‹ZON‹AZ‹D PROFLAKS‹S‹ ALTINDA TNF-
BLOKER TEDAV‹
UYGULANMASINA BA⁄LI GEL‹fiEN TÜBERKÜLOZ PLÖREZ‹
OLGUSU
A CASE OF TUBERCULOSIS PLEURITIS ASSOCIATED WITH THE
TREATMENT OF TNF-α BLOCKER UNDER ISONIAZIDE
PROPHYLAXIS
Emrah BATMAZ Tuncay ÇA⁄LAR Trakya Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, Edirne
Anahtar sözcükler: Anti-TNF-α, latent tüberküloz, adenozin deaminaz, izoniazi
Key words: Anti-TNF-α, latent tuberculosis, adenosine deaminase, isoniazide
SUMMARY
Approved indicat ions for treatment of anti-TNF-antibody are growing nowadays. One of the side effects of this treatment is reactivation of latent tuberculosis infection. Our female patient aged 49 has received the treatment due to ankylosing spondilitis for 15 years. She has also received the treatment of TNF- bloker (infliximab) since 2003. Our case received the isoniazide prophylaxis treatment in 9 month-term because of the fact that her PPD measurement was 11 mm in the year of 2003. Five years later the patient had consultation and had pleuritic chest pain. Pleural effusion was ascertained on the left although there was no paranchyma infiltration in the chest radiography. In exudation which was taken by thoracentesis, adenosine deaminase degree coming from the material was ended up as 125 U/L. Absolute improvement on the pleural effusion was followed in control thorax BT which was taken in a month after the treatment of quartiles anti tuberculosisto. The patient who gave good response to treatment was diagnosed as tuberculosis pleurisy which was secondary to TNF- blocker treatment. We have approved to present our case having developed tuberculosis pleusi ry despite taking isoniazide
ÖZET
Anti-TNF- antikor tedavisi için günümüzde onay-lanm›fl endikasyonlar artmaktad›r. Bu tedavinin yan etkilerinden biri de latent tüberküloz enfek-siyonun reaktivasyonudur. Olgumuz 49 yafl›nda bayan hasta 15 y›ld›r ankilozan spondilit tedavisi görmekte olup. 2003 y›l›ndan bu yana TNF-bloker (infliximab) tedavisi kullanmaktayd›. 2003 y›l›ndaki tüberkülin deri testi ölçümünün 11 mm olmas› nedeniyle 9 ay süreyle izoniazid proflaksisi alm›flt›. Befl y›l sonra konsulte edilen hastada plöretik gö¤üs a¤r›s› mevcuttu. Akci¤er grafisinde parankim normal olup solda plevral efüzyon mevcuttu. Torasentezle al›nan eksuda niteli¤in-deki s›v›da adenozin deaminaz düzeyi 125 U/L olarak saptand›. Bafllanan dörtlü anti tüberküloz tedavi sonras› birinci ayda çekilen kontrol toraks BT’de plevral efüzyonda tam düzelme izlendi. Tedaviye yan›t al›nan hasta TNF- bloker tedavi-sine sekonder geliflen tüberküloz plörezi olarak tan› ald›. ‹zoniazid proflaksisi alm›fl olmas›na ra¤men tüberküloz plörezi geliflen olgumuzu literatürlerde ender rastlanmas› ve izoniazid proflaksisi alan
Gelifl tarihi: 23.04.2009 Kabul tarihi: 07.07.2009
adalimumab) tüberküloz geliflimi bildirilmifl-tir (1,2).
Bu olgunun sunulmas›ndaki amaç; hasta izoniazid proflaksisi alm›fl olsa da anti-TNF-α antikor tedavisi kullan›m›na ba¤l› olarak aktif tüberküloz geliflebilece¤ini ve bunun plevral efüzyon fleklinde karfl›m›za ç›kabile-ce¤ini, bu nedenle de tedaviye bafllanma-dan önce hastalar›n tüberküloz infeksiyonu aç›s›ndan çok dikkatli de¤erlendirilmesi ge-rekti¤ini vurgulamakt›r.
OLGU
K›rk dokuz yafl›nda bayan hasta romatoloji servisinde konsülte edildi. Sol yan a¤r›s›, nefes darl›¤› ve ara s›ra olan geceleri terle-me yak›nmas› terle-mevcuttu. Özgeçmiflinde 15 y›ld›r ankilozan spoondilit tan›s› ve buna ba¤l› immunsupresif tedavi alma öyküsü mevcuttu. 2003 y›l›ndan bu yana da anti-TNF-α antikor (infliksimab) tedavisi almak-tayd›. 2003 y›l›nda yap›lan tüberkülin deri testi ölçümünün 11 mm olmas› nedeniyle 9 ay süreyle izoniazid proflaksisi alm›flt›. Solunum sistemi muayenesinde; sol hemi-toraksta skapula alt›ndan itibaren perküs-yonla matite al›n›yordu ve sol bazalde solu-num sesleri azalm›flt›. Akci¤er grafisinde solda plevral efüzyon görünümü mevcuttu (Resim 1). Ttoraks BT’sinde parankim normal olup solda plevral efüzyon izlenmekteydi (Resim 2,3). Torasentezle al›nan plevra s›v›-s›n›n biyokimyasal incelemesinde; glukoz: 120 mg/dL, protein: 5.2 g/dL, LDH: 560 IU/L bulundu ve eksüda olarak de¤erlendirildi. Plevral s›v› direkt muayenesinde aside dirençli basil (ARB) görülmedi. Plevral s›v›da adeno-hastalarda da tüberküloz reaktivasyonu
olabile-ce¤ini ve bunun plevral efüzyon fleklinde ortaya ç›kabilece¤ini göstermesi bak›m›ndan sunmay› uygun bulduk.
G‹R‹fi
Tümör nekr oz faktörü-alfa (TNF-α), idiyopatik ve infeksiyona ba¤l› yang›sal olaylarda rol oynar. TNF-α inhibe edildi¤inde ciddi infek-siyonlar›n geliflmesi kolaylafl›r (1). TNF-α, mycobacterium tuberculosis’e karfl› vücudun ba¤›fl›kl›k yan›t›nda önemli esas rol oyna-makta olup, basilleri izole eden ve yay›l›m›n› engelleyen granülom oluflumu yoluyla tüber-külozu s›n›rlamak için TNF-α üretimi gerekli-dir. Mycobacterium tuberculosis varl›¤›nda TNF-α; nötrofil apopitozunu sa¤lar, aktif mole-küller inflame dokudan temizlenir. TNF-α blokaj› oldu¤unda; nötrofillerin lokal birikimi ile persistan bir inflamasyon geliflir. Otoim-mun hastal›klar›n patogenezinde de rol oyna-d›¤›ndan, ankilozan spondilit, Crohn hastal›¤›, romatoid artrit ve psöriyatik artrit gibi hasta-l›klar›n tedavisinde anti- TNF-α antikor teda-visinin etkili oldu¤u klinik çal›flmalarda gös-terilmifltir (1,2).
Günümüzde anti-TNF-α antikor tedavisi için onaylanm›fl endikasyonlar›n giderek artmas› beklenmektedir. Bu ajanlar›n uzun süre kullan›m›; mikobakteriyel akci¤er infeksiyon-lar›, fungal akci¤er infeksiyonlar› ve latent tüberküloz infeksiyonunun reaktivasyonu gibi ciddi yan etkilere neden olabilmektedir. Dünya nüfusunun üçte birinde latent tüberküloz infeksiyonu oldu¤u ve anti-TNF-α antikor tedavisinin onaylanm›fl endikasyonlar›n artt›¤› göz önüne al›nd›¤›nda bu hastalar› düzenli takip eden doktorlar yan etkilerden haberdar olmal›d›rlar. Bu tedavi için hasta seçimine ve latent tüberküloz infeksiyonunun erken tan› ve yönetimine dikkat etmelidirler (3). Günümüzde kullan›lan anti-TNF-α antikor tedavilerinin tümüyle (infliksimab, etanercept,
prophylaxis because it has a rare occurrence in literature and shows that tuberculosis reactivation could be seen in patients taking isoniazide pro-phylaxis and could manifest it self as pleural effusion.
Resim 1. Gelifl PA akci¤er grafisinde solda plevral
efüzyon izlenmektedir.
Resim 3. Gelifl to raks BT’de solda plevral efüzyon
izlenmektedir.
Resim 2. Gelifl toraks BT’de solda plevral efüzyon
izlenmektedir.
Resim 4. Tedavinin 1. ay›nda PA akci¤er grafisinde
efüzyonda regresyon izlenmektedir.
Resim 5. Tedavinin 1. ay›nda toraks BT’de efüzyonda
regresyon izlenmektedir. zin deaminaz (ADA) düzeyi,
spektrofoto-metrik yöntemle ölçüldü ve sonuç 125 IU/L bulundu (normal aral›k 0-40 IU/L). Klinik bulgular›n tüberküloz ile uyumlu olmas›, infliksimab kullan›m öyküsü ve plevral s›v› ADA düzeyinin yüksek bulunmas› nedeniyle, olgu tüberküloz plörezi olarak kabul edildi, plevra biyopsisi yap›lmad› ve hastaya dörtlü anti-tüberküloz tedavi (HRZE) baflland›. Hasta bir ay sonra kontrole ça¤r›ld›¤›nda çekilen PA akci¤er grafisinde (Resim 4) ve toraks BT’sinde (Resim 5) plevral s›v›da tam reg-resyon izlendi. Hastan›n flikayetlerinde de tama yak›n düzelme oldu¤u görüldü. Herhangi bir
mab ile granü lomatöz infeksiyon riski etaner-cept ile tedavi edilenlere göre nerdeyse %100 daha fazlad›r (12). Adalimumab’da klinik dene-melerde tüberküloz ile iliflkili bulunmufltur. Bu iliflki doza ba¤›ml›d›r ve ço¤unlukla yüksek dozlarda oluflmufltur. Literatürlerde ülkemiz-den TNF-α antagonisti ile tüberküloz geliflimi bildirilen bir adet olgu ya rastlad›k. Ankilozan spondilit nedeniyle infliksimab kullanan bu olguda sa¤ plevral efüzyon geliflmifl ve bafl-lanan 4’lü anti tüberküloz tedavi sonras›n-da yan›t al›nm›flt›r (13). Plevral ve pulmoner tutulum ankilozan spondilitte görülse de plev-ral efüzyon görülmesi çok nadirdir. Rosenow ve arkadafl lar› taraf›ndan yap›lan 2080 ankil-ozan spondilitli hastan›n de¤erlendirildi¤i bir çal›flmada üç hastada geçici eksüda vas-f›nda plev ral efüzyon bildirilmifltir (14). Bizim olgumuzda plevral efüzyona sistemik semp-tomlar›n da efllik etmesi ve ADA yüksekli-¤inin ankilozan spondilitli olgularda bugüne kadar bildirilmemifl olmas› nedeniyle bu tan›dan uzaklafl›lm›flt›r.
Anti-TNF-α antikor tedavi alan hastalarda ilaca ba¤l› lupus geliflebilir ve bu hastalarda da plevral efüzyon görülebilir. Ancak bu hastalarda artralji, miyalji, artrit, serozit ve deri döküntüleri de görülmektedir (13). Bizim olgumuzda plevral efüzyona bu bulgular efllik etmedi¤inden bu tan›dan da uzaklafl›ld›. Anti-TNF-α antikor tedavi düflünülen hasta-larda latent tüberküloz infeksiyonun yöne-timi reaktivasyon oluflma riski aç›s›ndan önemlidir. Genel e¤ilim bugünkü rehberlere dayanarak latent tüberküloz hastalar›nda anti-TNF-α antikor tedavi bafllanmadan önce koruyucu tedavi bafllanmas› ve koruyucu tedavi 9 aya tamamlanmadan anti-TNF-α anti-kor tedavinin bafllanmamas› yönündedir (3). Sonuç olarak b u hastalarla ilgilenen hekim-ler anti-TNF-α antikor tedavisinin kullan›m›yla iliflkili olarak artan tüberküloz ve di¤er f›r-komplikasyon gö rülmeden tedavi 9 aya
ta-mamlanarak kesildi.
TARTIfiMA
Anti- TNF-α antikorlar bir çok akci¤er hasta-l›¤›n›n tedavisinde denenmifltir. TNF-α, granü-lom geliflimi ve fibrozisin ilerlemesi sonu-cunda sarkoidozda inflamasyonun bafllamas› ve devam etmesinde rol oynar (4-6). Tek merkezli prospektif bir çal›flmada; %30’dan daha az klinik yan›t oran› olan sistemik kor-tikosteroidlerle k›yasland›¤›nda, tek bafl›na etanercept akci¤er sarkoidozunun 2. ve 3. evrelerindeki hastalarda daha büyük tedavi baflar›s›zl›¤› ile sonuçlanm›flt›r (7). Akci¤er nodüllerini içeren Wegener granülomatozi-sinde etanercept denenmifl, pilot çal›flmada; 20 hastan›n 16’s›nda hastal›k aktivitesi iyiye gitmifltir. Bunlar›n %75’inde aral›kl› hastal›k aktivitesi bulunmufltur (8). Bu sonuçla çok merkezli bir çal›flma yap›lm›fl; hastalar›n %72’si remisyon göstermifl, bunlardan da sadece %50’si takip eden 27 ayl›k sürede remisyonda kalm›flt›r. Sonuç olarak etaner-cept Wegener granülomatozisinde remisyo-nun devam› için etkili de¤ildir denmifltir (9). TNF-α, mikobakteriyel infeksiyonlarda mer-kezi rol oynar. Anti-TNF-α antikor tedavisinin de tüberkülozun ilerlemesi ve latent tüber-küloz reaktivasyonu ile ba¤lant›l› olmas› fla-fl›rt›c› de¤ildir. 2001 y›l›nda dünya çap›nda infliximab ile tedavi edilen 147.000 hastada 70 tüberküloz vakas› rapor edilmifltir. Rapor-dan 2 ay sonra bu say› 117’ye yükselmifltir (10). Etanercept ile iliflkili mikobakteriyel infek-siyon, %50 üze rinde ekstrapulmoner hastal›k fleklinde atipik olarak görülebilmektedir. Infliximab’dan fark›, 2001 y›l›nda tedavi olan 102.000 hastadan sadece 9’unda tüberkü-loz vakas› bildirilmifltir (11). Etanercept ilifl-kili tüberküloz oran› düflüktür ve beklenen oran 1 00.000’de 20 .7-28’dir (11,12).
Inflixi-hemen sonland›r›lmal›d›r. Anti-TNF-α antikor tedavisi bafllanmas› planlanan hastalar titiz-likle latent tüberküloz aç›s›ndan tetkik edil-meli ve latent tüberküloz saptananlar hemen proflaksiye al›nmal›d›r.
9. The Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group. Etanercept plus standard therapy for Wegener’s granulomatosis. N Engl J Med 2005; 352: 351-61.
10. Keane J, Gershon SK, Braun MM. Tuberculosis and treatment with infliximab. N Engl J Med 2002; 346: 623-6.
11. Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345: 1098-104.
12. Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Beenhouwer DO. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists. Clin Infect Dis 2004; 38: 1261-5.
13. Ako¤lu S, Babayi¤it C, Karazincir S, Balc› A, Hanta ‹. Tümör nekroz faktörü-_ antagonisti kullan›m› sonras› geliflen tüberküloz plörezi: Olgu sunumu. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2008; 56: 448-52.
14. Rosenow E, Strimlan CV, Muhm JR, et al. Pleuropulmonary manifestations of ankylo-sing spondylitis. Mayo Clin Proc 1977; 52: 641-9.
1. Botsios C. Safety of tumour necrosis factor and interleukin-1 blocking agents in rheumatic diseases. Autoimmunity Reviews 2005; 4: 162-70.
2. Crum NF, Lederman ER, Wallace MR. Infections associated with tumor necrosis factor-α antagonists. Medicine 2005; 84: 291-302. 3. Mutlu G, Mutlu E, Bellmeyer A, Rubinstein I.
Pulmonary Adverse Events of Anti-Tumor Necrosis Factor-α Antibody Therapy. The American Journal of Medicine, Volume 119, Issue 8, Pages 639-646.
4. Amiri P, Locksley RM, Parslow TG, et al. Tumour necrosis factor alpha restores granulomas and induces parasite egg-laying in schistosome-infected SCID mice. Nature 1992; 356: 604-7.
5. Piguet PF, Collart MA, Grau GE, Sappino AP, Vassalli P. Requirement of tumour necrosis factor for development of silica-induced pulmonary fibrosis. Nature 1990; 344: 245-7. 6. Miyazaki Y, Araki K, Vesin C, et al. Expression
of a tumor necrosis factor-alpha transgene in murine lung causes lymphocytic and fibrosing alveolitis. A mouse model of progressive pulmonary fibrosis. J Clin Invest 1995; 96: 250-9.
7. Utz JP, Limper AH, Kalra S, et al. Etanercept for the treatment of stage II and III progressive pulmonary sarcoidosis. Chest 2003; 124: 177-85.
8. Stone JH, Uhlfelder ML, Hellmann DB, Crook S, Bedocs NM, Hoffman GS. Etanercept combined with conventional treatment in Wegener’s granulomatosis: a six-month open-label trial to evaluate safety. Arthritis Rheum 2001; 44: 1149-54.
KAYNAKLAR
satç› infeksiyonlar aç›s›ndan dikkatli olma-l›d›rlar. Bu ajanlar aktif tüberküloz infeksi-yonu varl›¤› ya da flüphesinde bafllanmama-l›d›r. Yine bu ajanlar›n kullan›m› s›ras›nda tüberküloz infeksiyonu geliflti¤inde tedavi
Yaz›flma Adresi:
Dr. Emrah BATMAZ
Trakya Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ED‹RNE Tel : 0 284 235 76 41
