek ve yeter ko³ul tüm Hurwitz matrislerinin determinantlarnn pozitif olmasdr, yani j = 1, 2, ..., n için det(Hj) > 0 olmaldr.

Genel hali bir önceki teoremde verilmi³ Routh-Hurwitz kriterinin n = 2, 3 ve 4 için sa§lamas gereken ko³ullar:

n = 2 için: a1 > 0 ve a2 > 0,

n = 3 için: a1 > 0 ve a3 > 0 ve a1a2 > a3,

n = 4 için: a1 > 0 ve a3 > 0 ve a4 > 0 ve a1a2a3 > a23+ a21a4

Lineer Olmayan Sistemlerde Kararllk Analizi

i = 1, ..., n için fi fonksiyonlar reel de§erli fonksiyonlar olsun.

F = (f1, f2, ..., fn)T ve X(t) = (x1(t), x2(t), ..., xn(t))T

olmak üzere lineer olmayan

˙

X = F(X) (1.9)

sistemini dü³ünelim. Bu sistemin kararllk analizini yapmak için denge nokta-larn belirlemek ve bu noktalar civarnda sistemin yörüngelerinin hareketlerini açklamak gereklidir. Öncelikle (1.9) sistemi için baz tanmlar verelim.

Tanm 1.2.16 F, diferensiyellenebilir bir fonksiyon ise i, j = 1, ..., n için

DF = ∂fi ∂xj



(1.10)

ile tanmlanan n × n boyutlu matrise F 'nin Jakobiyen matrisi denir.

Tanm 1.2.17 Sistem (1.9)'un denge noktas X∗ _{olmak üzere F fonksiyonunun}

bu denge noktasndaki Jakobiyen matrisi J = DF(X∗

) ile gösterilsin. J'nin tüm özde§erlerinin reel ksm sfrdan farkl ise bu denge noktasna hiperbolik, aksi halde hiperbolik olmayan denge noktas denir.

Tanm 1.2.18 J = DF(X∗

) n × n-boyutlu bir matris olmak üzere

˙

X = JX (1.11)

Sistem (1.9) için denge noktas X∗

= 0 ise F(0) = 0 olur. Öyleyse, Taylor teoreminden

F(X) = DF(0)X +1 2D

2_{F(0)(X, X) + ....}

elde edilir. DF(0)X lineer fonksiyonu X∗

= 0 noktas civarnda lineer olmayan F(X) fonksiyonuna iyi bir yakla³m oldu§u buradan açkça görülür.

Bu takdirde X∗

= 0 civarnda, lineer olmayan Sistem (1.9)'un yerel davran³lar ve lineerle³tirilmi³ Sistem (1.11)'in yerel davran³lar topolojik olarak birbirine denktir. Bu durum sadece hiperbolik denge noktalar için geçerlidir. Ayrca herhangi bir sfrdan farkl denge noktas de§i³ken de§i³tirme yardmyla orijine ta³narak daha kolay analiz edilebilir. Bu admda yaplan sadece de§i³ken de§i³tirme oldu§undan denge noktas kararllk açsndan tüm özelliklerini korur.

Buraya kadar ifade edilenlerden hareketle, lineer olmayan bir sisteme hiperbolik denge noktas civarnda yaplan lineerle³tirme ile elde edilen yakla³m, lineer olmayan bu sistemin denge noktasnn kararll§n ve kararllk tipini belirlemede kolaylk sa§lad§n söyleyebiliriz.

Sistem (1.9)'un herhangi bir hiperbolik denge noktasnn kararll§, DF(X∗

) Jakobiyen matrisinin kararakteristik denkleminin özde§erlerine göre belirlenir. Lineer sistemlerde oldu§u gibi, buradaki Jakobiyen matrisin karakteristik den-klemin özde§erlerinin i³aretleri de Teorem 1.2.3 kullanlarak belirlenir.

Hiperbolik olmayan denge noktalarnn kararllklarn belirlemek ise daha zordur. Lineer yakla³m, bu tipteki denge noktalar için her zaman do§ru sonuç ver-medi§inden dolay kullanlamaz. Onun yerine Lyapunov fonksiyonlar yardmyla bu tipteki denge noktalarnn kararll§ belirlenebilir. Ancak bu tez çal³masnda bu konuya de§inilmeyecektir.

1.3 Çal³lacak Model için Literatür ncelemesi

Bu kesimde, tez çal³masna konu olan matematiksel modelle ilgili önceden geli³tirilmi³ modellerin yer ald§ ve incelendi§i çal³malar üzerinde durulacaktr.

1980'lerde HIV'in yaygnla³masyla beraber, HIV enfeksiyonunu anlamaya yönelik pek çok matematiksel model geli³tirilmi³ ve analiz edilmi³tir [1,11]. Bu modellerin ço§unda HIV'in ba§³klk sistemi üzerindeki etkisine odaklanlm³tr. Buradaki amaç, HIV-ba§³klk sistemi dinami§inin iyi ³ekilde anla³lmas ve bu enfeksiyona kar³ bir tedavinin geli³tirilmesine yardmc olacak bilgilerin aç§a çkartlmasdr.

Hastal§n ve virüsün mekanizmas günümüzde hala tam olarak bilinmemektedir. Bu nedenle, geli³tirilen modellerden elde edilen sonuçlarn klinik çal³malarla örtü³medi§i durumlar ortaya çkabilmektedir. Dolaysyla bu konu çal³lmaya ve geli³tirilmeye açk bir alandr.

“imdiye kadar geli³tirilen modellerde farkl yakla³mlar kullanlm³tr. 1995'ten önce geli³tirilen modellerde genellikle T-hücrelerindeki dü³ü³ kineti§ini açkla-maya odaklanlm³t. 1995'ten sonra geli³tirilen modellerin odakland§ noktalar de§i³iklik göstermeye ba³lam³, buna ba§l olarak dikkate alnan popülasyonlar çe³itlilik göstermi³tir. Ço§u modelde CD4+ _{T-hücreleri (yardmc T-hücreleri)}

dikkate alnm³ olsa da ba§³klk sisteminin bir di§er hücresi olan CD8+

T-hücrelerini inceleyen modeller de vardr. Üstelik baz modeller gecikme terimi eklenerek de incelenmi³tir.

HIV enfeksiyonunun, tümörlere yol açt§ Kesim 1.1.2'de belirtildi. Öyleyse, bu-radan hareketle HIV enfeksiyonu altnda tümör büyümesini inceleyen çal³malar da oldukça önemlidir.

Bu kesimin kalan ksmnda ise literatürde yer alan baz çal³malara de§inilecektir. Çal³lan matematiksel modellerdeki notasyonlar; T (t), E(t), I(t), V (t) srasyla herhangi bir t zamanndaki tümör hücreleri, yardmc T-hücreleri, HIV ile enfekte olmu³ yardmc T-hücreleri ve serbest HIV virüs parçacklar yo§unlu§unu göstermektedir.

Culshaw ve Ruan 2000 ylnda, Perelson'un [8] yapt§ çal³madaki modeli basitle³tirerek gecikmeli olarak incelemi³tir. Bu çal³madaki model CD4+

T-hücreleri, enfekte olmu³ CD4+ _{T-hücreleri ve virüs olmak üzere üç popülasyon}

içermektedir [11] ve a³a§daki denklem sistemi ile verilmi³tir.

dE dt = s − µEE(t) + rE(t)  1 −E(t) + I(t) Emax  − k1V (t)E(t) dI dt = k 0 1E(t)V (t) − µ1I(t) dV dt = N µbI(t) − k1V (t)E(t) − µVV (t).

Lou, Ruggeri ve Tebaldi; 2006 ve 2007 ylnda yaptklar çal³malarda HIV'in hücreden hücreye yayld§n kabul etmi³tir. Bu çal³malarda; tümör hücreleri, CD4+ T-hücreleri, enfekte olmu³ CD4+ T-hücreleri olmak üzere üç popülasyon-dan olu³an model gecikmeli ve gecikmesiz olarak analiz edilmi³tir [4, 5]. Ayrca, bahsedilen modellerde virüs göz önüne alnmam³ ve hedef hücrelerin enfekte olma zaman gecikme terimi olarak dü³ünülmü³tür. Model a³a§daki denklem sisteminden olu³maktadr: dT dt = T (t)  r1  1 − T (t) + E(t) + I(t) m  − k1E(t)  dE dt = E(t)  r2  1 −T (t) + E(t) + I(t) m  − pk1T (t) − k2I(t)  dI dt = I(t) (k2T (t) − µ1) .

Bodnar, Forys ve Szymanska ise yaptklar çal³mada [2], iki farkl model inceleyerek kar³la³trm³tr. lk model sadece tümör hücreleri, CD4+_T-hücreleri

içermekte iken ikinci model bunlara ek olarak enfekte olmu³ CD4+ _{T-hücrelerini}

de içermektedir. Bodnar, Forys ve Szymanska, bu iki modelin kararllk analizlerini çal³larak ayrca gecikmeli durumu da incelemi³tir. Ekledikleri gecikme terimi [5] çal³masndakinden farkldr. Modelleri ise a³a§daki ³ekildedir:

dT dt = r1T (t) − αk1T (t)E(t) dE dt = r2E(t)  1 − E(t) + I(t) m  − k1T (t)E(t) + (1 − ε)k1T (t − τ )E(t − τ ) −k2E(t)I(t) dI dt = k2E(t)I(t) − µI(t)

2011 ylnda Forys ve Poleszczuk [3], [4, 5]'ten farkl olarak HIV parçacklarnn canl içinde ikinci yolla, yani direkt olarak T-hücrelerine do§ru, yayld§n kabul etmi³ ve modele virüs popülasyonunu da dâhil ederek [4, 5]'te çal³lan modeli de§i³tirmi³tir. Ayrca, [3]'te bu de§i³en model, gecikme terimi eklenerek çal³lm³tr. Eklenen gecikme terimi [5] çal³masndakinden farkldr. Çal³lan model:

dT

dt = r1T (t) − k1T (t)E(t) dE

dt = r2T (t) + α − µ1E(t) − k1T (t)E(t) + (1 − ε)k1T (t − τ )E(t − τ )

−k0₂E(t)I(t) − k3E(t)V (t) dI

dt = k

0

2E(t)I(t) + k3E(t)V (t) − µ1I(t) dV

dt = N δI(t) − cV (t)

Bahsedilecek olan son çal³ma, Rihan ve Rahman tarafndan yaplan [1] çal³-masdr. Burada, [3] çal³masndaki model farkl bir gecikme terimi ile çal³lm³tr. Modelde yine, HIV parçacklarnn direkt olarak T-hücrelerine do§ru yayld§ kabul edilmi³tir. Bu çal³madaki model:

dT

dt = r1T (t) − k1T (t)E(t) dE

dt = r2T (t) + α − µ1E(t) − εk1T (t)E(t) − k3E(t)V (t) − k

0 2E(t)I(t) dI dt = k3E(t)V (t) + k 0 2E(t)I(t) − µ2I(t) dV dt = N δI(t) − cV (t) ³eklindedir.

Bu tez çal³masnda ele alnan model ise [1] ve [3] çal³malarnda yer alan modelden yola çklarak elde edilmi³tir. HIV parçacklarnn hücreden hücreye geçi³le yaylmasnn, di§er yaylma türüne göre daha önemli ve etkili oldu§u [20, 21] çal³malarndan bilinmektedir. Bu nedenle, bu tez çal³masnda [1] ve [3] çal³malarndan farkl olarak, HIV parçacklarnn hücreden hücreye geçi³le yayld§ varsaylm³ ve modelin kararllk analizi boyut indirgemeden yaplm³tr. Modele olan bu yakla³mlardan dolay [1] ve [3] çal³malar geli³tirilmi³tir.

1.4 Tez Çal³masnn Amac

HIV, ortaya çk³ndan bu yana pek çok ki³inin ölümüne neden olmu³ tehlikeli bir virüstür. Bir kere enfekte olan birey hayatnn sonuna kadar bu virüsü vücudunda ta³r. HIV, ba§³klk sisteminde uzun süre uyku sürecinde kalabilen bir virüstür ve bu nedenle enfekte olan ki³iler virüs ta³dklarnn bilincinde olamayabilir. Ta ki AIDS olduklarn ö§renene kadar. Bu durum bile HIV'in yaylmaya ne kadar müsait oldu§unu gösterir. HIV'in son a³amas olan AIDS, bu ³ekilde etki kapsamn farkl co§rak bölgelerdeki popülasyonlara geni³leterek zaman içinde dünya çapnda bir salgn hastalk haline gelmi³tir.

HIV'in dünyadaki saysal de§erleri ele alnd§nda, her gün 8 ki³inin bu virüs nedeniyle öldü§ü ve her gün 2 ki³inin HIV tedavisi gördü§ü ve 5 ki³inin de enfekte oldu§u gerçe§i elde edilir. Bugün ise dünya üzerinde HIV ile enfekte ³ekilde hayatn sürdüren 30 milyonun üzerinde insan vardr. Bütün bu korkutucu de§erler ³§nda, AIDS'in 21. yüzylda halkn sa§l§n tehdit eden en büyük tehlikelerden biri oldu§u söylenebilir.

Bilim dünyas, halk sa§l§n tehdit eden bu çapta bir tehlikeyi yok edebilmek veya en azndan önleyebilmek amacyla sürekli çal³maktadr. Yaplan bütün çal³malara ra§men günümüzde, ne HIV'in bula³masn engelleyici bir a³ geli³ti-rilebilmi³ ne de AIDS'e bir çare bulunulabilmi³tir. Elde edilen en büyük ba³ar HAART terapisinin geli³tirilmesidir. Ancak, bu da bir tedavi yöntemi de§ildir. Bu terapide yaplan; HIV'in kendisini kopyalamasn, birle³tirilen çe³itli ilaçlardan olu³an bir terapi ile engellemektir. Böylece enfekte bireylerde AIDS'in ortaya çk³ geciktirilmeye çal³lmaktadr.

Ayrca, HIV ile enfekte olmu³ veya AIDS a³amasna geçmi³ bireyler, baz kanserlerin geli³imine kar³ büyük risk ta³r. Hatta, önceki kesimlerde de belirtildi§i üzere kanserlerin geli³mesi, virüsle enfekte bireylerin AIDS a³amasna geçti§inin göstergesi olarak kabul edilir. HIV/AIDS ve kanser arasndaki ili³ki günümüzde hala tam olarak anla³lamam³ olsa da bu kanserlerin olu³ma nedenlerinin ba³nda ba§³klk sisteminin zayamas oldu§u dü³ünülmektedir.

Kanser de insanl§n hayatna girdi§i andan itibaren mücadele edilmesi gereken bir unsur olmu³ ve her dönemde bu hastalkla mücadele etmenin yollar aranm³tr. Büyük çapta bilimsel geli³melerin gerçekle³ti§i 18. yy'da kanser tedavisine kar³ önemli admlar atlm³, gerçekle³tirilen çal³malarla olumlu sonuçlar elde edilmi³tir. çinde bulundu§umuz yüzylda ise kanserle mücadelede muazzam miktarlarda para ve insan gücü harcanmaktadr.

HIV/AIDS ya da kanser ile ilgili yaplan her çal³mada amaç, insan sa§l§nda büyük ölçüde etkileri olan bu problemlere kar³ stratejiler belirlemektir. Bunun için ise ilk olarak yaplmas gereken, bu hastalklar tamamen anlayabilmektir. Son yllarda, bilimin geli³mesiyle birlikte yaplan çal³malar neticesinde kanser biyolojisi, ba§³klk sistemi ve HIV/AIDS hakkndaki insanl§n bilgisi ve bu konular anlayabilme oran artsa da hala tam anlamyla yeterli de§ildir. Gele-cekte, ara³trmalar için daha büyük çabalarn harcanaca§ a³ikârdr. Buradaki umut, bu problemlerin çözülmesi ve insanl§n kazanmasdr.

Bu noktada, uzun süredir devam eden bu ³ava³n kazanlmas için gereken, farkl alanlardaki bilim insanlarnn birlikte çal³masdr. Bu alanlar biyoloji, immünoloji, tp ba³ta olmak üzere zik, mühendislik ve matematiktir. Biy-ologlarn ve tp dünyasndaki bilim insanlarnn bu konuda yaplan çal³malara katks büyük olsa da son yllarda matematik dünyasndaki bilim insanlarnn da azmsanamayacak katklar fark edilmeye ba³lanm³tr. Matematik tek ba³na var olan bu problemi çözmekte belki yeterli de§ildir ancak problemin anla³lmasnda ve yorumlanabilmesinde büyük katk sa§lamaktadr.

Matematik ve do§a bilimleri arasndaki etkile³im özellikle kompleks sistemlerin modellenmesinde gözlemlenir. Matematiksel model, gerçek dünya ile saylar arasnda yer alr. Model, gerçek dünyay ilk etapta tamamen yanstamasa da baz açlardan elde edilebilecek en iyi yakla³m verir. Esas olarak, bir matematiksel model gerçek dünyann anla³labilmesine yardmc olur. Üstelik, modelin mevcut labortuvar verileriyle yaplan simülasyonlar gerçe§e daha yakndan bakabilmeyi ve önemli noktalar fark edebilmeyi sa§lar.

Matematiksel modellemenin amac, sürekli yeni modeller geli³tirmek, var olan modellere farkl açlardan bakmak veya modellere eklemeler yaparak iyile³tirmek-tir. Yani, bilim y§larak de§il üzerine eklenerek gider. Bu tez çal³masnn da bilimin geli³imindeki merdivenlerin bir basama§ olmas amaçlanm³tr.

Çal³mann buraya kadar olan ksmda, HIV enfeksiyonu ve ba§³klk sistemi ile ilgili baz temel biyolojik bilgiler ve dinamik sistemler teorisindeki baz temel kavramlar ve teoremler verilmi³tir. kinci kesimde tez çal³masnn konusu olan model tantlm³ ve model için matematiksel analizler yaplm³tr. Üçüncü kesimde ise ikinci kesimdeki modelle ilgili elde edilen matematiksel sonuçlar nümerik çal³malar ile desteklenmi³tir.

2. MODEL

Önceki kesimlerde, HIV'e ba§l olarak vücutta birçok kanser türünün görülebile-ce§i ifade edilmi³ti. Bu kesimde ise bu tümörlerin ba§³klk sistemiyle ili³kisini inceleyen bir matematiksel model verilecek ve analizi yaplacaktr.

HIV enfeksiyonuna ba§l olarak ortaya çkm³ tümör hücreleri ve ba§³klk sistemi hücreleri arasndaki etkile³im

dT

dt = r1T (t) − k1T (t)E(t) dE

dt = r2T (t) − µ1E(t) − θk1T (t)E(t) − k2E(t)V (t) dI

dt = k2E(t)V (t) − cI(t) dV

dt = N δI(t) − µ2V (t).

(2.1)

diferensiyel denklem sistemi ile ifade edilmi³tir. Kesim 1.3'te daha önce ifade edildi§i üzere, bu tez çal³masnda ele alnan model, [1] ve [3] çal³malarnda yer alan modelden yola çkarak olu³turulmu³tur.

Yine, Kesim 1.3'te daha önce ifade edildi§i üzere; HIV parçacklarnn hücreden hücreye geçi³le yaylmasnn, di§er yaylma türüne göre daha önemli ve etkili oldu§u yaplan çal³malarda yer almaktadr [20, 21]. Bu nedenle, bu tez çal³masnda yer alan modelde HIV parçacklarnn hücreden hücreye geçi³le yayld§ varsaylm³tr.

Ayrca, ba§³klk sisteminin tümöre kar³ lineer bir tepki verdi§i kabul edilmi³ ve basitlik için ba§³klk sisteminin virüse kar³ tepkisi bu çal³mada dikkate alnmam³tr.

Model, tümör hücreleri, yardmc T-hücreleri, serbest HIV virüs parçacklar ve HIV ile enfekte olmu³ yardmc T-hücreleri olmak üzere dört popülasyon içermektedir ve modeldeki her parametrenin pozitif oldu§u kabul edilmi³tir.

Burada T (t), E(t), I(t), V (t) srasyla herhangi bir t zamanndaki tümör hücreleri, yardmc T-hücreleri, HIV ile enfekte olmu³ yardmc T-hücreleri ve serbest HIV virüs parçacklar yo§unlu§unu göstermektedir.

Tümör hücrelerinin r1 sabit katsaysyla üstel olarak büyüdü§ü varsaylmaktadr.

Yardmc T-hücreleri ise tümör hücrelerinin bir sonucu olarak r2 sabit katsays

ile olu³maktadr.

Her bir hücrenin sonlu bir ya³am süresi oldu§undan, µ1, µ2 ve c parametreleri

srasyla yardmc T-hücrelerinin, serbest HIV virüs parçacklarnn ve HIV ile enfekte olmu³ yardmc T-hücrelerinin do§al ölüm oranlarn belirtmektedir.

Tümör ve yardmc T-hücreleri arasndaki etkile³imin, sabit k1 katsays ile tümör

hücrelerinin yo§unlu§unu dü³ürdü§ü varsaylmaktadr. Ayrca, bu etkile³im yardmc T-hücrelerinin de yo§unlu§unu θ (θ ≤ 1 ) parametresiyle azaltmaktadr.

Enfeksiyon oran olarak alnan k2 parametresi, HIV ile enfekte olmu³ yardmc

T-hücreleri yo§unlu§unu artrmaktadr. Burada N katsays ise her bir enfekte olmu³ hücreden salnan serbest virüs yo§unlu§u olup δ parametresiyle kalibre edilmektedir.

2.1 Modelin Analizi

Bu tez çal³masna konu olan model, popülasyon yo§unluklarn içeren biyolojik bir modeldir. Öyleyse, bu modelin biyolojik açdan kabul edilebilir olabilmesi için bu yo§unluklarn negatif olmamas gerekmektedir. Bu durumda, di§er analizlere geçmeden önce, negatif olmayan bir bölgede ba³layan yörüngelerin, negatif olmayan bölgede devam ederek o bölgede kald§n göstermek gerekmektedir. Kesim 1.2'de bu özelliklere sahip bölgeler, pozitif de§i³meyen bölge olarak tanm-lanm³tr. Bu tanma göre, pozitif de§i³meyen bölgede ba³layan yörüngelerin bu bölgede kald§ bilinmektedir. Yani çal³lan model için de§i³meyen bölgenin belirlenmesi gereklidir.

Serbest HIV parçacklarnn de§i³im hznn di§er hücrelerdeki de§i³im hzndan daha büyük oldu§u varsaym altnda; serbest HIV parçacklar, doygunluk durumuna kolayca ula³abilir. Bu doygunluk durumunda, dV

dt = 0 olur. Bu

nedenle, matematiksel analizlerin yaplmas daha kolay olaca§ndan (2.1) sistemi k3 = N δk_µ22 olmak üzere

dT

dt = r1T (t) − k1T (t)E(t) dE

dt = r2T (t) − µ1E(t) − θk1T (t)E(t) − k3E(t)I(t) dI

dt = k3E(t)I(t) − cI(t)

(2.2)

sistemine indirgenebilir. “imdi, çözümlerin negatif olmamas ile ilgili olarak a³a§daki lemmay verebiliriz.

Lemma 2.1.1 T0, E0 ve I0 negatif olmayan ba³langç ko³ullar ile birlikte (2.2)

sistemini dü³ünelim. Sistemin, [T0, E0, I0] noktasndan ba³layan yörüngesi,

R3+= {X ∈ R

spat 2.1.1 Sistem (2.2)'deki birinci ve üçüncü denklemlerden, T (t) = T0 e r1t ek1 Rt 0E(s)ds ≥ 0, ∀t ≥ 0, I(t) = I0e k3Rt 0 E(s)ds ect ≥ 0, ∀t ≥ 0

olarak bulunur. Bu çözümlerin, (2.2) sistemindeki ikinci denklemde yerine yazl-masyla elde edilen diferensiyel denklemin integral çarpan yardmyla çözülme-siyle ise E(t) = e−R0tµ1+θk1T (s)−k3I(s)ds  E0+ r2 µ0 Z t 0 T (s)ds  ≥ 0 ∀t ≥ 0 elde edilir. 2

Sonuç olarak, (2.1) sisteminin R4

+ bölgesinde ba³layan yörüngelerinin, yine ayn

bölgede kald§ görülür.

2.1.1 Denge Noktalar

Bu tez çal³masnda ele alnan modelde biyolojik açdan, denge noktalar için üç farkl durum mevcuttur. Enfekte olmam³ denge noktas ad verilen denge noktas, virüsün tamamen yok oldu§u durumu açklamaktadr. kinci olarak, tümörün sürekli büyümeye devam etmesine ba§l olarak yardmc T-hücreleri de ayn oranda üretilmeye devam edilecektir. Bu durumda, denge noktasnda tümör hücreleri ve yardmc T-hücreleri birlikte var olmaktadr. Bu denge noktasna endemik enfekte denge noktas denir. Son olarak, tümör hücrelerinin tamamen yok olmas mümkündür. Buna tümörsüz denge noktas denir. Ancak, bu ifade edilen ve de biyolojik açdan mümkün olabilecek durumlardan hangilerinin, ele alnan (2.1) sistemi için gerçekle³ti§i yaplacak matematiksel incelemeler ile belirlenecektir.

Sistemin denge noktalar belirlenmeden önce,

f1(t) = r1T (t) − k1T (t)E(t)

f2(t) = r2T (t) − µ1E(t) − θk1T (t)E(t) − k2E(t)V (t)

f3(t) = k2E(t)V (t) − cI(t)

f4(t) = N δI(t) − µ2V (t).

olmak üzere, X(t) = (T (t), E(t), I(t), V (t))T _{ve F(t) = (f}

1(t), f2(t), f3(t), f4(t))T

olarak alnrsa Sistem (2.1)

dX(t)

dt =F(t, X(t)) (2.3)

olarak vektör diferensiyel denklem formunda yazlabilir. Kesim 2.1.2'de ifade edildi§i üzere, denge noktalar:

F(X) = 0

denkleminin T, E, I ve V için çözülmesi ile bulunur. Bununla ilgili lemmaya geçmeden önce bundan sonraki analizlerde kullanlacak olan iki de§eri modeldeki parametrelere ba§l olarak

<0 = r2− θr1 ve <1 =

N δk2r1

ck1µ2

Lemma 2.1.2 (2.1) sistemi için, <0 > 0 ³art sa§lanyor ise negatif olmayan iki

tane denge noktas ortaya çkar:

1. <1 6= 1ko³ulu altnda, enfekte olmam³ denge noktas elde edilir ve bu denge

noktas P0 =  µ1r1 k1(r2−θr1), r1 k1, 0, 0 ile belirlenir.

2. <1 = 1 ko³ulu altnda endemik enfekte olmu³ denge noktas elde edilir ve

bu denge noktas P∗ =µ1r1+k2r1V k1(r2−θr1) , r1 k1, r1k2

k1cV, V ile belirlenir. Burada V ∈ R+∪ {0} dr.

Lemmann ispat ve hesaplamalarn detaylar EK A'da verilmi³tir. Dikkat edilirse, (2.1) sistemi için tümörsüz denge noktas olarak aslandrlan denge noktas mevcut deildir.

2.1.2 Denge Noktalarnn Kararllk Analizi

Kesim 2.1.1'de belirlenen denge noktalarnn kararllklarnn belirlenmesi ile ilgili teoremler bu kesimde verilecektir. Teorem 2.1.1, enfekte olmam³ denge nok-tasnn kararll§ için gereken ³artlar belirlerken; Teorem 2.1.2, endemik enfekte olmu³ denge noktasnn kararll§ için gerekli kararllk ³artlar belirlemektedir.

Teorem 2.1.1 Sistem (2.1) için, <1 < 1 ko³ulu sa§lanyor ise enfekte olmam³

denge noktas P0 yerel asimptotik kararldr.

spat 2.1.2 Sistem (2.3), enfekte olmam³ denge noktas civarnda lineerle³ti-rilerek sistemin Jacobiyen matrisi

J =       0 − µ1r1 r2−θr1 0 0 r2− θr1 −µ1− _rθµ_2−θr1r1₁ 0 −r1_kk₁2 0 0 −c r1k2 k1       (2.4)

olarak elde edilir. Daha önce ifade edildi§i üzere, bu matrisin tüm özde§erleri negatif reel ksma sahip ise denge noktas kararldr. (2.11) ile verilen Jakobiyen matrsinin karakteristik denklemi:

a1 = _r2−θr1 ₁((c + µ2)(r2− θr1) + µ1r2) a2 = _k1(r21_−θr1)((cµ2k1− N δk2r1)(r2− θr1) + µ1k1r2(c + µ2) + µ1k1r1(r2− θr1)) a3 = _k1(r2µ_−θr1 ₁₎(k1r1(c + µ2)(r2− θr1) + r2(cµ2k1 − N δk2r1)) a4 = µ_k1₁r1(cµ2k1− N δk2r1). olmak üzere P (λ) = λ4+ a1λ3+ a2λ2+ a3λ + a4 (2.5)

dr. Teorem 1.2.3 ile verilen Routh-Hurwitz Kriterinden, <1 < 1 ³art

altnda (2.5)'teki karakteristik denklemin tüm köklerinin negatif reel ksm oldu§u sonucuna ula³lr (Bkz. EK C). O halde, enfekte olmam³ denge noktas yerel asimptotik kararldr. E§er <1 > 1 ise a4 > 0 olarak elde edilir ve bu ise denge

noktasnn yerel asimptotik kararl olamayaca§ anlamna gelir(Bkz. EK C).2

Teorem 2.1.2 Sistem (2.1) için, endemik enfekte olmu³ denge noktas P∗

L-kararldr.

spat 2.1.3 Sistem (2.1), enfekte olmam³ denge noktas civarnda lineerle³ti-rilerek sistemin Jacobiyen matrisi, V ∈ R+_{∪ {0} olmak üzere}

J =       0 −r1µ_r1₂+k_−θr2V₁ 0 0 r2− θr1 −µ1− k2V − θr1(µ_r1₂+k_−θr2V₁ ) 0 −r1_kk₁2 0 k2V −c r1_kk₁2 0 0 N δ −µ2       . (2.6)

olarak elde edilir. Daha önce ifade edildi§i üzere, bu matrisin tüm özde§erleri negatif reel ksma sahip ise denge noktas kararldr. (2.6) ile verilen Jakobiyen

a1 = c + µ1+ µ2+ k2V + θr1µ_r1₂+k_−θr2V₁ a2 = θr1(c + µ2)µ_r1+V k2 2−θr1 + (V k2+ µ1)(c + µ2+ r1) a3 = cµ1r1+ µ1µ2r1+ cV µ2k2+ cV k2r1+ V µ2k2r1 a4 = 0. (2.7) olmak üzere P (λ) = λ4_{+ a} 1λ3+ a2λ2+ a3λ + a4 (2.8)

ile belirlenir. Buradan ise bir özde§erin sfr olmas gerekti§i sonucuna ula³lr. Teorem 1.2.3 ile verilen Routh-Hurwitz kriteri indirgenmi³

P (λ) = λ3_{+ a}

1λ2+ a2λ + a3

karekteristik polinomuna uygulanrsa kalan üç özde§erin negatif reel ksma sahip oldu§u görülür. O halde, endemik enfekte olmu³ denge noktas yerel L-kararldr(Bkz. EK C).2

Bu kesimdeki teoremlerin ispatlaryla ilgili detaylar için EK B ve EK C'ye baklabilir.

2.2 Kontrol Modeli ve Analizi

HIV enfeksiyonunun, ba§³klk sistemi üzerinde nasl bir etkisi oldu§unun gözlemlenebilmesi için ayrca enfeksiyonun olmad§ durumu açklayan

dT

dt = r1T (t) − k1T (t)E(t) dE

dt = r2T (t) − µ1E(t) − θk1T (t)E(t)

(2.9)

iki boyutlu sistemin de kontrol modeli olarak incelenmesi gerekmektedir.

Model, tümör hücreleri, yardmc T-hücreleri popülasyonlarn içermektedir ve modeldeki her parametrenin pozitif oldu§u kabul edilmi³tir.

Burada T (t) ve E(t) srasyla herhangi bir t zamanndaki tümör hücreleri ve yardmc T-hücreleri yo§unlu§unu göstermektedir. Tümör hücrelerinin r1 sabit

katsaysyla üstel olarak büyüdü§ü varsaylmaktadr. Yardmc T-hücreleri ise tümör hücrelerinin bir sonucu olarak r2 sabit katsays ile olu³maktadr. Her bir

hücrenin sonlu bir ya³am süresi oldu§undan, µ1 parametresi yardmc

hücrelerinin do§al ölüm oranlarn belirtmektedir. Tümör ve yardmc T-hücreleri arasndaki etkile³imin, sabit k1 katsays ile tümör hücrelerinin

yo§un-lu§unu dü³ürdü§ü varsaylmaktadr. Ayrca, bu etkile³im yardmc T-hücrelerinin de yo§unlu§unu θ (θ ≤ 1 ) parametresiyle azaltmaktadr.

lk olarak, Teorem 2.1.1'den bu sisteminin yörüngelerinin R2

+bölgesinde de§i³meyen

oldu§u söylenebilir. Sistemin denge noktalar belirlenmeden önce,

f1(t) = r1T (t) − k1T (t)E(t)

olmak üzere, X(t) = (T (t), E(t))T _{ve F(t) = (f}

1(t), f2(t))T olarak alnrsa Sistem

(2.9)

dX(t)

dt =F(t, X(t)) (2.10)

olarak vektör diferensiyel denklemformunda yazlabilir.

Denge Noktalar

Sistem 2.9'un denge noktalar,

F(X) = 0

denkleminin T ve E için çözülmesi ile <0 > 0 ³art altnda

S0 = (0, 0) ve S∗ =  µ1r1 k1(r2− θr1) ,r1 k1  olarak bulunur.

Denge Noktalarnn Kararllk Analizi

Kontrol modelinin denge noktalarnn kararll§ a³a§daki teorem geçerlidir.

Teorem 2.2.1 Sistem (2.9) için, tümörsüz denge noktas S0 kararsz, S∗ denge

noktas ise yerel asimptotik kararldr.

spat 2.2.1 Sistem (2.9) için Jacobiyen matrisi

J (T, E) = "

r1− k1E −k1T

#

olarak elde edilir. Öyleyse S0 denge noktas için J (S0) = " r1 0 r2 −µ1 #

olarak yazlabilir. Burada det(J(S0)) < 0oldu§undan bu denge noktas kararszdr.

Di§er denge noktas için ise

J (S∗) = " 0 − µ1r1 (r2−θr1 r2− θr1 −_(rµ₂1_−θrr2₁ # (2.12)

olmak üzere det(J(S∗

)) > 0 ve tr(J(S∗)) < 0 oldu§u görülür. Öyleyse bu denge noktas yerel asimptotik kararldr. 2

3. NÜMERK ÇALI“MALAR

Biyolojik yaplar anlamak için kullanlan matematiksel modellerin ço§unda, modeli olu³turan diferensiyel denklem sisteminin analitik bir çözümünü bulmak her zaman mümkün de§ildir. Bu nedenle, bu tarz problemlerde nümerik metotlar kullanlarak çözüme yakla³k çözüm üretmek önemlidir.

Bu kesimde amaç, (2.1) sistemindeki virüs ve tümör dinami§ini nümerik olarak da gözlemek ve incelenmektir. Yaplan her bir nümerik simülasyon için MATLAB program ve bu programdaki ODE paketi (ode45) kullanlm³tr. Bu kesimde elde edilen sonuçlar, Kesim 2'de yaplan teorik çal³malarn daha iyi anla³lmasna ve bu çal³malarn geli³tirilmesine olanak sa§lamaktadr.

Çizelge 3.1: Birinci simülasyon için parametre de§erleri

Parametreler Anlamlar De§erleri

r1 [7] Tümör hücrelerinin büyüme oran 0.1

k1 [8] Tümör hücrelerinin etkile³imden ölüm oran 0.001

r2 [8] Yardmc T-hücrelerinin üretilme oran 0.03

µ1 [1] Yardmc T-hücrelerinin ölüm oran 0.03

θ [1] Yardmc T-hücrelerinin etkile³imden ölüm oran 0.1

k2 [3] Enfeksion oran 2.4 × 10−5

c[1] Enfekte yardmc T-hücrelerinin ölüm oran 0.3

N [3] Enfekte hücre yo§unlu§u 275

δ [3] Enfekte hücrelerden salnan serbest virüs oran 0.3 µ2 [1] Serbest HIV parçacklarnn ölüm oran 3.8

Herhangi saysal bir çal³ma yapmadan önce, bu çal³malarda kullanlacak olan parametre de§erlerinin seçilmesi gerekmektedir. Bu kesimde yer alan nümerik yakla³mlarda kullanlan parametre de§erleri, biyolojik klinik deneyleri içeren veya benzer matematiksel modelleri inceleyen çal³malarn literatür incelemesi ile belirlenmi³tir. Kullanlan parametrelerin tüm listesi, de§erleri ve alndklar referanslar ile birlikte Çizelge 3.1 ve Çizelge 3.2'de verilmi³tir.

lk olarak, Sistem (2.1) için ba³langç ko³ullar belirlenmi³ ve parametre de§erleri Çizelge 3.1'deki gibi seçilmi³tir. Seçilen bu parametreler neticesinde Teorem 2.1.2'nin hipotezleri sa§lanmaktadr. Öyleyse Kesim 2.1.1'de enfekte olmam³ denge noktas olarak adlandrlan denge noktas elde edilir. Ayrca, seçilen bu parametreler ile Teorem 2.1.1'in hipotezleri de sa§lanmaktadr. Yani bu teorem sonucunda enfekte olmam³ denge noktas kararldr.

Enfekte olmam³ denge noktas P0'n kararll§ “ekil 3.1'de görülmektedir. Bu

³ekilde (A): tümör hücreleri, (B): yardmc T-hücreleri, (C): enfekte olmu³ yardmc T-hücreleri ve (D): virüs için çözüm graklerini göstermektedir. Can-lda, tümör ve yardmc T-hücrelerinin belli bir de§ere sahip oldu§u gzlenirken, virüs ve enfekte T-hücreleri tamamen yok oldu§u gözlemlenir. Ancak HIV bula³an bir canlnn bu virüsü hayatnn sonuna kadar ta³d§ bilinmektedir. Bu nedenle, bu denge noktasnn elde edildi§i durum biyolojik açdan çok da uygun de§ildir. Dolaysyla biyolojik olarak önemli olan denge noktas, endemik enfekte olmu³ denge noktasdr.

“imdi ise Sistem (2.1) için ba³langç ko³ullar ile birlikte gereken parametreler seçilmi³tir. Birinci çal³madakinden farkl olarak seçilen parametre de§erleri Çizelge 3.2'de görülebilir.

Çizelge 3.2: kinci simülasyon için parametre de§erleri

Parametreler Anlamlar De§erleri

k1 [8] Tümör hücrelerinin etkile³imden ölüm oran 0.0003

µ2 [1] Serbest HIV parçacklarnn ölüm oran 2.2

Bu parametre de§erleri neticesinde Teorem 2.1.2'nin hipotezleri sa§lanmaktadr. Öyleyse Kesim 2.1.1'de endemik enfekte olmu³ denge noktas olarak adlandrlan denge noktas elde edilir. Ayrca, Teorem 2.1.2'nin hipotezleri de sa§lanmaktadr. Bu teorem sonucunda ise endemik enfekte denge noktasnn kararl oldu§u

kararll§ görülmektedir. Bu ³ekilde (A): tümör hücreleri, (B): yardmc T-hücreleri, (C): enfekte olmu³ yardmc T-hücreleri ve (D): virüs için çözüm graklerini göstermektedir. Canlda, tümör ve yardmc T-hücrelerinin belli bir de§erde dengeye otururdu§u görülür.

HIV enfeksiyonunun, ba§³klk sistemi üzerindeki etkisini gözlemlemek için; HIV enfeksiyonunun olmad§ durumu gösteren 2.9 kontrol modeli Kesim 2'de analiz edilmi³tir. Yaplan son nümerik çal³mada ise modelde elde edilen S∗ _denge

noktas ile HIV enfeksiyonlu durumu açklayan Model 2.1'deki biyolojik açdan mümkün olan P∗ _{denge noktas ve bu denge noktalarnn kararllk durumular}

kar³la³trlm³tr. Bu çal³mada, yukardaki parametre de§erleri ile seçilen yeni ba³langç noktalar kullanlm³tr.

Kontrol modeli için elde edilen pozitif denge noktas S∗_{'n kararll§ “ekil 3.3'te}

görülebilir. Bu ³ekilde (A): tümör hücreleri için çözüm gra§i iken (B): yardmc T-hücreleri için çözüm gra§idir. Ayrca, “ekil 3.4'te ise Model 2.1'in tümör hücreleri ve yardmc T-hücreleri için çözüm grakleri görülebilir.

Dikkat edilirse, her iki modelde de tümör hücreleri belli bir noktada kararl olarak dengeye oturmaktadr. Fakat HIV enfeksiyonlu modeldeki tümör hücrelerinin denge noktas kontrol modelindekinden büyüktür. Elde edilen bu nümerik sonuçlardan HIV enfeksiyonu altnda ba§³klk sisteminin baskland§ açktr. HIV enfeksiyonu yokken ba§³klk sisteminin tümörü kontrol edebilmesi daha hzldr. Dolaysyla HIV enfeksiyonu olan canllarda tümör daha çok ve daha hzl büyür.

“ekil 3.3: Kontrol modelinin çözüm grakleri

4. SONUÇ

Popülasyonlarn modellenmesi ve in³a edilen modellerin analiz edilmesi; yaplan çal³malardaki dinamiklerin daha iyi anla³lmasna, yorumlanmasna ve çözüm aray³larnn zenginle³mesine olanak sa§lar. Bu tez çal³masnda da ayn ³iar ile hareket edilmi³, ortaya çk³ndan günümüze kadar pek çok ki³inin ölümüne sebep olan HIV enfeksiyonunu anlamaya yönelik bir model geli³tirilmi³ ve analiz edilmi³tir.

Matematiksel modellemede amaç, modellerin sürekli geli³tirilerek gerçe§e daha yakn hale getirilmesidir. Tezin önceki kesimlerinde de belirtildi§i üzere bilim, üzerine eklenerek gider. Yaplan bir çal³ma, kendinden sonrakilere ³k tutar, kap aralar. Bu tez çal³masndaki model de; detayl literatür incelemesi sonucunda ula³lan tüm modellerden yola çklarak geli³tirilmi³tir.

lk kesimde HIV virüsünün yaps ve etkileri üzerinde durulmu³; dünyadaki güncel rakamlarla bu virüsün ne kadar yaygn oldu§u gösterilmi³tir. Daha sonra da tezin yol gösterici kavram, lineer olmayan dinamik sistemler teorisi ele alnm³tr. Model üzerinde yaplan analizlerde ise sistemin denge noktalar belirlenmi³ ve bu noktalarn kararllk analizleri yaplm³tr. Elde edilen sonuçlar ise son kesimde yaplan nümerik çal³malar ile desteklenmi³ ve açklanm³tr.

Bu çal³mada kontrol modelinin incelenmesi ile birlikte, HIV ile enfekte olmam³ bireylerde ba§³klk sisteminin tümörleri daha hzl kontrol altna alabildi§i sonucuna ula³lr. Bu sonuç, HIV enfeksiyonunun ba§³klk sistemini basklad§ gerçe§ini açkça ortaya koymaktadr. HIV enfeksiyonu, ba§³klk sisteminin tümörlerle sava³ma gücünü azaltmaktadr. Bu durum ise tümör hücrelerinin

HIV enfeksiyonu ba§³klk sisteminin zayamasna neden olur. Ayrca yaplan tez çal³masnda, ba§³klk sistemindeki bu zay§n bireylerde tümör geli³me-sine ve bu tümörlerin yaylmasna öncülük etti§i sonucuna ula³lr. Bu durum, klinik olarak da HIV ile enfekte olmu³ bireylerde gözlemlenmektedir. Bu bireylerde, Kaposi sarkomu olmak üzere HIV enfeksiyonu kaynakl tümör türleri görülür.

Her ne kadar incelenen model kompleks olmasa da elde edilen sonuçlar HIV en-feksiyonunu ve tümör ba§³klk sistemi dinami§inin anla³lmasna yardmc olur. Ayrca elde edilen bütün sonuçlar, bu modelin geli³tirilmesinde kullanlabilir. Yapt§mz çal³malar daha da geni³leterek literatürün geli³mesine katk sa§lama amacndayz.