‹MMUN TROMBOS‹TOPEN‹K PURPURADA ‹V‹G SONRASI
PULMONER TROMBOEMBOL‹ GEL‹fiEN OLGUDA
TROMBOL‹T‹K TEDAV‹ KULLANIMI
THROMBOLYTIC TREATMENT IN A CASE OF PULMONARY
THROMBOEMBOLISM SUBSEQUENT TO IVIG THERAPY FOR
IMMUNE THROMBOCYTOPENIC PURPURA
Ebru ÇAKIR ED‹S 1 Özlem YILDIZ 1 Muzaffer DEM‹R 2 Tuncay ÇA⁄LAR 1
Trakya Üniversitesi T›p Fakültesi, Edirne
1Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, 2Hematoloji Bilim Dal›
Anahtar sözcükler: ‹mmun trombositopenik purpura; intravenöz immunglobulin; pulmoner emboli; trombolitik tedavi
Key words: Immune thrombocytopenic purpura; ›ntravenous ›mmunoglobuline, pulmonary embolism, thrombolyt›c therapy
SUMMARY
Immune thrombocytopenic purpura (ITP) is an otoimmune disease, characterised by the demolition of trombocytes coated with antibodies against glicoprotein IIb/IIIa. Intravenous immunoglobulin (IVIG), is known to be an effective and reliable therapy in cases of life endangering, bleeding, chronic ITP, however here are few cases of thrombosis reported in literature after use of this therapy approach. 62 year old female patient, with a history of chronic ITP and IVIG treatment a month ago, presented with swelling in lower extremities and difficulty in breathing. Doppler ultrasonography of lower extremities showed thrombus in left popliteal femoral vein and thorax tomography revealed several thrombuses in bilateral pulmonary arteries. Thrombolyt›c therapy is planned to the patient with hemodynamic instabiliy but the patient had thrombocytopenia (38.000/mm3).
Gelifl tarihi: 01 / 03 / 2010 Kabul tarihi: 12 / 04 / 2010
ÖZET
‹mmun trombositopenik purpura (‹TP), gliko-protein IIb/IIIa’ya karfl› geliflen antikorla kapl› trombositlerin retikülo-endotelyal sistemde y›k›m› ile karakterize otoimmun bir hastal›kt›r. ‹ntra-venöz immunglobulin (‹V‹G); yaflam› tehlikeye sokan kanamal› kronik ‹TP’de, etkin ve güvenli bir tedavi yöntemi olarak bilinmesine ra¤men literatürde tedavi sonras› tromboz geliflen olgular bildirilmektedir. Kronik ‹TP tan›s› ile takipli, bir ay önce ‹V‹G uygulanm›fl 62 yafl›nda kad›n hasta, alt extremitede flifllik ve nefes darl›¤› ile baflvurdu. Alt ekstremite doppler ultrasonografisinde sol popliteal-femoral vende trombüs ve toraks tomo-grafisinde bilateral pulmoner arterlerde trombüs izlendi. Hemodinamisi bozulan hastaya trombo-litik tedavi yapma karar› verildi ancak trombosito-penisi (38.000/mm3) mevcuttu. Trombosit
trans-füzyonu ile beraber rekombinan doku plazmino-jen aktivatör (t-PA 100mg) uyguland›. Komplikasyon
Trombocyte transfusion combined with tissue plasminogen activator (t-PA) was chosen as the therapy approach. No complication occurred and no pathology showed at acquired and genetic test results. Etiologic agent was only IVIG treatment. Our case is presented along with medical literature to take attention at the association of IVIG therapy for ITP and thrombosis occurrence and to highlight the use of support therapy with thrombolytic agents in such cases.
ay önce ‹V‹G uyguland›¤›; ‹V‹G tedavisinden iki hafta sonra sol alt extremitede derin ven trombozu geliflti¤i; düflük molekül a¤›rl›kl› heparin (Enoxaparin 60mg/0.6ml, günde iki kez, subkutan) önerildi¤i ancak hastan›n tedaviye uyumsuz oldu¤u ö¤renildi.
Fizik bak›da atefl: 36°C, nab›z: 120/dakika, solunum say›s›: 30/dakika, arteryel tansiyonu: 80/50 mmHg, sol akci¤er alt zonda inspira-tuar ral, sol alt ekstremitede ›s› ve çap art›fl› saptand›. Di¤er sistem bak›lar› do¤ald›; her-hangi bir kanama oda¤› yoktu. Laboratuvarda Hb: 11.2 gr/dl, MVC: 80 f/L, lökosit: 7100/ mm3, trombosit: 38.000/mm3, protrombin zaman›: 13.7 sn, aktivite: %95, INR: 1, aktive parsiyel tromboplastin zaman›: 26 sn, LDH: 905 Ü/L, di-dimer: 2.85 mg/ml ve di¤er biyokimyasal tetkikleri normaldi. Arteryal kan gaz›nda (O2’siz) pH: 7.45, PO2: 50, PCO 2:
31.3, HCO3: 21.5, SaO2: %85.3; EKG’de
S1Q3 paterni mevcuttu. Akci¤er grafisinde
solda belirgin bilateral plevral s›v› izlendi (fiekil 1). Pulmoner emboli düflünülen has-taya bilgisayarl› toraks tomografisi (BT) çekil-di. Bilateral ana pulmoner arterlerde trombüs ve plevral s›v› saptand› (fiekil 2). Alt ekstre-mite venöz doppler ultrasonografide (USG) sol ana femoral vende parsiyel trombüs ve sol popliteal vende lümeni dolduran trombüs izlendi. Trombositopeni aç›s›ndan periferik yayma yap›ld› ve gerçek trombositopeni saptand›.
geliflmeyen hastada tromboz etiyolojisine yönelik yap›lan edinsel ve kal›tsal testlerde bir patoloji saptanmad›. Yaln›zca etiyolojik ajan olarak ‹V‹G kullan›m› vard›. Olgumuz; ‹TP’da ‹V‹G tedavisi ve tromboz birlikteli¤ine dikkat çekmek, yaflam› teh-dit eden masif pulmoner tromboemboli durumun-da kanama diyatezi aç›s›ndurumun-dan gerekli destek tedavi yap›larak trombolitik tedavi uygulanabile-ce¤ini vurgulamak amac›yla literatür bilgileri eflli-¤inde sunulmufltur.
G‹R‹fi
‹mmun trombositopenik purpura (‹TP), s›kl›k-la glikoprotein IIb/IIIa’ya (GP IIb/IIIa) karfl› geliflen antikorla kapl› trombositlerin retikülo-endotelyal sistemde y›k›m› ile karakterize otoimmun bir hastal›kt›r. Etiyolojisi tam ola-rak bilinmemekle birlikte baz› hastal›klar›n (Sistemik Lupus Eritematozis, AIDS, lenfo-proliferatif hastal›klar) seyrinde de ortaya ç›kabilir. Kronik ‹TP tedavisinde kortikoste-roid, intravenöz immunglobulin (‹V‹G), anti D immunglobulin, splenektomi ve son y›llarda rituximab kullan›lmaktad›r. Yaflam› tehdit eden kanama durumunda ‹V‹G ile birlikte trombosit süspansiyonu kullan›l›r (1). ‹V‹G, ‹TP’da etkin ve güvenli bir tedavi yöntemi olarak bilinmesine ra¤men literatürde tedavi sonras› tromboz geliflen olgular bildirilmifl ancak ‹TP’da trombolitik tedavi uygulanma-s›na rastlanmam›flt›r (2). ‹TP olgusunda ‹V‹G sonras› masif pulmoner tromboemboli geli-flen ve trombolitik tedavi ile baflar› sa¤la-nan olguyu literatür bilgileri eflli¤inde sunmak istedik.
OLGU
62 yafl›nda kad›n hasta, nefes darl›¤› ile acil servise baflvurdu. Özgeçmiflinde kronik ‹TP ve hipertansiyon olan hasta kalsiyum kanal blokeri ve metilprednisolon kullanmaktayd›. Metilprednisolon tedavis i alt›nda derin trom-bositopeninin devam etmesi nedeniyle bir
fiekil 1. PA akci¤er grafisinde solda belirgin bilateral plevral s›v›.
fiekil 2. Toraks BT'de bilateral ana pulmoner arter segment dallar›nda trombüs ve plevral s›v›.
edildi. Akut dönem geçtikten sonra hastada tromboza e¤ilim aç›s›ndan antifosfolipid send-romu, sistemik lupus eritamatosus baflta ol-mak üzere otoimmun hastal›klar (ANA, ANCA, AMA, RF, Antids-DNA, ENA profili, antikardiyo-lipin antikor, C3, C4, lupus antikoagulan›, antihistonlar, antinükleozomlar) faktör V Leiden, protrombin mutasyonu, protein C ve S, antitrombin III eksikli¤i, disfibrinoje-nemi, homosisteinemi araflt›r›ld› ve negatif bulundu. Edinsel risk faktörleri aç›s›ndan ‹V‹G kullan›m› d›fl›nda etken saptanmad›.
TARTIfiMA
‹V‹G, sa¤l›kl› vericilerden al›nan plazmalar›n havuzlanmas› ile elde edilen insan IgG preparat›d›r. ‹V‹G, önceleri birincil ve ikincil immün yetersizliklerde düflük dozda yerine koyma tedavisi olarak kullan›lmaktayken günümüzde birçok otoimmün ve sistemik enflamatuar hastal›klar›n tedavisinde yüksek dozda kullan›lmaktad›r (3). ‹lk defa 1981’de Imbach ve ark. (4) taraf›ndan, çocukluk ça¤› ‹TP’de yüksek doz ‹V‹G kullan›lm›fl ve trom-bosit say›s›nda art›fl sa¤lanm›flt›r. Steroide yan›ts›z ‹TP olgular›nda ‹V‹G etkin bir tedavi yöntemidir. 1 gr/kg/ gün dozunda iki gün ard›fl›k olarak uygulanmas› önerilmektedir (5). Genel olarak güvenli bir tedavi olmas›na ra¤men %10’un alt›nda hafif ve geçici yan etkiler görülebilir. Bunlar; bafl a¤r›s›, atefl, miyalji, döküntü, halsizlik, bulant›, kusma, hipotansiyon, taflikardidir (6,7). Hafif yan etkiler oldu¤unda antipiretik, antihistaminik, antiemetik kullan›m› ve infüzyon h›z›n›n azal-t›lmas› yarar sa¤lar. Nadiren akut böbrek yetersizli¤i, inme, miyokard enfarktüsü, asep-tik menenjit, derin ven trombozu, pulmo-ner tromboemboli gibi ciddi yan etkiler de bildirilmifltir (8). ‹V‹G tedavisi ile iliflkili trom-boembolik olay ilk kez Woodruff ve ark. (9) taraf›ndan bildirilmifltir. Paran ve ark. (10) taraf›ndan 1966-2004 y›llar› aras›nda ‹V‹G Nasal O2 deste¤i ile hipoksisi devam eden
ve hipotansif olan hasta masif pulmoner tromboemboli olarak de¤erlendirildi. Trom-bositopeni nedeniyle acil 2 ünite trombosit aferezi verildi. Trombosit say›s› 104.000/mm3 olan hastaya trombolitik tedavi (t-PA 100 mg) uyguland›. Sonras›nda protrombin zaman›, fibrinojen, hemogram takibi yap›larak trom-bosit say›s› 50.000/mm3 üzerinde olacak flekilde 2 ünite trombosit aferezi, 1 ünite kryopresipitat verildi. Ekstremitelerde pete-fliler d›fl›nda komplikasyon geliflmedi. ‹TP nedeniyle warfarin verilmedi ve idame teda-viye düflük molekül a¤›rl›kl› heparin ile devam
‹V‹G tedavisi sonras› artan tromboz riski nedeniyle her olgu tedavi gereksinimi, teda-vinin riskleri, efllik eden hastal›klar aç›s›ndan iyi de¤erlendirilmelidir. Tedavi sonras› bu hastalar iyi takip edilmeli hatta öncesinde alt ekstremite Doppler USG yap›lmal› ve hiper-viskosite aç›s›ndan sorgulanmal›d›r. Gerekir-se düflük doz ‹V‹G veya yavafl infüzyon h›z› önerilmektedir (16).
Literatürde, ‹V‹G sonras› tromboz geliflen olgular›n tedavisinde heparin kullan›lm›fl, trombolitik tedavi kullan›m›na iliflkin bilgiye rastlanmam›flt›r. Olgumuz; yaflam› tehdit eden hiperkoagülopati durumunda zaman›nda yap›-lan trombolitik tedavi ile baflar› sa¤yap›-lanabile- sa¤lanabile-ce¤ini göstermifltir. Trombolitik tedavi kanama aç›s›ndan risk oluflturmakla birlikte masif pulmoner tromboembolide hayat kurtar›c› olmaktad›r. Bu nedenle kontrol alt›na al›n-mam›fl hipertansiyon, kanama diyatezi gibi rölatif kontrendikasyon durumlar›nda hasta-n›n durumuna, yarar-zarar orahasta-n›na göre tedavi karar› verilmelidir. Bizim olgumuzda oldu-¤u gibi hayati tehdit eden masif pulmoner tromboemboli durumunda kanama diyatezi aç›s›ndan gerekli destek tedavi yap›larak trombolitik tedavi uygulanabilir.
Wagner HP. High-dose intravenous gamma-globulin for idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet 1981; 1: 1228-31. 5. Anderson D, Ali K, Blanchette V, Brouwers
M, Couban S, Radmoor P, Huebsch L, Hume H, McLeod A, Meyer R, Moltzan C, Nahirniak S, Nantel S, Pineo G, Rock G. Guidelines on the use of intravenous immunoglobulin for hematologic conditions. Transfus Med Rev. 2007; 21: 9-56.
6. Katz U, Achiron A, Sherer Y, Shoenfeld Y. Safety ofintravenous immunoglobulin (IVIG) therapy. Autoimmun Rev. 2007; 6(4): 257-9. 7. L. Ross Pierce, Nisha J. Risks associated with intravenous immunoglobulin. Transfus Med Rev 2003; 17: 241-51.
KAYNAKLAR
iliflkili 65 tromboz olgusu saptanm›flt›r. Bun-lardan 50 olguda arteryel tromboz, miyo-kard enfarktüsü, iskemik inme; 13 olguda venöz tromboz ve pulmoner emboli, retinal ven trombozu, 2 olguda hem arter hem venöz tromboz saptanm›flt›r. Literatürde farkl› has-tal›klarda kullan›lan ‹V‹G tedavisi sonras› tromboz %3-5 olarak bildirilmektedir (11,12). Bu durum ço¤unlukla tedavi sonras› 24 saatte ve bir k›sm› da tedavi sonras› 2-4 hafta içinde ortaya ç›kmaktad›r (9-12). Etiyo-lojide ‹V‹G sonras› artan hiperviskosite suç-lanmaktad›r. ‹V‹G, trombosit ve kompleman aktivasyonu ile birlikte fibrinojen seviyeleri-ni yükseltmekte, vasokonstrüksiyona neden olan sitokin sal›m›n› artt›rmaktad›r (13). Yük-sek doz tedavi ve tekrarlayan uygulamalar sonras› risk daha da artmaktad›r. Literatürde trombotik komplikasyonlar, ileri yafl, atero-skleroz, hipertansiyon, hareketsizlik, kardiyo-vasküler ve serebrokardiyo-vasküler hastal›k öyküsü gibi risk faktörü olanlarda bildirilmifltir (11, 14,15). Bizim olgumuzda ‹V‹G kullan›m› d›fl›nda tromboza e¤ilim oluflturacak altta yatan bir hastal›k yoktu. Hipertansiyon d›fl›n-da risk faktörü saptanmad›.
1. BC Douglas, Blanchette VS. Immune Thrombo-cytopenic Purpura. N Engl J Med 2002; 346: 995-1008.
2. Lee YJ, Shin JU, Lee J, Kim K, Kim WS, Ahn JS, Jung CW, Kang WK. A case of deep vein thrombosis and pulmonary thromboembolism after intravenous immunoglobulin therapy. J Korean Med 2007; 22: 758-61.
3. Negi VS, Elluru S, Siberil S, Graff-Dubois S, Mouthon L, Kazatchkine MD, Lacroix-Desmazes S, Bayry J, Kaveri SV. Intravenous immuno-globulin: an update on the clinical use and mechanisms of action. J Clin Immunol 2007; 27: 233-45.
4. Imbach P, Barandun S, d’Apuzzo V, Baumgartner C, Hirt A, Morell A, Rossi E, Schoni M, Vest M,
14. Hefer D, Jaloudi M. Thromboembolic events as an emerging adverse effect during high dose intravenous immunoglobulin therapy in elderly patients: a case report and discussion of the relevant literature. Ann Hematol 2004; 83: 661-5.
15. Alexandrescu DT, Dutcher JP, Hughes Jt, Kaplan J, Wiernik PH. Strokes after intra-venous gama globulin: thrombotic pheno-menon in patients with risk factors or just coincidence? Am J Hematol 2005; 78: 216-20. 16. Sorensen R. Expert opinion regarding clinical
and other outcome considerations in the for-mulary review of immune globulin. J Manag Care Pharm 2007; 13: 278-83.
8. Hamrock DJ. Adverse events associated with intravenous immunoglobulin therapy. Int Immunopharmacol 2006; 6: 535-42. 9. Woodruff RK, Grigg AP, Firkin FC, Smith IL.
Fatal thrombotic events during treatment of autoimmunne thrombocytopenia with intra-venous immunoglobulin in elderly patients. Lancet 1986; 2: 217-8.
10. Paran D, Herishanu Y, Elkayam O, Shopin L, Ben-Ami R. Venous and arterial thrombosis following administration of intravenous immunoglobulins. Blood Coagul Fibrinolysis 2005; 16: 313-8.
11. Elkayam O, Paran D, Milo R, Davidovitz Y, Almoznino-Sarafian D, Zelltser D, Yaron M, Caspi D. Acute myocardial infarction associated with high dose intravenous immunoglobulin infusion for autoimmune disorders. A study of four cases. Ann Rheum Dis 2000; 59: 77-80. 12. Emerson GG, Herndon CN, Sreih AG. Thrombotic complications after intravenous immunoglobulin therapy in two patients. Pharmacotherapy 2002; 22: 1638-41. 13. Dalakas MC. High dose intravenous
immuno-globulin and serum viscosity: risk of precipi-tating thromboembolic events. Neurology 1994; 44: 223-6.
Yaz›flma Adresi:
Dr. Ebru ÇAKIR ED‹S
Trakya Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ED‹RNE
Tel : 0 284 235 76 41
