Girifl
Antibiyotik direnci günümüzde hastane ve toplumda gi-derek önemli bir sa¤l›k sorunu haline gelmektedir. 1930’lar-da sülfonamidlerin keflfi, sonraki y›llar1930’lar-da penisilin ve di¤er antibiyotiklerin bulunmas› ile antibiyotiklere dirençli mik-roorganizmalar›n neden oldu¤u infeksiyonlar›n ço¤u kont-rol alt›na al›nabilmifltir. Ancak mikroorganizmalar bu savafl-ta yenilgiyi kabullenmemifl ve her yeni ç›kan antibiyoti¤e de¤iflik yollarla direnç oluflturmufllard›r. Bu durum, daha genifl etkili ve daha az toksik antibiyotiklerin bulunmas›na yönelik çal›flmalar› art›rm›flt›r. Mikroorganizmalar ile olan bu savafl günümüzde de bütün fliddet ve önemiyle sürmek-tedir.
Antimikrobiyal direncin de¤iflik örnekleri bakteri, man-tar, virus ve parazitlerde görülmektedir: klorokine dirençli Plasmodium falciparum, azole dirençli Candida türleri, metronidazole dirençli Trichomonas, çoklu dirençli Gram-negatif basil ve Mycobacterium tuberculosis ve zidovudine dirençli HIV gibi (1-6).
Antibiyotiklere dirençli mikroorganizmalar›n neden ol-du¤u infeksiyonlarda, hastal›k daha fliddetli seyretmekte, hastanede kal›fl süresi ve ölüm oran› daha yüksek olmakta-d›r. Ayr›ca, daha etkili ve pahal› ilaçlar›n gerekmesi nede-niyle tedavi maliyeti de yükselmektedir (7,8).
Tarihçe
Mikroorganizmalara karfl› modern kemoterapinin ilk kullan›m›, 1930’lu y›llarda sülfonamidlerin, 1940’larda pe-nisilinlerin ve 1940’lar›n ortalar›nda da streptomisinin kefl-fi ile bafllam›flt›r. Penisilin direnci ilk olarak 1940’lar›n or-talar›nda saptanm›flt›r (7). 1950 y›l›nda penisilin, tetrasiklin, streptomisin ve eritromisine dirençli, hastane kaynakl› Staphylococcus aureus salg›n› olmufltur. Ayn› y›llarda Kleb-siella, Proteus ve Pseudomonas türleri gibi baz› antibiyotik-lere dirençli Gram-negatif organizmalar›n etken oldu¤u no-zokomiyal infeksiyonlar saptanm›flt›r. 1950 y›llar›n›n sonla-r›nda gonokok kökenlerinin ço¤unda sülfonamidlere direnç saptanmas›na karfl›n halen penisilinlere duyarl› kald›klar› görülmüfltür (9).
1960’larda penisilinaza dayan›kl› penisilinlerin kulla-n›ma girmesiyle S. aureus infeksiyonlar› sorunu büyük oranda çözümlenmifltir. Sonraki y›llarda hastane infeksi-yonlar› etkenleri aras›nda Gram-negatif bakteriler de önem kazanm›fllard›r. Shigella türlerinde de direnç sap-tanmaya bafllam›flt›r. 1970 y›llar›n›n sonlar›nda, gono-koklar›n ço¤u penisilinlere dirençli hale gelmifllerdir. Bu y›llarda özellikle penisilin, metisilin, sefalosporinler, aminoglikozidler, klindamisin, eritromisin ve di¤er ajan-lara dirençli hastane kaynakl› S. aureus infeksiyonlar› dikkati çekmifltir (9).
Bu dönemi, yeni kuflak sefalosporinler, karbapenemler, sefamisin ve fluorokinolonlar gibi birço¤u genifl spektrum-lu ve düflük dozlarda bakterisid etkili olan antibiyotiklerin kullan›ma girmesi izlemifltir. Bu arada hastane kaynakl› me-tisiline dirençli S. aureus (MRSA) ve Enterococcus faecalis infeksiyonlar› göz ard› edilmifllerdir (7).
1980 y›llar›n›n sonunda, nozokomiyal çoklu dirençli M. tuberculosis (MDR-TB) infeksiyonlar› dikkati çekmifl-tir (10). 1990 y›llar›nda art›k mikroorganizmalarda vanko-misin gibi direnç geliflmesinin mümkün olmad›¤› düflünü-len antibiyotiklere bile direncin varl›¤› kesin olarak anla-fl›lm›flt›r (9). Bugün ilaç endüstrisinde yeni ve mükemmel denebilecek antibiyotikler ile ilgili çok az çal›flma bulun-makta (11,12) ve 1990’l› y›llar baz› araflt›rmac›lar taraf›n-dan “antibiyotik sonras› dönem” olarak nitelendirilmekte-dir (1,13,14).
Antibiyotiklerin Etkileri
Antibiyotiklerin etkili olabilmeleri için, bakteri hücresi içine girerek metabolize veya inaktive olmadan bakterinin belli bir fonksiyonunu inhibe etmeleri gerekmektedir. Anti-biyotikler bu etkilerini belirli bir hedefi etkileyerek gösterir-ler. Antibiyotiklerin hedefi olan bu yap›lar; bakteri hücre duvar›, hücre membran›, bakteriyel protein sentezi, biyo-kimyasal ve metabolik yollar, replikasyon ve di¤er fonksi-yonlard›r. Antibiyotiklerin hedefi olan yap›sal hedefler ve fonksiyonlar, Tablo 1’de görülmektedir (15,16).
Antibiyotik Direnci
Antibiyotik direnci, basit olarak mikroorganizman›n üreme fonksiyonlar›n› bozan veya ölümüne neden olan bir antibiyoti¤e karfl› koyma yetene¤idir. Direnç mikroorga-nizma, antibiyotik, çevre ve hastay› ya da bunlar›n tümü-nü ilgilendirir. Virülans ile iliflkisi yoktur. Dirençli köken-lerin virülans› duyarl› kökenlerden daha az olabilir (11,17,18).
Direnç Geliflimi
Antibiyotik direncinin geliflmesinde antibiyotiklerin se-çici etkisi ve antibiyotik direnç genlerinin varl›¤› önemlidir (7). Günümüzde penisilinler, sefalosporinler, tetrasiklinler, makrolidler ve aminoglikozidler gibi oldukça fazla say›da antibiyotik kullan›mda bulunmaktad›r. Bu antibiyotikler ba-z› ülkelerde reçetesiz olmak üzere tüm dünyada yayg›n ola-rak fazla miktarda kullan›l›rlar. Baz› ülkelerde de hayvan-larda üremeyi art›rmak amac›yla yayg›n kullan›mlar› söz konusudur. Özellikle yo¤un bak›m birimleri gibi antibiyotik kullan›m oran›n›n yüksek oldu¤u yerlerde antibiyotik diren-cinden s›k olarak söz edilir (1,2).
Antibiyotik direncinin geliflmesinde rol oynayan üç te-mel mekanizma olup, bu mekanizmalar: [1] hücre içine gi-ren antibiyotik miktar›n›n azalmas›; [2] antibiyoti¤in detok-sifiye edilmesi; [3] antibiyoti¤in hedefinde de¤iflikliktir
Antibiyotiklere Dirençte Yeni E¤ilimler
Belma Durup›nar
Ondokuz May›s Üniversitesi, T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, Samsun
(7,19). Mikroorganizmalar bu mekanizmalardan birini veya birkaç›n› kullanarak etki mekanizmalar› farkl› olan antibi-yotiklere direnç kazanabilmektedirler. Tablo 2’de mikroor-ganizmalarda görülen direnç mekanizmalar› ve örnekleri görülmektedir.
Hücre ‹çine Giren Antibiyoti¤in Azalmas›
Antibiyotiklerin etki göstermeleri için hücre içine pe-netre olmalar› gerekir. Bu yolla direnç geliflmesi çok güçlü olmay›p, s›kl›kla antibiyoti¤in dozunun art›r›lmas› ile önle-nebilmektedir Ancak, di¤er direnç mekanizmalar› ile birlik-te oldu¤unda önemli olmaktad›r.
Hücre içindeki antibiyotik miktar›n›n azalmas›nda daha etkili olan di¤er yol ise, aktif pompalama ile antibiyoti¤in hücre d›fl›na at›lmas›d›r. Tetrasikline dirençli olan mikroor-ganizmalarda direnç geliflimi bu yolla olmaktad›r. Dirençli kökenler bu flekilde tetrasiklinin terapötik dozunun 100 ka-t›na dayan›kl› olabilmektedirler. Aktif pompalama sistemi, makrolidler gibi birbirleriyle iliflkili olmayan antibiyotikle-re diantibiyotikle-renç geliflmesinde de önemli rol oynamaktad›r.
Antibiyoti¤in Detoksifiye Edilmesi
Dirençli bakteri antibiyoti¤i y›kan veya modifiye eden bir enzime sahip olabilir. Örne¤in ß-laktamazlar, penisilin ve sefalosporinlerinlerin ß-laktam halkas›ndaki amid ba¤›n› parçalayarak bu ilaçlar› inaktive ederler. Günümüzde her bi-ri farkl› direnç genlebi-rince kodlanan birden fazla ß-laktamaz enzimi tan›mlanm›flt›r.
Antibiyoti¤in Hedefinde De¤ifliklik
Antibiyotikler, bakterinin üremesini spesifik bir bilefleni ile etkileflerek inhibe edebilirler. Antibiyoti¤in hedefindeki bir de¤ifliklik sonucu bakteri direnç kazanabilir. Hedefteki de¤ifliklik sonucu direnç geliflmesi en s›k görülen direnç
me-kanizmalar›ndan birisidir. Örne¤in kino-lonlardan siprofloksasine direnç, DNA gi-raz enziminin inhibe edilmesi sonucu olu-flur. Baz› bakteriler ise, antibiyoti¤in etki-sinden yeni, alternatif bir hedef oluflturarak kurtulurlar. Standard trimetoprim/sülfame-toksazol kombinasyonu, bakterinin yaflam-sal önemi olan kromozomun replikasyonu-nunda rol oynayan enzimleri inhibe eder. Baz› kökenler trimetoprim/sülfametoksa-zol kombinasyonuna ba¤lanan farkl› bir enzim yaparlar ve böylece metabolik yolda görev alan enzim serbest olarak aktivitesini gösterebilir. Tablo 3’te çeflitli antibiyotikle-re diantibiyotikle-renç gelifltirdi¤i saptanan mikroorga-nizmalara ait örnekler görülmektedir. Hastane ve Toplumda Antibiyotik Direnci
Antibiyotik direnci ile ilgili uzun süren gözlemler sonu-cunda önemli baz› sonuçlar elde edilmifltir. [1] Direnç, yo¤un antibiyotik kullan›m›n›n kaç›n›lmaz bir sonucudur; ancak, oluflma zaman›n› ve fleklini önceden kestirmek güçtür. Strep-tococcus pneumoniae’de penisilin direnci, Enterococcus fa-ecium türlerinde vankomisin direnci, stafilokoklarda kinolon direnci, Candida’larda flukonazol direnci bu antibiyotiklerin yayg›n kullan›mlar›n›n bir sonucudur. [2] Bir antibiyoti¤e di-rençli mikroorganizmada direnç genellikle çokludur. Örne-¤in, Enterobacter türlerindeki indüklenebilir ß-laktamaz, tüm ß-laktam antibiyotiklere dirençten sorumludur. [3] Birçok mikroorganizmada yüksek düzeyde direnç geliflmesi, düflük düzeyde direnç geliflmesinden sonrad›r. Bu nedenle antibiyo-ti¤in minimum inhibitör konsantrasyonu (M‹K), in vitro du-yarl›l›k testleriyle duyarl› ve dirençli mikroorganizmalar› ay›-ran eflik de¤ere kademeli olarak ulafl›r (1).
Hastane infeksiyonlar›na neden olan etkenlerle, toplum-da kazan›lm›fl infeksiyonlar›n etkenleri farkl›l›k gösterir (1,7). Örne¤in, toplumdan kazan›lm›fl infeksiyonlarda, özel-likle antibiyotiklere dirençli Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae ve son y›l-larda S. pneumoniae kökenleri dikkati çekerken; hastane in-feksiyonlar›nda, metisiline dirençli stafilokoklar, ß-lakta-maz yapan Enterobacteriaceae türleri, glikopeptide direnç-li enterokoklar ve çoklu dirençdirenç-li M. tuberculosis kökenleri önemli olmaktad›rlar (Tablo 4).
Toplumdan Kazan›lm›fl ‹nfeksiyon Etkenleri
Streptococcus pneumoniae
S. pneumoniae, otitis media, pnömoni, bakteriyemi, me-nenjit, bronflit, endokardit, septik artrit gibi ciddi infeksi-yonlara neden olan bir pa-tojendir (20,21). Ayr›ca çocuklarda daha yüksek oranda olmak üzere, erifl-kinlerin nazofarinks mu-kozas›nda %40 oran›nda bulunur. Yenido¤anlar ya-flamlar›n›n ilk iki y›l› için-de S. pneumoniae ile %100 oran›nda kolonize olurlar (22,23). Özellikle Tablo 1. Antibiyotiklerin Etki Mekanizmas›
Antibiyotik Örnek
Hücre duvar› sentezinin Vankomisin, sefalosporinler,
inhibe edilmesi penisilinler, karbapenemler
Protein sentezinin inhibe edilmesi
50S ribozomal yap› Kloramfenikol, eritromisin
30S ribozomal yap› Kanamisin, tetrasiklin
Folik asid sentezi ve metabolizmas›n›n inhibe edilmesi
DNA giraz Kinolonlar
RNA sentezi Rifampisin
Tablo 2. Direnç Mekanizmalar›
Direnç Tipi Antibiyotik Grubu
Hücre içine giren antibiyoti¤in azalmas› ß-laktamlar, kinolonlar, kloramfenikol, kinolonlar, tetrasiklinler
Antibiyoti¤in detoksifiye edilmesi ß-laktamlar, aminoglikozidler, kloramfenikol Hedef de¤iflikli¤i ß-laktamlar, kinolonlar, rifampisin,
yenido¤anlar, çocuklar ve yafll›larda infeksiyon riski yük-sektir (7). Geçmiflte S. pneumoniae infeksiyonlar› tan›s› zor, ancak tedavisi kolay olan infeksiyonlar olmufllard›r. H›zl›, duyarl› ve özgül tan›sal testlerin bulunmamas› nedeniyle te-davi ampirik olmufltur (7,20,23).
Penisilin dirençli S. pneumoniae kökenleri son 25 y›ld›r sorun olmakta ve penisilin yan› s›ra eritromisin, klindami-sin, kloramfenikol ve sefotaksim gibi pek çok antibiyoti¤e de dirençli olan kökenler rapor edilmektedir (24,25).
Penisiline dirençli S. pneumoniae kökenlerinin ilk bildirimi
1970’li y›llarda Gü-ney Afrika, Yeni Gine ve Avustralya’dan ol-mufltur (1). 1990’lara gelindi¤inde ise tüm dünyada farkl› bölge-lerde %20-40 aras›n-da de¤iflen oranlararas›n-da direnç bildirimi ol-mufltur. Bildirilen pe-nisilin direnç oranlar›, Amerika’da %7-29, ‹spanya’da % 45, Ma-caristan’da % 58, Fransa’da %25, ‹ngil-tere, Almanya ve ‹tal-ya’da daha düflük (%3, %8, % 5)’tür. Ülkemizde ise çeflitli çal›flmalarda % 13-30.9 aras›nda de¤iflen orta düzeyde direnç bildirilmektedir (26-29).
S. pneumoniae’de penisilin direnci peni-silin ba¤layan prote-in (PBP)’lerdeki de¤ifliklik sonucu oluflur (28). Molekül a¤›r-l›¤› yüksek olan 5 PBP (1A, 1B, 2A, 2B ve 2X) ve molekül a¤›rl›¤› düflük PBP 3 bulunur (29,30). Yüksek molekül a¤›rl›k-taki PBP’lerdeki de¤ifliklikler penisilin direncine neden olur-ken, PBP 3’teki de¤iflikli¤in direnç geliflimine etkisi yoktur. Dirençli kökenlerde PBP’lerdeki de¤iflikli¤in mutasyon ve se-leksiyon ile iliflkili olmay›p, homolog rekombinasyon ile ilgili oldu¤u gösterilmifltir (28,29). Duyarl› kökenlerde PBP’leri kodlayan genler üniform, dirençli kökenlerde ise mozaik yap›-da ve farkl› DNA içermektedir. Dirençli kökenle-rin infeksiyonun tipine ve co¤rafi duruma göre farl›l›k göstermesine karfl›n, 6 serotipe (6A, 6B, 14, 19A, 19F ve 23F) ait olmas› direncin klonal yay›l›m›n› düflündürmektedir (11,26,28). Di-rençli klonlar›n yay›lmas›nda popülasyonun ha-reketi de önemli bir faktördür (26-28).
Penisiline dirençli (M‹K ≥1 µg/ml) olan kö-kenler çoklu dirence sahip olup, eritromisin, klindamisin, tetrasiklin, trimetoprim-sülfame-toksazol, sefotaksim ve seftriakson dahil 3. ku-flak sefalosporinler ve kloramfenikole de di-rençlidirler. Eritromisin, tetrasiklin ve aminogli-kozid direnç determinantlar› (ermB, tetM, ap-hA3) Tn1545 transpozonu üzerinde saptanm›fl-t›r (24,28,30-32).
Eritromisin direnç geninin baz› E. coli ve Klebsiella türlerine ait kökenlerle ortak; tetM geninin dirençli Haemophilus ve Neisseria türlerinde de tan›mlanm›fl olmas›; aminogli-kozid direncinin stafilokok, E. faecalis ve He-licobacter kökenlerinde de saptanm›fl olmas› ilginçtir (28).
Pnömokoklarda sefalosporinler gibi di¤er Tablo 3. Çeflitli Antibiyotiklere Direnç Geliflimi Saptanan Bakteriler
Antibiyotik Bakteri
Penisilinler S. aureus, Salmonella spp, Shigella spp, E. coli, E. faecium, P. aeruginosa, S. pneumoniae, Neisseria spp.
H. influenzae, M. catarrhalis, Klebsiella spp.
Sefalosporinler S. aureus, H. influenzae, S. pneumoniae, Neisseria spp., E. cloacae, E. faecalis, P. aeruginosa, S. marcescens, M. morganii, E. coli, Klebsiella spp, S. typhimurium, Acinetobacter spp., N. gonorrhoeae, N. meningitidis, Citrobacter spp., Providencia spp., Morganella spp.
Monobaktam ve P. aeruginosa, A. baumannii
Karbapenemler
Aminoglikozidler Enterococcus spp., P. aeruginosa, A. baumannii Kloramfenikol Salmonella spp., Shigella spp., H. influenzae
Makrolidler S. pneumoniae, H. influenzae
Kinolonlar Enterococcus spp., S. pneumoniae, E. coli, C. freundii, S. marcescens, P. aeruginosa, S. aureus, H. influenzae,
N. gonorrhoeae, A. baumannii
Glikopeptidler E. faecium, E. faecalis
Sülfonamid-trimetoprim Pseudomonas spp., H. influenzae, Salmonella spp., Shigella spp., Enterococcus spp.
Tetrasiklinler H. influenzae, N. gonorrhoeae, V. cholerae
Tablo 4. Antibiyotik Direnci
Toplumdan kazan›lm›fl infeksiyon etkenleri S. aureus (penisilin direnci)
Salmonella spp. (ampisilin direnci)
Shigella spp. (ampisilin, tetrasiklin, trimetoprim-sülfametoksazol direnci)
H. influenzae (ampisilin direnci) N. gonorrhoeae (penisilin direnci) S. pneumoniae (penisilin direnci)
M. tuberculosis (izoniazid ve/veya rifampisin direnci) Hastane infeksiyonu etkenleri
S. aureus (metisilin direnci)
Koagülaz-negatif stafilokoklar (metisilin direnci)
Enterobacteriaceae (sefalosporinler, aminoglikozidler, trimetoprim-sülfametoksazol direnci)
P. aeruginosa (aminoglikozidler, fluorokinolonlar, imipenem, seftazi-dim, genifl spektrumlu penisilin direnci)
E. faecium (vankomisin direnci)
ß-laktam antibiyotiklere yüksek düzeyde direnç geliflmesi, penisilin direncinin aksine, 1A ve 2X PBP’lerindeki de¤i-fliklik sonucu ortaya ç›kar. Di¤er PBP’lerin sefalosporinlere do¤al olarak afiniteleri düflüktür (28,29).
Çoklu dirençli pnömokok infeksiyonlar›n›n tedavisinde kullan›labilecek az say›daki seçenekten biri de glikopeptid antibiyotiklerden vankomisindir. Enterokok kökenlerinde vankomisin direnç genlerinin saptanmas› ve bu genlerin transforme edilebilme özellikleri nedeniyle, çoklu dirençli pnömokoklarda da vankomisin direnci yak›n bir gelecekte ortaya ç›kabilir.
Penisiline dirençli S. pneumoniae prevalans›n›n giderek artmas› nedeniyle, Gram boyamas› ve/veya kültürü pozitif olan kan, serebrospinal s›v›, orta kulak s›v›lar› ve balgam gi-bi örneklerde penisilin duyarl›l›¤›n›n mutlaka test edilmesi gerekir. Penisilin için saptanan M‹K de¤erleri ≤0.06 µg/ml ise duyarl›; 0.1-1 µg/ml ise orta düzey dirençli; ≥1 µg/ml ise yüksek düzey dirençli kabul edilir. M‹K de¤eri 0.06 µg/ml olan baz› kökenlerde PBP’lerdeki de¤iflikli¤e ba¤l› olarak direnç geliflimi sonucu menenjit ve otitis media gibi olgular-da klinik olarak dirençle karfl›lafl›labilir (28,31,32).
Penisiline dirençli S. pneumoniae flüphesinde, duyarl›-l›k testlerinde kloramfenikol, makrolidler ve trimetoprim-sülfametoksazol, duyarl›l›¤›na da bak›lmal›d›r. Di¤er ta-raftan duyarl›l›k paternlerinin bölgesel farkl›l›¤› unutul-mamal›d›r. Örne¤in mikroorganizma penisiline duyarl› iken, makrolidler veya trimetoprim-sülfametoksazol gibi iliflkili olmayan di¤er antibiyotiklere dirençli olabilmekte-dir. Genel olarak penisiline duyarl›l›k saptand›¤›nda ilave test gerekmemektedir. Bununla beraber dirençli kökenler-de sefotaksim ve seftriakson gibi sefalosporinler kökenler-de test edilmelidir. Oral sefalosporinlerin sefuroksim aksetil d›-fl›nda klinik olarak direnç söz konusu de¤ilse test edilme-lerine gerek yoktur (33).
Penisilin duyarl›l›¤›n›n saptanmas›nda disk difüzyon, Etest, buyyon mikrodilüsyon ve ticari mikrodilüsyon testle-rinden yararlan›l›r. Disk difüzyon testinde 1 µg’l›k oksasilin diskleri kullan›l›r. ‹nhibisyon zonu <20 mm ise, sefotaksim ve seftriakson ile birlikte penisilin G duyarl›l›¤›na da bak›l-mal›d›r (34). Sefotaksim ve seftriakson duyarl›l›¤› disk di-füzyon yöntemiyle araflt›r›labilirse de M‹K de¤erlerinin saptanmas›nda Etest önerilmektedir (33,34).
Menenjit olgular› gibi duyarl›l›k testi sonuçlar›n›n k›sa sürede al›nmas› gereken olgularda, disk difüzyon ve Etest, bafllang›ç oksasilin taramas› yerine kullan›labilir ve sonuç-lar›n 6-8 saat içinde al›nmas› olanakl› olur (28,32-34).
Haemophilus influenzae
H. influenzae, S. pneumoniae gibi solunum yoluyla ge-çen Gram-negatif bir bakteridir. Çocuklarda ve yafll›larda menenjite neden olan önemli bir etkendir. Ampisilin, klo-ramfenikol, trimetoprim-sülfametoksazol ve baz› kökenlerde fluorokinolonlara ve tetrasiklinlere direnç bildirilmifltir (7).
H. influenzae’de plazmide ba¤l› direnç ilk olarak 1974 y›l›nda tan›mlanm›flt›r. Ampisilin direnç oran› bölgelere gö-re %1-64 aras›nda de¤iflir (35). H. influenzae’de en önemli direnç ß-laktam direnci olup, ß-laktamaz yap›m› son 20 y›l-da giderek artm›flt›r. ß-laktamaz yap›m oran› dünyay›l-da %25-30, ülkemizde ise %8-25 aras›nda de¤iflmektedir (27). ß-laktamaz d›fl› direnç oran›n›n saptanmas› ß-ß-laktamaz
yap›-m›n›n rutin testlerle saptanamamas› nedeniyle zordur. ß-lak-tama dirençli baz› kökenler ß-lakß-lak-tamaz-negatif olup, bu kö-kenlerde direnç, PBP’lerdeki de¤iflikli¤e ba¤l›d›r (35-38). ß-laktamaz negatif kökenlerde ampisilin veya sefuroksime direnç bu flekilde geliflebilmektedir (35).
H. influenzae’de en önemli laktamaz TEM-1 olup, ß-laktamaz-pozitif kökenlerde %80 oran›nda bulunur (36,38). ß-laktamaz-pozitif kökenler, ß-laktam/ß-laktamaz inhibitö-rü kombinasyonlar› ve sefalosporinlere duyarl›d›rlar. H. inf-luenzae’de saptanan di¤er ß-laktamaz da ROB-1’dir. Baz› çal›flmalarda %8 oran›nda saptanm›flt›r (37). DNA dizi ana-lizlerinde her iki ß-laktamaz›n Bush grup 2b s›n›f›ndan, Ambler s›n›f A enzimleri olduklar› saptanm›flt›r (38). TEM-1 ve ROB-TEM-1 plazmide ba¤l› ve transfer edilebilir enzimler-dir. Son y›llarda H. influenzae’de VAT-1 ad› verilen yeni bir ß-laktamaz tan›mlanm›flt›r. Bu enzimin oran› halen belli ol-may›p, de¤iflik bölgelere ait kökenlerde saptanabilmektedir (39). Henüz gen dizisi saptanmam›flsa da, biyokimyasal bul-gular Bush grup 1, Ambler s›n›f C ß-laktamaz oldu¤unu göstermektedir. VAT-1, sefalosporinaz aktivitesine sahiptir ve ß-laktamaz inhibitörlerine (klavulanik asid, sulbaktam ve tazobaktam) dirençten sorumludur (40).
Eritromisinin, H. influenzae’ya etkisi çok azd›r. Azitro-misinin etkinli¤i daha fazlad›r (41). Kloramfenikol ve tetra-sikline %5’in alt›nda direnç bildirilmektedir. Kloramfeniko-le direnç, kloramfenikol asetil transferaz yap›m› veya per-meabilite azalmas›; tetrasiklin direnci ise, tetrasiklinin ener-jiye ba¤›ml› olarak hücre d›fl›na at›lmas› yoluyla geliflir (42). Kloramfenikol ve tetrasiklin direncini kodlayan gen-ler, plazmide ba¤l› ve transpozonlar ile iliflkilidir (43). Tri-metoprime azalm›fl duyarl›l›k, kromozomal dihidrofolat re-düktaz yap›m›ndaki de¤ifliklikler ile iliflkili olup, % 9.6 ola-rak rapor edilmifltir (44). H. influenzae’nin baz› kökenlerin-de kinolon direnci kökenlerin-de saptanmakta, ancak siprofloksasin ve di¤er kinolonlara direncin henüz düflük oranda oldu¤u bildi-rilmektedir (38).
Moraxella catarrhalis
M. catarrhalis, alt solunum yollar›n›n normal floras›n-da bulunan, ancak insan patojeni olarak rolü henüz yeni ta-n›mlanm›fl olan bir mikroorganizmad›r. Günümüzde halen ampisilin ve trimetoprim d›fl›nda di¤er antibiyotiklere du-yarl› oldu¤u görülmektedir. ß-laktamaz pozitiflik oran› %80 üzerindedir. M. catarrhalis’te ß-laktamaz yap›m› 1977 y›l›na kadar saptanamam›flt›r. Daha sonralar› ß-lakta-maz genlerinin h›zl› yay›l›m› ya da daha duyarl› yöntem-lerin kullan›m›na ba¤l› olarak dramatik bir art›fl göstermifl-tir. M. catarrhalis’te BRO-1 ve BRO-2 ad› verilen iki ß-laktamaz saptanm›flt›r. Di¤er ß-ß-laktamaz enzimlerinin ak-sine BRO enzimlerinin ayn› enzimin de¤iflik formlar› ol-duklar›, ek olarak BRO-1 ve BRO-2’den farkl›, BRO-3 ad› verilen üçüncü bir enzimin varl›¤› gösterilmifltir (45,46). BRO enzimleri ampisilin direncinden sorumludurlar. ß-laktamaz inhibitörlerine duyarl›d›rlar (46). BRO enzimle-rini kodlayan genler kromozom üzerinde lokalize olmala-r›na karfl›n, BRO ß-laktamaz transferinin gösterilmifl ol-mas› bu genlerin, konjugatif transpozonlar içinde yer ald›-¤›n› düflündürmektedir (47). M. catarrhalis’te genel olarak trimetoprime direnç var olmakla birlikte bu direncin me-kanizmas› bilinmemektedir.
Neisseria Türleri
Direnç geliflimi söz konusu olan di¤er bir patojen, N. meningitidis’tir. Menenjit ve bakteriyemi etkeni olan bu pa-tojen endemik olarak bulunur ve özellikle B ET5 kökeni kayg› vericidir. Genellikle penisilinlere duyarl›d›rlar. ß-lak-tamaz yap›m›ndan sorumlu plazmidleri tafl›yan kökenler saptanm›flt›r (48,49). Baz› ülkelerde B grubu meningokok-sik hastal›klara karfl› afl› kullan›lmaktad›r (38).
Di¤er patojen N. gonorrhoeae olup, cinsel yolla bulaflan gonore etkenidir. Son y›llarda penisilin, tetrasiklin, kinolon-lar› içeren çoklu direnç söz konusudur. Yüksek penisilin di-renci PBP’lerdeki de¤iflikli¤e ba¤l›d›r. TEM ß-laktamaz› yap›m› %50 civar›ndad›r. Yüksek oranda tetrasiklin direnci streptokoksik tetM geni ile iliflkilidir (38).
Enterik Patojenler
Toplumdan kazan›lm›fl diyareler özellikle çocuklarda önemli bir problemdir. Enterik patojenlerden Shigella türle-ri, Salmonella türleri ve E. coli’de direnç geliflimi bildiril-mifltir. Shigella dysenteriae’nin etken oldu¤u epidemiler ise bildirilmeye devam etmektedir. Shigella türlerinde, ampisi-lin, kloramfenikol ve yüksek oranda trimetoprim-sülfame-toksazol direnci bildirilmifltir. Salmonella türleri, d›flk›-a¤›z yoluyla bulafl›rlar ve Salmonella typhi d›fl›nda çocuk, yafll› ve düflkünlü¤ü olanlar hariç terapi gerektirmezler. Salmo-nella türlerinde özellikle ampisilin, kloramfenikol ve trime-toprim-sülfametoksazole direnç art›fl› rapor edilmektedir. TEM ß-laktamaz› yap›m›na ba¤l› olarak sefalosporinlere di-renç saptanm›flt›r. Enterik patojenlerden E. coli için fekal ta-fl›y›c›l›k oran›n›n Amerika’da %50 dolaylar›nda oldu¤u bil-dirilmifltir. Dirençli E. coli tafl›y›c›s› olan bu kifliler direnç genleri ve direnç elemanlar›n›n kayna¤›n› olufltururlar (7).
Hastane ‹nfeksiyonu Etkenleri
Hastanelerde antibiyotik direnci ile ilgili ilk bildirim 1950’li y›llarda, penisiline dirençli S. aureus’un bildirimi-dir. Bugün hastane infeksiyonlar›n›n önemli etkenleri, ko-agülaz-negatif stafilokoklar, S. aureus, enterokoklar, Candi-da türleri, E. coli, P. aeruginosa ve di¤er Gram-negatif bak-terilerdir. Direnç problemi olan önemli bakteriler afla¤›da tart›fl›lm›flt›r.
Metisiline Dirençli Stafilokoklar
S. aureus, hastane kaynakl› bakteriyemi, dekübitus ül-serleri gibi yara infeksiyonlar›, üriner sistem infeksiyonlar› ve pnömoni etkeni olan Gram-pozitif bir bakteridir. S. epi-dermidis gibi koagülaz-negatif stafilokoklar ise, özellikle kalp kapa¤› gibi prostetik gereçler bulunan hastalarda infek-siyona neden olan önemli bir nozokomiyal patojendirler (7). MRSA infeksiyonlar› 1970’lerin sonlar›na do¤ru önce Av-rupa, daha sonra Amerika olmak üzere endemik olarak s›k-l›kla görülmeye bafllam›flt›r (50). MRSA daha az s›kl›kta ol-mak üzere toplum kaynakl› infeksiyonlarda da etken olabil-mektedir. Bu infeksiyonlarda fatalite oran› %20-84 aras›nda de¤iflmektedir (50). Yaklafl›k olarak nozokomiyal infeksi-yonlar›n 2/3’ü yo¤un bak›m birimlerinde görülür. MRSA için risk faktörleri, hasta bak›m odalar›n›n koflullar›, nazal kolonizasyon, yafl, kateter gibi gereçlerin kullan›m›d›r. Me-tisiline dirençli stafilokoklar›n kolonizasyon veya infeksi-yon oluflturmas›nda hastalara ait risk faktörleri, uzun süreli
hospitalizasyon, çeflitli antibiyotiklerle ve uzun süreli teda-vi, metisiline dirençli stafilokoklarla kolonize veya infekte hastalarla ayn› kapal› ortamda bulunma gibi faktörleri içer-mektedir (51,52). Yenido¤an ve eriflkin yo¤un bak›m ve ya-n›k birimlerindeki hastalar için bu risk oldukça yüksektir (51).
Metisilin direnci hem koagülaz-negatif stafilokoklar, hem de S. aureus’ta saptanm›flt›r. MRSA kökenlerinin ço¤u ayn› zamanda eritromisin, sefalosporinler, imipenem, tetra-siklin, klindamisin, aminoglikozidler ve mupirosin gibi to-pik ajanlara dirençlidirler (7). Fluorokinolonlara da direnç görülmekte ve tedavide vankomisin tek seçenek olarak kal-maktad›r (50,53).
Stafilokoklarda metisilin direnç mekanizmas›, mecA ge-ni taraf›ndan kodlanan PBP 2a veya 2’ sentezi yoluyla olu-flur ve MRSA kökenlerinin tümü bu gene sahiptir. Fenotipik direnç popülasyonda homojen veya heterojen olarak gözle-nir. [1] Homojen direnç, yüksek düzeyde dirence neden olur; ancak daha az s›kl›kta gözlenir (54,55). Popülasyonda-ki tüm bakteriler mecA genini tafl›rlar. [2] Heterojen direnç, klinik uygulamada daha s›k görülen, çevre koflullar›ndan et-kilenmesi nedeniyle tespiti güç olan direnç türüdür. 106ya da 108bakteriden birinde saptanabilir (54-57).
Son y›llarda ß-laktamaz negatif olup, mecA geni tafl›ma-d›klar› halde, metisiline dirençli kökenler saptanm›flt›r. Çok az say›daki bu izolatlarda, mevcut PBP’lerin ß-laktam anti-biyotiklere düflük afinite gösterdikleri görülmüfltür. Bu tip direnç gösteren kökenlere “moderate” S. aureus (MODSA) denilmektedir. “Moderate” direnç klinik izolatlarda PBP 3’e ba¤lanman›n azalmas›na ba¤l› olarak bulunmufl ve spesifik olarak sefaleksin, sefradin veya sefaklor için rapor edilmifl-tir (58,59).
Stafilokoklarda afl›r› ß-laktamaz üretimine ba¤l› direnç 1984 y›l›nda tan›mlanm›flt›r. Metisiline s›n›rda direnç göste-ren bu kökenler, “borderline” S. aureus (BORSA) olarak adland›r›lm›fllard›r. Penisilinaza dayan›kl› penisilinler asl›n-da stafilokoklar›n penisilinaz enzimlerinin hidrolitik etkile-rine dayan›kl›d›rlar. Ancak baz› stafilokok kökenleri afl›r› miktarda ß-laktamaz oluflturarak, metisilini yavafl fakat önemli ölçüde parçalarlar (54,55,60,61).
Metisiline dirençli stafilokok infeksiyonlar›n›n kontro-lünde önemli noktalar, [1] nozokomiyal kökenlerin idantifi-kasyon ve antibiyotik duyarl›l›k paternlerinin erken ve do¤-ru olarak belirlenmesi, [2] tafl›y›c› olabilecek hasta ve per-sonelin saptanmas›, [3] infekte hastalar›n izolasyonu, [4] dermatitli ve ayn› epidemik kökenle kültür pozitifli¤i sapta-nan personelin ayr›lmas›, [5] epidemik kökenle kontamine bölgelerde dezenfeksiyon ve el y›kama donan›mlar›n›n tak-viye edilmesi, [6] epidemik kökenle infekte hastalar›n mümkünse taburcu edilmesi, [7] sterilizasyon ve hemflirelik tekniklerinin yeniden gözden geçirilmesi, [8] epidemik kö-kenlerin saptanmas› durumunda medikal kay›tlarda bunlar-la ilgili bilgilerin bulunmas›d›r (62).
Enterokoklar
Enterokoklar, kad›n genital sistemi ve gastrointestinal sistemin normal floras›nda bulunan Gram-pozitif koklard›r. Endokardit, yara ve üriner sistem infeksiyonlar› ve septise-mi gibi ciddi infeksiyonlara neden olurlar. Hastane infeksi-yonlar›na neden olan etkenler aras›nda ikinci, kan
kültürle-rinden izole edilen patojenler aras›nda ise üçüncü s›rada yer al›rlar (7). Enterokoklar hastalar›n normal floras›nda bulu-nur ve infeksiyonlar›n ço¤u endojen kaynakl›d›r. Baz› kö-kenlerin hastalar ve hastaneler aras›nda yay›ld›¤› görülür. Hastane personeli çoklu dirençli enterokoklar› ellerinde ve-ya d›flk›lar›nda tafl›ve-yarak hastalara geçiflte kaynak olufltura-bilir.
Enterokok kökenlerinin ço¤u intrensek olarak penisilin-ler, aminoglikozidpenisilin-ler, sefalosporinpenisilin-ler, monobaktamlar, tri-metoprim-sülfametoksazol ve makrolidlere dirençlidirler. Son y›llarda vankomisine de artan oranda direnç bildiril-mektedir (7,38). Vankomisine dirençli enterokok (VRE) in-feksiyonlar› Amerika Birleflik Devletleri’nde giderek artan oranda görülmekte ve bu infeksiyonlarda E. faecalis ve da-ha az oranda da E. faecium etken olarak saptanmaktad›r (38). 1989-1993 y›llar› aras›nda VRE oran› hastanelerde % 0.3’ten % 7.9’a, yo¤un bak›m birimlerinde ise % 0.4’ten % 13.6’ya yükselmifltir (63). VRE ve di¤er enterokok infeksi-yonlar› çeflitli faktörler ile iliflkilidirler. Bu faktörler, ciddi hastal›k veya immün yetmezlik gibi hastaya ait özellikler, intraabdominal veya kardiyotorasik cerrahi giriflimler, sant-ral venöz kateterler, idrar sondalar›, uzun süreli hospitali-zasyon, çoklu antibiyotik kullan›m›, co¤rafi da¤›l›m ve in-fekte kifliye yak›nl›kt›r (63,64). VRE hastadan hastaya, di-rekt veya geçici olarak hastane personelinin elleriyle, kon-tamine çevresel yüzeyler veya hasta bak›m›nda kullan›lan elektronik termometre gibi aletler ile de geçebilmektedir (38). ‹drar sondas› tak›l›rken hastan›n rektal veya perianal bölgesinden mesaneye bulaflma olas›l›¤› nedeniyle aseptik teknikler önemli olmaktad›r.
Enterokoklarda vankomisin direnci dört grup alt›nda in-celenir: VanA, VanB,VanC ve VanD. Direnç tipi, vankomisin direnç düzeyine, indüklenebilme özelli¤ine, di¤er bakteri tür-lerine geçme özelli¤ine göredir. Direnç tipleri ve özellikleri Tablo 5’te özetlenmifltir. Enterokok infeksiyonlar›n›n %85-90’›nda etken E. faecalis’tir ve vankomisin ile tedavi edilebi-lir. Ancak vankomisine dirençli E. faecium kökenleri henüz
aktif bir antibiyoti¤in bu-lunmamas› nedeniyle te-davide sorun olufltururlar. Teikoplanin ve Synercid®
(kinupristin/dalfopristin) veya rifampisin, siproflok-sasin ve gentamisin gibi antibiyotik kombinasyon-lar› tedavide kullan›labilir (11,65).
Enterokoklarda van-komisin direncinin yay›l›-m›n›n önlenmesi için Centers for Diseases Control and Prevention (CDC)’nin önerileri, sür-veyans, izolasyon ve te-davi üzerine odaklanm›fl-t›r (66). Vankomisin kul-lan›m›, VRE kolonizasyo-nu ve infeksiyokolonizasyo-nu için risk faktörü olarak rapor edilmifltir (67). Vankomi-sinin kullan›m› s›n›rlana-rak kullan›m indikasyonlar› belirtilmifltir. Bu indikasyonlar: [1] ß-laktama dirençli Gram-pozitif mikroorganizmalar›n neden oldu¤u infeksiyonlar, [2] ß-laktamlar›n neden oldu¤u allerji durumlar›, [3] metronidazole yan›t al›nmayan veya ciddi ve hayat› tehdit eden antibiyotikle iliflkili kolitler, [4] American Heart Association taraf›ndan belirlenmifl olan en-dokardit profilaksisi, [5] MRSA veya metisiline dirençli S. epidermidis (MRSE)’in prevalan oldu¤u yerlerde prostetik implantasyon profilaksisidir. Hastane infeksiyonlar›nda vankomisinin rutin ampirik kullan›m› MRSA epidemisi ve-ya endemik MRSA infeksiyonunda ciddi infeksiyonlar›n olufltu¤u durumlar d›fl›nda önerilmemektedir. Toplumdan kazan›lm›fl infeksiyonlarda vankomisin kullan›m› ise yuka-r›da belirtilen MRSA infeksiyonu beklenen durumlar, meti-siline dirençli koagülaz-negatif stafilokoklar›n neden oldu-¤u prostetik kapak hastal›¤› olas›l›¤› olan hastalar ve penisi-line dirençli S. pneumoniae insidans›n›n yüksek oldu¤u böl-gelerdeki akut pürülan menenjitler ile s›n›rl›d›r.
Enterokoklarda ß-laktam antibiyotiklere direnç, ß-lakta-maz sentezi veya PBP’lerdeki de¤ifliklik sonucu oluflur. Her iki mekanizma da E. faecalis ve E. faecium’da saptanm›flt›r (68). E. faecium’da artm›fl penisilin direnci daha önceden var olan PBP 5’in afl›r› üretiminden dolay›d›r (68,69).
Enterokoklarda çok yüksek M‹K de¤erine neden olan yüksek düzeyde aminoglikozid direnci de vard›r. Yüksek düzeydeki bu direnç üç flekilde meydana gelebilir: [1] ribo-zomal direnç, [2] aminoglikozid modifiye eden enzim sen-tezi, [3] aminoglikozidin hücre içine al›m›nda bozukluk (70,71).
Enterokoklarda PBP 5’in afl›r› üretimi veya ß-laktamaz sentezi ile oluflan penisilin direnci ile beraber glikopeptid direnci ve yüksek düzeyli gentamisin direnci görülebilir. Direncin bu flekli en çok E. faecium’da gözlenmifltir (69). Enterokoklar›n yeni direnç determinantlar› gelifltirmesi bir-çok antibiyoti¤in kullan›m›n› k›s›tlam›flt›r. Birbir-çok köken tetrasiklinlere (tetK, tetL, tetM ve tetO genleri yoluyla), Tablo 5. Vankomisin Dirençli Enterokoklar›n Özellikleri
M‹K (µg/ml) Direncin Mekanizma
Fenotip ve Vankomisin Teikoplanin Transferi
Tür Kazan›lm›fl Direnç VanA E. faecium >64 >16 + Transpozon E. faecalis VanB E. faecium 8-64 <1 + Kromozomal E. faecalis VanD E. faecium 8-32 <1 - Kromozomal E. faecalis ‹ntrensek Direnç VanC 8-32 <1 - Kromozomal E. gallinarum E. casseiflavus
makrolidlere (erm geni yoluyla) ve kloramfenikole (cat ge-ni yoluyla) dirençlidir. Gentamisine yüksek seviyede di-rençli birçok E. faecalis kökeni siprofloksasine de didi-rençli- dirençli-dir (69). Bunun d›fl›nda kloramfenikol, norfloksasin ve tet-rasiklinin E. faecalis ve E. faecium’da aktif eflüksü de gös-terilmifltir (72).
Gram-Negatif Basiller
Gram-negatif mikroorganizmalar 1950 ve 1960’l› y›llar-da hastane infeksiyonlar›na neden olan önemli etkenler ol-mufllard›r. Bu y›llarda yeni ß-laktamlar›n kullan›m› ile kont-rol alt›na al›nabilmifllerdir. Bugün bu ajanlara de¤iflen oran-larda olmak üzere direnç geliflimi söz konusudur. Direnç sap-tanan bu mikroorganizmalar, E. coli, Klebsiella türleri, Acine-tobacter türleri, Enterobacter cloaceae, Serratia türleri, Pse-udomonas türleri, Burkholderia türleri ve Citrobacter türleri-dir. Gram-negatif mikroorganizmalar, bakteriyemi, üriner sis-tem infeksiyonlar›, pnömoni ve yara infeksiyonlar› gibi çeflit-li hastane infeksiyonlar›n›n etkenleridirler. Nozokomiyal bakteriyemilerin % 50-60’›ndan sorumludurlar (1,7).
Enterobacteriaceae’de üçüncü kuflak sefalosporinleri hidrolize eden ß-laktamaz enziminin saptanmas› 1980’lerin sonlar›nda olmufltur (29). Enterobacteriaceae’de Entero-bacter türleri, CitroEntero-bacter freundii, Morganella morganii, Providencia türleri ve Serratia marcescens’ten oluflan genifl bir grup, AmpC (Bush-Jacoby-Medeiros grup 1) enzimini üretirler. Bu mekanizma yoluyla direnç geliflmesinin baz› üçüncü kuflak sefalosporinlerin kullan›m› ile korele oldu¤u ve stabil olarak dereprese enzim oluflturan bu türlerin olufl-turdu¤u infeksiyonlar›n seyrinin a¤›r oldu¤u görülmüfltür. Son zamanlarda bu enzimi kodlayan genlerin plazmid üze-rinde bulundu¤u ve K. pneumoniae gibi di¤er türlere aktar›-labildi¤i gösterilmifltir (73). Ancak son y›llara kadar Klebsi-ella’da problemin önemi farkedilmemifl ve üçüncü kuflak sefalosporinlere direnç ile ilgili çok az bildirim olmufltur. National Nosocomial Infection Surveillance (NNIS) verile-rinde, K. pneumoniae kökenlerinde 1987-1991 y›llar› ara-s›nda %2.6’l›k bir direnç art›fl› bildirilmifltir (25). 1989’da
bildirilen direnç oran› %16, 1993’te ise %43’tür. Ayn› dö-nemde P. aeruginosa’da seftazidim direnci, %13.2’de sabit olarak kalm›flt›r (25).
Plazmide ba¤l› AmpC ß-laktamaz, ilk olarak genifl spektrumlu sefalosporinler ve sefoksitine dirençli K. pne-umoniae kökeninde saptanm›flt›r. Daha sonralar› E. coli’de de saptanan plazmide ba¤l› AmpC ß-laktamaz enziminin kayna¤›n›n, Enterobacter, C. freundii, ve P. aeruginosa’n›n kromozomal genleri oldu¤u görülmüfltür. Bu enzimler, ami-noglikozidler, kloramfenikol, tetrasiklinler ve sülfonamidle-re disülfonamidle-rençten de sorumludurlar (35).
Dördüncü kuflak sefalosporinlerin, Amp C ß-laktamaz enzimine afiniteleri ve dayan›kl›l›klar› düflük olup, Gram-negatif mikroorganizmalar›n periplazmik bölgelerine h›zla penetre olma yetene¤indedirler. Dolay›s›yla ciddi infeksi-yonlarda veya ampirik olarak kullan›l›rlar (73).
Enterobacteriaceae’de çoklu dirençli kökenler saptan-m›fl ve d›flk› kolonizasyonunun infeksiyon oluflmas›nda risk faktörü oldu¤u gösterilmifltir (7). Di¤er hastalardaki risk faktörleri ise, daha önceden sefalosporinlerin (özellikle sef-tazidimin) kullan›m›, yo¤un bak›m biriminde kal›fl süresi ve invazif ve önceki cerrahi giriflimler olarak bildirilmektedir (25).
Oksiimino-ß-laktamlara (seftazidim, sefotaksim, seftri-akson ve aztreonam) direnç geliflimi artan say›da “exten-ded-spectrum” ß-laktamaz (ESBL)’lara ba¤l›d›r (74). Ente-robacteriaceae’de ESBL prevalans› dünyada %74 olarak bildirilmektedir. Ülkemizde ise oran E. coli’de %14.7, Klebsiella’da %53.3’tür (75). ESBL’ye ba¤l› direnç, K. pne-umoniae, E. coli ve zaman zaman Proteus mirabilis’te plaz-mid transferi ile h›zla yay›labilmektedir. Bugüne kadar 28 adet TEM kökenli, 7 adet SHV kökenli ESBL tan›mlanm›fl ve bu enzimlerin sefamisinler (sefotetan, sefoksitin ve di-¤erleri) d›fl›nda üçüncü kuflak sefalosporinleri hidrolize ede-bildi¤i saptanm›flt›r (52). Ancak P. aeruginosa ve di¤er ilifl-kili türlerde üçüncü kuflak sefalosporinlere direnç, indükle-nebilir kromozomal ß-laktamaz yap›m›na ba¤l› olup, yay›-l›mlar› daha yavaflt›r (52).
Tablo 6. ß-Laktamlara Direnç Geliflim Yollar›
E. coli, Klebsiella spp., P. mirabilis: Ampisilin, üçüncü kuflak sefalosporinler, inhibitörlü ilaç kombinasyonlar›na direnç
1. Bush grup 2b ß-laktamaz: Ampisiline direnç
2. Bush grup 2be ß-laktamazlar (ESBL): Üçüncü kuflak sefalosporinler ve aztreonama direnç 3. Bush grup 2br ß-laktamazlar (IRT): ‹nhibitörlü ilaç kombinasyonlar›na direnç
4. Yüksek düzeyde Bush grup 2b ß-laktamaz yap›m›: ‹nhibitör ilaç kombinasyonlar›na direnç Enterobacteriaceae (indüklenebilir ß-laktamaz): Sefalosporinlere direnç
1. Yüksek düzeyde Bush grup 1 ß-laktamaz yapan mutantlar›n seleksiyonu: Genifl spektrumlu sefalosporinlerle tedavi s›ras›nda geliflen direnç
Enterobacteriaceae: Karbapenemlere direnç
1. Karbapenemaz yap›m›: Serratia ve Enterobacter
2. Yüksek düzeyde Bush grup 1 ß-laktamaz yap›m› ve permeabilite azalmas›: Enterobacter 3. PBP’lerde de¤ifliklik: P. mirabilis
P. aeruginosa: Anti-Pseudomonas penisilinler, imipenem, sefalosporinlere direnç 1. Bush grup 2 ß-laktamaz yap›m›: Anti-Pseudomonas penisilinlere direnç
2. Yüksek düzeyde Bush grup 2 ß-laktamaz yap›m›: Anti-Pseudomonas penisilinler ve sefalosporinlere direnç 3. D›fl membran porinlerinin kayb›: ‹mipenem direnci
Son zamanlarda art›fl gösteren salg›nlar, üçüncü kuflak sefalosporinlerin fazla miktarda kullan›ld›¤› hastanelerde, di¤er Gram-negatif basillerde de ESBL’lerin bulunabildi¤i-ni göstermektedir. Seftazidim ile yap›lan çal›flmalarda ESBL’lerin üçüncü kuflak sefalosporinleri hidrolize etme derecelerinin farkl›l›k gösterdi¤i saptanm›flt›r. Ek olarak, amoksisilin ve klavulanik asid veya seftazidim ve klavula-nik asid ile yap›lan sinerji çal›flmalar›nda da ESBL saptan-d›¤›nda bu antibiyotiklerin etkisiz oldu¤u gösterilmifltir. Hastanelerde salg›n fleklinde direnç yayan bakterilerde plazmid ve DNA analizlari yap›larak moleküler tiplendir-melerinin yap›lmas› önerilmektedir (52).
ESBL’ye ba¤l› direncin kontrolünde uygulanacak ilk ifl-lem, el y›kama gibi temel infeksiyon kontrol ölçütlerinin ön-celikle denetlenmesidir (76,77). Plazmide ba¤l› ESBL yapan Enterobacteriaceae’nin neden oldu¤u salg›nlar›n önlenme-sindeki baflar› s›n›rl›d›r. Bu hastalarda sefalosporinlerin kesil-mesinden dört y›l sonra dahi bu organizmalarla persistan ko-lonizasyon gösterilmifltir (76). Buna karfl›n, Acinetobacter’de plazmide ba¤l› olmayan imipenem direnci iyi bir sürveyans çal›flmas› ile kontrol alt›na al›nabilmifltir (78). Bu deneyim, kromozoma ba¤l› direncin plazmid ile aktar›labilen dirence oranla daha iyi kontrol edilebilece¤ini düflündürse de kromo-zom ve plazmid aras›ndaki potansiyel gen transferi nedeniy-le böynedeniy-le bir yarg›ya varmak do¤ru de¤ildir.
P. aeruginosa ve Burkholderia cepacia’da fluorokino-lonlara ve aminoglikozidlere spesifik ba¤lanma bölgelerin-de azalmaya ba¤l› olarak direnç görülmektedir. Tedavi edi-lemeyen Pseudomonas infeksiyonlar› giderek artmakta ve özellikle yo¤un bak›m birimlerinde, kistik fibrozlu veya in-feksiyona duyarl› hastalarda ölüm nedeni olmaktad›r. P. ae-ruginosa ve B. cepacia’da ß-laktamaz yap›m› d›fl›nda, ek olarak, permeabilite azalmas›na ba¤l› karbapenemlere di-renç geliflmektedir (77,78).
Enterobacteriaceae’de klinik izolatlarda karbapenem direnci nadirdir. ‹mipenemin yayg›n kullan›m›na karfl›n di-renç oran›n›n %5’in alt›nda oldu¤u görülmektedir. Karbape-nem direnci, PBP de¤iflikli¤i, enzimatik y›k›m ve permeabi-lite de¤iflikli¤ine ba¤l›d›r. Enterobacter ve Serratia köken-lerinin baz›lar›nda afl›r› AmpC ß-laktamaz yap›m›n›n yan› s›ra permeabilite de¤iflikli¤ine ba¤l› imipeneme direnç geli-flir. Bush grup 2f nonmetallo-ß-laktamaz enzimi baz› Ente-robacter ve Serratia kökenlerinde gösterilmifltir. Son y›llar-da P. mirabilis’te PBP 2’nin modifikasyonuna ba¤l› direnç geliflimi Fransa’da saptanm›flt›r (35,79).
Stenotrophomonas maltophilia epidemiyolojik ve kli-nik özellikleri yönünden P. aeruginosa’ya benzeyen, ge-nifl spektrumlu antibiyotiklerin yo¤un olarak kullan›ld›¤› bölgelerde önemli olan bir patojendir. Özellikle karpape-nemlerin kullan›ld›¤› yo¤un bak›m birimlerindeki meka-nik ventilasyonlu hastalar, santral venöz kateteri olan hastalar ve imipenem kullanan kanserli hastalarda infek-siyon riski yüksektir. Bu mikroorganizma indüklenebilir iki kromozomal enzim yapar. Penisilinleri ve karbape-nemleri hidroliz eden bu enzimler, Bush grup 2e sefalos-porinaz ve Bush grup 3 metallo-ß-laktamaz enzimleridir. Bu enzimler S. maltophilia’da imipenem, penisilinler, se-fotaksim ve seftriakson gibi sefalosporinlere direnç geli-fliminden sorumludurlar. Piperasilin, seftazidim, baz› ß-laktam/ß-laktamaz inhibitörü kombinasyonlar›na
duyarl›-l›k, kromozomal ß-laktamaz enziminin ekspresyonuna ba¤l›d›r (35,79).
Enterobacteriaceae’de ß-laktam antibiyotiklere direnç kazanma yollar› Tablo 6’da özetlenmifltir (35).
Mycobacterium tuberculosis
“Multidrug-resistant” M. tuberculosis (MDR-TB)’in nozokomiyal geçifli HIV ile infekte kiflilerin bulundu¤u bi-rimlerle genel hastane birimlerinde görülebilir. MDR-TB salg›nlar› ile ilgili ilk raporlar 1988 y›l›n›n bafllar›nda bildi-rilmeye bafllam›flt›r. Mortalite oran› %72-89 aras›nda de¤ifl-mekte ve tan› ve ölüm aras›ndaki süre çok k›sa olmaktad›r. Tüberküloz basilini tafl›yan hastalar›n baz›lar›nda antitüber-külö ilaçlar›n yedisine birden direnç görülebilmektedir. MDR-TB, sa¤l›k personeli için önemli bir sa¤l›k sorunu olarak görülmekte ve hastanede oldu¤u kadar toplum için de önemli olmaktad›r (7).
Kaynaklar
1. Bartlett JG, Froggatt JW. Antibiotic resistance. Arch Otolaryn-gol Head Neck Surg 1995; 121: 392-6
2. Wise R, Hart T, Cars O, Streulens M, Helmuth R, Huovinen P, Sprenger M. Antimicrobial resistance. Is a major threat to pub-lic health. Br Med J 1998; 317:609-10
3. Rex JH, Rinaldi MG, Pfaller MA. Resistance of Candida speci-es to fluconazole. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1-8 4. Richman DD. Clinical significance of drug resistance in
hu-man immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 1995; 21(Suppl 2):S166-9
5. White NJ. The treatment of malaria. N Engl J Med 1996; 335: 800-6
6. Pillay D, Zambon M. Antiviral drug resistance. Br Med J 1998; 317:660-2
7. Cohen FL, Tartasky D. Microbial resistance to drug therapy: a review. Am J Infect Control 1997; 25: 51-64
8. Goldmann DA, Weinstein RA, Wenzel RP, Tablan OC, Duma RJ, Gaynes R, et al. Strategies to prevent and control the emer-gence and spread of antimicrobial-resistant microorganisms in hospitals. JAMA 1996; 275:234-40
9. Vandenbroucke-Grauls CM. The threat of multiresistant micro-orgamisms. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1993; 12(Suppl 1): 27-30
10. Centers for Disease Control. Nosocomial transmission of mul-ti-drug resistant tuberculosis to health-care workers and HIV-infected patients in an urban hospital-Florida. MMWR Morbid Mortal Wkly Rep1990; 39:718-22
11. Cohen ML.Epidemiology of drug resistance: implications for a post-antimicrobial era. Science 1992; 257:1050-5
12. Shlaes DM, Binczewski B, Rice LB. Emerging antimicrobial resistance and the immunocompromised host. Clin Infect Dis 1993; 39: 718-22
13. Schentag JJ. Understanding and managing microbial resistan-ce in institutional setting. Am J Health Syst Pharm 1995; 52 (Suppl 2): S9-14.
14. Stephens DS, Farley MM. Editorial. Am J Med Sci 1996; 311: 1-2 15. Burns JL. Mechanisms of bacterial resistance. Pediatr Clin
North Am 1995; 42: 497-507
16. Fraimow HS, Abrutyn E. Pathogens resistant to antimicrobial agents. Infect Dis Clin North Am 1995; 9: 497-530
17. Meyers BR. Bacterial resistance: exploring the facts and myths. Bull NY Acad Med 1987; 63: 211-6
18. Holmberg SD, Solomon SL, Blake PA. Health and economic impacts of antimicrobial resistance. Rev Infect Dis 1987; 9: 1065-78
19. Hawkey PM. The origin and molecular basis of antibiotic re-sistance. Br Med J 1988; 317:657-60
20. Centers for Disease and Prevention. Defining the public health impact of drug-resistant Streptococcus pneumoniae: report of a working group. MMWR Morbid Mortal Wkly Rep 1996; 45(RR1): 1-20
21. Lonks JR, Medeiros AA. The growing threat of antibiotic-re-sistant Streptococcus pneumoniae. Med Clin North Am 1995; 79: 523-35
22. Musher DM. Pneumococcal pneumonia including diagnosis and therapy of infection caused by penicillin-resistant strains. Infect Dis Clin North Am 1991; 5: 509-21
23. Gray BM, Converse GM 3rd, Dillon HC Jr. Epidemiologic stu-dies of Streptococcus pneumoniae in infants: acquisition, car-riagei and infection during the first 24 months of life. J Infect Dis 1980; 142: 923-33
24. Tomasz A. Multiple antibiotic-resistant pathogenic bacteria: a report on the Rockefeller University workshop. N Engl J Med 1994; 330: 1247-52
25. Maurer SS, Urban C, Rahal JJ. Current perspectives on multid-rug-resistant bacteria. Infect Dis Clin North Am 1996; 10:939-57
26. Pradier C, Dunais B, Carsenti-Etesse H, Dellamonica P. Pne-umococcal resistance patterns in Europe. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16:644-7
27. Leblebicio¤lu H. Solunum yolu infeksiyonlar›: etkenler ve an-timikrobiyal direnç. Prognoz 1998; 1:3-5
28. Tomasz A. Antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis 1997; 24 (Suppl 1): 85-8
29. Amyes GB, Gemmel CG. Antibiotic resistance. J Med Micro-biol 1997; 46: 436-70
30. Moosdeen F. The evolution of resistance to cephalosporins. Clin Infect Dis 1997; 24: 487-93
31. Appelbaum PC. Epidemiology and in vitro susceptibility of drug-resistant Streptococcus pneumoniae. Pediatr Infect Dis J 1996; 15:932-9
32. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Perfor-mance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Sixth Informational Supplement M100-S6. Villanova, PA: Nati-onal Committee for Clinical Laboratory Standards, 1995 33. Jacobs MR, Appelbaum PC. Antibiotic resistant pneumococci.
Rev Med Microbiol 1995; 6:77-93
34. Jacobs MR. Treatment and diagnosis of infections caused by drug-resistant Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis 1992;15:119-27
35. Pitout JDD, Sanders CC, Sanders WE. Antimicrobial resistan-ce with focus on beta-lactam resistanresistan-ce in gram-negative bacil-li. Am J Med 1997; 103:51-9
36. Vali L, Lindsay G, Thomson CJ, Amyes SGB. ß-lactamases in Haemophilus influenzae isolated in Glasgow [Abstract]. In: 94th Annual Meeting of the ASM. Washington, DC: American Society for Microbiology 1994. Abstract A-72
37. Daum RS, Murphey-Corb M, Shapira S, Dipp S. Epidemi-ology of ROB ß-lactamase among ampicillin-resistant Ha-emophilus influenzae isolates in the United States. J Infect Dis 1988; 157:450-5
38. Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. A functional classification scheme for ß-lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1211-33 39. Vali L, Thomson CJ, Amyes SGB. Incidence of ß-lactam
resis-tance in Haemophilus influenzae [Abstract]. In: 95th Annual Meeting of the ASM. Washington, DC, American Society for Microbiology 1995. Abstract A-81
40. Vali L, Thomson CJ, Amyes SGB. Haemophilus influenzae: identification of a novel ß-lactamase. J Pharm Pharmacol 1994; 46 (Suppl 2):1041
41. Retsema J, Girard A, Schelkly W, et al. Spectrum and mode of action of azithromycin (CP-62, 993), a new 15-membered-ring macrolide with improved potency against gram-negative orga-nisms. Antimicrob Agents Chemother 1987; 31: 1939-47 42. Speer BS, Shoemaker NB, Salyers AA. Bacterial resistance to
tetracycline: mechanisms, transfer, and clinical significance. Clin Microbiol Rev 1992; 5: 387-99
43. Jahn G, Laufs R, Kaulfers P-M, Kolenda H. Moleculer nature of two Haemophilus influenzae R factors containing resistan-ces and the multiple integration of drug resistance transposons. J Bacteriol 1979; 138:584-97
44. de Groot R, Chaffin DO, Kuehn M, Smith AL. Trimethoprim resistance in Haemophilus influenzae is due to altered dihyd-rofolate reductase(s). Biochem J 1991; 274(Pt3):657-62 45. Steingrube VA, Wallace RJ, Beaulieu D. A membrane-bound
precursor ß-lactamase in strains of Moraxella catarrhalis and Moraxella nonliquefaciens that produce periplasmic BRO-1 and BRO-2 ß-lactamases. J Antimicrob Chemother 1993; 31: 237-44
46. Christensen JJ, Keiding J, Schumacher H, Bruun B. Recogni-tion of a new Branhamella catarrhalis ß-lactamase-BRO-3. J Antimicrob Chemother 1991; 28:774-5
47. Wallace RJ, Steingrube VA, Nash DR, et al. BRO ß-lactamase of Branhamella catarrhalis and Moraxella subgenus Moraxel-la, including evidence for chromosomal ß-lactamase transfer by conjugation in B.catarrhalis, M.nonliquefaciens and M.la-cunata. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 1845-54 48. Shannon KP, Phillips I. A computer program for the storage
and analysis of minimum inhibitory concentrations of antimic-robial agents. Binary 1990; 2: 89-95
49. Cookson BD. Progress with establishing and implementing standards for infection control in the UK. J Hosp Infect 1995; 30 (Suppl): S69-75
50. Johnston BL. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus as a cause of community-acquired pneumonia- a critical review. Semin Respir Infect 1994; 9:199-206
51. Boyce MJ. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus. De-tection, epidemiology, and control measures. Infect Dis Clin North Am 1989; 3: 901-13
52. Segal-Maurer S, Urban C, Rahal JJ. Current perspectives on multidrug-resistant bacteria. Infect Dis Clin North Am 1996; 10: 939-57
53. Sanders CC, Sanders WE Jr, Thomson KS. Fluoroquinolone resistance in staphylococci: new challenges. Eur J Clin Micro-biol Infect Dis 1995; 14(Suppl 1):S6-11
54. Ünal S. Gram-pozitif bakterilerde de¤iflik antibiyotiklere di-renç mekanizmalar›. In: Akal›n E, ed. Antibiyotiklere Didi-renç Mekanizmalar› ve Antibiyotik Duyarl›l›k Testleri. ‹stanbul: Pfi-zer ‹laçlar›, 1993:36-44
55. Ünal S. Stafilokoklarda metisiline direnç mekanizmalar›. Me-dikal Magazin 1993; 91: 46-7
56. Hackbarth CJ, Chambers HF. Methicillin-resistant staphylo-cocci: detection methods and treatment of infections. Antimic-rob Agents Chemother 1989; 33:995-9
57. Thornsberry C. Methicillin-resistant (heteroresistant) staphy-lococci. Antimicrob Newslett 1984; 1: 43-50
58. Tomasz A, Drugeon HB, Lencastre HM, Jabes D, Mc Dougal L, Bille J. New mechanism for methicillin-resistant Staphylo-coccus aureus: clinical isolates that lack the PBP2a gene and contain normal penicillin-binding proteins with modified peni-cillin-binding capacity. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33:1869-74
59. Georgopapadakou NH. Penicillin-binding proteins and bacte-rial resistance to ß-lactams. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:2045-53
staphylococcal resistance to penisilinase-resistant penicillins and cephalosporins. J Clin Microbiol 1986; 23:832-9 61. Kobayashi S, Arai S, Hayashi S, Sakaguchi T. In vitro effects of
ß-lactams combined with ß-lactamase inhibitors against methi-cillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Che-mother 1989; 33:331-5
62. Waldvogel FA. Staphylococcus aureus (including toxic shock syndrome). In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Dise-ases. Fourth ed. New York: Churchill Livingstone, 1995:1754-77 63. Wade JJ. The emergence of Enterococcus faecium resistant to glycopeptides and other standard agents-a preliminary report. J Hosp Infect 1995; 30(Suppl): S483-93
64. Centers for Disease Control and Prevention. Nosocomial ente-rococci resistant to vancomycin- United States 1989-1993. MMWR Morbid Mortal Wkly Rep 1993; 42: 597-9
65. Arthur M, Courvalin P. Genetics and mechanisms of glycopep-tide resistance in enterococci. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1563-71
66. Centers for Disease Control and Prevention. Recommendati-ons for preventing the spread of vancomycin resistance. Re-commendations from the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC) MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1995; 44 (RR-12):1-13
67. Morris JG Jr, Shay DK, Hebden JN, et al. Enterococci resistant to multiple antimicrobial agents, including vancomycin. Estab-lishment of endemicity in a university medical center. Ann In-tern Med 1995; 123:250-9
68. Fontana R, Aldegheri M, Ligozzi M, Lopez H. Overproducti-on of a low-affinity penicillin-binding protein and high-level ampicillin resistance in Enterococcus faecium. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:1980-3
69. Leclercq R. Enterococci acquire new kinds of resistance. Clin Infect Dis 1997; 24 (Suppl 1):80-4
70. Ünal S. ‹nfektif endokardit. Sorun bakteriler, stafilokok ve en-terokok. Ankem Derg 1993; 7: 167-73
71. Simjee S, Gill MJ. Gene transfer, gentamicin resistance and enterococci. J Hosp Infect 1997; 36: 249-59
72. Lycnh C, Courvalin P, Nikaido H. Active efflux of antimicro-bial agents in wild-type strains of enterococci. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 869-71
73. Jones RN. Important and emerging beta-lactamase-mediated resistance in hospital-based pathogens: the Amp C enzymes. Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 31: 461-6
74. Jacoby GA. Extended-spectrum ß-lactamases and other enzy-mes providing resistance to oxyimino-ß-lactams. Infect Dis Clin North Am 1997; 11:875-87
75. Nas Y. Klebsiella pneumoniae ve Escherichia coli Sufllar›nda Extended Spektrum ß-Laktamaz Direncinin Araflt›r›lmas›. Uz-manl›k Tezi. Samsun: Ondokuz May›s Üniversitesi T›p Fakül-tesi, 1996
76. Hibbert-Rogers LC, Heritage J, Gascoyne-Binzi DM, et al. Molecular epidemiology of ceftazidime-resistant Enterobacte-riaceae from patients on a pediatric oncology ward. J Antimic-rob Chemother 1995: 36: 65-82
77. Lucet JC, Chevret S, Decre D, et al. Outbreak of multiply re-sistant Enterobacteriaceae in an intensive care unit: epidemi-ology and risk factors for acquisition. Clin Infect Dis 1996; 22: 430-6
78. Go E, Urban C, Burns J, et al. Clinical and molecular epidemi-ology of Acinetobacter infections sensitive only to polymyxin B and sulbactam. Lancet 1994; 344: 1329-32
79. Dunne J. General policy topics. WHO Drug Information 1995; 9(1):1-9